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ImportancIa bIomdIca

El descubrimiento de que la informacin gentica est codificada a lo largo de


una molcula polimrica compuesta de slo cuatro tipos de unidades
monomricas fue uno de los principales logros cientficos del siglo xx. Esta
molcula polimrica, el cido desoxirribonucleico (DNA), es la base qumica de la
herencia, y est organizada en genes, las unidades fundamentales de la
informacin gentica. Se ha dilucidado la va de informacin bsica es decir, el
DNA, que dirige la sntesis de RNA, que a su vez dirige y regula la sntesis de
protena. Los genes no funcionan de modo autnomo; su replicacin y funcin
estn controladas por diversos productos de gen, a menudo en colaboracin con
componentes de diversas vas de transduccin de seal. El conocimiento de la
estructura y funcin de los cidos nucleicos es esencial para entender los
aspectos genticos y muchos de la fisiopatologa, as como la base gentica de
la enfermedad.
El dna contIEnE la InformacIn gEntIca En 1944, en una serie de experimentos
efectuados por Avery, MacLeod y McCarty, se demostr por vez primera que el
DNA contiene la informacin gentica. Mostraron que la determinacin gentica
de la naturaleza (el tipo) de la cpsula de un neumococo especfico poda
transmitirse a otro de un tipo capsular diferente al introducir DNA purificado
desde el primer coco hacia el segundo. Estos autores denominaron factor
transformador al agente que lograba el cambio (que ms tarde se mostr que
es el DNA). Despus, este tipo de manipulacin gentica se ha hecho comn.
Recientemente se han llevado a cabo experimentos similares utilizando
levaduras, clulas en cultivo de vegetales y mamferos, y embriones de insectos
y de mamferos como receptores, y DNA clonado desde el punto de vista
molecular como el donador de informacin gentica.
APLICACIONES
La investigacin sobre el ADN tiene un impacto significativo, especialmente en el mbito de la
medicina. A travs de la tecnologa del ADN recombinante los cientficos pueden modificar
microorganismos que llegan a convertir en autnticas fbricas para producir grandes cantidades de
sustancias tiles. Por ejemplo, esta tcnica se ha empleado para producir insulina (necesaria para los
enfermos de diabetes) o interfern (muy til en el tratamiento del cncer). Los estudios sobre el ADN
humano tambin revelan la existencia de genes asociados con enfermedades especficas como la
fibrosis qustica y determinados tipos de cncer. Esta informacin puede ser valiosa para el
diagnstico preventivo de varios tipos de enfermedades.
La medicina forense utiliza tcnicas desarrolladas en el curso de la investigacin sobre el ADN para
identificar delincuentes. Las muestras de ADN tomadas de semen, piel o sangre en el escenario del
crimen se comparan con el ADN del sospechoso; el resultado es una prueba que puede utilizarse ante
los tribunales. Vase Pruebas de ADN.
El estudio del ADN tambin ayuda a los taxnomos a establecer las relaciones evolutivas entre
animales, plantas y otras formas de vida, ya que las especies ms cercanas filogenticamente
presentan molculas de ADN ms semejantes entre s que cuando se comparan con especies ms
distantes evolutivamente. Por ejemplo, los buitres americanos estn ms emparentados con las
cigeas que con los buitres europeos, asiticos o africanos, a pesar de que morfolgicamente y
etolgicamente son ms similares a estos ltimos.

La agricultura y la ganadera se valen ahora de tcnicas de manipulacin de ADN conocidas como


ingeniera gentica y biotecnologa. Las estirpes de plantas cultivadas a las que se han transferido
genes pueden rendir cosechas mayores o ser ms resistentes a los insectos. Tambin los animales se
han sometido a intervenciones de este tipo para obtener razas con mayor produccin de leche o de
carne o razas de cerdo ms ricas en carne y con menos grasa.
Hay varias clases de rNA En todos los organismos procariticos y eucariticos, hay cuatro clases
principales de molculas de RNA: mensajero (mRNA), de transferencia (tRNA), ribosmico (rRNA),
y los RNA pequeos. Cada uno difiere de los otros en su abundancia, tamao, funcin y estabilidad
general.
rNA mensajero (mrNA)
Esta clase es la de abundancia, tamao y estabilidad ms heterogneos; por ejemplo, en la levadura de
cerveza mRNA especficos estn presentes en cientos/clula hasta, en promedio, 0.1 mRNA por
clula en una poblacin genticamente homognea. Mecanismos tanto transcripcionales como
postranscripcin especficos contribuyen a este rango dinmico grande en el contenido de mRNA
(caps. 36 y 38). En las clulas de mamfero la abundancia de mRNA probablemente vara en un rango
de 104 veces. Todos los miembros de la clase funcionan como mensajeros que transmiten la
informacin en un gen hacia la maquinaria sintetizadora de protena, donde cada mRNA sirve como
una plantilla con base en la cual una secuencia especfica de aminocidos se polimeriza para formar
una molcula de protena especfica, el producto final de gen (figura 34-9). Los mRNA eucariticos
tienen caractersticas qumicas singulares. La terminal 5 del mRNA est cubierta por un 7metilguanosina trifosfato el cual est enlazado a un 2 -O-metil ribonuclesido adyacente en su 5 hidroxilo por medio de los tres fosfatos (figura 34-10). Las molculas de mRNA suelen contener 6metilade
nilatos internos y otros nuclesidos 2-O-ribosa metilados. La cubierta participa en el reconocimiento
del mRNA por la maquinaria de traduccin, y ayuda tambin a estabilizar el mRNA al evitar el ataque
de 5-exonucleasas. La maquinaria sintetizadora de protena empieza a traducir el mRNA hacia
protenas empezando torrente abajo de la terminal 5 o cubierta. El otro extremo de las molculas de
mRNA, el 3-hidroxilo terminal, tiene un polmero fijo de residuos adenilato de 20 a 250 nucletidos
de longitud, no genticamente codificado. La cola poli(A) en el 3 -hidroxilo terminal de mRNA
mantiene la estabilidad intracelular del mRNA especfico al impedir el ataque de 3 -exonucleasas y
facilita tambin la traduccin (figura 37-7). Algunos mRNA, incluso aquellos para algunas histonas,
no contienen una cola poli(A). Tanto la cubierta como la cola poli(A) de mRNA se agregan luego
de la transcripcin por enzimas no dirigidas por plantilla a molculas precursoras de mRNA
(premRNA). El mRNA representa 2 a 5% del RNA total de clulas eucariticas. En clulas de
mamfero, incluso las de seres humanos, las molculas de mRNA presentes en el citoplasma no son
los productos del RNA inmediatamente sintetizados a partir de la plantilla de DNA, sino que deben
formarse por procesamiento desde el pre-RNA antes de que entre al citoplasma. De esta manera, en
ncleos de mamfero, los productos inmediatos de la transcripcin de gen (transcripciones primarias)
son muy heterogneos y pueden ser de 10 a 50 veces ms largos que las molculas de mRNA
maduras. Las molculas de pre-mRNA se procesan para generar las molculas de mRNA que despus
entran al citoplasma para servir como plantillas para la sntesis de protena (cap. 36).
rNA de transferencia (trNA)
La longitud de las molculas de tRNA vara desde 74 hasta 95 nucletidos. Tambin se generan por
procesamiento nuclear de una molcula precursora (cap. 36). Las molculas de tRNA sirven como
adaptadoras para la traduccin de la informacin en la secuencia de nucletidos del mRNA hacia
aminocidos especficos. Hay al menos 20 especies de molculas de tRNA en cada clula, y por lo
menos una (y a menudo varias) corresponde a cada uno de los 20 aminocidos requeridos para la

sntesis de protena. Aun cuando cada tRNA especfico difiere de los otros en su secuencia de
nucletidos, las molculas de tRNA como clase tienen muchas caractersticas en comn. La estructura
primaria es decir, la secuencia de nucletido de todas las molculas de tRNA permite el plegado
y la complementariedad intracadena extensos para generar una estructura secundaria que aparece en
dos dimensiones como una hoja de trbol (figura 34-11). Todas las molculas de tRNA contienen
cuatro brazos principales. El brazo aceptor termina en los nucletidos CpCpAOH. Una enzima
nucleotidil transferasa especfica aade estos tres nucletidos luego de la transcripcin. El aminocido
apropiado para el tRNA se fija, o carga sobre el grupo 3 -OH de la porcin A del brazo aceptor
(figura 37-1). Los brazos D, TC y extra ayudan a definir un tRNA especfico. Los tRNA constituyen
a grandes rasgos 20% del RNA celular total.
rNA ribosmico (rrNA)
Un ribosoma es una estructura nucleoprotenica citoplsmica que acta como la maquinaria para la
sntesis de protenas a partir de las plantillas de mRNA. En los ribosomas, las molculas de mRNA y
tRNA interactan para traducirse hacia una informacin acerca de molcula de protena especfica
transcrita desde el gen. Durante periodos de sntesis activa de protena, muchos ribosomas pueden
asociarse con cualquier molcula de mRNA para formar un montaje llamado el polisoma (figura 377).
En el cuadro 34-2 se muestran los componentes del ribosoma de mamfero, que
tiene un peso molecular de aproximadamente 4.2 106, y un coeficiente de
velocidad de sedimentacin de 80S (S = unidades Svedberg, un parmetro
sensible al tamao y la forma moleculares). El ribosoma de mamfero contiene
dos subunidades nucleoprotenicas principales, una de mayor tamao con un
peso molecular de 2.8 106 (60S), y una subunidad de menor tamao con un
peso molecular de 1.4 106 (40S). La subunidad 60S contiene un RNA
ribosmico (rRNA) 5S, un rRNA 5.8S, y un rRNA 28S; tambin hay ms de 50
polipptidos especficos. La subunidad 40S es de menor tamao y contiene un
rRNA 18S nico, y alrededor de 30 cadenas polipeptdicas distintas. Todas las
molculas de RNA ribosmico, excepto el rRNA 5S, que se transcribe de modo
independiente, se procesan a partir de una molcula de RNA precursora 45S
nica en el nuclolo (cap. 36). Las molculas de RNA ribosmico muy metiladas
estn aglomeradas en el nuclolo con las protenas ribosmicas especficas. En
el citoplasma, los ribosomas permanecen bastante estables y capaces de
muchos ciclos de traduccin. No se entienden por completo las funciones
precisas de las molculas de RNA ribosmico en la partcula ribosmica, pero son
necesarias para el montaje ribosmico, y desempean tambin funciones clave
en la unin de mRNA a ribosomas y su traduccin. Estudios recientes indican que
el componente de rRNA grande realiza la actividad de peptidil transferasa y, as,
es una ribozima. Los RNA ribosmicos (28S + 18S) representan a grandes rasgos
70% del RNA celular total.
rNA pequeo
En las clulas eucariticas se encuentra gran nmero de especies de RNA
separadas, muy conservadas, y pequeas; algunas son bastante estables. Casi
todas estas molculas forman complejos con protenas para constituir
ribonucleoprotenas, y estn distribuidas en el ncleo, el citoplasma, o ambos. Su
tamao vara de 20 a 1 000 nucletidos, y estn presentes en 100 000 a 1 000
000 de copias por clula, lo que representa en conjunto 5% del RNA celular.
RNA nucleares pequeos (snRNA)

Los snRNA, un subgrupo de los RNA pequeos (cuadro 34-1), participan de


manera importante en el procesamiento de rRNA y mRNA, y en la regulacin de
gen. De los varios snRNA, los U1, U2, U4, U5 y U6 participan en la eliminacin de
intrn y en el procesamiento de precursores de mRNA hacia mRNA (cap. 36). El
snRNA U7 participa en la produccin de los extremos 3 correctos del mRNA
histona, que carece de una cola poli(A). El RNA 7SK se asocia con varias
protenas para formar un complejo de ribonucleoprotena, denominado P-TEFb,
que modula el alargamiento de la transcripcin de gen de mRNA por la RNA
polimerasa II (cap. 36).
Micro-RNA, miRNA, y pequeos RNA, siRNA que interfieren, y RNA no
codificador
Uno de los descubrimientos ms interesantes e inesperados en el transcurso del
ltimo decenio de la biologa reguladora eucaritica fue la identificacin y
caracterizacin de miRNA, una clase de RNA pequeos que se encuentra en casi
todos los eucariotas (cap. 38). Casi todos los miRNA y siRNA conocidos originan
inhibicin de la expresin de gen al aminorar la produccin de protena
especfica, si bien mediante distintos mecanismos. Los miRNA tpicamente tienen
21 a 25 nucletidos de largo, y se generan por medio de procesamiento
nucleoltico de los productos de unidades de genes/transcripcin separadas
(figura 36-17). Los precursores del miRNA son monocatenarios, pero tienen
estructura secundaria intramolecular extensa. El tamao de estos precursores
vara desde aproximadamente 500 hasta 1 000 nucletidos; es caracterstico que
los miRNA maduros procesados pequeos se hibriden, mediante la formacin de
dplex de RNA-RNA imperfectos dentro de las regiones 3-no traducidas (3UTR;
figura 38-19) de mRNA blanco especficos, lo que lleva, por medio de
mecanismos que se entienden poco, a paro de la traduccin. Hasta la fecha, se
han descrito cientos de miRNA distintos en seres humanos; los estimados
sugieren que hay ~1 000 genes que codifican para miRNA en seres humanos. Al
igual que con los miRNA, los siRNA se derivan de la divisin nucleoltica
especfica de RNA de mayor tamao para formar de nuevo productos pequeos,
de 21 a 25 nucletidos de largo. Estos siRNA cortos por lo general forman
hbridos RNARNA perfectos con sus blancos separados, en potencia en cualquier
sitio dentro de la longitud del mRNA donde existe la secuencia complementaria.
La formacin de esos dplex RNARNA entre siRNA y mRNA causa produccin
reducida de protena especfica porque una maquinaria nucleoltica dedicada
degrada los complejos de siRNA-mRNA; parte de esta degradacin de mRNA, o
toda, sucede en organelos citoplsmicos especficos llamados cuerpos P (figura
37-11). Dada su especificidad gentica exquisita, tanto los miRNA como los
siRNA representan interesantes nuevos blancos potenciales para la creacin de
frmacos teraputicos. Adems, los siRNA suelen usarse para disminuir o
noquear (knock-down) concentraciones de protenas especficas (por medio
de degradacin de mRNA dirigida hacia homologa de siRNA) en contextos
experimentales en el laboratorio, una alternativa en extremo til y potente para
la tecnologa de delecin de gen (cap. 39). Otro descubrimiento reciente e
interesante en el campo del RNA es la identificacin y caracterizacin de RNA no
codificadores, o ncRNA, largos. El tamao de los ncRNA largos que, como su
nombre lo indica, no codifican para protena, vara desde ~300 hasta miles de
nucletidos de largo; estos RNA tpicamente se transcriben a partir de las
regiones grandes de genomas eucariontes que no codifican para protena. De

hecho, anlisis del transcriptoma por medio de la tecnologa de secuenciacin de


siguiente generacin (cap. 39) indican que >90% del DNA genmico eucarionte
es transcrito. Los ncRNA constituyen una porcin importante de esta
transcripcin. Los ncRNA desempean muchos papeles que varan desde
contribuir a los aspectos estructurales de la cromatina, hasta la regulacin de la
transcripcin de gen que codifica para mRNA por la RNA polimerasa II.
Investigacin futura caracterizar ms esta importante nueva clase de molculas
de RNA. Despierta inters que las bacterias tambin contienen RNA reguladores
heterogneos pequeos denominados sRNA. El tamao de los sRNA bacterianos
vara desde 50 hasta 500 nucletidos, y al igual que los mi/siRNA eucariticos
tambin controlan una gama grande de genes. De modo similar, los sRNA a
menudo reprimen, pero en ocasiones activan, la sntesis de protena al unirse a
mRNA especfico.
ImportancIa bIomdIca*
La informacin gentica en el DNA de un cromosoma puede transmitirse por
medio de replicacin precisa, o se puede intercambiar a travs de diversos
procesos, entre ellos entrecruzamiento, recombinacin, transposicin y
conversin. stos proporcionan un medio para asegurar la adaptabilidad y
diversidad para el organismo pero, cuando estos procesos salen mal, tambin
pueden dar por resultado enfermedad. Varios sistemas enzimticos participan en
la replicacin, alteracin y reparacin del DNA. Las mutaciones se deben a un
cambio de la secuencia de bases de DNA, y en ocasiones dependen de defectos
de la replicacin, el movimiento o la reparacin del DNA, y ocurren con una
frecuencia de alrededor de una en cada 106 divisiones celulares. A veces, las
anormalidades en productos de gen (sea en el RNA, la funcin de protena, o la
cantidad) son el resultado de mutaciones que suceden en DNA codificador o de
regin reguladora. Una mutacin en una clula germinal se transmite hacia la
descendencia (la denominada transmisin vertical de enfermedad hereditaria).
Diversos factores, entre ellos virus, sustancias qumicas, luz ultravioleta y
radiacin ionizante, aumentan el ndice de mutacin. Las mutaciones suelen
afectar clulas somticas y, as, se transmiten hacia generaciones sucesivas de
clulas, pero slo dentro de un organismo (es decir, de modo horizontal). Cada
vez es ms claro que varias enfermedades y tal vez casi todos los cnceres
se deben a los efectos combinados de la transmisin vertical de mutaciones, as
como a la transmisin horizontal de mutaciones inducidas.