You are on page 1of 2

NOVA MEDICAL SCHOOL - UNL

FISIOPATOLOGIA E ALVOS TERAPÊUTICOS II

ANTI-AGREGANTES PLAQUETÁRIOS – ALVOS TERAPÊUTICOS
No decorrer do presente caso – homem com 55 anos com EAM reincidente - surgiu
a necessidade de estudar os diferentes tipos de Anti-Agregantes Plaqueátios, bem como
os seus mecanismos e alvos terapêuticos. Os Anti-agregantes Plaquetários são fármacos
que atuam no sentido de inibir a Hemóstase Primária, que consiste na agregação de
plaquetas. Embora este mecanismo seja fisiológico e benéfico, pode ser ativado em
condições patológicas, conduzindo à formação de trombos (e êmbolos), que podem ocluir
vasos, levando a patologias como o EAM e o AVC.
A Hemostase Primária consiste na agregação das plaquetas, formando, entre si,
uma rede de ligações. Para que ocorra Agregação, as plaquetas têm que aderir ao local
de lesão, e ser ativadas, por interação dos seus receptores com certas substâncias, como
o colagénio, o ADP e a Epinefrina. Uma vez ativadas as plaquetas sofrem alterações
morfológicas (tornam-se esféricas com pseudópodes) e vão desgranular, libertando
mediadores de ativação plaquetária: ADP, TxA2, Serotonina, Fator Ativador de Plaquetas,
etc. A libertação de estas substâncias vai permitir o recrutamento e ativação de mais
plaquetas circulantes. A ligação das Plaquetas entre si é efetuada por uma proteína
Membranar: GPIIb/IIIa. Esta proteína liga-se ao fibrinogénio, que por sua vez se liga a
uma proteína GPIIb/IIIa de outra plaqueta (funcionando como intermediário na ligação).
O TxA2 (tromboxano) é uma prostaglandina sintetizada pela COX-1 das plaquetas,
que atua nos receptores de TxA2 (acoplados a Proteínas Gq), levando ao aumento de
Ca2+ citosólico e à ativação da Proteína GPIIb/IIIa. O aumento de Ca2+ citosólico conduz
às alterações morfológicas e desgranulação das plaquetas, e também à ativação da
Proteína GPIIb/IIIa (por uma via diferente da diretamente relacionada com o TxA2).
O ADP atua em 2 tipos de receptores: P2Y1 e P2Y(ADP). O receptor P2Y1 é um
receptor acoplado a uma proteína Gq e conduz, quando estimulado, ao aumento do Ca2+
citosólico. O receptor P2Y(ADP) é, por sua vez, um receptor ligado a uma proteína Gi,
que, quando ativada, inibe a enzima Adenilciclase (converte ATP em cAMP), levando a
uma diminuição do cAMP intracelular, o que conduz quer a um aumento de Ca2+ citosólico,
quer à inativação da Proteína Cinase A. A Inativação desta Proteína leva à ativação da
GPIIb/IIIa, e portanto à agregação plaquetária.
Outra enzima que diminui o cAMP é a Fosfodiesterase, que consome o cAMP,
transformando-o em AMP.
Os fármacos Anti-Agregantes Plaquetários são essencialmente de 4 tipos (de
acordo com o alvo terapêutico): Inibidores das COX, Inibidores da Fosfodiesterase,
Inibidores da Via do Receptor de ADP e Antagonistas da GPIIb/IIIa.
Os inibidores da Cox inativam esta enzima, impedindo a produção de
prostaglandinas. A aspirina é o único inibidor da Cox cuja ligação à enzima é irreversível,
ou seja a inibição da enzima é permanente. Uma vez que as plaquetas são células
anucleadas, estas são incapazes de produzir nocas moléculas de Cox, e não podem,
assim, produzir prostaglandinas durante o resto da sua vida. Este efeito é especialmente
importante, pois as plaquetas deixam de ser capazes de produzir TxA2 que como já
referido, é importante para a ativação e agregação das plaquetas. Uma vez que ocorre
uma diminuição do TxA2 ocorre também uma inibição da desgranulação e agregação das
plaquetas. Em doses baixas (75 mg a 325 mg) a aspirina inibe a síntese de TxA2 pelas
ANDRÉ FERREIRA | Nº 2013128 | TURMA 3

TASHJIAN. Princípios de Farmacologia – A base ANDRÉ FERREIRA | Nº 2013128 | TURMA 3 Fisiopatológica da farmacoterapia. pelo citocromo P450 (principalmente pelas enzimas 3A4 e 2C19). Wolters Kluwer: 2015  SANGKUHL. Teri E. o Clopidogrel necessita de ser metabolizado no fígado. sendo o restante (85%) convertido num derivado do A. . Apenas cerca de 15% do fármaco se torna ativo. levando portanto a que a Adenilciclase não seja tão inibida e que possa portanto converter mais ATP em cAMP. Karen. Como já referimos. 6th Edition.7: 463. Ehrin. Os Antagonistas da Proteína GPIIb/IIIa. ALTMAN. Dado a serem antiagregantes plaquetários muito potentes. 2º Edição. como o Dipiridamol e o Cilostazol (faz ainda vasodilatação). Russ B. estes fármacos estão ligados a maior possibilidade de hemorragias. ou seja. Katrin. Abciximab e tirofiban. Sendo um pró-fármaco. o cAMP provoca uma diminuição do Ca2+ e activa Proteína Cinase A. poderão não ter o efeito terapêutico desejado. que faz uma inibição irreversível. Existem diferentes fármacos Antagonistas GPIIb/IIIa: Eptifidatide.. O Clopidogrel é também um pró-fármaco muito utilizado em conjunto com a aspirina para maximizar a inibição da agregação plaquetária. vão impedir a ligação desta proteína ao fibrinogénio. pois apresenta mielotoxicidade. como as Estatinas e o Omeprazole. O tirofiban é um análogo da tirosina não peptídico que também antagoniza irreversivelmente a ligação do fibirinogénio à GPIIb/IIIa. levando consequentemente à inibe a ativação e agregação das plaquetas. April. David. Ticlopidina e o Prasugrel. É administrado por via oral. Pharmacogenetics and genomics. Por outro lado. Esta metabolização tem dois passos. e rapidamente absorvido a nível intestinal. Bibliografia:  GOLAN. mas também atua nas plaquetas (por receptores acoplados a proteínas Gs). inibindo a agregação e ativação plaquetária ao aumentar o cAMP. 2010.NOVA MEDICAL SCHOOL . ARMSTRONG. Devido à ativação hepática.UNL FISIOPATOLOGIA E ALVOS TERAPÊUTICOS II ANTI-AGREGANTES PLAQUETÁRIOS – ALVOS TERAPÊUTICOS plaquetas. esta metabolização possibilita interações medicamentosas com outros fármacos que sejam igualmente metabolizados pelas enzimas 3A4 ou 2C19. a concentração de cAMP no citosol das plaquetas é mantida em níveis elevados. como o Clopidogrel. Lippincott Illustrated Reviews: Pharmacology. Carboxílico. Por sua vez. que requer metabolização hepática para a sua ativação. KLEIN. e viaja ligado a proteínas plasmáticas no sangue. vão bloquear a enzima Fosfodiesterase nas plaquetas. Já o Abciximab é um anticorpo monoclonal contra a proteína membranar GPIIb/IIIa. Os inibidores da Fosfodiesterase. são inibidores irreversíveis do receptor P2Y(ADP) (por modificação covalente). ARMSTRONG. O fármaco e os seus metabolitos são eliminados por via renal e fecal. podendo provocar diminuição do número de plaquetas e neutrófilos. A Ticlopidina é um pró-fármaco. indivíduos com polimorfismos das enzimas envolvidas na ativação do Clopidogrel. Guanabara Koogan: 2009  WHALEN. que não metabolizem o pró-fármaco à taxa normal. mas não interfere com a síntese de PGI2 pelas células endoteliais (que podem re-sintetizar as enzimas). Armen. 20. O Eptifidatide é um péptido sintético com alta afinidade para a proteína GPIIb/IIIa. A Prostaciclina estimula não só a vasodilatação. o cAMP inibe a activação e agregação das plaquetas. e portanto impedir a agregação plaquetária. Clopidogrel pathway. Este fármaco é menos seguro que o Clopidogrel. por Esterases. impedindo a conversão de cAMP em AMP. com criação de um metabolito intermédio. que como já discutido é fundamental na agregação plaquetária. O efeito Anti-Agregador Plaquetário do Dipirimadol é fraco e este é normalmente combinado com outros fármacos como a aspirina ou a Varfarina. fazendo uma inibição revesível com grande eficácia. Os Inibidores da Via do Receptor de ADP.