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Revista de Posgrado de la Ctedra VIa Medicina N 106 - Julio/2001

Pgina: 8-12

HIPOGLUCEMIANTES
ORALES:

PROPIEDADES FARMACOLOGICAS Y USOS


TERAPEUTICOS

Ramiro Chaves Ortz, Ricardo B.I. de la Vega, Eduardo B. de la Vega Estudiantes de


Medicina (Alumnos de la VIa Ctedra de Medicina - Facultad de Medicina UNNE)
Prof. Dr. Ramos Miguel

OBJETIVOS
Describir las principales caractersticas farmacolgicas de los
hipoglucemiantes orales
Establecer condiciones e indicaciones de su uso en la
teraputica de la diabetes mellitus
DEFINICION
Los hipoglucemiantes orales son un conjunto heterogneo de
drogas que se caracterizan por producir una disminucin de los
niveles de glucemia luego de su administracin por va oral,
cumpliendo con este propsito a travs de mecanismos pancreticos
y/o extrapancreticos.1. 2. 3
RESEA HISTORICA
El descubrimiento de los hipoglucemiantes orales cambi
radicalmente el tratamiento de la diabetes mellitus a partir de los
estudios de Janbon y Col. en 1942, los cuales observaron
hipoglucemia en un paciente con fiebre tifoidea tratado con
sulfonamidas1. El primer agente utilizado fue la carbutamida, pero
pronto se dej de emplear por las reacciones adversas sobre la
mdula sea 2. El advenimiento de la tolbutamida, agente con buena
accin hipoglucemiante, menos reacciones adversas y sin actividad
antibacteriana extendi ampliamente su utilizacin para el
tratamiento de la diabetes mellitus3.

En 1918, las observaciones de Watanabe sobre la accin


hipoglucemiante de la guanida favoreci los estudios de Frank en
1932 sobre estos compuestos. Pero recin en 1956, Unger realizo
importantes investigaciones experimentales y clnicas sobre el uso
de este grupo de frmacos en el tratamiento de la diabetes4.
CARACTERISTICAS FARMACOLOGICAS
Los hipoglucemiantes orales abarcan cuatro familias de drogas
bien definidas:
Sulfonilureas
Biguanidas
Inhibidores de las a - glucosidasas
Tiazolidinedionas
Sulfonilureas:
Esta familia de drogas puede ser subdividida de acuerdo a su vida
media (V)3 en tres grupos los cuales se representan en el cuadro
1. Los posteriores comentarios se refieren fundamentalmente a las
drogas prototipos dentro de cada grupo.
De Duracin Corta
Glibenclamida (droga
prototipo)
Tolbutamida
Glipizida
Gliquidona
Gliciclamida
De Duracin intermedia
Glicazida (droga prototipo)
Acetohexamida
Glibormurida
De duracin prolongada
Cloropropamida

Cuadro 1. Clasificacin de las sulfonilureas

El mecanismo de accin de estas drogas comprende efectos


pancreticos y extrapancreticos3. Los primeros incluyen un
aumento de la estimulacin a las clulas b del pncreas para la
liberacin de insulina, este efecto se produce por un bloqueo de la
bomba K-ATPasa lo que se traduce en una despolarizacin
prolongada de la membrana celular, con el consiguiente ingreso del
Ca++ extracelular provocando la liberacin de la insulina de los
grnulos secretorios hacia el torrente sanguneo3. Al comienzo del
tratamiento los niveles de insulina en sangre se elevan y la glucemia
desciende, en tanto que con la administracin crnica de
sulfonilureas, los valores de insulina disminuyen hasta cifras pretratamiento, y se conservan valores reducidos de glucosa en
plasma, el mecanismo ntimo de este proceso se desconoce en la
actualidad, pero se supone que se debe a un aumento de la
sensibilidad de los tejidos diana a la accin de la insulina, debido a
la normalizacin de la glucemia y al predominio de los efectos
extrapancreticos2. 3
Los efectos extrapancreticos comprenden fundamentalmente un
aumento de los receptores de insulina en monocitos, eritrocitos y
adipocitos (Olefsky y Reaven, 1976); aumentan el efecto de la
insulina y el nmero de transportadores para dicha hormona (Jacobs
y col., 1989); producen inhibicin de la gluconeognesis heptica
(Blumenthal, 1977) y aumento del consumo de glucosa a nivel
perifrico.2
Los principales parmetros farmacocinticos de las sulfonilureas
se expresan en la tabla 13. La va de administracin es la oral. La
absorcin de todas, excepto glimepirida 5se altera con la presencia
de alimentos en el tubo digestivo por lo cual se recomienda, para las
de accin corta, la administracin de la droga 30 minutos antes de
las comidas2. Las sulfonilureas circulan unidas en forma variable
(70-99 %) a protenas plasmticas, principalmente la albmina2. El
metabolismo es fundamentalmente heptico, excepto
la cloropropamida que s metaboliza escasamente (menos del
1%); la excrecin es fundamentalmente renal, excepto
la gliquidona que se elimina por va biliar3.
Concentracin Max

V (hs)

% unin a

(hs)
Glibenclamida
Glipizida

prot. plasm.

12

1.5 - 3

99

1.5

1-5

98

Tolbutamida

34

3.2

96

Glicazida

28

6 - 15

90

Glibornurida

24

5 - 12

95

Gliquidona

23

10 - 20

99

Acetohexamida

15

2-8

75

Cloropropamida

28

30 - 48

70

Tabla 1. Principales parmetros farmacocinticos de las sulfonilureas

Los efectos adversos de estos frmacos son poco frecuentes


(menos del 4%)2. De todos ellos el ms severo es la hipoglucemia
(mortalidad 10%), que se presenta mas frecuentemente en los
ancianos, pacientes con insuficiencia renal o heptica o en aquellos
tratados con cloropropamida. Este efecto tambin puede ser
desencadenado por falta de ingesta, sobredosis, historia de
insuficiencia renal ,o ejercicios intensos.6. 7 Las sulfonilureas pueden
producir adems trastornos gastrointestinales (nauseas, vmitos,
diarreas), reacciones hematolgicas (agranulocitosis, anemia
aplstica, aplasia medular, anemia hemoltica y prpura
trombocitopnica), trastornos hepticos, reacciones disulfirmicas
(mas frecuentemente con cloropropamida), efectos teratognicos
(por atravesar fcilmente la barrera placentaria), por ltimo,
producen hiponatremia al potenciar los efectos de la hormona
antidiurtica.
El estudio multicntrico UGDP (University Group Diabetes
Program) sugiri que el tratamiento con sulfonilureas se relacionaba
con un aumento de la morbi-mortalidad cardiovascular por infarto
agudo de miocardio2, pero actualmente el estudio UKPDS (United
Kingdom Prospective Diabetes Study Group) no ha demostrado que
el tratamiento con cloropropamida y glibenclamida aumenten la
morbi-mortalidad cardiovascular.8
Ciertos frmacos pueden interaccionar con las sulfonilureas de
diversas maneras, las cuales se resumen en el cuadro 23.
Frmaco

Mecanismos

Diurticos tiazdicos, de alta eficacia y


diazxido

Inhiben la liberacin de Insulina

Glucocorticoides

Actividad hiperglucemiante intrnseca

Rifampicina

Induccin enzimtica

Fenobarbital

Induccin enzimtica

b- Adrenrgicos

Aumento de glucogenolisis y gluconeognesis

Sulfonamidas

Desplazamiento del transportador (albmina)

Hidantonas

Inhiben la liberacin de insulina


Cuadro 2. Principales interacciones de las sulfonilureas

La principal indicacin de la sulfonilureas la constituyen los


pacientes diabticos no insulino-dependiente (DMNID) que no
respondan al tratamiento diettico 1.2. Las contraindicaciones son
diabetes insulino-dependiente, acidosis y/o coma diabtico,
infecciones graves, ciruga mayor, adelgazamiento, diabetes
secundaria a pancreatectoma, embarazo, lactancia, insuficiencia
renal, insuficiencia heptica1.2.3.5.6.
Biguanidas
Dentro de esta familia de frmacos, se encuentra los
agentes fenformina, buformina (ambas retiradas del mercado
farmacutico por sus graves efectos adversos) ymetformina3. El
mecanismo de accin fundamental es la inhibicin de la
gluconeognesis heptica y el incremento de la gluclisis
anaerbica, con la consiguiente elevacin de alanina, glicerol y cido
lctico 1. 2.3.5. Otro mecanismo implicado es la disminucin de la
absorcin intestinal de glucosa.3
La metformina se administra por va oral, se absorbe en el
intestino delgado. Su V es de 1.3 - 4.5 horas. La droga no se une
a las protenas plasmticas y se excreta sin cambios por la orina 1.2
Dentro de los efectos adversos los ms frecuentes son de tipo
gastrointestinal (20 % de los pacientes), estos incluyen diarreas
(30%)5, nauseas, vmitos, anorexia y sabor metlico 1.2. El efecto
adverso de mayor riesgo es la acidosis lctica, que alcanza una
mortalidad de hasta el 50 %3, con una incidencia menor al 0,1/1000
pacientes/ao.2
Las principales interacciones farmacolgicas se presentan con la
cimetidina y con el alcohol. En el primer caso se produce una
competencia con la excrecin renal, por lo que aumenta la
concentracin de metformina y debe ajustarse la dosis. En el
segundo caso se potencia el efecto hiperlactacidmico por lo cual

debe evitarse la administracin conjunta.6


Su principal indicacin la constituyen los pacientes con DMNID y
obesidad, que no responden a la dieta ni al ejercicio fsico9. Se las
puede utilizar sola o combinada con sulfonilureas o insulina.5.6.
Las contraindicaciones son similares a las de las sulfonilureas,
pero se agregan enfermedad cardiovascular grave, ulcera G-D,
deficiencia de Vit.B 12, hierro y cido flico.1.5.6
Inhibidores de la a - glucosidasas:
Dentro de este grupo se encuentran el miglitol y la acarbosa5. El
mecanismo de accin fundamental es la inhibicin reversible y
competitiva de las a - glucosidasas en el borde en cepillo de la
mucosa intestinal, produciendo el retraso en la absorcin de los
hidratos de carbono complejos, con la consiguiente reduccin del
pico mximo de glucemia postprandial. 1.2.5 Su utilizacin es ms
eficaz cuando se realiza conjuntamente a una dieta rica en fibras y
reducido en glucosa y sacarosa.2
Los efectos adversos ms frecuentes incluyen malabsorcin,
flatulencia, meteorismo (21-32%), cuando se administra como
monodroga no se presenta hipoglucemia.1.2.3.5
Constituyen contraindicaciones para su utilizacin las
enfermedades intestinales crnicas, el embarazo, lactancia, cirrosis
heptica, insuficiencia renal con niveles de creatinina superiores a 2
mg/dl.5
Su principal indicacin la constituyen pacientes con DMNID con
valores de glucemia basales entre 140-180 mg/dl y glucemias
postprandiales elevadas (entre 180-250 mg/dl), o aquellos casos en
que exista contraindicacin para el uso de sulfonilureas o
metformina.1.5.6
Tiazolidinedionas
Dentro de este grupo se encuentran la troglitazona, la
pioglitazona y la ciglitazona, la primera fue retirada del mercado
por sus efectos hepatotxicos 5. 10
El mecanismo de accin de estos frmacos se lleva a cabo
mediante la unin al subtipo g del receptor nuclear de proliferacin
activado por peroxisomas (PPARg ), produciendo de esta manera un
aumento en la transcripcin de genes de las enzimas que
normalmente son inducidas por la insulina, esta accin se lleva
acabo fundamentalmente en el tejido muscular y graso, todo esto se

traduce en un aumento de la utilizacin perifrica de glucosa.5. 10Otro


mecanismo descripto es la inhibicin de la gluconeognesis
heptica.10
La va de administracin es oral, circulan unidas a protenas
principalmente (99 %) albmina plasmtica y se metabolizan por
conjugacin en sulfoconjugados, cido glucurnico y quinonas. Se
excreta fundamentalmente por va biliar, por lo cual no se altera con
la insusficiencia renal. 5.10
Se asocia la troglitazona con dao hepatocelular leve en un 2%,
otros efectos adversos son las molestias gastrointestinales,
reduccin ligera de los niveles de hemoglobina, cardiomegalia sin
hipertrofia del ventrculo izquierdo. 5.10
Su principal indicacin son los pacientes con DMNID con
predominio de resistencia a la insulina, especialmente cuando existe
intolerancia o contraindicacin para el uso de metformina.5.10
USOS TERAPEUTICOS DE LOS HIPOGLUCEMIANTES

1. 2. 5. 6. 9. 11.

12. 13

El advenimiento de los hipoglucemiantes orales para el


tratamiento de la DMNID de tipo 2 increment el arsenal disponible
para combatir esta enfermedad, desafortunadamente la principal
causa del fracaso primario (10 % de los pacientes) en el tratamiento
es la inadecuada seleccin de los pacientes 8. A continuacin
proponemos un algoritmo para la correcta identificacin de los
pacientes a ser tratados con hipoglucemiantes orales (fig.1):
Los pacientes con DMNID de tipo 2 que no responden al
tratamiento diettico y/o fsico, deben recibir un plan teraputico con
hipoglucemiantes orales. Se debe diferenciar si el paciente es obeso
y/o posee gran resistencia a la insulina, de ser as se investigar la
presencia de contraindicaciones para el uso de biguanidas,
instaurndose un tratamiento con metformina si no las posee; en el
caso que portase contraindicaciones, es recomendable una
teraputica con derivados de la glitazona o inhibidores de la a glucosidasa. En el caso de que responda a este tratamiento
primario, se controlar al paciente en forma peridica, de lo contrario
se instaurar una asociacin con sulfonilureas y eventualmente con
insulina.
Si el paciente no es obeso, o no posee gran resistencia a la
insulina, se investigar la presencia de contraindicaciones para el

tratamiento con sulfonilureas, si no las posee, se instaurar un plan


de tratamiento con una sulfonilurea que se adecu al perfil
bioqumico de cada paciente, teniendo en cuenta a la gliquidona
para el tratamiento en personas con insusficiencia renal (I.R.). En el
caso que el paciente portase contraindicaciones para el tratamiento
con sulfonilureas, se evaluar el uso de insulina y/o otras familias de
hipoglucemiantes orales.
Si el paciente responda al tratamiento primario con sulfonilureas,
se lo vigilar en forma peridica, de lo contrario se analizar la
combinacin con otros hipoglucemiantes orales, y si esto fracasa se
tratar con insulina.
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