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INSTITUTO DE ESPAA

REAL ACADEMIA NACIONAL DE FARMACIA


MONOGRAFA XIX

Liberacin
en matrices

de frmacos
biocermicas:

Avances y perspectivas
E ditores:
Mara Vallet Reg - Antonio Luis Doadrio Villarejo

Esta Monografa ha sido subvencionada en parte por el Ministerio


de Educacin y Ciencia

ISBN: ... . Depsito legal: M. ...


Impreso en Realigraf, S. A. - Pedro Tezano, 26. 28039 Madrid

ndice
Pgs.

Introduccin. Mara Vallet Reg ..............................................

Prlogo. Juan Manuel Reol Tejada ..........................................

27

Relacin de participantes .......................................................

31

Materiales mesoporosos de xido de silicio. Joaqun Prez Pariente .....................................................

39

Aplicaciones de la cromatografa de lquidos en la


liberacin controlada de frmacos en materiales
mesoporosos ordenados. Antonio L. Doadrio Villarejo y Juan Carlos Doadrio Villarejo .........................

65

Matrices vtreas bioactivas: Liberacin de antibiticos. Mara Vallet Reg .........................................

85

Liberacin de frmacos a partir de cementos de


fosfato de calcio. Mara Pau Ginebra Molins ...........

111

Matrices conformadas con cementos de sulfato de


calcio: Liberacin de antibiticos. Mara Victoria
Cabaas Criado ..........................................................

141

Liberacin de frmacos a partir de recubrimientos biocermicos sobre metales. Francisco Javier


Gil Mur ........................................................................

173

Matrices biocermica-polmero. Daniel Arcos Navarrete .........................................................................

203

I.
II.

III.
IV.
V.

VI.

VII.

NDICE
Pgs.

VIII.

Cermicas inertes en matrices polimricas como


sistemas de liberacin. Antonio J. Salinas Snchez
y Juan Pea Lpez ......................................................

237

Introduccin
MARA VALLET REG

Este libro nace del deseo de recoger una parte importante del trabajo
realizado en sistemas de liberacin de frmacos en matrices biocermicas. Esta lnea de investigacin tiene una doble vertiente, la dirigida a
introducir frmacos en biomateriales cuya aplicacin es reconstruir o
regenerar tejidos vivos, y la orientada al sistema ms tradicional de
introducirlos para su utilizacin va oral.
Esta monografa surge con la intencin de desarrollar la primera va,
ya que tras aos de trabajo investigador del equipo del Departamento de
Qumica Inorgnica y Bioinorgnica de la Facultad de Farmacia de la
Universidad Complutense de Madrid, se pens en la utilidad de recoger,
de forma sistemtica, los avances en este campo de investigacin. Sin
embargo, hay aspectos que podran quedar fuera, razn por la cual se
buscaron expertos que abordaran estos temas. Por tanto, el libro nace
con la intencin de recoger el trabajo realizado en la primera va, esto
es, liberacin de frmacos en biomateriales, acotando el campo al mundo de las biocermicas.
No era intencin desarrollar en esta monografa la segunda va, la
sntesis y posterior liberacin de frmacos va oral, ubicados en matrices
cermicas. Sin embargo, ni siquiera mencionarla podra desequilibrar la
mirada conjunta del tema. Sin duda alguna, merecera un estudio exhaustivo y completo.
Las cermicas con aplicaciones mdicas son un interesante campo
de investigacin y desarrollo para la obtencin de biomateriales tiles
en la fabricacin y/o fijacin de implantes. Con biomateriales en general, y biocermicas en particular, se pueden recambiar muchas piezas de
nuestro cuerpo (1-2). En la actualidad, para realizar una sustitucin sea

MARA VALLET REG

predomina la utilizacin de tejido donante, tanto de aloinjertos como de


autoinjertos, si bien est aumentando el porcentaje relativo de materiales
artificiales. Los tejidos donantes, frente a su buena biocompatibilidad,
tienen una serie de claras desventajas, ya que son costosos, escasos,
presentan riesgo de transmisin de enfermedades, etc., frente a los
materiales sintticos, que a la larga acabarn por conquistar una parte
importante de este mercado. Se estima que el mercado mundial actual
para estos productos tiene un valor de ms de 25 billones de euros, con
una tasa de crecimiento anual del 12%. El mercado de biomateriales en
Estados Unidos representa ms de 10 billones de euros con una tasa de
crecimiento anual del 20%, Europa constituye el segundo mercado con
7 billones de euros, seguido de Japn, Korea del Sur y Taiwn (3).
Con el aumento en el nmero de complejas intervenciones quirrgicas de revisin y el consiguiente aumento en la utilizacin de material
de relleno seo, parece razonable estimar que este mercado superar los
2.000 millones de euros durante la prxima dcada. Existe la opinin
generalizada de que se trata de un rea todava sin explotar, y sin duda
alguna, poder incluir frmacos en estos materiales sera un avance importante para el campo de la salud repercutiendo de forma directamente
proporcional al mundo econmico.
Son muchos los frmacos en los que se puede pensar, segn el
implante de que se trate y el problema de salud del paciente. Desde un
antibitico o antiinflamatorio hasta un anticancergeno, pasando por un
largo abanico de posibilidades. A lo largo de esta monografa se ilustrarn varios ejemplos.
Los materiales cermicos que se utilizan en ciruga reconstructiva se
pueden clasificar en dos grandes grupos: bioinertes y bioactivos. Los
bioinertes tienen una influencia nula o muy pequea en los tejidos vivos
que los rodean, y su principal representante es la alumina. Los bioactivos pueden enlazarse a los tejidos seos vivos. Ciertas composiciones
de vidrios y vitrocermicas poseen esta propiedad, como tambin la
hidroxiapatita y el fosfato triclcico, ensayados tanto en forma densa
como porosa. El fenmeno de la bioactividad es un ejemplo ms de la
reactividad qumica del material cermico con el entorno en el que se
encuentra: la solucin elegida en ensayos in vitro, y los fluidos fisiolgicos en ensayos in vivo.
8

INTRODUCCIN

Las primeras cermicas que fueron utilizadas en aplicaciones mdicas, la alumina y la zirconia, son dos prototipos de cermicas conocidas
como inertes, razn fundamental por lo que fueron elegidas para su
utilizacin en implantes. A estas cermicas las caracteriza una cintica
de reaccin muy lenta, tanto que puede considerrselas como cermicas
casi inertes.
Pero naturalmente otras cermicas tienen cinticas de reaccin ms
rpidas, e incluso muy rpidas. Como en cualquier reaccin qumica, el
producto de reaccin de una sustancia con su entorno puede conducir
a un resultado no favorable, como es la corrosin de un metal, pero
puede tambin conducir a un producto de reaccin favorable que transforme qumicamente el producto de partida en el producto final deseado.
Este es el caso de las cermicas bioactivas, que en contacto con los
fluidos fisiolgicos, reaccionarn qumicamente en la direccin de producir hueso neoformado. Cuando se piensa en reparar una parte del
esqueleto, a priori podran existir dos posibilidades: reemplazar la parte
daada, o sustituirla regenerando el hueso. Este es el papel que juegan
las biocermicas bioactivas.
Las matrices cermicas pueden ser de naturaleza qumica muy variada, entre otras se pueden citar los fosfatos de calcio en general y la
hidroxiapatita y el -fosfato de calcio en particular como los representantes ms significativos de las biocermicas cristalinas (4), los vidrios
bioactivos muy representativos de las cermicas amorfas (5), las vitrocermicas bioactivas (6-7), los cementos de sales de calcio (8-10), todo
tipo de combinaciones de materiales bifsicos como, por ejemplo, hidroxiapatita-biovidrio (11-12) e hidroxiapatita--fosfato de calcio (13),
cermicas hbridas bioactivas (14) y materiales mesoporosos ordenados
de xido de silicio (15).
Los cirujanos aplican estas cermicas para relleno y/o sustitucin de
huesos, y en funcin de las necesidades unas veces las requieren en
forma de granulado, otras de piezas porosas o densas. Una modalidad
cada vez ms solicitada es en forma de inyectable, ya que facilita mucho
la ciruga que puede pasar a la categora de no invasiva (16). Y por
ltimo, en casos donde se requieran propiedades mecnicas slo alcanzadas por metales, se recurre a realizar recubrimientos cermicos sobre
las prtesis metlicas (17), logrando reducir la liberacin de iones al
organismo procedentes de la aleacin metlica del implante, consiguien9

MARA VALLET REG

do una mejor fijacin de las prtesis dado sus excelentes propiedades


biolgicas tales como atoxicidad y ausencia tanto de respuesta inflamatoria como de reaccin fibrosa e inmunitaria (Figura 1).
Un valor aadido en la fabricacin de implantes sera poder incluir
frmacos tales como antibiticos, antiinflamatorios, anticancergenos...
En efecto, si se tienen en cuenta las estadsticas de infecciones en prtesis articulares de cadera el nmero oscila entre un 2 y un 4%, infecciones seas que se elevan hasta un 45% en los clavos que se utilizan
en fijadores externos. Uno de los principales problemas es cmo acceder
a la zona de hueso infectado para suministrar el antibitico adecuado. Si
se logra agregarlo en el propio implante, sin duda alguna el valor aadido estara conseguido.

FIGURA 1. Cermicas en forma de granulado (a), pieza porosa (b), densa (c), inyectable (d), recubrimiento cermico (e).

Conformar las cermicas en las distintas modalidades expuestas no es


complicado. La tecnologa cermica ha desarrollado numerosos procedi10

INTRODUCCIN

mientos, algunos tradicionales, otros novedosos, para resolver los problemas tcnicos de cada problemtica. Pero un componente habitual para
procesar cermicas y darles la forma deseada es aplicar altas temperaturas. Y este es el principal problema cuando se quieren incluir frmacos a
estas cermicas, ya que sus temperaturas de descomposicin son muy
bajas, frente a las altas temperaturas necesarias para conformar piezas
cermicas.
En esta monografa se vern distintos casos concretos donde se
soluciona este problema, logrando utilizar exclusivamente matrices
cermicas sin requerir la utilizacin de altas temperaturas de sinterizacin (18-19).
Sin embargo, el mtodo ms simple para conformar piezas cermicas sin utilizar altas temperaturas, para lograr su maridaje con los frmacos es recurrir a la utilizacin de polmeros (20-21), como tambin
se ver a lo largo de esta monografa.
De hecho, la liberacin controlada de frmacos en matrices polimricas ha sido un recurso muy empleado y explotado (22), pero una vez
ms, lo que puede ser muy til y adecuado para liberacin de frmacos
va oral puede no serlo para la liberacin de frmacos en implantes,
porque para determinadas prtesis, el material polimrico no es el ms
adecuado, o no es adecuado en absoluto. Esta es la razn por la que es
necesario explotar el campo de investigacin relativo a la inclusin de
frmacos en matrices cermicas, resolviendo en primer lugar, como
proceder sin utilizar temperatura, que es la va ms fcil y utilizada en
el mundo de las cermicas.
Por tanto se vislumbran distintos tipos de matrices para introducir
frmacos en implantes, segn sean de naturaleza polimrica, cermica o
mezclas polmero-cermica o mejor an, matrices de materiales compuestos polmero-cermica. Tambin algunos de estos recursos se vern
a lo largo de esta monografa.
Volviendo a las matrices exclusivamente cermicas, el abanico de
posibilidades es grande (Figura 2) y adicionarles distintos frmacos tambin lo es. Ms an, pueden agregrseles no slo frmacos, tambin
sustancias que propicien una cintica rpida de crecimiento del hueso
como son determinados pptidos y protenas.
11

MARA VALLET REG

FIGURA 2.

Esquema de distintas matrices y tipos de frmacos que pueden intercambiarse.

Una posibilidad de las matrices cermicas es obtener una textura


abierta con elevada superficie especfica y porosidad. Esto puede conseguirse con cermicas tradicionales tales como fosfatos, vidrios, cementos
o cualquiera de sus combinaciones bifsicas, utilizando procedimientos adecuados (23), o sintetizando materiales mesoporosos ordenados que
tienen una distribucin ordenada de canales y cavidades de distinta geometra y constituyen una nueva generacin de materiales cuyo armazn
puede estar formado exclusivamente por slice, poseen un elevado volumen de poro en el rango de los mesoporosos (2nm<dp<50nm), con tamao muy homogneo y controlable dentro de un rango relativamente
amplio (24). A su vez pueden funcionalizarse sus paredes tanto por medio de tcnicas in situ (durante la sntesis) (25) como ex situ (estrategias
post sntesis) (26).
Cualquiera de estas cermicas que dispongan de numerosos poros con
un tamao adecuado donde quepan las molculas del frmaco que se desee incluir, son buenas candidatas para utilizar en liberacin controlada.
12

INTRODUCCIN

En primer lugar, el frmaco tendr que ocupar los poros vacos de


la matriz cermica para una vez llenos, proceder a su liberacin controlada. Por tanto, el primer paso ser disear los poros del material cermico, controlando su nmero, su tamao, su forma, su distribucin, su
conectividad y la posible funcionalizacin de su pared, en funcin del
frmaco que se quiere utilizar.
Analicemos en primer lugar el tamao que tienen algunas de las
molculas de los frmacos que seran tiles para las aplicaciones mdicas en implantes, por ejemplo el ibuprofeno en su dimensin ms larga
mide 1 nm, la gentamicina 0,9 nm y el cisplatino 0,5 nm (Figura 3).

FIGURA 3.

Molculas de distintos frmacos con sus tamaos respectivos.

Todas ellas con tamaos en el orden del nanmetro. Por tanto, cualquier material poroso puede albergar fcilmente estas molculas si sus
poros tienen tamaos superiores al nanmetro.
La porosidad de las matrices cermicas puede ser ordenada o desordenada. A lo largo de esta monografa veremos ambos casos. Sin duda
13

MARA VALLET REG

alguna, si la distribucin de poros de la matriz cermica es ordenada, la


adsorcin y liberacin del frmaco correspondiente ser ms homognea
(Figura 4) que en el caso de una distribucin desordenada de poros de
la matriz respectiva.

FIGURA 4. Matriz mesoporosa ordenada albergando y posteriormente liberando molculas de ibuprofeno.

Pero para la adsorcin y posterior liberacin del frmaco no slo


hay que disear la porosidad de la matriz. Una vez seleccionado el
frmaco que se quiere introducir hay que calcular la relacin entre
el tamao del poro de la matriz y el tamao de la molcula del frmaco
a utilizar y estudiar tanto su solubilidad como la interaccin de la pared
del poro con la molcula del frmaco. Este ltimo punto es esencial para
ajustar los valores de liberacin del frmaco a una cintica adecuada a
la aplicacin para la que est diseada. En efecto, las paredes de las
matrices cermicas se pueden funcionalizar con una amplia variedad
de especies qumicas y de este modo lograr modificar sus propiedades de adsorcin. Estas caractersticas las convierte en matrices suscep14

INTRODUCCIN

tibles de alojar distintos frmacos y cederlos de manera sostenida durante perodos de tiempo prolongados a un medio apropiado.
Tanto en las paredes de las matrices vtreas como en las de los
materiales mesoporosos ordenados de xido de siliceo abundan los grupos silanol (Figura 5),

FIGURA 5. Grupos silanol en superficie de vidrios y paredes de materiales mesoporosos


ordenados de slice.

que facilitan determinadas interacciones, como se ver en distintos captulos de esta monografa. Como ejemplo ilustrativo obsrvese la
figura 6, donde puede verse cmo se produce la interaccin entre el
grupo OH del silanol con el grupo COOH del ibuprofeno. Naturalmente, este tipo de interacciones se pueden modificar qumicamente, fun-

FIGURA 6.

Interaccin entre un grupo silanol y el ibuprofeno.

15

MARA VALLET REG

cionalizando adecuadamente la pared de la matriz de tal forma que


una funcionalizacin adecuada de la pared del poro permitir controlar la velocidad de adsorcin y liberacin del frmaco seleccionado.
Esto requiere modificaciones estructurales que pueden llevarse a cabo
por distintos mtodos (27) y de esta forma modificar los grupos terminales de la pared del poro del material mesoporoso o de la superficie del vidrio, seleccionando los adecuados a cada tipo de frmaco
(Figura 7).

FIGURA 7. Superficie interior de la pared de un poro de un material mesoporoso de slice


antes y despus de ser funcionarizado con distintos grupos.

Algunos ejemplos de confinamiento de pequeas biomolculas y su


liberacin controlada se pueden encontrar en los trabajos de Yang y
colaboradores (28), que emplearon slice mesoporosa como fase estacionaria en cromatografa de lquidos (HPLC) para la separacin de biomolculas, funcionalizado con un grupo hidrofbico y midiendo en una
columna capilar para cromatografa de fase inversa con una fase acuosa
mvil. De esta forma lograron separar pequeas biomolculas tales como
cistena, glutationa, 6-tiopurina y dopamina.
El desarrollo de los sistemas de liberacin de frmacos ha experimentado una gran difusin y representa un importante mercado para el
sector industrial (29). Hasta el momento se han utilizado diversas matrices tales como polmeros orgnicos, materiales hbridos orgnico-in16

INTRODUCCIN

orgnico, y vidrios y cermicas bioactivas [30-32]. En ocasiones, estos


materiales presentan el inconveniente de la heterogeneidad de las muestras, dada la falta de homogeneidad en la distribucin a nivel molecular
de los frmacos encapsulados. Los materiales mesoporosos con estructuras de poros perfectamente regulares son, por tanto, una importante
contribucin en este campo.
Nuestro grupo ha descrito por vez primera el confinamiento y liberacin de frmacos empleando soportes de slice mesoporosa (15). Como
frmaco antiinflamatorio se eligi ibuprofeno y se introdujo en dos
matrices de MCM-41 con dimetros de poro de 1,8 y 2,5 nm, respectivamente. El porcentaje en peso de ibuprofeno en MCM-41 fue del 30%
y se liber del soporte de MCM-41 al sumergir el material mesoporoso
cargado de frmaco en fluido corporal simulado. Bajo condiciones optimizadas, todo el ibuprofeno confinado en la matriz de MCM-41 se difundi al medio externo transcurridos tres das.
Tambin hay referencias de sistemas de liberacin de frmacos con
funciones de activacin por estmulo. Fujiwara y colaboradores prepararon MCM-41 funcionalizado con un derivado fotoactivo de la cumarina, cuya dimerizacin reversible tras irradiacin fotnica era conocida (33-34). Para un control eficaz de la liberacin del frmaco, la
cumarina se introdujo en el material mesoporoso simultneamente al
surfactante.
El esqueleto inorgnico de los materiales mesoporosos ordenados de
slice y de los vidrios bioactivos disponen de grupos silanoles que tal y
como se acaba de ilustrar se pueden funcionalizar con una enorme variedad de molculas orgnicas, tanto polares como apolares. Teniendo
en cuenta la posibilidad de introducir distintas especies en las matrices
mesoporosas para liberarlas posteriormente de forma controlada, se
puede pensar en combinar esta propiedad con la bioactividad de las
mismas, lo cual abre un nuevo campo de aplicacin para estos materiales en Ingeniera de Tejidos, donde estos materiales pueden actuar como
soportes celulares a los que incorporar protenas, pptidos o factores de
crecimiento, para posteriormente liberarlos al entorno promoviendo la
proliferacin y diferenciacin celular.

17

MARA VALLET REG

FIGURA 8.
nologa.

Escala de medida en la que se seala el campo que comprende a la nanotec-

La nanociencia y la nanotecnologa estudian y utilizan materiales y


dispositivos de tamao nanomtricos (Figura 8). Los objetos que pertenecen al nanomundo tienen dimensiones que van desde el nanmetro
hasta un centenar de nanmetros. El mundo atmico, el del ngstrom
(una dcima de nanmetro) lo bordea por debajo y el micromundo, el de
la micra (mil nanmetros) lo limita por encima. El nanmetro tiene una
dimensin de 109 m. Existe el convencimiento de que cuando se domine la nanotcnologa, esto es cuando se sepan manipular los tomos se
producir una revolucin sin precedentes en electrnica, computacin,
medicina, diseo de materiales y en muchos otros campos. La nanotecnologa abre la puerta a un mundo fascinante que implica un cambio en
la manera de pensar, de enfocar y de acercarse a la Naturaleza. Es un
campo de trabajo multidisciplinar (Figura 9), en el que queda mucho por
hacer, casi todo, pero que indiscutiblemente conduce inexorablemente
a avances que sern realidad a lo largo de este siglo y que se plasmarn en bienes de consumo en las prximas dcadas. Hoy en da existen
dudas sobre la viabilidad y el alcance de algunas predicciones, que casi
parecen rayar con la ciencia ficcin, tales como pensar en nanosubmarinos recorriendo el caudal sanguneo, sin embargo ya hay realidades,
como es que la nanoestructuracin favorece la absorcin de medicamentos, el reconocimiento molecular, el ataque especfico de tumores y la
liberacin selectiva de frmacos.
Puede considerarse, de forma simplificada, que una nanopartcula
ocupa una posicin intermedia entre un cristal y un tomo. Si la nanopartcula es muy pequea se comporta como un supertomo y se
la llama punto cuntico. La razn de este nombre es porque los electrones de la nanopartcula estn concentrados en un espacio muy reducido
casi un punto donde ya empiezan a notarse los efectos cunticos
18

INTRODUCCIN

FIGURA 9.

Multidisciplinaridad de la nanotecnologa.

debidos al confinamiento. El espectro energtico de estas partculas es


discreto, como el de los tomos, con la ventaja de que se pueden variar
los niveles de energa variando el tamao de los puntos cunticos.
El campo de la medicina ha encontrado aplicaciones de los puntos
cunticos. Los ensayos biolgicos que miden la presencia o la actividad
de determinadas molculas pueden realizarse de forma rpida y con ms
sensibilidad cuando se utilizan puntos cunticos como marcadores. El
rastreo habitual en un sistema biolgico se hace mediante tinciones con
colorantes orgnicos que se excitan con longitudes de onda diferentes.
El proceso es lento y poco verstil. Si las molculas seleccionadas se
etiquetan con nanopartculas con un tamao distinto para cada tipo de
molcula, al activar los puntos cunticos con luz normal cada molcula
responder con un color distinto. Este nuevo procedimiento ofrece dos
ventajas, proporcionar una enorme variedad de etiquetas por tanto millones de colores y ser mucho ms rpido debido a que el rastreo se hace
simultneamente.

19

MARA VALLET REG

FIGURA 10.

Algunos aspectos que aborda la nano-biotecnologa.

La informacin que se publica sobre nanos de cualquier tipo aumenta de forma exponencial en el tiempo, lo que dificulta asimilar de forma
equilibrada lo que est sucediendo. En cualquier caso la biotecnologa
ya tiene numerosos ejemplos de posibles aplicaciones (Figura 10) entre
las que figura la liberacin de frmacos.
Aunque con informacin todava confusa en ocasiones, pero con
trabajo de investigacin bien ya realizado, en marcha o con proyectos de
futuro, ya se sabe que es bueno utilizar nanoestructuras para mejorar la
liberacin de frmacos y sobre todo evitar efectos secundarios no deseados y que la nanotecnologa abrir la puerta a nuevos sistemas de anlisis y deteccin de frmacos.
En la Tabla I se recogen diversos factores que la nanotecnologa
impulsa en medicina, y la Tabla II ilustra las dimensiones de diversos
sistemas portadores para liberacin de frmacos.

20

INTRODUCCIN
Factores que la nanotecnologa impulsa en medicina

TABLA I.

Liberacin de frmacos

Se podrn utilizar nanoestructuras para liberar frmacos


all donde se requieran, evitando efectos secundarios dainos

Anlisis de frmacos

La nanotecnologa se podr emplear en sistemas de investigacin para acelerar el anlisis y deteccin

Ingeniera de tejidos

En el futuro tal vez se utilicen elementos de construccin


artificiales a escala nanomtrica para reparar tejidos tales
como cartlago, hueso y piel

Diagnsticos

Las nanoetiquetas o indicadores podrn agilizar los diagnsticos y hacerlos ms especficos

TABLA II.
Estructura

Sistemas portadores para la liberacin de frmacos


Tamao

Caractersticas

Molculas de
frmacos

1 nm

Nanocpsulas

50-200 nm

Ncleo de frmaco rodeado por una capa que


acta como barrera temporal para la disolucin
o difusin del frmaco

Nanopartculas

25-200 nm

Matrices continuas que contienen el frmaco


disperso o disuelto

Vesculas

25-3000 nm

Esferas bicapa uni o multilaminares que contienen el frmaco en las regiones lipdicas o acuosas

Lipoprotenas de
densidad

20-25 nm

El frmaco se adsorbe en los grupos de cabeza


baja de las protenas, se solubiliza en el ncleo
de lpidos o se adhiere a la superficie

Nanoemulsiones

20-50 nm

El frmaco est presente en una o ambas fases,


aceite y acuosa

Algunas aplicaciones biomdicas en el campo de los nanocristales


han despertado un considerable inters. En el campo del diagnstico
clnico se estn empleando partculas coloidales o embebidas con contenidos en hierro para la separacin de determinadas sustancias presen21

MARA VALLET REG

tes en los fluidos corporales. As, los anticuerpos se pueden unir a partculas magnticas coloidales, generalmente de xidos de hierro recubiertos de slice, o esferas de poliestireno embebidas en xidos de hierro. Cuando estas partculas se mezclan con una muestra de plasma
sanguneo, los anticuerpos reaccionan y se enlazan a la hormona diana.
Dado que el tamao de la nanopartcula ofrece tanto una gran superficie
especfica para la reaccin como una tendencia a desplazarse rpidamente en el seno de la disolucin, debido al movimiento browniano
trmico, las reacciones pueden ser bastante rpidas. La funcionalidad
magntica de la partcula permite la deteccin del complejo formado por
el anticuerpo y la hormona, separando y concentrando el producto de la
reaccin en la muestra de plasma. Se ha desarrollado incluso la deteccin de ADN mediante tcnicas de colorimetra, empleando nanocristales de oro funcionalizados con oligonucletidos, que se pueden ensamblar formando materiales con redes peridicas (35).
Se estn desarrollando partculas similares para la liberacin de
frmacos. Para esta aplicacin, se pueden unir frmacos bioqumicos a
nanocristales magnticos de forma que, mediante la aplicacin de campos magnticos, se pueden dirigir hacia las zonas del organismo donde
se desean liberar. Por ejemplo, se puede atacar un tumor maligno con la
liberacin y concentracin orientada de frmacos utilizando campos
magnticos. Tambin se pueden atacar las clulas extraas y causantes
de tumores mediante nanocristales con productos qumicos que se unan
a dichas clulas y las saquen del torrente sanguneo antes de que tengan
la oportunidad de degradarse. Diversos ejemplos han demostrado que es
posible capturar y eliminar 100 clulas tumorales de entre 50 millones
de clulas sanguneas en menos de una hora.
Una preocupacin importante en medicina es la administracin de
frmacos y drogas al paciente del modo ms aceptable fisiolgicamente.
En general, cuanto menor es el tamao del frmaco y del material de
recubrimiento empleado para encapsularlo, mejor es la absorcin del
frmaco por el organismo. Para esto tradicionalmente se han utilizado
materiales polimricos, que aunque no son objeto de esta monografa,
s creo deben al menos mencionarse, razn por la cual se incluye un
pequeo comentario. Como ejemplo la liberacin de frmacos con nanofibras de polmeros se basa en el principio de que la velocidad de
disolucin de un determinado frmaco aumenta con el rea superficial
22

INTRODUCCIN

tanto del frmaco como del portador, en caso de existir. Kenawy y


colaboradores investigaron la liberacin de hidrocloruro de tetraciclina
basado en matrices fibrosas de liberacin de acetato de poli(etileno-covinilo), PLA, y sus combinaciones (36). En otro trabajo Zong y colaboradores (37) utilizaron membranas bioabsorbibles de nanofibras de PLA,
con carga de un frmaco antibitico, Mefoxin, para prevenir las adherencias inducidas por la ciruga, demostrando la eficacia de esta membrana de nanofibras. Ignatious y Baldoni (38) describieron nanofibras de
polmero electrotrenzado utilizables con cargas de varias composiciones
farmacuticas, diseadas para lograr una disolucin rpida, inmediata,
retardada o modificada, con caractersticas de liberacin sostenida y/o
pulstil. Dado que el frmaco y el portador se pueden mezclar en la fase
de electrotrenzado de las nanofibras, el frmaco puede incluirse en el
producto de diversas maneras tales como en forma de partculas unido
a la superficie del portador, en forma de nanofibras, en un nico tipo de
nanofibras conteniendo frmaco y matriz, o encapsulado por las propias
nanofibras (39). La liberacin de frmacos en forma de nanofibras se
encuentra an en una fase muy preliminar de investigacin, pero sin
duda dentro de unos aos, esperemos que no muy lejanos, ser un procedimiento habitual.
Esta introduccin se ha escrito con la intencin de dar una panormica general de los contenidos que en cada captulo se irn ilustrando
de forma ms especfica y profunda. Por tanto, comencemos...
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INTRODUCCIN
(22)
(23)

(24)
(25)

(26)
(27)

(28)

(29)

(30)
(31)
(32)

(33)

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(36)
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KHN, K.-D. (2000): Bone cements. Springer.


R.P DEL REAL; J.G.C. WOLKE; M. VALLET-REG, J.A. JANSEN (2002): A new
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25

MARA VALLET REG


(38)
(39)

26

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M. KOTAKI; Z.-M. HUANG, S. RAMAKRISHNA (2005): Polymer nanofibers and
their applications in bioengineering, Handbook of nanostructured biomaterials and their applications in nanobiotechnology, editado por H. S. Nalwa Vol. 2, American Scientific Publishers, EE.UU. 295.

Prlogo
JUAN MANUEL REOL TEJADA
Presidente de la Real Academia Nacional de Farmacia

Las Ciencias del medicamento no terminan en el estudio del principio activo, sus caractersticas y modo de accin. La seguridad y la
eficacia de aqul dependen, en gran medida, del sistema de administracin. Todo el proceso de liberacin y su cintica juegan un papel extraordinario.
La investigacin de nuevos sistemas de administracin ha preocupado siempre a los galnicos. Estamos pues en presencia de una monografa de altsimo inters farmacutico. En este caso los autores nos van a
introducir en el mundo de la liberacin de frmacos en biomateriales.
Las cermicas pueden ser casi inertes o bioactivas. Cuando interaccionan con el frmaco producen una liberacin que obedece a determinadas leyes cinticas. Para eliminar el problema de la temperatura se
utilizan sustancias polimricas. El tamao de los poros es crtico, pero
pueden ser tiles si aquel tamao es superior al nanometro y es uniformemente regular.
Entramos as en el mundo de la nanociencia y la nanotecnologa, es
decir, la manipulacin de los tomos uno a uno, lo que nos lleva a una
revolucin cientfica sin precedentes, incluyendo, pues, la utilizacin en
medicina. La nanoestructura favorece la absorcin de medicamentos, el
reconocimiento molecular, el ataque especfico al crecimiento tumoral o
la liberacin selectiva de frmacos.
El lector tiene en sus manos un valioso texto de mxima actualidad
que han coordinado nuestro Acadmico de Nmero, Profesor A. Doadrio Villarejo y la Profesora Mara Vallet, que dirige el Departamento

PRLOGO

de Bioinorgnica de la Facultad de Farmacia de la Universidad Complutense.


Presentan en este volumen algunos muy importantes estudios y
hallazgos que se han realizado en aquel Departamento. Por ejemplo, el
confinamiento y liberacin de frmacos empleando soportes de slice
mesoporosa. Se ha estudiado la liberacin del ibuprofeno y su difusin
en el fluido corporal simulado.
El texto recoge trabajos de investigacin sobre materiales mesoporosos de xido de silicio; el estudio de la liberacin controlada en
materiales mesoporosos, por cromatografa de lquidos: por ejemplo, de
antibiticos como la amoxicilina y la gentamicina; la liberacin de frmacos en matrices vtreas biocermicas o en cementos de fosfato o
sulfato de calcio, o recubrimientos biocermicos sobre metales o en
matrices biocermicas-polmero o cermicas inertes en matrices polimricas.
Un texto tan especializado slo podra llevarse a cabo por especialistas, perdneseme la obviedad. Quiero decir que sus autores han sido
elegidos en virtud de su especializacin en esta materia. El Departamento de Bioinorgnica de la Facultad de Farmacia, al que pertenecen los
coordinadores, es pionero en investigacin sobre biocermicas, pero
otros autores han sido requeridos para exponer sus trabajos realizados
en otros centros de investigacin o en hospitales universitarios.
La Fundacin Jos Casares Gil, de Amigos de la Real Academia
Nacional de Farmacia, pretende llevar al mbito de sta la discusin y
el debate sobre temas en la frontera de la investigacin o de singulares
caractersticas. En estos casos si se edita una monografa, evidentemente
algunos autores proceden de las filas de los Acadmicos pero, tambin,
necesariamente comparecen los especialistas.
Pretende la Fundacin, en este caso, que un tema tan sustancialmente farmacutico constituya una plataforma para el dilogo entre los
Acadmicos de distintos saberes y los especialistas extra-acadmicos en
esta materia. Es un ejemplo que muestra el carcter abierto y nunca
endogmico de nuestra Academia.
Confluyen aqu la Real Academia Nacional de Farmacia a travs del
Profesor Doadrio, Acadmico de Nmero, coordinador del texto, junto
28

PRLOGO

a la Profesora M. Vallet, Acadmica de Nmero de la Real Academia


de Ingeniera y Directora del Departamento de Bioinorgnica de la Facultad de Farmacia de la Universidad Complutense, el Consejo Superior
de Investigaciones Cientficas y otros centros de investigacin o de carcter sanitario de mximo nivel. Un buen cctel para una materia de
enorme inters para la comunidad cientfica, la industria farmacutica y
los profesionales de la Medicina y la Farmacia.

29

Relacin de participantes

Daniel Arcos Navarrete


Licenciado en Farmacia en 1995 por la Universidad Complutense de Madrid, doctor por la
misma Universidad (Departamento de Qumica
Inorgnica y Bioinorgnica) en 2002. Ha realizado estancias de investigacin en el Instituto
de Investigaciones en Materiales de la UNAM
(Mxico), en la compaa USBiomaterials (Florida) y en el Laboratoire Leon Brillouin-CEA,
Saclay (Francia).
En la actualidad es investigador contratado a travs del programa Ramn y Cajal, y sus principales lneas de investigacin se enmarcan en el terreno de los materiales para sustitucin y
regeneracin de tejido seo.
Departamento de Qumica Inorgnica y Bioinorgnica.
Facultad de Farmacia.
Universidad Complutense de Madrid.
Ciudad Universitaria.
28040 Madrid.
Telfono: 91 394 17 89.
Fax: 91 394 17 86.
Correo electrnico: arcosd@farm.ucm.es

RELACIN

DE PARTICIPANTES

Mara Victoria Cabaas Criado


Licenciada en Qumicas en 1987 por la Universidad Complutense de Madrid y doctora por la
misma Universidad (Departamento de Qumica
Inorgnica) en 1992. En la actualidad es Profesora Titular del Departamento de Qumica Inorgnica y Bioinorgnica de la Facultad de Farmacia
de la UCM. Ha realizado estancias pre y postdoctorales en el Laboratoire de Cristallographie del
CNRS de Grenoble (Francia), Laboratoire de Materiaux et du Genie Physique del Institut Politecnique de Grenoble (Francia) y Department of Chemistry, University of
Buffalo, New York (USA). Sus lneas de investigacin se enmarcan en
la Qumica del estado slido, fundamentalmente en la sntesis y caracterizacin de biocermicas como sustitutivos seos.
Departamento de Qumica Inorgnica y Bioinorgnica.
Facultad de Farmacia.
Universidad Complutense de Madrid.
Ciudad Universitaria.
28040 Madrid.
Telfono: 91 394 17 89.
Fax: 91 394 17 86.
Correo electrnico: vicky@farm.ucm.es
Antonio L. Doadrio Villarejo
Doctor en Farmacia. Premio Extraordinario de
Licenciatura y Premio Extraordinario de Doctorado. Becario del Plan de Formacin de personal
investigador del Ministerio de Educacin. Profesor de Qumica Inorgnica y Bioinorgnica de la
Facultad de Farmacia y de la Escuela de Medicina
del Trabajo de la Universidad Complutense.
Miembro de la American Chemical Society, de la
American Association for the Advancement Science, de la New York Academy of Sciences y de la
Real Sociedad Espaola de Qumica. Funcionario en excedencia de la
Escala de Facultativos y Especialistas del Ministerio de Sanidad. Premio
32

RELACIN

DE PARTICIPANTES

Von Carsten. Premio de la Real Academia Nacional de Farmacia. Ha


participado en diez proyectos de investigacin, cinco de ellos como
director. Ha publicado ms de 70 trabajos en revistas cientficas. Ha
dirigido 10 tesis doctorales hasta la fecha. Imparte los Master de Contaminacin Ambiental en la Escuela Superior de Ingenieros de Caminos
de la Universidad Politcnica de Madrid y el de Energa y Medioambiente de la Ctedra ENRESA-IBERDROLA de Medio Ambiente. Acadmico de Nmero de la Real Academia de Farmacia, es Bibliotecario
de la misma.
Departamento de Qumica Inorgnica y Bioinorgnica.
Facultad de Farmacia.
Universidad Complutense de Madrid.
Ciudad Universitaria.
28040 Madrid.
Telfono: 91 394 17 89.
Fax: 91 394 17 86.
Correo electrnico: antoniov@farm.ucm.es
Juan Carlos Doadrio Villarejo
Doctor en Farmacia por la Universidad Complutense de Madrid. Profesor Titular del Departamento de Qumica Inrganica y Bioinrganica
de la Universidad Complutense. Su principal
rea de investigacin es el estudio de materiales
inrganicos mesoporosos como sistemas de liberacin de frmacos.
Departamento de Qumica Inorgnica y Bioinorgnica.
Facultad de Farmacia.
Universidad Complutense de Madrid.
Ciudad Universitaria.
28040 Madrid.
Telfono: 91 394 18 65.
Fax: 91 394 17 86.
Correo electrnico: jcdoadri@farm.ucm.es

33

RELACIN

DE PARTICIPANTES

M. Pau Ginebra Molins


Licenciada en Ciencias Fsicas en 1986 por la
Universidad Autnoma de Barcelona. Doctora por
la Universidad Politcnica de Catalunya (Departamento de Ciencia de los Materiales e Ingeniera
Metalrgica) en 1997. Profesora Titular en la Escuela Tcnica Superior de Ingeniera Industrial de
Barcelona e Investigadora del Centre de Referencia en Bioenginyera de Catalunya, Divisin de
Biomateriales, Biomecnica e Ingeniera de Tejidos. Su investigacin se centra en el desarrollo y
la caracterizacin de biomateriales basados en fosfatos de calcio para regeneracin sea e ingeniera de tejidos.
Departamento de Ciencia de los Materiales e Ingeniera Metalrgica.
UPC-CMEM.
Campus Sud-Edif. PE.
Avda. Diagonal, 647.
08028 Barcelona.
Telfono: +34 93 401 10 89.
correo electrnico: maria.pau.ginebra@ (upc.edu)
Javier Gil
Licenciado en Ciencias Qumicas por la Universidad de Barcelona en 1986, doctor por la misma
Universidad en 1989. Catedrtico de Ciencia de
los Materiales e Ingeniera Metalrgica en la
Escuela Tcnica Superior de Ingeniera Industrial de Barcelona, Universidad Politcnica de
Catalua. Responsable cientfico de la divisin
de Biomecnica y Biomateriales del Centro de
Investigacin en Ingeniera Biomdica de Catalua.
Responsable de lneas de investigacin sobre: 1. Aplicacin de aleaciones con memoria de forma como sistemas inteligentes para aplicaciones
biomdicas. 2. Recubrimientos bioinertes y bioactivos sobre implantes
metlicos. 3. Comportamiento a largo plazo de implantes. 4. Interaccin
biolgica en superficies de implantes.
34

RELACIN

DE PARTICIPANTES

Centre de Recerca en Enginyeria Biomdica (CREB).


Departamento de Ciencia de los Materiales e Ingeniera Metalrgica.
Universidad Politcnica de Catalunya.
Avda. Diagonal 647.
08028 Barcelona.
Telfono: 34 93 401 10 89.
Fax: 34 93 401 67 06.
Correo electrnico: maria.pau.ginebra@upc.es
Antonio J. Salinas
Licenciado en C.C. Qumicas por la Universidad Complutense de Madrid, obtuvo el doctorado por la misma universidad (Departamento de
Qumica Inorgnica) en 1992. Ha realizado estancias en el Advanced Materials Research
Center de la Universidad de Florida (EE.UU.) y
en el Departamento de Engenharia Ceramica e
do Vidro de la Universidad de Aveiro (Portugal). En la actualidad es Profesor Titular de
Qumica Inorgnica en la Facultad de Farmacia
de la Universidad Complutense de Madrid y su investigacin se centra
en la sntesis, caracterizacin y reactividad de materiales bioactivos:
cermicas, vidrios, vitrocermicas e hbridos orgnico-inorgnico para
el tratamiento de defectos seos.
Departamento de Qumica Inorgnica y Bioinorgnica.
Facultad de Farmacia.
Universidad Complutense de Madrid.
Ciudad Universitaria.
28040 Madrid.
Telfono: 91 394 17 89.
Fax: 91 394 17 86.
Correo electrnico: salinas@farm.ucm.es

35

RELACIN

DE PARTICIPANTES

Juan Pea Lpez


Licenciado en Farmacia en 1991 por la Universidad Complutense de Madrid y doctor
por la misma Universidad (Departamento de
Qumica Inorgnica y Bioinorgnica) en
1998. En la actualidad desempea el puesto
de Profesor Titular de Universidad en el Departamento de Qumica Inorgnica y Bioinorgnica de la Facultad de Farmacia de la
UCM. Ha realizado estancias pre y postdoctorales en el Laboratoire de Materiaux et du
Genie Physique del Institut Politecnique de Grenoble (Francia) y en el
Calcium Phosphate Lab. Dental Research Centre de la Universidad de
Nueva York. Sus lneas de investigacin se centran en la Qumica del
estado slido y la Ciencia de Materiales, fundamentalmente en la sntesis y caracterizacin de biocermicas como sustitutivos seos.
Departamento de Qumica Inorgnica y Bioinorgnica.
Facultad de Farmacia.
Universidad Complutense de Madrid.
Ciudad Universitaria. 28040 Madrid.
Telfono: 91 394 17 89.
Fax: 91 394 17 86.
Correo electrnico: juanpena@farm.ucm.es
Joaqun Prez Pariente
Doctor en Ciencias Qumicas. Profesor de Investigacin del CSIC. Acadmico Correspondiente
(electo) de la Real Academia Nacional de Farmacia. Presidente del Grupo de Zeolitas de la Sociedad Espaola de Catlisis. Desarrolla su labor
investigadora en la sntesis y aplicaciones de
materiales zeolticos y mesoporosos en el rea de
la catlisis y como biomateriales. Es autor de 140
publicaciones en revistas internacionales y de 25
patentes.
Departamento de Qumica Inorgnica y Bioinorgnica.
Facultad de Farmacia.
36

RELACIN

DE PARTICIPANTES

Universidad Complutense de Madrid.


Ciudad Universitaria. 28040 Madrid.
Telfono: 91 394 17 90.
Correo electrnico: jperez@icp.csic.es
Mara Vallet Reg
Doctora en CC. Qumicas por la Universidad Complutense de Madrid. Catedrtica de
Qumica Inorgnica y Directora del Departamento de Qumica Inorgnica y Bioinorgnica de la Facultad de Farmacia (Universidad Complutense de Madrid). Acadmica
de Nmero de la Real Academia de Ingeniera. Medalla n. LII. Vicepresidenta de la
Real Sociedad Espaola de Qumica. Miembro del Scientific Panel de la OTAN y de
otras comisiones nacionales e internacionales. Miembro Honorario de
Material Research Society de la India. Su actividad investigadora se
centra en el campo de los materiales, y en los ltimos diez aos en
biocermicas para sustitucin y reparacin de tejidos seos, sintetizndolas en forma de nanopartculas, lminas delgadas y piezas de diversas
formas y tamaos, introduciendo frmacos para su posterior liberacin
controlada. Autora de 435 publicaciones en revistas internacionales. Directora de 14 tesis doctorales, 16 tesinas, 5 proyectos fin de carrera de
Ingenieros de Materiales y 5 Diplomas de Estudios Avanzados. Investigadora de 33 proyectos nacionales y 9 internacionales. Premio francoespaol 2000 de la Societ Franaise de Chimie. Forma parte del Comit Cientfico Editorial de la revista Journal of Material Chemistry de
la Royal Society of Chemistry y de la revista Cermica Informacin de
Faenza Editrice Ibrica.
Departamento de Qumica Inorgnica y Bioinorgnica.
Facultad de Farmacia.
Universidad Complutense de Madrid.
Ciudad Universitaria. 28040 Madrid.
Telfono: 91 394 18 43.
Fax: 91 394 17 86.
Correo electrnico: vallet@farm.ucm.es
37

I.

Materiales mesoporosos de xido de silicio


JOAQUN PREZ PARIENTE

1.

INTRODUCCIN

Un gran nmero de procesos y reacciones qumicas de inters tienen


lugar en la interfase entre un medio fluido y un slido poroso, y el
resultado final de la interaccin entre ambos depende, en buena medida,
de las caractersticas del sistema poroso del slido. Este hecho ha conducido al desarrollo de metodologas especficas para la sntesis de
materiales con la porosidad ms adecuada para la funcin que se desea
que cumplan. Ejemplos bien conocidos son el carbn activo, la almina
y la slice, cuyas caractersticas porosas pueden modificarse, dentro de
ciertos lmites, mediante un control adecuado de sus respectivos procedimientos de preparacin. El comportamiento de esos materiales se
encuentra tambin limitado por la presencia de una ancha distribucin
de tamaos de poro, a pesar de lo cual son ampliamente utilizados en
numerosos procesos industriales. La presencia en el mismo material de
tamaos de poro muy diversos, que pueden variar desde un nanmetro
(e incluso inferiores) hasta varias micras, impide, por ejemplo, su aplicacin efectiva en procesos en los que se requiera la adsorcin selectiva
de ciertas molculas en funcin de su tamao. Por el contrario, esta
funcin la cumplen de manera muy eficaz una familia de silicatos denominados zeolitas, que actan como verdaderos tamices moleculares al
adsorber slo aquellas molculas lo suficientemente pequeas como para
penetrar en su sistema de poros, que es accesible nicamente a travs de
aperturas que tienen un dimetro de unos pocos ngstrom. El tamao de
esas aperturas es caracterstico de cada zeolita, y viene determinado por
su estructura cristalina. Las zeolitas se aplican en procesos de separacin de mezclas de gases como, por ejemplo, oxgeno y nitrgeno, pero

JOAQUN PREZ PARIENTE

sobre todo se emplean como catalizadores en la industria del refino del


petrleo, en el proceso de craqueo cataltico de ste con el fin de obtener
fundamentalmente gasolina y disel, y en la obtencin de compuestos
qumicos de alto valor aadido (Qumica Fina) (1).
A pesar de la enorme importancia industrial de las zeolitas, su aplicacin tambin est limitada por el relativamente modesto tamao de
poro que poseen, que es en todo caso inferior a un nanmetro. A modo
de ejemplo ilustrativo, en la figura 1 se compara el tamao de varias
molculas de inters biolgico con el de algunas zeolitas comerciales.

FIGURA 1.

Clasificacin IUPAC de materiales en funcin de su tamao de poro.

La necesidad de disponer de materiales zeolticos con un tamao de


poro superior al nanmetro, ha impulsado la investigacin en este campo de la ciencia de materiales. En 1992 un grupo de investigacin de la
compaa Mobil Oil report una nueva familia de materiales sintticos,
denominada M41S, que posean una distribucin ordenada de poros, con
un tamao de poro muy homogneo, cuyo valor promedio est comprendido en el rango 2-10 nm (2, 3). Adems, esos materiales poseen un
elevado volumen de poro, del orden de 1 cm3/g, y una superficie espe40

MATERIALES

MESOPOROSOS DE XIDO DE SILICIO

cfica comprendida entre 500 m2/g y 1.000 m2/g. Estas caractersticas


hacen que sean materiales potencialmente muy tiles en aquellos procesos que requieran la adsorcin de cantidades significativas de molculas
voluminosas.
2. SNTESIS DE MATERIALES MESOPOROSOS
2. ORDENADOS
La sntesis de materiales mesoporosos ordenados requiere el empleo
de molculas de tensoactivos en disolucin acuosa. En esas condiciones,
cuando la concentracin de tensoactivo en disolucin alcanza un valor
umbral, denominado concentracin micelar crtica, las molculas de ste
forman agregados denominados micelas, cuya forma y tamao depende esencialmente de la naturaleza y composicin qumica de la molcula
de tensoactivo, de su concentracin y de la temperatura, aunque factores
como el pH de la disolucin y la concentracin total salina tambin
influyen en el proceso de agregacin micelar. A su vez, las micelas se
agrupan formando estructuras supramicelares, y la naturaleza de las
distintas fases micelares vara en funcin de la concentracin y temperatura, tal y como se presenta en el diagrama de la figura 2 para el
tensoactivo catinico bromuro de hexadeciltrimetilamonio (CTA). En
general, a temperaturas moderadas, las micelas cilndricas se agrupan
formando primeramente una fase hexagonal, que evoluciona hacia una
fase cbica (isotrpica) y posteriormente a una estructura laminar a
medida que la concentracin de tensoactivo aumenta.
En el proceso de sntesis de los materiales mesoporosos ordenados
constituidos por un esqueleto de slice, los oligmeros de silicato presentes en disolucin acuosa condensan entre s alrededor de las micelas,
que actan a modo de plantilla. En el caso de tensoactivos catinicos,
como los utilizados originalmente para la sntesis de la familia M41S,
se produce una fuerte interaccin culmbica entre la parte polar hidrfila o cabeza del tensoactivo cargada positivamente, R-[N(CH3)3]+,
siendo R = cadena alqulica o cola hidrfoba del surfactante, y los
oligmeros de silicato cargados negativamente. El proceso se representa
mediante el esquema de la figura 3 (4). Finalmente, y como resultado
del proceso de ensamblaje de las especies de silicato en disolucin y las
micelas, se obtiene un producto slido que contiene una elevada canti41

JOAQUN PREZ PARIENTE

FIGURA 2.

Diagrama de fases del bromuro de hexadeciltrimetilamonio (CTAB).

dad de tensoactivo ocluido en su interior. La eliminacin posterior del


tensoactivo mediante extraccin del slido con disolventes adecuados, o
mediante calcinacin en aire a temperatura elevada, deja en el interior
de la matriz silcea un conjunto de cavidades que constituyen en cierto
modo una rplica, un negativo de la morfologa de las micelas incorporadas en el material durante la sntesis. Las dimensiones y la topologa o arquitectura de esas cavidades vacas y la naturaleza qumica de
la superficie del esqueleto inorgnico que las delimita, van a determinar
posteriormente las propiedades fisicoqumicas del material.

FIGURA 3.

42

Mecanismo de sntesis.

MATERIALES

MESOPOROSOS DE XIDO DE SILICIO

Originalmente, la familia M41S agrupaba bajo esa denominacin


slo tres materiales distintos, fcilmente identificables mediante difraccin de Rayos X, figura 4: una fase hexagonal, denominada MCM-41,
una fase cbica, MCM-48, y una fase laminar, MCM-50. Todas ellas se
obtienen con la misma molcula de tensoactivo, el hexadeciltrimetilamonio, y esos tres materiales replican las tres fases micelares que puede
formar el CTA, segn indica la figura 2. No obstante, y a diferencia del
mecanismo de formacin propuesto en un principio, esas fases micelares
no pre-existen en la disolucin a partir de la cual se obtiene cada uno
de esos materiales, sino que es la interaccin de los oligmeros de
silicato con las micelas de tensoactivo en distintas condiciones de pH,
concentracin y temperatura la que provoca la formacin de uno u otro
material.

FIGURA 4.

Familia de materiales mesoporosos M41S. Figura adaptada de la referencia 2.

La presencia y configuracin del sistema poroso de estos materiales


puede observarse convenientemente mediante microscopia electrnica
de transmisin, tal y como se muestra en la figura 5 para MCM-41. Se
distingue en ella la disposicin hexagonal de poros, cuyo sentido longitudinal es perpendicular al plano de la imagen.
43

JOAQUN PREZ PARIENTE

FIGURA 5. Imgenes de microscopia electrnica de transmisin y patrones de difraccin


de electrones de las dos posibles orientaciones de la estructura MCM-41.

Por otra parte, el volumen, tamao medio y distribucin de tamao


de poro, as como la superficie especfica, pueden determinarse mediante isotermas de adsorcin/desorcin de nitrgeno a la temperatura del
nitrgeno lquido. En la figura 6 se presenta la isoterma caracterstica
de MCM-41 una vez eliminado el tensoactivo del interior de los poros.

FIGURA 6.

44

Isoterma de adsorcin de N2 y distribucin de tamao de poro de MCM-41.

MATERIALES

MESOPOROSOS DE XIDO DE SILICIO

Se observa un aumento brusco del volumen de nitrgeno adsorbido a


una presin parcial relativa de alrededor de 0,4 p/p0, que corresponde al
llenado de los mesoporos. El valor de presin parcial de nitrgeno al
que se llenan los mesoporosos est directamente relacionado con su
tamao, mientras que la amplitud del intervalo de presiones parciales en
el que se produce el llenado de los mismos suministra una indicacin de
la amplitud de su distribucin de tamaos.
3.

MECANISMOS DE SNTESIS

Desde que se report por primera vez esta nueva familia de materiales, se han sintetizado nuevas estructuras mesoporosas con tensoactivos distintos a los cationes alquilamonio sencillos empleados inicialmente. De manera general, los agentes tensoactivos pueden clasificarse
en catinicos, aninicos, neutros y no inicos, aunque cada una de estas
categoras admite subdivisiones menores. En la figura 7 se representan
modelos moleculares extendidos de algunos compuestos caractersticos
de cada tipo. As, los tensoactivos catinicos pueden contener dos cadenas hidrofbicas unidas al mismo tomo de nitrgeno de la cabeza polar,
o bien cada una de las cadenas est unida a un tomo de nitrgeno
distinto, formando un esquema en el que la cabeza polar puede contener
2, 3 o ms tomos de nitrgeno. Los tensoactivos aninicos suelen
contener un grupo sulfnico o un fosfato como cabeza polar. Por otra
parte, en la mayora de los tensoactivos no inicos comerciales la parte
polar suele estar formada por polixido de etileno con un nmero varia-

FIGURA 7. Dibujo representativo de distintos tipos de surfactantes: catinicos, tetraalquilamonio (A) y geminal (B); no inicos, copolmero de poli(xidos de etileno y propileno) (C) y poli(xido de etileno) (D).

45

JOAQUN PREZ PARIENTE

ble de unidades (O-C2H4)x, mientras que la parte hidrofbica puede


estar constituida por cadenas alqulicas que eventualmente pueden contener tambin anillos aromticos, o bien por cadenas de polixido de
propileno (O-C3H6)y. En este ltimo caso, la relacin x/y regula el
carcter hidrfilo del tensoactivo.

FIGURA 8. Mecanismos de sntesis de materiales mesoporosos. Figura adaptada de la


referencia 5.

El empleo de un tipo u otro tensoactivo tiene gran importancia en


la sntesis de materiales mesoporosos, ya que la naturaleza de la fase
que se obtiene est condicionada en buena medida por la interaccin que
se establece entre las especies qumicas en disolucin y el tensoactivo.
A grandes rasgos, se pueden establecer tres tipos distintos de interacciones (5) (Figura 8): I S+, en la que la especie inorgnica en disolucin
tiene una carga negativa (I) mientras que el tensoactivo est cargado
positivamente (S+); I+ S, el caso opuesto al anterior y, finalmente, el
caso en el que ambas especies qumicas no poseen carga elctrica neta.
46

MATERIALES

MESOPOROSOS DE XIDO DE SILICIO

En este ltimo grupo tambin habra que incluir aquellos casos en los
que, an emplendose un tensoactivo inico, la carga de ste est compensada por un in de signo opuesto. Un ejemplo del primer caso lo
constituye la sntesis descrita inicialmente para la familia M41S, en la
que se emplean tensoactivos catinicos del tipo alquiltrimetilamonio, y
la presencia de aniones silicato en disolucin se asegura al trabajar a pH
bsico. El caso contrario lo constituira, por ejemplo, el empleo de cidos carboxlicos de cadena larga como tensoactivos, y cationes de oxohidrxidos de aluminio como precursores del esqueleto inorgnico, lo
que conducira a la formacin de alminas mesoestructuradas. En el
caso de los tensoactivos no inicos, por ejemplo aquellos en los que la
cabeza polar la forman grupos polixido de etileno, prevalece la interaccin entre tomos de oxgeno del grupo ter y tomos de hidrgeno
pertenecientes a grupos silanol, Si-OH, de los oligmeros de slice, a un
pH moderado. Sin embargo, a pH fuertemente cido (por debajo del
punto isoelctrico de la slice, pH = 2) hay que considerar la posibilidad
de protonacin de los grupos Si-OH. En todos los casos es necesario
considerar que el pH de la disolucin determina la carga de las especies
qumicas que van a conformar el esqueleto inorgnico del material, y
por lo tanto condiciona el mecanismo de interaccin con el tensoactivo.
As, las especies de slice en disolucin estarn cargadas negativamente
a pH 9 (predominan los grupos Si-O), mientras que a pH neutro no
excesivamente cido la carga negativa es extremadamente pequea,
predominando los grupos Si-OH. En el caso de que se utilicen aminas
de cadena larga como tensoactivos, es necesario tener en cuenta que la
protonacin del grupo amino podra predominar incluso a pH ligeramente alcalino.
4.

TIPOS DE ESTRUCTURAS MESOPOROSAS

En la Tabla 1 se relacionan diversas estructuras mesoporosas obtenidas con diferentes tensoactivos. Las distintas fases se identifican esencialmente por su patrn de difraccin de rayos X (o de difraccin de
electrones) caracterstico, y se han incluido en la tabla tambin las caractersticas porosas. Un examen detenido de la tabla permite extraer
varias conclusiones.

47

JOAQUN PREZ PARIENTE


TABLA 1.

Caractersticas de las estructuras mesoporosas

Material

Estructura

Mecanismo

Tipo de poro

FSM-16

hexagonal plana

a partir de kanemita

canales

canales
canales

MCM-41

hexagonal plana

S I

MCM-48

cbica bicontinua

S+ I

laminar

S I

bicapa

hex. desordenado

S0 I 0

canales

MSU

hex. desordenada

N I

canales

KIT-1

3D desordenada

S+ I

MCM-50
HMS

canales

SBA-1

cbica

S X I

SBA-2

hexagonal 3D

S+ I geminal
+

SBA-3

hexagonal plana

S X I

SBA-6

hexagonal 3D

S+ I
+

2 cavidades

cavidades/canales
canales
2 cavidades

SBA-8

rmbica

S I geminal

SBA-11

cbica

N0 H+ X I+

SBA-12

hexagonal 3D

N H X I

SBA-14

cbica

N0 H + X I +
0

SBA-15

hexagonal plana

N H X I

SBA-16

cbica 3D

N0 H + X I +
0

FDU-2

cbica 3D

N0 H + X I +
+

cavidades/canales
cavidades/canales

FDU-12

cbica 3D

N H X I

FDU-5

cbica bicontinua

N0 H + X I +

AMS

varias

S I

cavidades/canales

cavidades/canales

N H X I

canales

cavidades/canales

cbica 3D

FDU-1

cavidades/canales

varias cavidades

En primer lugar, a pesar de la aparente diversidad de materiales


mesoporosos que pone de manifiesto la simetra cristalina, los tipos
estructurales son mucho ms reducidos si se atiende a la topologa de
los sistemas de canales y cavidades. As, podemos distinguir tres gran48

MATERIALES

MESOPOROSOS DE XIDO DE SILICIO

des grupos. En primer lugar, las estructuras que contienen poros unidireccionales, como MCM-41 o SBA-15 (Figura 9). Ambas poseen un
empaquetamiento hexagonal de poros longitudinales, cuya seccin transversal se asemeja ms a un hexgono que a un crculo. No obstante,
difieren en que SBA-15 puede contener adems un sistema secundario
de microporos (poros cuyo dimetro es menor que 2 nm) que conectan
entre s los canales grandes, y cuya presencia depende en gran medida
de la temperatura de sntesis del material.

FIGURA 9.

Esquema ilustrativo del sistema poroso en SBA-15.

El dimetro de poro de SBA-15 es mayor que el de MCM-41, al


igual que el espesor de pared. En sistemas con simetra hexagonal,
este importante parmetro estructural, el espesor de pared, puede determinarse fcilmente restando el dimetro de poro al valor del parmetro
de celda (Figura 10). Dado que ambas estructuras se obtienen mediante
mecanismos de sntesis muy diferentes, no es sorprendente que tambin
difieran en la poblacin relativa de grupos Si-OH. En segundo lugar,
destacan las estructuras que poseen sistema de poros tridireccionales,
formados por la interseccin de poros longitudinales a lo largo de las
tres direcciones del espacio. La estructura MCM-48 de la familia M41S
pertenece a esta tipologa (Figura 4). Finalmente, destacan aquellas estructuras cuyo sistema poroso est constituido esencialmente por cavidades pseudoesfricas conectadas entre s por distintas configuraciones
de poros, pero que se pueden describir esencialmente como canales
cortos o incluso ventanas cuyo dimetro est comprendido dentro del
rango de los microporos. En la figura 11 se representan los sistemas porosos de diferentes estructuras.

49

JOAQUN PREZ PARIENTE

FIGURA 10. Clculo del parmetro de red hexagonal y del espesor de pared en MCM41 o SBA-15 combinando datos obtenidos de difraccin de rayos X y adsorcin de N 2.

FIGURA 11.

5.

Topologa del sistema de poros en diferentes estructuras mesoporosas.

EL PARMETRO DE EMPAQUETAMIENTO

La formacin de un tipo u otro de estructura se puede racionalizar


en funcin de lo que se denomina parmetro de empaquetamiento g,
definido en la ecuacin [1].
g = V/a0 . lc

[1]

Donde V es el volumen efectivo de la porcin hidrfoba del tensoactivo, a0 es el rea superficial del grupo que forma la cabeza hidrfila,
y lc es la longitud de la cadena hidrfoba. El valor del parmetro g
determina la geometra bsica del tensoactivo, lo que influye, a su vez,
50

MATERIALES

MESOPOROSOS DE XIDO DE SILICIO

en la forma de las micelas y por lo tanto en el tipo de estructura resultante (6). En general, valores pequeos de este parmetro conducen a
estructuras cuyos poros posen un radio de curvatura pequeo, mientras
que para un valor de g = 1 se formar una estructura laminar. La figura 12 ilustra la influencia del parmetro g en la formacin de distintas
estructuras mesoporosas.
6.

PROPIEDADES DE LOS MATERIALES MESOPOROSOS

Es conveniente distinguir en los materiales mesoporosos entre las


caractersticas del sistema de cavidades y canales y las del esqueleto
inorgnico. Entre las primeras se incluyen el volumen, tamao y distribucin de tamao de los poros, y la superficie especfica, que se determinan generalmente a partir de las isotermas de adsorcin de nitrgeno
a la temperatura del nitrgeno lquido. Como veremos ms adelante, los
materiales mesoporosos ordenados no son sustancias cristalinas, en el
sentido de que no poseen una distribucin regular de tomos a largas
distancias. Por lo tanto, el dimetro de poro no est determinado por una
inexistente red cristalina, como ocurre en el caso de las zeolitas, sino
que depende bsicamente del tamao de las micelas que actan como
plantillas en la sntesis del material. No todos los poros del material son
de idntico tamao, por lo que hay que considerar no slo el tamao
medio de poro sino tambin la distribucin de tamaos. Las diferentes
estructuras mesoporosas presentan diferencias apreciables de tamao de
poro, que est comprendido en todo caso entre 2 y 10 nm, es decir, en
el rango de los mesoporosos, que abarca desde 2 hasta 50 nm. No
obstante, como se indic anteriormente, algunas estructuras, adems de
mesoporos, tambin contienen microporos, es decir, poros cuyo tamao
es inferior a 2 nm. El tamao de poro es una propiedad muy importante
de estos materiales, ya que limita su capacidad para adsorber y alojar
molculas en las cavidades a aquellas lo suficientemente pequeas como
para penetrar en su interior. Es decir, actan como tamices moleculares.

51

JOAQUN PREZ PARIENTE

FIGURA 12.

52

El parmetro de empaquetamiento.

MATERIALES

MESOPOROSOS DE XIDO DE SILICIO

Si el tamao de poro dicta qu clase de molculas pueden ser adsorbidas, su cantidad mxima est determinada por el volumen de poro, expresado generalmente como cm3 por gramo de material. En sistemas que
slo contienen mesoporos, el volumen total de poro coincide, naturalmente, con el volumen de poro correspondiente a los mesoporosos, pero son
mucho ms frecuentes los casos en los que adems de mesoporosos tambin existen microporos o incluso macroporos (poros cuyo dimetro es
superior a 50 nm), estando estos ltimos generalmente asociados a porosidad entre partculas, y cuya contribucin al volumen total de poro aumenta a medida que disminuye el tamao de partcula del material. El
volumen de poro es generalmente muy elevado, entre 0,5 y 1 cm3/g.
La superficie especfica, que se determina generalmente mediante el
mtodo BET a partir de las isotermas de adsorcin de nitrgeno, es
tambin muy alta, entre 500 y 1.000 m2/g, e incluso superior. Este parmetro tambin determina las propiedades de adsorcin del material, ya
que ste es un fenmeno superficial. El concepto de superficie comprende no slo la superficie externa, por as decir, del material, sino tambin
la superficie interna de las cavidades y canales, siempre que stos permitan el libre acceso a su interior de la molcula de nitrgeno que se
emplea en las mediciones.
7.

ELIMINACIN DEL TENSOACTIVO

Para cada tipo de estructura, la porosidad y la superficie dependen


de las condiciones especficas de sntesis (pH, temperatura, concentracin de reactivos, etc.), pero tambin del proceso de eliminacin del
tensoactivo. En el caso de que se recurra a la calcinacin en aire, es
totalmente desaconsejable calentar la muestra a alta temperatura, ya que
el contenido de material orgnico combustible es tan elevado (puede
llegar a ser el 50% en peso del material), que la muestra puede arder
literalmente, o entrar en ignicin violenta tan pronto como se alcance
una temperatura lo suficientemente elevada. Para evitarlo, se debe calentar primeramente en una corriente de gas inerte (N2, He o Ar) para
descomponer las molculas de tensoactivo en fragmentos ms pequeos
voltiles, y slo cuando esto ha ocurrido, entonces se sustituye la corriente de gas inerte por aire u oxgeno para quemar la pequea cantidad
de residuo orgnico no voltil que permanece en el slido.
53

JOAQUN PREZ PARIENTE

El tensoactivo tambin se puede extraer del material mediante el


tratamiento de ste con disolventes adecuados o mediante una extraccin acoplada con una reaccin qumica, y en los casos en los que el
material contenga grupos orgnicos enlazados covalentemente al esqueleto de slice, es el nico mtodo posible. La eficacia de uno u otro
mtodo depende bsicamente de la naturaleza de la interaccin del tensoactivo con el esqueleto inorgnico del material. As, cuando la sntesis
se realiza a pH alcalino y se emplea un tensoactivo catinico, como en
el caso de MCM-41 por ejemplo, la carga positiva de ste la compensan
grupos aninicos Si-O de la red, y por lo tanto no se puede extraer bajo
la forma de sal. Para realizarlo, hay que tratar la muestra con una disolucin que contenga un cido fuerte, que neutralice la carga negativa de
los grupos silanol y forme la sal correspondiente:
Si-O R+ + HX Si-OH + R+ X [2]
R+ = tensoactivo; HX = cido
La sal R+ X podra ahora extraerse siempre que sea soluble en el
disolvente utilizado. En la prctica, el proceso se lleva a cabo en una
sola etapa, empleando disoluciones alcohlicas (etanol) de cidos como
clorhdrico o ntrico. A pesar de la aparente simplicidad del proceso, es
necesario ajustar adecuadamente los parmetros del mismo para evitar
el colapso estructural del material de partida.
En los casos en los que el mecanismo de sntesis es del tipo I0 S0,
como cuando se utilizan tensoactivos no inicos, varias extracciones
sucesivas del material con disolventes adecuados consiguen eliminar la
mayor parte del compuesto orgnico, si no todo.
La eliminacin trmica del tensoactivo provoca generalmente una
contraccin de la celda unidad, ya que produce la condensacin parcial
de los grupos silanol Si-OH presentes en el material original. El efecto
es mucho menos notorio cuando se recurre a los mtodos de extraccin.
8.

CONTROL DEL DIMETRO DE PORO

Como se seal anteriormente, para cada tipo de estructura la porosidad y el rea superficial dependen en cierta medida de las condiciones
de sntesis. Por lo tanto, es posible ejercer un cierto control sobre aque54

MATERIALES

MESOPOROSOS DE XIDO DE SILICIO

llas modificando adecuadamente los parmetros de sntesis. A modo de


ejemplo, el tamao de poro del material MCM-41 se puede modificar
mediante tres mtodos distintos: a) empleo de tensoactivos tipo trimetilalquilamonio con distinta longitud de cadena alqulica; b) adicin al
medio de sntesis de agentes hinchantes de la micela, como por ejemplo
trimetilbenceno; c) hinchamiento espontneo del material en el propio
medio de sntesis.
En la figura 13A se representa la variacin del tamao de poro de
MCM-41 en funcin de la longitud de cadena de tensoactivos tipo alquiltrimetilamonio (3). Como se observa en la figura, este mtodo no permite
obtener tamaos de poro muy grandes, ya que la solubilidad del tensoactivo para cadenas alqulicas con un nmero de tomos de carbono superior a 20 es muy pequea. Con el fin de obtener tamaos de poro superiores, se pueden aadir agentes hinchantes al gel de sntesis, tales como el
trimetilbenceno, que se disuelven en el interior de la micela, aumentando
por lo tanto su tamao (3). En este caso, hay que tener en cuenta que el
factor de empaquetamiento efectivo del tensoactivo tambin se modifica,
con lo que se podran obtener fases mesoporosas distintas a la deseada.
Un mtodo sencillo para aumentar el tamao de poro de materiales
MCM-41 consiste simplemente en prolongar su calentamiento a temperaturas del orden de 150 C (7). Como se observa en la figura 13B, el
tamao del poro aumenta con el tiempo de sntesis, y puede llegar a
alcanzar valores prximos a unos 6 nm.

FIGURA 13. Variacin del dimetro de poro en funcin de A: longitud de la cadena


alquiltrimetilamonio, y B: tiempo de tratamiento del gel (a 150 C) en presencia de
C12TAB.

55

JOAQUN PREZ PARIENTE

9.

ESPESOR DE PARED

En estructuras mesoporosas con simetra hexagonal, se puede calcular fcilmente el grosor del esqueleto inorgnico por diferencia entre
el valor de la celda unidad y el dimetro de poro (Figura 10). Este valor
es lo que se conoce como espesor de pared. Para estructuras con
simetra no hexagonal, el clculo no es tan directo. Al igual que ocurre
con el dimetro de poro, los parmetros de sntesis tambin influyen en
el espesor de pared, que est relacionado con el grado de polimerizacin
de las especies de silicato presentes en la disolucin. Aquellos factores
que disminuyan su grado de polimerizacin promedio provocarn una
reduccin del espesor de pared. Este efecto ocurre al aumentar el pH de
sntesis, la concentracin de tensoactivo, o reducir la concentracin
de slice en el gel de sntesis.
10.

NATURALEZA DEL ESQUELETO INORGNICO

El esqueleto de los materiales mesoporosos basados en silicio est


formado por una red de tetraedros SiO4 conectados entre s mediante los
tomos de oxgeno de los vrtices. Naturalmente, esta es una caracterstica compartida por los tectosilicatos cristalinos como las zeolitas, o por
slices no estructuradas (slices amorfas), por lo que la diferencia entre los
distintos tipos de slidos reside en el tipo de conectividad que se establece entre los tetraedros, y en la presencia de defectos estructurales.
La naturaleza del esqueleto silceo se puede estudiar mediante tcnicas como espectroscopa infrarroja o Raman, o resonancia magntica
nuclear. Los silicatos cristalinos como las zeolitas poseen una distribucin ordenada de tetraedros, caracterstica de cada estructura, que define
en el cristal la existencia de un nmero relativamente pequeo de ngulos T-O-T entre tetraedros, que depende, a su vez, del nmero de posiciones cristalogrficas no equivalentes presentes en la celda unidad.
Como resultado de ese ordenamiento de los tetraedros a largas distancias, las zeolitas poseen espectros de infrarrojo en la zona de las vibraciones de red caractersticos de cada estructura. En la figura 14 se presenta el espectro infrarrojo de la zeolita Beta.

56

MATERIALES

FIGURA 14.

MESOPOROSOS DE XIDO DE SILICIO

Espectros IR en la zona de red (T-O-T) de distintos materiales.

Se observa la presencia de una estructura fina de bandas bien definidas en la regin comprendida entre 400 y 650 cm1. A diferencia de
lo que ocurre en el caso de la faujasita, el espectro infrarrojo de MCM41 calcinada no muestra la presencia de bandas estrechas definidas, y lo
mismo se puede decir de otras estructuras mesoporosas, y es adems
muy similar al de la slice o slice/almina amorfas, en las que no existe
ninguna regularidad en la conexin entre tetraedros (Figura 14). Este
hecho indica que en los materiales mesoporosos descritos hasta el momento no existe un ordenamiento a larga distancia de los tetraedros SiO4
que conforman el esqueleto, es decir, no tienen estructura cristalina. El
anlisis de los espectros de rayos X conduce a la misma conclusin, ya
que se constata la ausencia de reflexiones correspondientes a valores
pequeos (unos pocos ngstroms) de distancias interplanares.
Adems de la ausencia de orden en la configuracin espacial de la
red tetradrica, sta se caracteriza tambin por contener un nmero muy
elevado de defectos de conectividad, es decir, no todos y cada uno de
los tetraedros est conectado a otros cuatro compartiendo tomos de
oxgeno. En el caso en que un tomo de oxgeno de un vrtice de un
tetraedro no est compartido con otro vecino, se forma un grupo silanol,
Si-OH. La presencia de estos grupos en el material da lugar a la apari57

JOAQUN PREZ PARIENTE

cin de una banda alrededor de 950 cm1 en el espectro infrarrojo. Por


otra parte, en los espectros de resonancia magntica nuclear de 29Si se
detectan seales a ~ 101 ppm correspondiente a tomos de silicio unidos a otros tres tomos de silicio por puentes de oxgeno y a un grupo
OH (Q3), y a ~ 92 ppm, cuando estn unidos a dos grupos OH, Q2
(Figura 15). La seal a 110 ppm corresponde a tomos de silicio
unidos a otros cuatro a travs de tomos de oxgeno (Q4).

FIGURA 15.

Espectros de resonancia magntica nuclear de

29

Si.

La presencia de una elevada concentracin de defectos de conectividad en los materiales mesoporosos es una consecuencia directa de su
mecanismo de formacin. En efecto, la interaccin entre el tensoactivo
y los oligmeros de silicato en disolucin se produce a travs de grupos
silanol Si-OH o del correspondiente anin, Si-O.
La concentracin de grupos Si-OH que contiene el material una vez
que se ha eliminado el tensoactivo depende tambin del mtodo elegido
para su eliminacin. En general, la calcinacin reduce la concentracin
de defectos, ya que provoca la condensacin de grupos Si-OH, sobre
todo los que estn asociados entre s formando enlaces de hidrgeno.
Por el contrario, la extraccin qumica del tensoactivo apenas modifica
la poblacin de grupos silanol.
58

MATERIALES

MESOPOROSOS DE XIDO DE SILICIO

Los grupos Si-OH influyen marcadamente en las propiedades del


material. En general, su afinidad por las molculas polares aumenta con
la concentracin de silanoles, y, por otra parte, estos grupos son capaces
de reaccionar con una gran variedad de compuestos qumicos formando
enlaces covalentes del tipo Si-O-R. Como se mostrar ms adelante,
esto permite fijar o anclar en la superficie del material diferentes especies qumicas.
11.

MORFOLOGA Y TAMAO DE PARTCULA

Para un gran nmero de aplicaciones, es importante conocer la


morfologa, el tamao y la distribucin de tamaos de las partculas que
componen el material. Esas caractersticas dependen tanto de la estructura como de las condiciones de sntesis. Aunque se ha reportado la
obtencin de MCM-41 con morfologas particulares mediante un control
muy preciso de los distintos parmetros de sntesis (Figura 16) (8), esos
resultados son escasamente extrapolables a otros sistemas. En esa figura
se presenta tambin la morfologa hexagonal comnmente obtenida en
una sntesis controlada de MCM-41 (9). En ambos casos se observan
morfologas bien definidas, pero son mucho ms frecuentes los casos de
materiales mesoporosos que no presentan ninguna morfologa claramente discernible. Los tamaos de partcula pueden variar en un amplio
rango, desde una fraccin de micra hasta varias micras.

FIGURA 16. Imgenes de microscopa electrnica de barrido de MCM-41 con diferentes


morfologas. A: referencia 9; B y C: referencia 8.

59

JOAQUN PREZ PARIENTE

12.

MATERIALES MESOPOROSOS HBRIDOS

Como se indic anteriormente, la estructura de los materiales mesoporosos presenta una elevada concentracin de defectos estructurales
bajo la forma de grupos silanol. Si se reemplaza el grupo H del silanol
por una especie qumica R susceptible de unirse mediante un enlace
covalente al tomo de oxgeno, se generan toda una familia de materiales hbridos, en los que la composicin qumica del fragmento R es
diferente a la del armazn inorgnico. Los casos ms comunes son
aquellos en los que R es un grupo funcional orgnico o un silano, es
decir, una especie qumica del tipo Si-R1, en donde R1 representa un
radical orgnico. Adems, ese grupo orgnico puede contener uno o ms
tomos reactivos, susceptibles a su vez de ser modificados qumicamente, segn se representa en el esquema [3].
Si-OH + XRY ---------- Si-O-RY + HX

[3]

R = silano; Y = OH, SH, NH2, SO3H, Cl, F, CH3, fenilo, etc


X representa un tomo de halgeno, cloro generalmente, o un grupo
alcoxi, como metoxi o etoxi.
Los grupos funcionales se pueden fijar o anclar en el armazn de los
materiales mesoporosos durante la sntesis de stos, en una sola etapa,
o bien en una etapa post-sntesis. En el primer procedimiento, el precursor del grupo funcional, en general un silano que contiene uno o ms
grupos reactivos tales como cloro, metoxi o etoxi, se incorpora al gel de
sntesis desde el inicio. En medio acuso, los grupos alcoxi se hidrolizan
y reaccionan con los precursores de esqueleto de slice, generalmente
tambin alcxidos de silicio, para formar el armazn de la estructura, en
la que los grupos orgnicos R estn unidos a tomos de silicio de la
pared y pueden por lo tanto interaccionar con especies qumicas presentes eventualmente en el interior de los canales y cavidades (Fig. 17).

FIGURA 17.

60

Esquema de funcionalizacin va co-condensacin.

MATERIALES

MESOPOROSOS DE XIDO DE SILICIO

El mtodo de co-condensacin permite la incorporacin de una cantidad relativamente elevada de grupos funcionales, que est comprendida generalmente entre 2 y 4 meq/g, en los casos ms favorables. No
obstante, es necesario tener en cuenta que la presencia de grupos funcionales que decoran las paredes del material tambin influyen apreciablemente en el mecanismo de interaccin con el tensoactivo. En casos
extremos, la presencia de una elevada cantidad de grupos funcionales
puede incluso impedir la formacin de la estructura mesoporosa deseada. La Tabla 2 muestra cmo la presencia de grupos propiltiol modifica
la fase mesoporosa obtenida (10).
TABLA 2.

Slice mesoporosa preparada en presencia del tensoactivo Pluronic


P123 y funcionalizada con grupos tiol via co-condensacin
Material

Tipo de estructura

SiO2 2% SH

hexagonal

SiO2 5% SH

mezcla hexagonal y cbica

SiO2 7% SH 313K

cbica

SiO2 7% SH 323K

cbica

SiO2 7% SH 333K

hexagonal

SiO2 10% SH

cbica

En esos casos, se puede recurrir a la funcionalizacin post-sntesis,


bien del material del que se ha eliminado previamente el tensoactivo (el
caso ms comn), o bien del material que an conserva el tensoactivo
en su interior. El procedimiento general de funcionalizacin consiste en
el tratamiento del material de partida con una disolucin de un alcxido
o alcoxisilano que contiene el grupo funcional en un disolvente inerte
(Figura 18). Si el material an contiene el tensoactivo, se puede incluso
tratar con el silano y, si ste es lquido, en ausencia de disolvente, con
lo que la funcionalizacin y la extraccin del tensoactivo ocurren en una
nica etapa.

61

JOAQUN PREZ PARIENTE

FIGURA 18.

Esquema de funcionalizacin va anclaje post-sntesis.

El mtodo de co-condensacin conduce generalmente a una distribucin homognea del tensoactivo a lo largo de las partculas del material,
y entre la superficie de las mismas y la superficie interna correspondiente
a los canales y cavidades. Sin embargo, la funcionalizacin post-sntesis
podra permitir en principio la funcionalizacin selectiva del material,
segn se muestra en el esquema de la figura 19 (11).

FIGURA 19. Mtodos de funcionalizacin selectiva va anclaje. Figura adaptada de la


referencia 11.

Adems de los mtodos de incorporacin de fragmentos orgnicos


a los materiales mesoporosos a travs de la formacin de un enlace
covalente con tomos pertenecientes a la superficie, es posible tambin
aadir al medio de sntesis una molcula que contenga no uno sino dos
grupos susceptibles de condensar con el alcoxisilano correspondiente
durante la formacin del material mesoporoso. En este caso, se ha reportado la obtencin de materiales en los que los fragmentos orgnicos se
62

MATERIALES

MESOPOROSOS DE XIDO DE SILICIO

encuentran formando parte del propio armazn de la estructura, figura 20, empleando el organosilano (C2H5O)3Si-C6H4-Si(OC2H5 (12). Las
paredes del material estn ordenadas, exhibiendo una periodicidad similar a la de un cristal tambin a lo largo de la direccin del canal.

FIGURA 20. MCM-41 con grupos fenilo componiendo las paredes. Figura adaptada de
la referencia 12.

BIBLIOGRAFA
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and their use in catalysis. Chem. Rev., 97, 2373-2419.
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63

JOAQUN PREZ PARIENTE


(7)

(8)
(9)

(10)

(11)

(12)

64

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II.

Aplicaciones de la cromatografa de lquidos


en la liberacin controlada de frmacos
en materiales mesoporosos ordenados
ANTONIO L. DOADRIO VILLAREJO y JUAN CARLOS
DOADRIO VILLAREJO

1.

INTRODUCCIN

La cromatografa de lquidos (HPLC) es una tcnica muy utilizada


en el anlisis de frmacos, siendo la metodologa de primera eleccin en
el control de medicamentos de las Farmacopeas Oficiales, como la USP,
BP o la Farmacopea Espaola.
La gran ventaja de esta tcnica es la de permitir la separacin de los
componentes de una preparacin farmacutica, o de los productos de
degradacin de un principio activo, en un solo anlisis y con deteccin
en continuo, lo que permite la identificacin y cuantificacin simultnea
de todos los principios activos de una preparacin farmacutica y de sus
productos de degradacin.
La metodologa de columna preferida para la separacin de los
compuestos farmacuticos es la cromatografa de lquidos en fase reversa, que es una cromatografa de reparto modificada. Se utilizan columnas de slice, funcionalizadas con cadenas de C8 o C18, siendo estas
ltimas las ms usadas y denominadas de octadecilsilano. El tamao de
estas partculas es variable, lo que influye en la resolucin, en el sentido
de que a menor tamao mayor resolucin, pero con el lmite tecnolgico
del sistema de bombeo, ya que en ese sentido tambin aumenta la presin en cabeza de columna, y la duracin de la columna es menor. Como
este parmetro est unido al de la longitud de la columna, ya que una
mayor longitud de columna aumentara la resolucin, pero tambin la

ANTONIO L. DOADRIO VILLAREJO y JUAN CARLOS DOADRIO VILLAREJO

presin en columna, resulta necesario el coordinar estos dos factores, de


tal manera que se prefiere actualmente dimetros pequeos de partculas
(5) y longitudes cortas (10 cm) para combinar el factor de mayor
resolucin con el de presin en cabeza de columna.
La metodologa de deteccin universalmente utilizada para el anlisis de principios activos es la U.V., ya que absorben en este espectro,
empleando actualmente para ello el espectrofotmetro de diodos integrado, que permite hacer un barrido del espectro U.V. (tambin del
visible si es necesario), con lo que podemos identificar el mximo de
absorcin y cuantificar en esa longitud de onda, optimizando el anlisis.
Ya que de alguna manera hemos estandarizado la columna, es decir,
la fase estacionaria, y la deteccin del frmaco, resulta vital para el
anlisis de estos, la eleccin de la fase mvil adecuada. La fase mvil
debe ser polar, en contraposicin con la estacionaria, que es apolar. Sin
embargo, para que exista reparto es necesario que el solvente constituyente de la fase mvil tenga polaridades diferentes. Para ello se utiliza
acetonitrilo o metanol, y agua o tampones, como componentes de la fase
mvil, con una mayor polaridad referida al agua o tampones. La utilizacin de tampones a determinados valores del pH est limitada por la
propia composicin de la fase estacionaria, ya que la funcionalizacin
impide utilizar valores de pH menores a 2,5 y la propia slice se disuelve
a pH mayores de 8, por lo que el intervalo de pH = 2,5-8, lo que es
suficiente para el anlisis de frmacos. El acetonitrilo suele producir
unos picos cromatogrficos ms estrechos y debe ser la primera eleccin, sobre todo en el caso de anlisis a bajas longitudes de onda (190230 nm), donde el metanol absorbe. Sin embargo, es ms usado el
metanol, en principio por ser ms barato, y parece ser que desgasta
menos la columna, pero es ms txico que el acetonitrilo, ya que ataca
a la mucosa de la faringe y puede producir una faringitis crnica seca.
2.

TIPO DE MATERIAL ESTUDIADO

Para estos estudios de liberacin se han empleado materiales mesoporosos del tipo MCM-41, de 3-4 nm de dimetro de poro y el MCM48 y ms recientemente SBA-15, de mayor dimetro (6-7 nm), y cuyas
estructuras se han discutido en otro artculo de esta monografa.
66

APLICACIONES

DE LA CROMATOGRAFA DE LQUIDOS EN LA LIBERACIN CONTROLADA...

Estos materiales se utilizan tal cual o funcionalizados, bien con


cadenas apolares, cortas de C8 o largas de C18, para aumentar la retencin del frmaco en el poro, va fuerzas de Van der Waals, o con
cadenas polares, bien con carga positiva del tipo (NH)+ o negativa en
forma de SO32, que deben producir una mayor interaccin por fuerzas
de tipo inico con las molculas del frmaco, que en contraposicin
deber tener grupos funcionales de carga opuesta.
La estructura de la pared de los poros de los materiales mesoporosos
de slice est constituida por una red desordenada de puentes siloxano
y grupos silanol libres, los cuales pueden reaccionar con determinadas
especies qumicas. Estas posibles reacciones son, precisamente, las que
hacen que estos materiales se puedan utilizar como matrices para la
adsorcin y liberacin controlada de molculas orgnicas.
La interaccin entre los grupos funcionales orgnicos presentes en
molculas de inters farmacolgico y los grupos silanol libres del mesoporoso depende tanto de la pared del poro como de los grupos funcionales del frmaco.
Los materiales mesoporosos ordenados de slice presentan la ventaja
de conseguir una distribucin homognea del frmaco dentro de la
matriz, pudiendo albergar molculas de diferentes tamaos, formas y
funcionalidades. Adems estos materiales son biocompatibles y bioinertes y recientemente se ha observado que algunos de ellos son bioactivos,
lo que hace que este material sea adecuado para utilizarlo en los seres
vivos sin tener que retirar posteriormente el material usado como matriz,
ya que no causa reacciones adversas en el organismo. Su gran volumen
de poro, y de tamao muy homogneo, da la posibilidad de embeber una
gran variedad de molculas orgnicas de actividad teraputica.
En principio, el material no debe producir ningn tipo de problema
en el anlisis por HPLC. Sin embargo, hemos observado que en determinadas condiciones se produce la ruptura del enlace funcionalizado del
silano, con la aparicin de picos residuales anchos en el cromatograma,
que no representa ms problema que el alargamiento en el tiempo de
anlisis y una cuidadosa limpieza de la columna una vez terminado el
mismo.

67

ANTONIO L. DOADRIO VILLAREJO y JUAN CARLOS DOADRIO VILLAREJO

3.

FRMACOS ESTUDIADOS

Si hay un frmaco que pueda considerarse como modelo para estos


estudios en materiales mesoporosos, es sin duda el Ibuprofeno, quiz
porque su problemtica analtica es muy sencilla, ya que al no degradarse en las condiciones de liberacin, se puede aplicar la tcnica de espectrofotometra U.V. sin ms complicaciones y medir a la longitud de
onda mxima.
Sin embargo, cuando procedemos al estudio de antibiticos, la situacin es ms compleja, ya que siguen rutas de degradacin al pH de
liberacin (7-7,5) y se manifiestan productos secundarios que interfieren
en el mximo de absorcin U.V. del frmaco, por lo que se hace imprescindible el empleo de una tcnica de separacin como la cromatografa
de lquidos.
Nosotros, adems del Ibuprofeno (1, 2, 3), hemos estudiado un antibitico -lactmico, la Amoxicilina (4) y dos macrlidos, la Eritromicina (5) y la Gentamicina (6). Estos dos ltimos, de mayor tamao,
parecen ms adecuados para los materiales de mayor tamao de poro, en
especial del SBA-15. En las figuras 1 y 2 se muestran los modelos en
3D de estas molculas, comparadas con el material.
Puesto que estos materiales se utilizan en implantes clnicos para
regenerar hueso, la introduccin de Ibuprofeno o de antibiticos tienen
su utilidad en su poder antiinflamatorio y bacteriosttico respectivamente, para evitar los procesos inflamatorios y las infecciones que van asociadas a las intervenciones quirrgicas de los implantes.
Otro compuesto estudiado es el Chicago Sky 6 blue, cuya estructura
molecular se aprecia en la Figura 3, y que se ha mostrado como un
activo agente antiviral contra el SIDA (7) y es un inhibidor del sistema
vesicular (8).
El Chicago Sky 6 blue tiene un peso molecular de 997 daltons, lo
que le hace idneo para introducirse en los poros del material mesoporoso ordenado, en especial de los de mayor dimetro, MCM-48 y
SBA15.

68

APLICACIONES

4.

DE LA CROMATOGRAFA DE LQUIDOS EN LA LIBERACIN CONTROLADA...

INTRODUCCIN DEL FRMACO EN EL MATERIAL

La adsorcin del frmaco se realiza por impregnacin de una disolucin del mismo a diferentes tiempos, manteniendo la temperatura
constante hasta comprobar el tiempo en el que se alcanza el lmite
mximo de adsorcin en la matriz mesoporosa, pudiendo estar en polvo
o prepararla en forma de comprimido. Pasado este tiempo, las muestras
se secan en estufa a 37 C durante 24 horas. A continuacin se analiza
la muestra por anlisis elemental para determinar la cantidad de frmaco
que ha adsorbido la matriz, volviendo a caracterizarse el material ya
cargado con el frmaco para comprobar que no sufre alteraciones.

FIGURA 1. Estructuras en 3D del Ibuprofeno y la Eritromicina comparados con el material. Se aprecia que la Eritromicina ocupara ms volumen de poro en el material
mesoporoso que el Ibuprofeno.

69

ANTONIO L. DOADRIO VILLAREJO y JUAN CARLOS DOADRIO VILLAREJO

FIGURA 2.

Estructuras en 3D de la Amoxicilina y de la Gentamicina.

FIGURA 3.

Estructura molecular del Chicago Sky 6 blue en 2D (arriba) y en 3D (abajo).

70

APLICACIONES

5.

DE LA CROMATOGRAFA DE LQUIDOS EN LA LIBERACIN CONTROLADA...

LIBERACIN DEL FRMACO DESDE EL MATERIAL

La liberacin del frmaco se realiza introduciendo el polvo o la


pastilla en medios diferentes de liberacin in vitro, siendo los ms
empleados el SBF (mezcla de cloruros de sodio, potasio, calcio y magnesio, bicarbonato sdico, fosfato dipotsico, cido clorhdrico y sulfato
sdico) y suero fisiolgico. Generalmente, el ensayo es dinmico, con
agitacin, y en estufa a 37 C.
6.

INSTRUMENTACIN

La instrumentacin empleada es la habitual en HPLC para el control


de calidad de frmacos, consistente en un sistema de dos bombas, inyector automtico (tambin puede ser manual), detector de diodos y el
software para el manejo del equipo. En la Figura 4 se muestra un equipo
completo de HPLC.

FIGURA 4. Instrumentacin de HPLC para liberacin de frmacos. A) Inyector automtico. B) Sistema de doble bomba con controlador electrnico. C) Horno de columna
(opcional). D) Estacin de trabajo con software. Tomado de http://www.beckman.com/
products/images/analytical/hplc/hplc_main.jpg.

Actualmente, para la deteccin en zona visible-ultravioleta se emplean los nuevos detectores de matriz de diodos, que presentan sobre
71

ANTONIO L. DOADRIO VILLAREJO y JUAN CARLOS DOADRIO VILLAREJO

todo las ventajas de una mayor velocidad de barrido y mnimo mantenimiento, junto a una absoluta reproducibilidad y fiabilidad, sin merma
de la sensibilidad, que incluso puede mejorar la de los detectores tradicionales. En la Figura 5 podemos ver un esquema de un detector de
matriz de diodos.

FIGURA 5. Esquema de funcionamiento de un detector de diodos. El rendimiento de este


equipo es: Barrido entre 190-1.100 nm, con 1 nm de anchura de rendija, > 0,03% de luz
dispersa, 1,5 s tiempo de barrido estndar y 0,1 s tiempo barrido mnimo. En su aplicacin para HPLC se introduce una celda de microflujo para deteccin en continuo. Foto
cortesa de Agilent Espaa.

El software debe ser capaz de controlar todo el sistema cromatogrfico y proporcionar los datos de integracin de los picos cromatogrficos. Los programas actuales suelen estar basados en Windows 2000 o
Windows NT, ya que funcionan como estaciones de trabajo servidorcliente con capacidad de administrar ms de un equipo, y con la posibilidad de elaborar una poltica de restriccin de servicios para determinados usuarios. En la Figura 6 se muestra uno de los programas de
control e integracin para HPLC.
Una de las caractersticas de este software es la posibilidad de ver
los picos en 3D, siempre que se utilice un detector de diodos, lo que
hace que el cromatograma sea ms limpio y se aprecien mejor los
picos, tal como se muestra en la Figura 7, dndonos una idea relativa de
las concentraciones de stos.
Una moderna bomba para HPLC de tipo analtico controla flujos de
0 a 10 mL/min., aunque en el anlisis de liberacin de frmacos nos
movemos en flujos de 0,5 a 2 mL/min., por limitaciones de la presin
72

APLICACIONES

DE LA CROMATOGRAFA DE LQUIDOS EN LA LIBERACIN CONTROLADA...

en las columnas que se utilizan, que para estas bombas es de 6.000 psi.
En la Figura 8 se muestra una bomba de este tipo.

FIGURA 6. Software de control e integracin de HPLC. Bsicamente, el programa muestra los picos cromatogrficos (A), el espectro visible-uv de cada uno de ellos (B) y una
tabla con los tiempos de retencin y la integracin (C).

FIGURA 7. Representacin en 3D mediante algoritmo matemtico de los picos cromatogrficos con un software para HPLC. Tomado de www.ribbonchem.it/ pagine/total/
total.htm.

73

ANTONIO L. DOADRIO VILLAREJO y JUAN CARLOS DOADRIO VILLAREJO

FIGURA 8. Bomba analtica para HPLC. Capacidad de flujo de 0,01 a 10 mL/min. Presin mxima 6.000 psi. Control electrnico digital. Tomado de http://www.labhut.com/
images/static_pages/hplc/pumps/series3_large.jpg.

Las columnas que se utilizan en este tipo de anlisis de liberacin


de frmacos son de octadecilsilano. Las nuevas slices sintticas que se
utilizan como material de relleno presentan una baja carga de iones
metlicos, junto con la mxima carga de cadenas de carbono. Las partculas de slice son esfricas, como podemos ver en la Figura 9.

FIGURA 9. Partculas esfricas de slice de 5 , que componen la fase estacionaria en


HPLC. Tomado de www.shuntu.net/ColumnST.htm.

74

APLICACIONES

DE LA CROMATOGRAFA DE LQUIDOS EN LA LIBERACIN CONTROLADA...

La funcionalizacin se realiza introduciendo el dimetiloctadecilclorosilano sobre la superficie de la slice, que reaccionar para enlazar
cadenas de carbono sobre el silanol, tal como vemos en la Figura 10.

FIGURA 10. Cadenas de octadecilsilano sobre una superficie de slice. Tomado de http:/
/hplc.chem.shu.edu/NEW/HPLC_Book/Adsorbents/ads_bphs.html.

La problemtica es cuan densa en la capa adherida. Aproximadamente hay cinco grupos OH % 2 (1 nm2) respecto a la superficie de slice
completamente hidroxilada. Los ligandos de alquilsilano, que son voluminosos, no pueden reaccionar con todos los grupos silanoles disponibles
debido al efecto estrico. Por su parte, el volumen de Van der Waals del
dimetiloctadecilclorosilano es aproximadamente 925 3, y su longitud a
lo largo del eje principal es de 22 . Por lo tanto, el ataque a la superficie
de esta molcula ocupar ~ 42 2. Podemos decir que por trmino medio
hay un ataque de ~ 2,5 molculas de alquilsilano % 2 en la superficie de
slice. As que tendremos tambin aproximadamente 2,5 grupos OH sin
reaccionar en la superficie debajo de la capa adherida (9).
Este proceso es el mismo que se utiliza para funcionalizar el material mesoporoso, como el SBA-15.
75

ANTONIO L. DOADRIO VILLAREJO y JUAN CARLOS DOADRIO VILLAREJO

7.

MTODOS CROMATOGRFICOS

En la Tabla I se puede apreciar una relacin de las metdicas utilizadas en el anlisis cromatogrfico de los frmacos estudiados en la
liberacin a partir de materiales mesoporosos ordenados.
TABLA I.

Metodologas HPLC empleadas en el anlisis de frmacos


en materiales mesoporosos ordenados

Parmetros

Gentamicina

Amoxicilina

Eritromicina

Chicago Ski
6 blue

Columna

X-TerraC18
5m

X-TerraC18
5m

X-TerraC18
5m

X-TerraC18
5m

3,9 150 mm

3,9 150 mm

3,9 150 mm

3,9 150 mm

Acetonitrilo 80%

Metanol 30%

Acetonitrilo 45

% Metanol 70%

Agua 20%

KH2PO4
0,01M

Metanol 15%

Agua 30%

70%

Fosfato amnico

Fase mvil

0,01M 40%
Flujo

1 mL/min.

1 mL/min.

1 mL/min.

1 mL/min.

T. horno

25 C

25 C

45 C

35 C

Deteccin

211 nm

254 nm

215 nm

254 nm

Vol. inyeccin

10 L

10 L

50 L

10 L

tr

1,1 min.

1,6 min.

2,28 min.

1,4 min.

Bibliografa

Mtodo propio

Mtodo propio

www.waters.com

Mtodo propio

8.

CINTICAS DE LIBERACIN

En la Tabla II, se muestran los modelos cinticos en la liberacin de


frmacos.
Las cinticas de liberacin de frmacos en medios biolgicos, desde
formas galnicas clsicas, son en general, gobernadas por un orden cero o
por orden uno. Desde matrices compuestas por silica gel est bien establecido que las cinticas son de orden cero. Sin embargo, la liberacin de
frmacos, a partir de materiales mesoporosos ordenados, sigue el modelo
de Higuchi (10): % Q = kH.t, es decir, que son dependientes de la t .
76

APLICACIONES

DE LA CROMATOGRAFA DE LQUIDOS EN LA LIBERACIN CONTROLADA...

TABLA II. Modelos cinticos de liberacin. % Q: porcentaje de frmaco disuelto;


F: fraccin de frmaco liberado; : parmetro escalar que define el tiempo
del proceso; : parmetro que define la forma de la matriz.
Tomado de http://www.ffyb.uba.ar/farmacotecnia%20I/Modelos.htm
Modelo
Baker y Lonsdale
Primer orden

Higuchi

Hixson-Crowell
(Ley de la Raz
Cbica)

Modelo de orden
cintico de
Jorgensen y
Christensen

Ecuacin

Aplicacin

3/2 [1 (1 F)2/3] F = kbl t Describe la liberacin de la


droga desde matrices esfricas.
% Q = 100 (1 ekt)

La cantidad de droga liberada


depende de la difusin y/o
disolucin.

% Q = kH . t0.5

Es un modelo de liberacin
controlada por difusin desde
matrices homogneas y matrices
granulares.

1 (1 F)1/3 = khc . t

Modelo cintico para disolucin


de polvos; es utilizada para
describir la liberacin desde
matrices isomtricas erodibles
(por ejemplo, esferas y cubos).

F = [1 (l (1 - n)k(t t0)1/1-n] Sistemas multiparticulados


(pellets individuales, pellets
ensamblados y pellets
tableteados).

Combinacin de
Higuchi y orden cero
con log tiempo

% Q = k0 t + kH t0,5

Indicativa de liberacin
controlada por difusin y
membrana que acta de barrera
de la misma.

Ec. de Peppas y
Korsenmeyer (Ley de
Potencia)

Mt / M0 = ktn

Sistemas polimricos con


swelling; n depende de la
geometra del sistema y su valor
es indicativo del mecanismo de
liberacin.

% Q = 100 [1 e(t-to/)]

Describe curvas de disolucin de


tipo exponencial y de formas
sigmoidales.

% Q = k0 . t

Velocidad de liberacin
constante; sistemas erodibles con
rea superficial constante y
sistemas con membranas que
controlan la difusin, con
gradiente de concentracin
constante sobre la membrana.

Weibull

Orden cero

77

ANTONIO L. DOADRIO VILLAREJO y JUAN CARLOS DOADRIO VILLAREJO

Siguiendo el modelo de Higuchi, las cinticas de liberacin de los


tres antibiticos que nuestro grupo ha ensayado, gentamicina (6), amoxicilina (4) y eritromicina (5), se muestran en la Tabla III. En ella
podemos apreciar que la liberacin ms rpida se corresponde con
amoxicilina y gentamicina, y es mucho ms sostenida en el caso de la
eritromicina, que es la que ocupa mayor volumen dentro del poro del
material.
TABLA III.

Constantes cinticas de liberacin para tres antibiticos,


en pastilla de SBA15
Compuesto

Kobservada

Gentamicina

3,1

Eritromicina

8,2

Amoxicilina

2,6

Por otra parte, si comparamos la liberacin de estos antibiticos, en


pastilla, con respecto a su preparacin en polvo sin comprimir, vemos que
es ms rpida en el caso del polvo que en las pastillas, como era de prever, ya que la superficie de contacto es menor en el polvo (figs. 11 y 12).

FIGURA 11. Representacin grfica de las cinticas de liberacin de la Amoxicilina en


polvo y en pastilla.

78

APLICACIONES

FIGURA 12.

DE LA CROMATOGRAFA DE LQUIDOS EN LA LIBERACIN CONTROLADA...

Representacin grfica de la liberacin de gentamicina en polvo y pastilla.

Un parmetro de gran influencia en la liberacin es la funcionalizacin del material. Si la matriz de silica de SBA15 hexagonal, se funcionaliza con cadenas de C8 o con C18, se producen modificaciones en el
comportamiento del frmaco. Esto, lo podemos apreciar en la Figura 13,
donde se representan grficamente las curvas de liberacin de la eritromicina en el material funcionalizado y sin funcionalizar. Se puede observar en ella que se consigue una mayor retencin en el frmaco cuando se emplea el material funcionalizado, en especial con cadenas de C18
y con acetonitrilo como disolvente en el proceso de adsorcin de la
eritromicina. Lo mismo ocurre cuando utilizamos materiales mesoporosos cbicos, como el Ia3d, segn observamos en la Figura 14.
Adems, si comparamos dos materiales mesoporosos cbicos, como
el propio Ia3d y el MCM48, se observa una ms rpida liberacin en el
Ia3d, ambos sin funcionalizar (Figura 14) (11). El MCM48 tiene un
dimetro de poro de 3,6 nm, mientras que el del Ia3d es mayor (5,7 nm).
Por tanto, el tamao de poro influye en la liberacin, siendo ms rpida
en el de mayor poro.

79

ANTONIO L. DOADRIO VILLAREJO y JUAN CARLOS DOADRIO VILLAREJO

FIGURA 13. Representacin grfica de la liberacin de Eritromicina en SBA15, sin funcionalizar y funcionalizado con cadenas de C18, adsorbido en T = Tolueno y ACE =
Acetonitrilo.

FIGURA 14. Representacin grfica de la liberacin de Eritromicina en matrices de


MCM48 y de Ia3d. El Ia3d tambin funcionalizado con cadenas de C8, adsorbido en
acetonitrilo.

80

APLICACIONES

DE LA CROMATOGRAFA DE LQUIDOS EN LA LIBERACIN CONTROLADA...

Los resultados observados en la liberacin del Ia3d con respecto al


MCM48, sin funcionalizar, son concordantes, pues con la respuesta
observada, en el sentido de una disminucin, a veces drstica, en la
liberacin del frmaco, cuando el material se funcionaliza, ya que uno
de sus efectos es la oclusin del propio poro, adems de la unin por
fuerzas de Van der Waals, puesto que estos dbiles enlaces no justifican,
por s solos, la menor liberacin de la eritromicina observada en el Ia3d.
Por otra parte, si comparamos dos tipos de estructuras diferentes de
material mesoporoso, la cbica del MCM48 y las hexagonales del
SBA15 y MCM41, y utilizando un modelo de ibuprofeno, podemos
observar en la Figura 15 que las liberaciones son parecidas, aunque algo
mayores en el caso del SBA15, debido a que es el nico que contiene
microporos.

FIGURA 15.

Grficas de liberacin del ibuprofeno, en SBA15, MCM48 y MCM41.

En la Figura 15 tambin puede observarse que para el caso del


ibuprofeno, la liberacin es ms rpida cuando se funcionaliza el mate81

ANTONIO L. DOADRIO VILLAREJO y JUAN CARLOS DOADRIO VILLAREJO

rial poroso de SBA15 con cadenas de C18, en un proceso contrario al


que hemos indicado anteriormente. Esto no es ms que una prueba de
que la molcula del frmaco tambin influye en la velocidad de liberacin, dependiendo de los tipos de enlaces que forme con el material, y
en este caso la funcionalizacin impide que el ibuprofeno se una a la
matriz mesoporosa, y puesto que adems es una molcula pequea, con
respecto a la eritromicina anteriormente estudiada, la oclusin de los
poros por las cadenas de C18 no es suficiente en este caso, resultando
as una liberacin ms rpida en el material funcionalizado del ibuprofeno.
Podemos concluir pues, que son varios los factores que influyen en
la liberacin del frmaco en estos tipos de materiales mesoporosos,
tanto de orden fsico como qumico. El dimetro de poro del material y
los enlaces que se establecen con la slica y con esta funcionalizada, son
en cualquier caso los dos parmetros bsicos de referencia.
Gohel y col. (12) postulan una modificacin matemtica para el
modelo cintico de Higuchi, que aumentara su precisin, calculando el
rea debajo de la curva de un modelo ideal de Higuchi, de tal manera
que:

Donde AUC es el rea debajo de la curva, y kH, t y n, las constantes


de Higuchi. La desviacin en %, del modelo de Higuchi, se representa
por la ecuacin:
AUCt hr , % deviation =

kH

n 1+
2
100

Donde AUC es independiente del tiempo, por lo que AUC aumenta


cuando lo hace la desviacin en % de .
82

APLICACIONES

DE LA CROMATOGRAFA DE LQUIDOS EN LA LIBERACIN CONTROLADA...

As, en un modelo ideal de Higuchi para 12 horas, kH es igual a. Sin


embargo, teniendo en cuenta la desviacin de la curva sera:
1
= 0,1443
2 12

En nuestros ensayos, no hemos apreciado diferencias significativas


en el empleo de esta modificacin.
BIBLIOGRAFA
(1)

A. RAMILA; B. MUOZ; J. PREZ-PARIENTE; M. VALLET-REG, J. SOL-GEL (2003):


Sci. Tech., 26, 1199.
(2) B. MUOZ; A. RAMILA; J. PREZ-PARIENTE; I. DAZ, M. VALLET-REG (2003):
Chem. Mater. 15, 500.
(3) M. VALLET-REG; A. RMILA; R. P. DEL REAL, J. PREZ-PARIENTE (2001): Chem.
Mater. 13, 308.
(4) M. VALLET-REG; J. C. DOADRIO; A. L. DOADRIO; I. IZQUIERDO-BARBA, J. PREZPARIENTE (2004): Solid State Ionics. 172, 435-439.
(5) I. IZQUIERDO-BARBA; E. M. B. SOUSA; J. C. DOADRIO; A. L. DOADRIO; J. PREZPARIENTE; A. MARTNEZ; F. BABONNEAU, M. VALLET-REG: Microporous Materials. Pendiente de publicacin.
(6) A. L. DOADRIO; E. M. B. SOUSA; J. C. DOADRIO; J. PREZ PARIENTE; I. IZQUIERDOBARBA, M. VALLET-REG (2004): Journal of Controlled Release, 97, 125-132,
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(7) http://dtpws4.ncifcrf.gov/data/compounds/9617.html
(8) R. J. BRIDGES (2001): Tocris Reviews, 17.
(9) http://hplc.chem.shu.edu/NEW/HPLC_Book/Adsorbents/ads_bphs.html.
(10) T. HIGUCHI (1963): J. Pharm. Sci. 52, 1145-1147.
(11) ISABEL IZQUIERDO-BARBA; FRICA MARTNEZ; ANTONIO L. DOADRIO; JOAQUN PREZ-PARIENTE, MARA VALLET-REG (2005): European Journal of Pharm. Sci.
Aceptado para su publicacin.
(12) M. C. GOHEL; M. K. PANCHAL y V. JOGANI (2000): AAPS PharmSciTech, 1, 31.

83

III.

Matrices vtreas bioactivas:


Liberacin de antibiticos
MARA VALLET REG

1.

INTRODUCCIN

La utilizacin de transportadores o vectores para la liberacin local


de antibiticos es un tema importante e interesante tanto en teraputica
como en el campo de ciruga ortopdica, ya que ni la meticulosidad ni
la precisin quirrgica han demostrado ser suficientes para el tratamiento de situaciones clnicas donde se ha detectado la presencia de microorganismos infecciosos. De hecho, la incidencia de la osteomielitis hace
esencial la retirada del implante para evitar mayores complicaciones,
como son la prdida de funcin o la septicemia.
En la bibliografa cientfica se describe una amplia variedad de sistemas de liberacin controlada de frmacos, generalmente constituidos
por una matriz polimrica (1) o por diversos sustratos a los que se les
aade el frmaco por impregnacin (2).
En el campo de la ciruga ortopdica las formas ms habituales de
administrar el antibitico son mezclar el frmaco con el cemento de
fijacin, en el caso de las prtesis cementadas (3), o bien introducir un
rosario de bolas de polimetil metacrilato (PMMA) impregnadas del
antibitico (4-5). Pero el problema que se presenta es doble: de una
parte, alcanzar dosis eficaces durante periodos de tiempo prolongados
y, de otra, qu hacer con la cantidad de frmaco que queda retenido.
Adems, en el caso del rosario de bolas de PMMA, es necesaria una
nueva intervencin quirrgica para retirarlas una vez que han cumplido su misin, lo que implica riesgos y molestias adicionales a los pacientes.

MARA VALLET REG

Otros sistemas de liberacin controlada implican procedimientos


complicados de impregnacin (6), que consisten en preparar disoluciones saturadas del medicamento en las que se sumergen los sustratos. De
este modo, un porcentaje elevado del frmaco queda adsorbido en la
superficie del sustrato, lo que conduce, en muchos casos, a la rpida
liberacin del frmaco cuando se implanta en el organismo, como consecuencia de fenmenos de difusin. Este procedimiento puede ser adecuado si el sustrato es muy poroso (7-13), pero es difcilmente eficaz
cuando el sustrato es denso.
Sin embargo, hay un hecho claro, y es la necesidad de encontrar
procedimientos de incorporacin de frmacos a los biomateriales implantables, ya que en cualquier tipo de intervencin quirrgica el riesgo
de infeccin es muy elevado. Si el antibitico y/o antiinflamatorio puede
ubicarse en el propio implante, no cabe duda que actuar mayoritariamente de forma local, aprovechando su accin all donde haga falta sin
perjudicar otras partes del organismo.
Sin embargo, los procesos que permitan incluir antibiticos durante
las etapas de fabricacin de las piezas implantables, necesariamente se
tienen que realizar a temperaturas inferiores a las de descomposicin de
los frmacos. Esto es especialmente complicado cuando se trata de fabricar piezas cermicas con antibiticos, dado que los mtodos tradicionales de conformado de piezas cermicas requieren la utilizacin de
altas temperaturas. No obstante, hay posibles soluciones a este problema. En este captulo vamos a ilustrar una de ellas, que consiste en
utilizar presin combinando la modalidad uniaxial con la isosttica. De
esta forma, el frmaco permanece inalterado y homogneamente distribuido en la pieza cermica.
Por otra parte, entre los materiales utilizados para relleno y sustitucin sea, los vidrios bioactivos han mostrado poseer excelentes propiedades respecto a su biocompatibilidad y bioactividad, es decir, son capaces de unirse ntimamente al hueso sin interposicin de tejido fibroso,
promoviendo de este modo la regeneracin del mismo (14-15). Estos
vidrios suelen aplicarse en forma de granulado, lo que en ocasiones dificulta la labor del cirujano porque es muy frecuente que se produzca la
diseminacin del material durante la intervencin quirrgica, de ah
la necesidad de conformarlos en piezas, pero en este caso, la dificultad
consiste en cmo incorporar el antibitico sin aplicar temperatura.
86

MATRICES

2.

VTREAS BIOACTIVAS: LIBERACIN DE ANTIBITICOS

VIDRIOS BIOACTIVOS

Los vidrios bioactivos son buenos candidatos para fabricar biomateriales debido a su excelente biocompatibilidad (16-19), bioactividad
(20-39), elevada porosidad en funcin del mtodo de sntesis utilizado
(40-41), y su capacidad de reabsorcin parcial degradndose en productos tambin biocompatibles (42), siendo tanto osteoconductivos como
osteoinductivos (14, 39, 43). Sus aplicaciones clnicas son muy variadas
y pueden utilizarse como relleno de defectos seos (44), en reparacin
del hueso de odo medio (45), en crestas ilacas artificiales, para sustitucin de vrtebras, en reconstruccin de defectos periodontales (46) o
para aumentar el reborde alveolar (47).
Los vidrios son slidos con un elevadsimo desorden estructural o,
mejor an, lquidos con una viscosidad muy elevada. El mtodo tradicional de obtencin de vidrios es la fusin de una mezcla de componentes entre los que debe estar un formador de red, seguido de un enfriamiento rpido del fundido. El silicio es un candidato esplndido como
formador de red, ya que tiende a formar cadenas Si-O-Si. La estructura
de los vidrios de silicato est formada por tetraedros [SiO4] unidos por
sus vrtices a travs de oxgeno (Figura 1).

FIGURA 1. Representacin bidimensional de (a) red cristalina de SiO2, (b) red de SiO2
vtrea, y (c) red de slice con modificadores de red. En los tres casos el cuarto tomo de
oxgeno de cada tetraedro [SiO] se encuentra situado en un plano superior o inferior. En
(d) puede observarse, en detalle, los distintos constituyentes de un vidrio con modificadores de red.
(
Ca,
oxgeno puente,
oxgeno no puente,
Si).

La slice cristalina, por el hecho de ser cristalina, tiene una estructura ordenada y est formada exclusivamente por silicio y oxgeno. Sin
embargo, los vidrios puede incluir distintos cationes, conocidos como
87

MARA VALLET REG

modificadores de red, que originan zonas distorsionadas y enlaces rotos


en la red de silicato, proporcionando una disposicin muy desordenada,
con tensiones estructurales, zonas donde los niveles de energa estn
situados por encima del mnimo y, por tanto, propician que estos materiales desordenados sean muy reactivos.
El mtodo tradicional de fusin y enfriamiento rpido produce
materiales con superficie especfica y porosidad muy pequeas. Pero
pueden buscarse alternativas qumicas para conseguir fabricar vidrios
con superficies especficas y porosidades muy elevadas. Esto facilitara
que materiales que por s mismos ya son reactivos, aumenten su reactividad, lo que es bueno para el tipo de vidrios bioactivos porque lo que
interesa es que reaccionen con los fluidos fisiolgicos y que como producto de esa reaccin qumica se forme nuevo hueso. Un mtodo qumico alternativo al de fusin para fabricar vidrios es la tcnica sol-gel
(Figura 2).

FIGURA 2.

88

Representacin esquemtica de dos mtodos de obtencin de vidrios.

MATRICES

VTREAS BIOACTIVAS: LIBERACIN DE ANTIBITICOS

Los vidrios bioactivos obtenidos por este mtodo tienen claras ventajas respecto a los de fusin. No olvidemos que son vidrios para fabricar
implantes, por tanto, controlar la pureza es muy importante. Sin duda, este
mtodo logra controlar mucho ms la pureza del vidrio final, sin incluir
impurezas no deseadas, punto de muy difcil solucin en los vidrios obtenidos por fusin. A su vez, se logra una mezcla muy homognea, difcil
de obtener en el caso del fundido, lo que facilita un vidrio con un reparto
de componentes mucho ms homogneo. Adems al utilizar como punto
de partida un sol y no utilizar elevadas temperaturas, se consiguen obtener unas propiedades texturales excepcionales en cuanto a elevadas superficies especficas y grandes porosidades (14, 39) (Figura 3).

FIGURA 3.
sol-gel.

Descripcin del proceso de obtencin de vidrios bioactivos por el mtodo

Otras ventajas de este mtodo son poder fabricar vidrios con composiciones mucho ms sencillas, incluso slo bifsicas (39) al no ser
necesario incluir modificadores de red con el solo objetivo de disminuir
la temperatura de fusin, como era el caso de Na2O, o permitir realizar
el proceso a bajas temperaturas.
La investigacin en vidrios de fusin se ha dirigido, principalmente,
a dos actividades: una, reforzar las propiedades mecnicas sin perder la
89

MARA VALLET REG

bioactividad, lo que se ha abordado, generalmente, preparando vitrocermicas y, otra, estudiar la influencia de la composicin. En la actualidad, vidrios y vitrocermicas bioactivos se estn utilizando clnicamente
con marcas registradas.
El incremento de bioactividad de los vidrios sol-gel se puede explicar teniendo en cuenta que las propiedades texturales del material, rea
superficial, volumen de poro y distribucin de tamao de poro tienen
gran influencia en su reactividad. El comportamiento de la superficie de
las biocermicas es un factor clave en la respuesta del implante. Por eso,
su caracterizacin es imprescindible. Cuanto mayor sea la superficie
especfica y la porosidad, mayor ser su reactividad y, por tanto, tendr
una cintica ms rpida en la respuesta. Por otro lado, las clulas tienen
claras preferencias por la forma de la superficie y su terminacin, lisa
o rugosa. Se ha puesto de manifiesto que la superficie especfica y
porosidad elevadas de los vidrios sol-gel tienen una marcada influencia
en la cintica de formacin de hidroxicarbonatoapatita (26, 27, 28). La
mayor reactividad de los vidrios sol-gel frente a los de fusin se pone
de manifiesto al comprobar que vidrios sol-gel con contenidos en SiO2
del orden del 90% son bioactivos, mientras que con esa composicin un
vidrio de fusin sera muy estable y no bioactivo (23).
Los vidrios bioactivos reaccionan con los fluidos y, como producto
de la reaccin, se forma carbonatohidroxiapatita. Este tipo de ensayos se
puede realizar en muy diversos fluidos, pero de cara a las aplicaciones
que se buscan, una buena eleccin es utilizar un fluido fisiolgico simulado, que tenga los mismo iones y en concentraciones similares a las del
plasma humano (48). El ensayo in vitro se puede llevar a cabo tanto en
sistema esttico como en sistema dinmico para reproducir mejor las
condiciones en las que se encontrar el vidrio cuando se ensaye in vivo
(29, 31). La Figura 4 muestra un esquema de ambos dispositivos. En
cualquier caso el inters de estos materiales, que son slidos amorfos
muy reactivos con composiciones plenamente compatibles con el cuerpo
humano, es que el producto obtenido tras la reaccin entre ellos y los
fluidos fisiolgicos sea una nanoapatita carbonatada y deficiente en
calcio equivalente a las apatitas biolgicas.

90

MATRICES

VTREAS BIOACTIVAS: LIBERACIN DE ANTIBITICOS

FIGURA 4. Protocolos esttico y dinmico. En este ltimo se hace circular el suero con
una bomba peristltica. En la figura se incluye la composicin y concentraciones de
suero fisiolgico simulado (SBF).

La evolucin de la reaccin que tiene lugar entre el vidrio y el


medio fluido que lo rodea se puede seguir tanto en la solucin, analizando los valores de pH y la presencia de los distintos iones as como el
aumento o disminucin de su concentracin, como en la superficie del
vidrio utilizando las tcnicas adecuadas (Figura 5).

FIGURA 5. Esquema de las tcnicas de caracterizacin tiles para evaluar la bioactividad de los vidrios.

91

MARA VALLET REG

Una vez formada la capa de carbonatohidroxiapatita sobre la superficie del vidrio se procede a su caracterizacin por las tcnicas de superficie adecuadas al problema (14, 39). As, la informacin que suministra la incidencia rasante de difraccin de RX (Figura 6) permite seguir
la evolucin de la capa que se est formando. En efecto, al cabo de tres
das el perfil de difraccin es muy similar al del hueso, siendo ms
evidente a tiempos mayores.

FIGURA 6. Difractogramas de R-X de un vidrio bioactivo sometido a distintos tiempos en


contacto con SBF. Se incluye un diagrama calculado de hidroxiapatita mineral como
referencia y un difractograma de rayos X de un hueso.

La microscopa electrnica de barrido (SEM) permite visualizar la


morfologa de la capa de carbonatohidroxiapatita, y la de transmisin
(TEM), la forma acicular de sus cristales, as como su tamao, que
oscila entorno a los 50 nm. La difraccin de electrones permite afirmar
que se trata de un material policristalino nanomtrico, donde los halos
de difraccin pueden corresponder a una fase tipo apatita (Figura 7).
92

MATRICES

VTREAS BIOACTIVAS: LIBERACIN DE ANTIBITICOS

FIGURA 7. Micrografas electrnicas de barrido del vidrio: a) partculas que recubren


la superficie del vidrio despus de siete das en contacto con SBF; b) En ambos casos
se adjuntan sus respectivos espectros EDS; c) Micrografa electrnica de transmisin
donde se observa el tamao nanomtrico de la apatita formada; d) Diagrama de difraccin de electrones correspondiente.

El espesor de la capa se puede estudiar por microscopa de barrido


(SEM), practicando un corte transversal a la muestra, observndose
espesores que oscilan entre 2 y 10 m (Figura 8).
La tcnica de espectroscopia por dispersin de energas (EDS) confirma que la composicin qumica de esta capa es calcio y fsforo, y la
tcnica de espectrocopa infrarroja con transformada de Fourier (IRTF)
la presencia de carbonatos.
Cada una de estas tcnicas, individualmente, no permitiran concluir
que la capa recin formada sobre la superficie de estos vidrios bioactivos es carbonatohidroxiapatita, pero la conjuncin de la informacin
recogida por todas ellas conduce a afirmar que la apatita crecida sobre
93

MARA VALLET REG

FIGURA 8. Capa formada sobre el vidrio bioactivo. El anlisis por espectroscopia EDS
confirma su composicin en calcio y fsforo.

la superficie de estas piezas es semejante a las apatitas biolgicas, esto


es, nanocristalina y no estequiomtrica con presencia de carbonato.
Otras tcnicas como resonancia magntica nuclear de slidos (RMN)
y espectroscopia fotoelectrnica de rayos X (XPS) pueden reforzar la
caracterizacin de esta capa (24).
La Figura 9 recoge una sntesis de las 4 etapas fundamentales del
mecanismo qumico que se produce sobre la superficie de los materiales
bioactivos cuando estn implantados en un organismo vivo.

94

MATRICES

VTREAS BIOACTIVAS: LIBERACIN DE ANTIBITICOS

FIGURA 9. Esquema de un biovidrio y de las etapas que se suceden en su mecanismo


qumico una vez implantado.

3.

EL SILICIO EN LOS SERES VIVOS

Una cuestin siempre abierta es hasta qu punto, cuando los vidrios


bioactivos se implantan, pueden transferir concentraciones elevadas de
silicio al organismo vivo correspondiente. Para dar respuesta, basta
analizar lo que hasta hoy da se conoce sobre el silicio en su interaccin
con la materia viva.
El silicio tiene propiedades biocompatibles y biodegradables (Tabla 1), lo que en principio le hace buen candidato para vidrios que
tengan aplicaciones mdicas. Es el segundo elemento en orden de abundancia en la corteza terrestre (27,7% en peso) slo precedido por el
oxgeno (47,7%) y seguido por el aluminio (8,2%). A pesar de su gran
abundancia, el papel biolgico de estos tres elementos es muy diferente.
95

MARA VALLET REG

Mientras que el oxgeno es un componente mayoritario de todos los


seres vivos, el silicio slo se encuentra a nivel de trazas en la mayor
parte de los organismos y, aunque se considera un elemento esencial, su
funcin biolgica es slo indirecta. El aluminio en cambio no slo no
es esencial sino que es un elemento txico que ejerce un efecto muy
nocivo para la mayor parte de las formas de vida aunque, afortunadamente, en condiciones normales resulta muy poco asequible (49).
TABLA 1.

Silicio - Propiedades

Propiedad
Biocompatibilidad

Material relativamente bioinerte cuando se enlaza a


tejidos vivos. Aplicable para fabricacin de implantes.

Biodegradabilidad

El silicio nanoestructurado se degrada sin aparente toxicidad in vivo. Aplicable en fabricacin de materiales
implantables.

Estabilidad cristalina

Estructuras trmica y mecnicamente resistentes.

Micromecanizabilidad

Aplicable en microsensores y microactuadores.

Pureza

El silicio para aplicaciones electrnicas tiene una pureza que sera la envidia de casi todos los frmacos
(99,99999%)

Luminiscencia

Partculas fluorescentes visibles mediante nanoestructurador.

Absorcin de luz

Lo hacen til en fotodiodos para espectro visible o


infrarrojo cercano.

Semiconductividad

Aplicable en microelectrnica y medicin precisa de


tiempos basada en osciladores.

La asequibilidad del silicio es muy limitada ya que se encuentra casi


exclusivamente en forma de slice, silicatos y aluminosilicatos, todos
ellos compuestos insolubles en agua. Para que un elemento pueda ser
absorbido por un ser vivo debe formar alguna especie qumica soluble
en agua a pH neutro. En el caso del silicio, la nica forma ligeramente
soluble en agua en esas condiciones es el cido silcico, Si(OH)4, que
puede encontrarse a pH 7 en una concentracin mxima de 2 mM. En
estas condiciones, el cido silcico existe como una especie monmera
96

MATRICES

VTREAS BIOACTIVAS: LIBERACIN DE ANTIBITICOS

y elctricamente neutra. A mayor concentracin, se producen reacciones


de condensacin y polimerizacin a travs de la formacin de enlaces
Si-O-Si, precipitando en ltimo trmino dixido de silicio hidratado y
amorfo. Las aguas naturales, en equilibrio con SiO2 y los diversos silicatos minerales, contienen, por lo tanto, cido silcico, aunque generalmente a muy bajas concentraciones debido a la presencia de diversos
iones metlicos, como el Ca2+, que disminuyen la solubilidad del cido
silcico en agua. Se ha estimado que el agua intersticial de los suelos
puedan tener hasta 1 mM en Si(OH)4 mientras que el agua de los ros
contiene como mucho 150 moles por litro (10 ppm), siendo an mucho
menor el contenido del agua del mar (0,03-2 ppm).
Las diatomeas, microorganismos unicelulares de vida acutica, son
capaces de absorber y concentrar el cido silcico presente en el agua en
compartimentos especiales en los que precipita en forma de SiO2.nH2O
con el que construyen un exoesqueleto protector. Este caparazn puede
adoptar formas muy diversas y complejas. Cuando el organismo muere
sus restos se depositan en el fondo acutico, donde la materia orgnica
se descompone dejando nicamente el microscpico exoesqueleto silceo. La acumulacin de estos restos a lo largo del tiempo geolgico ha
originado una roca sedimentaria conocida como tierra de diatomeas que
es, esencialmente, slice biognica.
Las plantas tambin acumulan silicio en forma de xido aunque de
forma pasiva, a diferencia de lo que sucede con las diatomeas en las que
existe un proceso de concentracin activo. El crecimiento de las plantas
exige la absorcin de enormes cantidades de agua, que se ha estimado
en unos 600 litros por kg de peso. El agua saturada de cido silcico
se absorbe a travs de las races y se evapora en las partes areas, especialmente las hojas, por lo que el dixido de silicio se acumula en su
interior formando pequeos grnulos que se conocen como fitolitos,
especialmente abundantes en las hierbas y cereales. Estos depsitos minerales ejercen un papel protector reforzando mecnicamente hojas,
tallos y rganos especiales como espinas y pinchos.
Los animales tambin ingieren silicio a travs del agua de los alimentos. Esta ingesta es especialmente importante por razones obvias en
los animales herbvoros. Un cordero, por ejemplo, ingiere unos 40 gramos de silicio al da en forma de SiO2 que son excretados en su totalidad. Los seres humanos ingerimos unos 30 mg al da de silicio, pro97

MARA VALLET REG

cedentes en su mayor parte del consumo de cereales (60%) y del agua


y otras bebidas (20%). La cerveza es una bebida especialmente rica en
cido silcico.
Aunque es poco asequible, su abundancia y ubicuidad en la corteza
terrestre hacen que toda la biosfera est expuesta al silicio y, por tanto,
que todos los seres vivos contengan algo de silicio. Pero el que un
organismo vivo contenga un determinado elemento no quiere decir que
ste sea esencial. La esencialidad del silicio en organismos como las
diatomeas e incluso en las plantas puede ser obvia, pero no lo es en los
animales. Es el silicio un elemento verdaderamente esencial? Si lo es,
qu funciones desempea? No es fcil responder a estas preguntas de
forma simple y taxativa a pesar de los muchos esfuerzos realizados en
las ltimas dcadas.
La esencialidad del silicio para la vida animal fue establecida en
1972 a travs de experimentos clsicos de determinacin de sntomas de
deficiencia en ratas y pollos alimentados con dietas estrictamente controladas que no contenan silicio. Los resultados fueron bastantes espectaculares, demostrando que una deficiencia en Si produce un retraso
importante en el crecimiento, defectos en el desarrollo de los huesos y
una formacin defectuosa del tejido conectivo.
Sin embargo, desde entonces no ha sido posible definir ninguna
funcin biolgica fundamental para este elemento y, lo que es peor,
todava ni siquiera se ha podido aislar ni detectar ningn compuesto
biolgico de silicio, esto es, ningn compuesto con enlaces Si-C o SiO-C, por lo que es muy probable que no existan.
Analizando todos estos datos, y teniendo en cuenta las concentraciones que podran transferirse al organismo vivo, siempre inferiores a las
que se ingieren en ciertos alimentos y bebidas, no existe riesgo para su
utilizacin en la fabricacin de implantes.
4.

PIEZAS DE VIDRIO BIOACTIVO CON ANTIBITICOS

Una primera posibilidad consiste en combinar vidrio y antibitico


con polmeros bioestables (50-52). De esta forma se obtienen piezas
cermica-polmero-frmaco sin emplear temperatura en su conforma98

MATRICES

VTREAS BIOACTIVAS: LIBERACIN DE ANTIBITICOS

do pero con el inconveniente de que el componente polimrico tiene que


permanecer en el organismo, por tanto, estamos introduciendo un cuerpo extrao no degradable.
La idea de incorporar un frmaco en el seno de un vidrio bioactivo
tambin fue propuesta por P. Ducheyne et al. (53), incorporando el compuesto farmacolgicamente activo a un vidrio sol-gel bioactivo. El frmaco se adiciona durante la mezcla de los precursores del sol. Pero este
mtodo tambin tiene un problema, no permite la estabilizacin del gel,
ya que los 600-800 C necesarios destruiran a cualquier antibitico y a
la mayora de las sustancias farmacolgicamente activas.
La posibilidad de disponer piezas constituidas exclusivamente por
un vidrio bioactivo y un antibitico, sin la presencia de componentes
polimricos, requiere la bsqueda de un procedimiento de conformado
adecuado a este propsito. La idea es que estas piezas permitan una
liberacin controlada de antibitico a escala local durante periodos de
tiempo prolongados y, simultneamente, el vidrio estimule la regeneracin del tejido seo, siendo todos los componentes reabsorbibles a medio
plazo, por lo que ninguno necesite su posterior retirada.
Este procedimiento podra permitir la obtencin de sistemas de liberacin controlada de antibiticos a escala local en el tejido seo impidiendo la infeccin y, a su vez, el vidrio podra promover la regeneracin de dicho tejido. El implante debera ser una pieza compacta para
evitar las complicaciones tcnicas por dispersin del material durante su
implantacin quirrgica, debera garantizar una concentracin superior
a la concentracin inhibitoria (CMI) en el hueso para la mayora de
microorganismos causantes de la osteomielitis y debera no ser necesaria una retirada posterior, ya que el vidrio es bioactivo y reabsorbible a
medio plazo. A su vez, si el vidrio funcionara como material bioactivo,
debera ir regenerando el hueso y formarse nuevo hueso.
5.
5.

PROCEDIMIENTO DE CONFORMADO EN FRO DE


PIEZAS DE VIDRIO BIOACTIVO CON GENTAMICINA

En la bsqueda de un mtodo para la obtencin de implantes bioactivos que, a su vez, funcionen temporalmente como sistemas de liberacin controlada de antibiticos, dos buenos candidatos son el vidrio
99

MARA VALLET REG

como material bioactivo y, por tanto, futuro regenerador de hueso, y la


gentamicina como antibitico de amplio espectro muy utilizado en traumatologa (Figura 10). La condicin que viene impuesta para preservar
la actividad de la gentamicina es que dicho proceso se realice a temperatura ambiente.

FIGURA 10.
micina.

Microorganismos sensibles, parcialmente sensibles e insensibles a la genta-

Por tanto, el vidrio bioactivo ya estabilizado debe mezclarse con la


gentamicina, formando una mezcla homognea que, posteriormente, se
pueda conformar en piezas. Normalmente, las piezas se estabilizan sometindolas a un tratamiento trmico de varios cientos de grados, pero
en este caso esto no es posible a causa de la gentamicina. Como ya se
ha dicho, los cirujanos necesitan disponer de piezas, porque muchas
veces el material en polvo origina problemas. Se encontr una solucin
alternando la compactacin con prensado uniaxial e isosttico, ambos a
temperatura ambiente (Figura 11) (54). Las piezas que se pueden obtener por este procedimiento estn diseadas para su aplicacin en ciruga
100

MATRICES

VTREAS BIOACTIVAS: LIBERACIN DE ANTIBITICOS

ortopdica como relleno de defectos seos y prevencin o defensa ante


infecciones seas.

FIGURA 11. Esquema del proceso de obtencin de una pieza de vidrio que incluye gentamicina distribuida de forma homognea.

Estas piezas se han ensayado in vivo en fmur de conejos de Nueva


Zelanda durante 1, 4, 8 y 12 semanas para estudiar sus respuestas biolgicas.
La respuesta del hueso al implante es de perfecta osteointegracin,
crecimiento de tejido seo cortical y esponjoso que permite restaurar el
defecto, disposicin del tejido sobre la superficie del implante sin interposicin de tejido fibroso y reabsorcin parcial del implante a medio
plazo (Figura 12).
En la primera semana se produce reaccin inflamatoria en torno al
implante con presencia de clulas gigantes multinucleares y proliferacin fibroblstica entorno al implante (Figura 13).
101

MARA VALLET REG

FIGURA 12. a) Esquema de un defecto seo antes y despus de la insercin del implante;
b) Radiografas obtenidas de fmur de conejo despus de 1, 4, 8 y 12 semanas posteriores
al implante quirrgico; c) Radiografa del perfil del implante y de la zona perifrica
transcurridas 12 semanas despus de la implantacin.

FIGURA 13. Corte histolgico de la zona del implante al cabo de una semana en la
regin prxima al hueso trabecular (a). Corte histolgico en la zona del implante al cabo
de una semana en la regin prxima a la mdula sea trabecular.

102

MATRICES

VTREAS BIOACTIVAS: LIBERACIN DE ANTIBITICOS

Al cabo de cuatro semanas hay actividad osteognica caracterizada


por la presencia de trabculas seas neoformadas con revestimiento continuo de clulas osteoblsticas (Figura 14).
Al cabo de ocho semanas el tejido seo coloniza el implante sin
interposicin de tejido fibroso (Figura 15).

FIGURA 14. Corte histolgico de la zona del implante al cabo de cuatro semanas de
implantacin.

FIGURA 15. Corte histolgico de la zona del implante al cabo de ocho semanas de
implantacin.

103

MARA VALLET REG

En la Figura 16 se pueden observar los niveles de gentamicina detectados en diversos rganos, as como en el hueso distal y proximal al rea
de implantacin frente al tiempo de implantacin. Los niveles locales
de gentamicina detectados en tejido seo son superiores a la concentracin mnima inhibitoria (CMI) para la gentamicina y son suficientemente
efectivos ya que se consideran txicos para la mayor parte de microorganismos resistentes. A su vez, se produce un descenso progresivo de los
valores de gentamicina en tejido seo a lo largo del tiempo, pero en todo
momento se mantienen por encima de la CMI hasta el final del ensayo, lo
que proporciona un rea local suficientemente grande como para impedir
que crezcan microorganismos sensibles al antibitico.

FIGURA 16. Esquema de las secciones del hueso (distal y proximal) obtenidas despus de
la implantacin (a). Representacin de los niveles de gentamicina encontradas en diferentes rganos en funcin del tiempo de implantacin (b).

La circulacin local a nivel del defecto queda al menos en parte


reestablecida durante la primera semana, como lo demuestra la presencia de altas concentraciones de antibitico en rganos como el rin. La
circulacin intrasea mejora a partir del segundo mes, como puede
observarse al verificar una mayor concentracin de gentamicina en el
hueso distal (55).
Las concentraciones teraputicas de gentamicina en seres humanos fueron establecidas por Noone at al. (56) y por Barza y Lauermann (57) en valores de 5-10 g/mL. Concentraciones persistentes superiores a 10 g/mL provocaban alteraciones en el octavo par de nervios
craneales y nefrotoxicidad, si bien niveles menores se asociaron tam104

MATRICES

VTREAS BIOACTIVAS: LIBERACIN DE ANTIBITICOS

bin a efectos txicos. En nuestro estudio, solamente el rin mostr


niveles ligeramente superiores durante la primera semana, sin llegar a
provocar alteraciones histolgicas en los rganos analizados.
La integracin y regeneracin del tejido seo ha sido ampliamente
estudiada en el campo de los vidrios bioactivos (58-59). El vidrio solgel utilizado en nuestro estudio permite el crecimiento de tejido seo
desde la periferia y hacia el implante. El hueso recin formado penetra
en el implante y, al mismo tiempo, el vidrio se reabsorbe lenta pero
progresivamente.
6.

CONCLUSIONES

Es posible fabricar con xito piezas para implantar formadas con vidrio sol-gel y antibiticos. Estas piezas presentan una excelente biocompatibilidad con una respuesta inflamatoria muy baja, osteointegracin
completa con aposicin directa del hueso neoformado, ausencia de tejido
fibroso alrededor del implante y fomento de la formacin de hueso a medida que el implante se reabsorbe. Simultneamente, previenen y/o atacan
posibles infecciones por efecto de la liberacin controlada del antibitico.
Se pueden considerar estos implantes como un nuevo sistema para
la liberacin local de gentamicina y, al mismo tiempo, como un material
capaz de promover la formacin de nuevo hueso.
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109

IV. Liberacin de frmacos a partir


de cementos de fosfato de calcio
MARA PAU GINEBRA MOLINS

1.

QU ES UN CEMENTO DE FOSFATO DE CALCIO?

La bsqueda de materiales para la regeneracin y reparacin sea


entr en el campo de las cermicas hace ya algunos aos. Inicialmente,
el inters se centr en cermicas biolgicamente inertes como la almina o la zircona, fundamentalmente debido a su excelente resistencia a la corrosin, su alta resistencia mecnica y sus bajos coeficientes
de friccin y desgaste. Las cermicas bioactivas, y ms concretamente
los fosfatos de calcio, como la hidroxiapatita (HA, Ca10(PO4)6(OH)2) o
el fosfato triclcico (-TCP,-Ca3(PO4)2), se introdujeron como sustitutos seos en los aos setenta. Una de las razones de su buen comportamiento biolgico es su similitud con la fase mineral del hueso, que es
una hidroxiapatita carbonatada. Sin embargo, el mtodo de fabricacin
de estas cermicas, habitualmente sinterizacin a alta temperatura, representa un inconveniente importante para este tipo de materiales, ya
que condiciona su tamao y su forma, que se deben definir previamente
a la implantacin. Esto causa a menudo problemas de adaptacin y
fijacin en la cavidad donde deben ser colocados.
En el ao 1983 Brown y Chow publicaron el primer estudio sobre
un cemento de fosfato de calcio (CPC), que supona la posibilidad de
obtener hidroxiapatita en forma monoltica a temperatura ambiente
o corporal, mediante una reaccin de tipo cementante [1]. Al mezclar
dos sales de fosfatos de calcio, concretamente una fase bsica, el fosfato tetraclcico (TTCP, Ca4(PO4)2O) y una fase cida, el fosfato diclcico dihidratado (DCPD, CaHPO4.2H2O) o el hidrogenofosfato de calcio
(DCP, CaHPO4), con una solucin acuosa obtuvieron una pasta que

MARA PAU GINEBRA MOLINS

fraguaba con el tiempo a temperatura ambiente. En general se puede


decir que los CPC consisten en la mezcla de una fase en polvo, formada
por uno o ms fosfatos de calcio, con una fase lquida (agua o una
solucin acuosa) dando lugar a una pasta que fragua y endurece, formando un cuerpo slido, tal como se muestra en la Figura 1.

FIGURA 1.

Descripcin de un cemento de fosfato de calcio.

El desarrollo de los CPC abri grandes expectativas, ya que se planteaba la posibilidad de utilizar un material moldeable, que poda adaptarse perfectamente a la cavidad donde deba implantarse, y que por
tanto presentaba un ptimo contacto entre el biomaterial y el tejido seo, necesario para estimular el crecimiento seo sobre el material [2, 3]. A partir de ese momento se desarrollaron otras formulaciones
de CPC [4-11]. En general, las distintas formulaciones de cementos de
fosfatos de calcio surgen de la combinacin de diversos ortofosfatos
de calcio con distintos grados de acidez o basicidad. En la Tabla 1 se
recogen las sales clcicas del cido ortofosfrico, que pueden ser utilizadas como reactivos en los CPC. Los primeros seis compuestos se
obtienen por precipitacin a baja temperatura en sistemas acuosos. Los
dems se obtienen solamente a alta temperatura.
112

LIBERACIN
TABLA 1.

DE FRMACOS A PARTIR DE CEMENTOS DE FOSFATO DE CALCIO

Ortofosfatos de calcio, que pueden formar parte de los reactivos


de cementos de fosfato de calcio

Ca/P

Compuesto

Simbolo

Frmula

0.5

Fosfato monoclcico
monohidratado

MCPM

Ca(H2PO4)2.H2O

1.0

Fosfato diclcico

DCP

CaHPO4

1.0

Fosfato diclcico
dihidratado

DCPD

CaHPO4.2H2O

1.33

Fosfato octaclcico

OCP

Ca8(HPO4)2(PO4)4.5H2O

1.5-1.67

Hidroxiapatita
precipitada

PHA

Ca10-x(HPO4)x(PO4)6-x(OH)2-x

Fosfato de calcio
amorfo

ACP

Hidroxiapatita
sinterizada

SHA

Ca10(PO4)6(OH)2

0.5

Fosfato monoclcico

MCP

Ca(H2PO4)2

1.5

Fosfato triclcico

-TCP

-Ca3(PO4)2

1.5

Fosfato triclcico

-TCP

-Ca3(PO4)2

1.67

Hidroxiapatita
sinterizada

SHA

Ca10(PO4)6(OH)2

1.67

Oxiapatita

OXA

Ca10(PO4)6O

1.69

Apatita carbonatada

CAP

Ca8.8(HPO4)0.7(PO4)4.5(CO3)0.7(OH)1.3

2.0

Fosfato tetraclcico

TetCP

Ca4(PO4)2O

1.35-1.5
1.67

Actualmente existen en el mercado distintos productos, tal como se


muestra en la Tabla 2. Como se puede observar, en la mayor parte de
los cementos de fosfatos de calcio, el producto final de la reaccin
de fraguado es una fase de tipo apattico: hidroxiapatita estequiomtrica,
hidroxiapatita deficiente en calcio o hidroxiapatita carbonatada, de baja
cristalinidad, similar a la hidroxiapatita biolgica, y que puede incorporar distintos iones en funcin de la composicin de los reactivos y del
medio. Existe tambin, sin embargo, alguna formulacin que da como
producto de reaccin el fosfato diclcico dihidratado (DCPD).
113

MARA PAU GINEBRA MOLINS


TABLA 2.

Algunas formulaciones de cementos de fosfatos de calcio actualmente


en el mercado

Componentes

Producto final

Referencia

Fosfato de calcio amorfo


Fosfato diclcico dihidratado

Hidroxiapatita

[4]

Fosfato triclcico ,
Carbonato clcico
Fosfato monoclcico
monohidratado

Hidroxiapatita
carbonatada

[5]

Fosfato tetraclcico
Fosfato diclcico

Hidroxiapatita

[6]

Fosfato triclcico
Fosfato tetraclcico
Fosfato monoclcico
monohidratado

Hidroxiapatita

[7]

Fosfato triclcico
Fosfato diclcico
Carbonato clcico
Hidroxiapatita precipitada

Hidroxiapatita
carbonatada

[8]

Fosfato triclcico
Fosfato tetraclcico
Fosfato diclcico dihidratado

Hidroxiapatita

[9]

Fosfato triclcico
Fosfato monoclcico
monohidratado

Fosfato diclcico
dihidratado

[10]

El fraguado del cemento es resultado de un proceso de disolucin de


los reactivos y precipitacin de una nueva fase, que tiene lugar a temperatura ambiente o corporal. El entrelazamiento entre los cristales precipitados es responsable del fraguado y endurecimiento del cemento. En
la Figura 2 puede verse la evolucin microestructural que tiene lugar
durante el fraguado y endurecimiento de un cemento. Como puede observarse, los CPC presentan una estructura microporosa despus del
fraguado, con porosidades bastante elevadas que pueden variar entre el
30 y el 50%, dependiendo de diversos factores de procesado, como la
relacin lquido-polvo utilizada.

114

LIBERACIN

DE FRMACOS A PARTIR DE CEMENTOS DE FOSFATO DE CALCIO

FIGURA 2. Evolucin de la microestructura de un cemento de fosfato de calcio a medida


que fragua y endurece.

Las propiedades de fraguado y endurecimiento de un cemento pueden ajustarse modificando distintas variables de procesado, como la composicin qumica de los reactivos, el tamao de partcula, la adicin de
semillas, etc. [12-15]. Esto hace de los cementos materiales muy verstiles, que se pueden adaptar a distintos requisitos clnicos para diversas
aplicaciones.
Diversos estudios llevados a cabo con este tipo de cementos han
puesto de manifiesto que se trata de materiales extremadamente biocompatibles, osteoconductores y que estimulan la regeneracin sea [16-20].
Los cementos apatticos se reabsorben mayoritariamente por procesos
de reabsorcin activa, mediados por la actividad celular. Estos procesos se basan en que los osteoclastos van degradando el material por
capas a partir de la interfaz hueso-cemento desde el exterior hacia el
interior. Sin embargo, algunos estudios han puesto de manifiesto que la
velocidad de reabsorcin de los cementos apatticos es excesivamente
lenta. En parte, esto es debido a que los CPC convencionales, aunque
son microporosos despus del fraguado, no tienen macroporosidad en el
rango en el que se estimula el crecimiento seo, y por tanto no permiten
el crecimiento del hueso hacia el interior del material ni su reabsorcin desde dentro. Esto dificulta su degradacin y su consiguiente transformacin en tejido seo en un periodo de tiempo adecuado. En este
sentido, una de las estrategias que se plantean en la actualidad para
aumentar la capacidad de reabsorcin de los CPC se dirige a la obtencin de CPC macroporosos, manteniendo simultneamente las caractersticas de inyectabilidad y capacidad de autofraguado [21, 22].
El desarrollo de materiales de tipo cemento, en especial para tratamientos de defectos seos, lleva asociadas diversas ventajas importantes
115

MARA PAU GINEBRA MOLINS

en comparacin con la utilizacin de fosfatos de calcio en forma de


grnulos o bloques, que se enumeran a continuacin:

116

a)

En primer lugar, la inyectabilidad, que permite implantar el


cemento mediante tcnicas quirrgicas mnimamente invasivas,
menos agresivas que las tcnicas quirrgicas tradicionales.

b)

La perfecta adaptacin al defecto en el que se implanta, que


asegura una perfecta aposicin material-tejido seo incluso
en geometras complicadas. Esto permite que el defecto se estabilice mejor y, por lo tanto, el proceso de curacin sea ms
rpido.

c)

Las tcnicas de procesado son ms simples y ms econmicas


que las empleadas en la fabricacin de cermicas de fosfatos de
calcio.

d)

La reaccin de fraguado es una reaccin de disolucin y precipitacin a baja temperatura. El producto final de la reaccin es,
en muchos casos, una hidroxiapatita precipitada, qumica y estructuralmente muy similar a las apatitas biolgicas y con una
superfcie especfica mucho ms elevada que la de una hidroxiapatita cermica, y con una elevada microporosidad. Todos estos
factores contribuyen a que los cementos tengan una mayor reactividad que la hidroxiapatita cermica.

e)

Por ltimo, un aspecto especialmente importante para la temtica que nos ocupa en este libro: el hecho de que la reaccin de
fraguado de los cementos tenga lugar a baja temperatura permite la incorporacin de distintos tipos de frmacos susceptibles
de degradarse trmicamente, desde antibiticos hasta frmacos
antiinflamatorios, o factores de crecimiento para estimular determinadas respuestas biolgicas. Este aspecto proporciona un
gran potencial a este tipo de materiales como vehculos para la
dispensacin controlada de frmacos y su vectorizacin hacia
tejidos especficos, y en ellos se centrar el resto del presente
captulo.

LIBERACIN

2.
2.

DE FRMACOS A PARTIR DE CEMENTOS DE FOSFATO DE CALCIO

LOS CPC COMO VEHCULOS DE LIBERACIN


DE FRMACOS

La posibilidad de utilizar los CPC, que ya de por s son sustitutos


seos, como vehculos para el suministro controlado y la vectorizacin
de frmacos representa una alternativa muy atractiva para el tratamiento de enfermedades muy diversas, como los tumores seos, la osteoporosis o la osteomielitis, que habitualmente requieren terapias largas y
dolorosas.
A diferencia de las cermicas basadas en fosfatos de calcio utilizadas
como vehculos para la liberacin de frmacos, en las que los medicamentos se adsorben en la superficie de la cermica, en el caso de los CPC, la
incorporacin del frmaco en una de las dos fases que forma el cemento,
permite que ste est presente en todo el volumen del material. En principio esto puede facilitar una liberacin del frmaco ms prolongada en el
tiempo. En cualquier caso, hay que tener en cuenta que la cintica de liberacin del frmaco puede depender de muchos factores, como la porosidad del cemento, su cristalinidad y su tasa de reabsorcin.
Los estudios de incorporacin de frmacos en CPC cubren distintos
aspectos. En primer lugar, es necesario verificar que la adicin del frmaco, que se puede incorporar en la fase lquida o en la fase slida del
cemento, no interfiere en la reaccin de fraguado, modificando sus propiedades fsico-qumicas, tanto a nivel de fraguado y endurecimiento
como en cuanto a su comportamiento reolgico. En segundo lugar, es
necesario caracterizar la cintica de liberacin del frmaco in vitro. En
tercer lugar, es necesario estudiar la efectividad del material para actuar
como vehculo de dispensacin del frmaco in vivo, para pasar por ltimo a su aplicacin clnica.
Desde mediados de los aos noventa, se han llevado a cabo diversos
estudios, en los que se han utilizado tanto CPC comerciales, como formulaciones desarrolladas a nivel experimental, como vehculos de liberacin de frmacos. En general se ha dirigido especial atencin a los
antibiticos, por su amplia aplicacin, tanto en el campo de la prevencin de infecciones ocasionadas durante el acto quirrgico, como en el
tratamiento de infecciones seas, aunque tambin se han realizado estudios con otros medicamentos, como antiinflamatorios, frmacos contra
el cncer, o incluso hormonas.
117

MARA PAU GINEBRA MOLINS

En los ltimos aos se ha dirigido tambin especial atencin a otro


tipo de sustancias o factores capaces de estimular la regeneracin del
hueso y de favorecer el potencial regenerador que tienen los cementos
de fosfatos de calcio. En esta lnea cabe destacar los estudios acerca de
la incorporacin de protenas morfogenticas seas (BMP) o factores
de crecimiento transformantes (TGF-b) en diversos cementos de fosfatos de calcio.
A lo largo de este captulo, y tras presentar algunos aspectos generales de la cintica de la liberacin de frmacos en CPC, se van a exponer
con ms detalle los avances realizados en su aplicacin como vehculos
de liberacin de los distintos tipos de medicamentos mencionados.
3.

CINTICA DE LIBERACIN DE FRMACOS EN CPC

Es sabido que la liberacin del frmaco en cualquier dispositivo de


dispensacin controlada depende de diversos factores, como son la
microestructura, el tipo de enlace entre el frmaco y la matriz que lo
contiene y el mecanismo de degradacin (si lo hay) de la matriz.
Dependiendo de estos factores, los dispositivos se suelen clasificar
en tres tipos, en funcin del mecanismo que controla la liberacin del
frmaco [23, 24]:
a)

Dispositivos controlados por difusin. En este grupo entraran


los dispositivos en lo que el frmaco se incorpora a una matriz
no biodegradable, o se rodea por una membrana estable a travs
de la cual debe difundir. La cintica de liberacin del frmaco
depende solamente del proceso fsico de difusin del mismo de
la matriz o a travs de la membrana hacia el exterior.

b)

Dispositivos controlados por procesos qumicos. En este grupo


entraran los dispositivos en los que el frmaco se incorpora a
una matriz biodegradable. En ellos, la cintica de liberacin del
frmaco est ligada a la degradacin de la matriz.

c)

Dispositivos controlados externamente/electrnicamente.

En general, se puede considerar que los CPC entraran dentro del


primer tipo de dispositivos, en los cuales la liberacin del frmaco est
118

LIBERACIN

DE FRMACOS A PARTIR DE CEMENTOS DE FOSFATO DE CALCIO

controlada por difusin. Aunque algunos CPC son reabsorbibles a largo


plazo, en la mayora de cementos estudiados como vehculos de dispensacin de frmacos se puede considerar que la velocidad degradacin de la matriz, es decir, del CPC, es mucho menor que la velocidad
de liberacin del frmaco. Por tanto, se puede asumir que la liberacin
del frmaco est controlada principalmente por difusin a travs del
cemento, y no por la degradacin de dicho cemento que contiene el
frmaco.
En los CPC el frmaco se puede incluir tanto en la fase lquida como
en la fase en polvo del cemento. Hay que tener en cuenta que, durante
el fraguado del cemento, se produce la disolucin de los fosfatos de
calcio que forman la fase en polvo, y la precipitacin de una nueva fase,
en la mayora de los cementos hidroxiapatita precipitada. Aunque como
resultado de este proceso el frmaco puede encontrarse parcialmente
disuelto en la fase precipitada, en general se puede considerar que la
concentracin del frmaco es superior a la solubilidad del mismo en
la matriz, y por tanto en su mayor parte se encontrar dispersado en la
matriz. En este caso particular, la cintica de liberacin del frmaco por
difusin sigue la ley de Higuchi [25], al menos en las etapas iniciales
1
un 60% 2de frmaco liberado):
M t = A [ DC(hasta
(1)
S (2C0 CS )t ]
1 1
dM t A
= [ DCS (2C0 CS )] 2 t 2
dt
2

(2)

Donde:
Mt es la cantidad de frmaco liberado en el tiempo t.
A es el rea superficial del dispositivo.
D es el coeficiente de difusin del frmaco en la matriz.
Cs es la solubilidad del frmaco en la matriz.
C0 es la concentracin inicial del frmaco en la matriz.
119

MARA PAU GINEBRA MOLINS

Sin embargo, es importante tener en cuenta que la matriz en la que


se encuentra dispersado el frmaco es muy porosa, ya que est formada
por una estructura de cristales entrelazados, que dan lugar a una microporosidad abierta, que segn las formulaciones puede variar, pero que
en cualquier caso suele ser superior al 30%. El tamao de los poros
tambin puede ser variable, pero en general est en el rango de la microporosidad, y suele ser inferior a unas 10 micras.
Por las razones expuestas, en el caso de los CPC, si se considera que
el cemento es una matriz porosa, con porosidad , el coeficiente de
difusin D de la matriz debe reemplazarse por un coeficiente de difusin
efectiva Def

Def =

D '

(3)

donde:
Def es el coeficiente de difusin efectiva.
D es el coeficiente de difusin de los cristales que forman el cemento como tal.
es la porosidad del cemento.
es la tortuosidad del cemento.
Sustituyendo (3) en (1) queda:

Mt = A

D '

CS (2C0 CS )t

dM t A D ' CS (2C0 CS )
=
2
t
dt

120

(4)

(5)

LIBERACIN

DE FRMACOS A PARTIR DE CEMENTOS DE FOSFATO DE CALCIO

Y si suponemos que C0 >>CS

Es claro, por tanto, que la porosidad del cemento, y otros parmetros


microestructurales como la tortuosidad, juegan un papel importante en
la cintica de liberacin del frmaco. Este hecho ha sido puesto de
manifiesto por varios autores en trabajos realizados con distintas formulaciones de CPC y con distintos frmacos [26-30].
Hasta aqu se ha considerado vlida la aproximacin de que los CPC
no sufren degradacin durante el perodo de la liberacin del frmaco, lo
que equivale a decir que la porosidad del cemento se mantiene constante.
1
Sin embargo,
D ' 2 es importante destacar que algunos autores han puesto de
M t = A 2Cmanifiesto
t cierto grado de degradacin
(6)
del cemento durante los estudios
S C0

de liberacin
del frmaco incorporado. As por ejemplo, Otsuka [30]
mostr que la porosidad de un cemento de hidroxiapatita carbonatada
1
aumentaba durante
la liberacin de indometacina, atribuyndolo a la de2
dM t A 2gradacin
D ' CS C0 del
cemento.
En este
=
(7) caso, la mayor reabsorcin del cemento
dt
2 se justific
t
por el hecho de que la hidroxiapatita carbonatada, obtenida al
aadir a los reactivos del cemento (TTCP y DCPD) distintas cantidades
de bicarbonato de sodio (NaHCO3), es ms reabsorbible que la hidroxiapatita estequiomtrica, utilizada en estudios previos. La reabsorcin de la
hidroxiapatita carbonatada con el tiempo produjo un aumento de porosidad, que se tradujo en un aumento de la velocidad de liberacin del frmaco. En resumen, al no mantenerse constante la porosidad, la cintica
de liberacin del frmaco no cumpla la ecuacin de Higuchi, y deja de
ser cierto que el nico mecanismo controlador de la liberacin del frmaco sea la difusin del mismo en la matriz de CPC. En cualquier caso, hay
que tener en cuenta que la mayor o menor velocidad de reabsorcin de la
matriz de CPC durante la liberacin del frmaco depende de diversos
factores, como la composicin qumica del cemento, su microestructura y
121

MARA PAU GINEBRA MOLINS

su cristalinidad. En el caso de cementos que dan como producto de la


reaccin de fraguado DCPD, la velocidad de degradacin es muy superior a la de los cementos apatticos, y por tanto ser ms importante tener
en cuenta este fenmeno [26, 27].
Como se ha mencionado, la ecuacin de Higuchi se puede considerar vlida para la primera etapa de la liberacin del frmaco, siendo la
masa de medicamento liberada proporcional a t1/2. De acuerdo con el
modelo propuesto por Tung para la liberacin de antibiticos por un
CPC in vitro [31], en una segunda etapa la cantidad de medicamento
liberada sera proporcional al tiempo, para pasar en una tercera etapa a
estabilizarse, a medida que la concentracin del antibitico en el medio
aumenta. La aparicin de la segunda etapa sera dependiente de la solubilidad del tipo de antibitico aadido.
4.
4.

LOS CEMENTOS DE FOSFATO DE CALCIO COMO


VEHCULOS DE LIBERACIN DE ANTIBITICOS

Dentro del mbito de la aplicacin de los CPC a la liberacin controlada de frmacos, los antibiticos son los medicamentos que se han estudiado con mayor profusin, debido a su aplicacin tanto en el tratamiento
de infecciones seas como a nivel profilctico. Es sabido que el tratamiento de infecciones eas puede alargarse fcilmente hasta ms de un ao,
debido a la escasa accesibilidad del lugar de infeccin para antibiticos
administrados de forma sistmica. Por otra parte, uno de los factores clave para el xito de las intervenciones quirrgicas encaminadas a la implantacin de una prtesis o de un material osteoconductor es la prevencin de infecciones bacterianas. De hecho, es sabido que la contaminacin
de heridas, o las infecciones postoperatorias que pueden seguir a la reparacin de fracturas, la colocacin de prtesis articulares o la ciruga de la
columna es un serio problema. Por este motivo es frecuente la administracin con carcter preventivo de antibiticos por va sistmica, tanto por
va oral como intravenosa. La utilizacin de CPC, que pueden incorporar
distintos antibiticos, puede ser til en este sentido.
Una de las vas por las cuales actualmente se hace frente a las
infecciones en el tejido seo es la implantacin de esferas de polimetacrilato de metilo (PMMA) cargadas con sulfato de gentamicina en el
lugar de infeccin. Sin embargo, estas esferas no son reabsorbibles y
122

LIBERACIN

DE FRMACOS A PARTIR DE CEMENTOS DE FOSFATO DE CALCIO

deben ser retiradas quirrgicamente al cabo de algunos meses, siendo


reemplazadas por nuevas esferas o por algn sustituto seo que facilite
la regeneracin. Otra alternativa es el uso de bloques de cermicas de
HA o de b-TCP cargados con antibitico. Sin embargo, su tasa de reabsorcin es lenta, y no pueden ser conformados para adaptarse exactamente a la forma del defecto seo en el que deben colocarse. Una
alternativa que se plante en su da fue la utilizacin del sulfato diclcico hemidratado (CaSO4.1/2H2O), que puede prepararse tambin en
forma de cemento, dando lugar como producto de reaccin al sulfato
diclcico dihidratado (CaSO4.2H2O) [32]. El inconveniente de este material es que su resistencia mecnica es baja, y su velocidad de reabsorcin es demasiado elevada, despareciendo antes de dar lugar a la regeneracin del hueso.
Los estudios sobre la aplicacin potencial de CPC como matrices
para la liberacin controlada de antibiticos se han llevado a cabo utilizando distintas formulaciones, tanto de cementos como de antibiticos,
y cubren distintos niveles, con metodologas diversas, como se resume
en la Tabla 3.
TABLA 3.

Estudios de incorporacin de antibiticos en CPC

Formulacin del cemento

Antibitico

Tipo de estudio

Referencia

TTCP, DCP

Flomoxef sodio

In vitro

[33]

-TCP, MCPM

Gentamicina

In vitro

[26, 27]

TTCP, -TCP

Tetraciclina

In vitro

[34]

TTCP, DCP, quitosano

Flomoxef sodio

In vitro

[35]

No especificado

Tobramicina

In vitro

[36]

TTCP, DCP

Gentamicina
Amikacina

In vitro

[37]

Ceftiofur
ACP, DCPD

Gentamicina

In vitro

[38]

TTCP, DCPD

Vancomicina

In vitro

[39]

In vivo
TTCP, DCP

Gentamicina

In vivo

[40]

-TCP, TTCP, DCPD

Albecacin sulfato

In vivo

[41]

123

MARA PAU GINEBRA MOLINS

En general se pueden clasificar como:


a)

Estudios in vitro: efecto de la incorporacin de antibiticos en


las propiedades fsico qumicas de los cementos; estudio de la
cintica de liberacin de antibiticos in vitro [26, 27, 33-37].

b)

Estudios in vivo: anlisis de la liberacin de antibiticos in vivo


[38-41].

A continuacin se describirn los avances ms importantes logrados


en cada uno de estos mbitos.
a)

Estudios in vitro

La reaccin de fraguado del cemento puede verse afectada o modificada por la introduccin del frmaco en los reactivos que constituyen
su fase lquida o en polvo, y como consecuencia modificar sus propiedades fsicas y mecnicas, como corroboran diversos estudios [26, 27,
33, 34, 36]. En general, en los cementos de tipo apattico, la incorporacin del antibitico produce un aumento del tiempo de fraguado y una
reduccin de la resistencia a la compresin [33, 34, 36]. Takechi y cols.
estudiaron especficamente el efecto de la incorporacin de flomoxef
sodium en distintas concentraciones (hasta un mximo de un 10%) en la
fase slida de un cemento formado por TTCP y DCPA [33]. Al ser muy
soluble, se puede considerar que el antibitico se disolva rpidamente
en la fase lquida del cemento. Observaron que la resistencia mecnica
del cemento se reduca considerablemente al aumentar la cantidad de
antibitico aadido. Esta reduccin fue atribuida a un aumento de la
porosidad y a cierta inhibicin de la reaccin de fraguado del cemento,
observndose la presencia de cierta cantidad de reactivos al aumentar la
cantidad de antibitico incorporado. La liberacin del frmaco segua la
cintica caracterstica de este tipo de materiales, descrita en el captulo
anterior. La cantidad total de antibitico liberada despus de 72 horas
era entre el 55 y el 60%.
Ratier y cols. [34] atribuyeron la reduccin de propiedades mecnicas observadas en un cemento de TTCP y -TCP por la adicin de
tetraciclina a la capacidad de quelacin de tomos de calcio del cemento
por parte de la tetraciclina. Una va que evit parcialmente este proble124

LIBERACIN

DE FRMACOS A PARTIR DE CEMENTOS DE FOSFATO DE CALCIO

ma es la introduccin del antibitico previamente complejado con calcio, con el fin de limitar las interacciones del antibitico con el cemento.
Esto permiti aumentar la cantidad de antibitico introducido sin perjudicar seriamente la reaccin de fraguado ni las propiedades mecnicas
del cemento.
Hamanashi y cols. [39] estudiaron la incorporacin de vancomicina
en un cemento formado por TTCP y DCPD, con posible aplicacin para
tratar osteomielitis causada por MRSA. En los estudios in vitro observaron que la vancomicina se liberaba de forma efectiva durante dos
semanas en el caso de cementos que contenan un 1% de vancomicina,
y durante nueve semanas para cementos que contenan un 5% de vancomincina, obtenindose niveles superiores a las concentraciones efectivas contra distintos tipos de MRSA. La velocidad de liberacin dependa de la cristalinidad del cemento, y el antibitico se liber en un 95%
despus de los tiempos mencionados.
Bohner y cols. llevaron a cabo un estudio de la incorporacin de
sulfato de gentamicina tanto en polvo como en solucin, en un cemento
de DCPD, mucho ms reabsorbible que los cementos apatticos [26].
Los reactivos en polvo utilizados fueron -TCP y MCPM. En este caso,
la adicin del antibitico tambin modific las propiedades reolgicas y
mecnicas del cemento, pero en sentido contrario al reportado por Takechi y cols., produciendo un aumento del tiempo de fraguado del cemento, que era inicialmente excesivamente corto, y un aumento de la resistencia mecnica, que se atribuy a la presencia de iones sulfato en el
antibitico. La liberacin del frmaco fue muy rpida en las primeras
horas, siguiendo la ley de Higuchi, siendo proporcional a t1/2 hasta un
50% de antibitico liberado, tendiendo a estabilizarse a partir de este
valor. El antibitico se liber totalmente en unos siete das. No se detectaron diferencias significativas si el antibitico se incorporaba en
polvo o en la solucin, probablemente debido a la elevada solubilidad
del polvo, que haca que se disolviera inmediatamente, pasando en cualquier caso a la solucin. Se observ el efecto de la porosidad y del
tamao de poro sobre la cintica de la liberacin del frmaco, tal como
predicen las ecuaciones (6) y (7), explicadas en el captulo precedente.
Un aspecto interesante a tener en cuenta es la velocidad de liberacin del antibitico en los CPC, en comparacin con las perlas de
PMMA utilizadas frecuentemente como vehculo para la dispensacin
125

MARA PAU GINEBRA MOLINS

local de antibitico. En un estudio comparativo, Ethell analiz la cintica de liberacin de tres antibiticos distintos, gentamicina, amikacina
y ceftiofur, utilizando como vehculo o bien un CPC comercial basado
en TTCP y DCP, o bien esferas de PMMA [37]. El resultado fue que la
cantidad total de antibitico liberado al cabo de treinta das fue significativamente mayor para el CPC que para las esferas de PMMA. Para la
gentamicina y la amikacina, en ambos materiales la concentracin liberada superaba la dosis crtica para tener efectos bactericidas durante
treinta das. En cambio, la liberacin de ceftiofur se mantuvo en niveles
adecuados solamente durante siete das, tanto para el CPC como para las
esferas de PMMA, siendo por tanto inadecuado cuando es necesario
prolongar el potencial bactericida a largo trmino.
En los casos en los que la liberacin del antibitico se considera excesivamente rpida para algunas aplicaciones, una posible estrategia es la
incorporacin de algn aditivo polimrico que retrase la liberacin del
frmaco. En este sentido, se han llevado a cabo algunos estudios encaminados a la formacin de un gel en los poros del cemento, que incorpora el
antibitico. Takechi y cols. incorporaron alginato de sodio o quitosano en
el cemento [33, 35], adems del antibitico. Hay que sealar que el quitosano es un compuesto del cual se conocen efectos positivos en cuanto a
la formacin sea, al estimular la osteoconductividad, la osificacin endocondral y la osteoinduccin membranosa. Con los dos aditivos se consigui reducir ligeramente la liberacin en las etapas iniciales, y mantener la liberacin a niveles ligeramente superiores a los obtenidos con el
CPC convencional con el paso del tiempo. Bohner y cols. [27] aplicaron
una estrategia similar, adicionando cido poliacrlico (PAA) a un cemento de DCPD, con resultados similares, consiguiendo prolongar en el tiempo la liberacin de gentamicina, especialmente para PAA con elevado
peso molecular. La cintica de liberacin del frmaco estara en una primera etapa, controlada por difusin a travs de los poros del cemento
(proporcional a t1/2), para pasar a estar controlada en una segunda etapa
por la disociacin del sulfato de gentamicina del complejo formado con
el PAA, siguiendo una cintica de primer orden. La cantidad de gentamicina liberada oscil entre el 58 y el 100 dependiendo de la cantidad de
PAA aadido al cemento. Para elevados pesos moleculares se consigui
una liberacin constante de PAA durante ocho das, liberndose prcticamente el 100% de antibitico.
126

LIBERACIN

b)

DE FRMACOS A PARTIR DE CEMENTOS DE FOSFATO DE CALCIO

Estudios in vivo

Hamanashi y cols. [39] realizaron estudios in vivo de liberacin de


vancomicina. Se implant el cemento cargado con un 1, 2 y 5% de
vancomicina en los cotilos tibiales de conejo, observndose que la concentracin de vancomicina en la mdula sea era veinte veces superior
al mnimo requerido tres semanas despus de la implantacin para el
cemento con un 5% de vancomicina. Sin embargo, la incorporacin de
una mayor cantidad de vancomicina pareci retrasar el crecimiento del
hueso sobre el implante, encontrndose una delgada cpsula fibrosa a
las tres semanas de implantacin.
Stallmann y cols. [40] compararon el efecto de la adicin de gentamicina y del pptido antibimrobiano hLF1-11 (un fragmento de la protena humana lactoferrina), al ser incorporados en un cemento comercial
de fosfato de calcio, basado en TTCP y DCP. Tras implantar los cementos en el canal femoral de conejos que haban sido inoculados con Stafilococus Aureus verificaron una reduccin del desarrollo de osteomielitis en ambos casos, pero ms efectiva en el caso del cemento cargado
con gentamicina.
5.
5.
5.
5.

LOS CEMENTOS DE FOSFATO DE CALCIO


COMO VEHCULOS DE LIBERACIN
DE ANTIINFLAMATORIOS, ANTICANCERGENOS
Y OTROS TIPOS DE FRMACOS

Adems de su utilizacin para la liberacin de antibiticos, los CPC


se han considerado como matrices apropiadas para la liberacin de diversos tipos de frmacos de potencial utilidad en el sistema msculoesqueltico. En la Tabla 4 se resumen algunos de los estudios recientes
relativos a la incorporacin de diversos medicamentos en CPC.
Como se ha mencionado ya en el captulo dedicado a los antibiticos, un aspecto importante a tener en cuenta son las potenciales interacciones que puede tener el frmaco con la reaccin de fraguado del CPC
en el que se incorpora. Un caso claro de este tipo de interacciones es
presentado por Ginebra y cols., en un CPC apattico basado en -TCP
en el que se incorpora una metacrilamida derivada del cido aminosa127

MARA PAU GINEBRA MOLINS

liclico [47]. Como es sabido, el cido saliclico tiene propiedades analgsicas y antiinflamatorias, y que adems tiene capacidad de complejar
calcio. Los resultados obtenidos mostraron que la adicin de dicho compuesto produca cambios muy importantes tanto en las propiedades reolgicas como en las propiedades mecnicas del mismo. Por una parte se
detect un aumento considerable de la inyectabilidad. Paralelamente, la
adicin del frmaco provoc una reduccin de la velocidad de reaccin
del cemento y un aumento de la resistencia mecnica final, de un 25%
a compresin y un 80% a flexin, que se atribuy a la reduccin de la
porosidad y del tamao de los cristales precipitados. Otsuka y cols.
llevaron a cabo un estudio de la cintica de liberacin in vitro del mismo
tipo de frmaco, la aspirina, en un cemento formado por TTCP, DCP y
HA. La velocidad de liberacin del frmaco aument al aumentar la
porosidad del cemento, que se modific variando la relacin lquido/
polvo empleada. Los resultados obtenidos indicaron que la cintica de
liberacin segua la ley de Fick modificada, estando controlada por la
difusin del frmaco en los poros del cemento.
TABLA 4.

Estudios de incorporacin de otros medicamentos en CPC

Formulacin
del cemento

Medicamento

Grupo

Tipo de
estudio

Referencias

TTCP, DCPD, HA

Indometacina

Antiinflamatorios
no esteroideos

In vitro

[29, 30, 42, 43]

In vivo
TTCP, DCP

Mercatopurina

Anticancergeno

In vitro

[28, 44]

TTCP, DCP

Estradiol

Hormona

In vitro

[45]

In vivo
No especificado

Nifedipino

Antagonista
del calcio

In vitro

[46]

-TCP

Metacrilamida
derivada
del cido
aminosaliclico

Derivado del cido In vitro


saliclico

[47]

TTCP, DCP, HA

Aspirina

cido saliclico

In vitro

[48]

De entre todos los frmacos mencionados en la Tabla 4, probablemente el que se ha estudiado con ms detalle es la indometacina. Otsuka
y cols. llevaron a cabo diversos estudios sobre la incorporacin de in128

LIBERACIN

DE FRMACOS A PARTIR DE CEMENTOS DE FOSFATO DE CALCIO

dometacina en un cemento apattico basado en TTCP, DCPD y HA [29,


30, 42, 43]. La indometacina es un frmaco antiinflamatorio no esteroideo, de amplia aplicacin en distintas patologas del sistema msculoesqueltico como, por ejemplo, el reumatismo articular crnico. Se llevaron a cabo estudios in vitro, tanto en una solucin tampn de fosfato
como en fluido fisiolgico simulado (SBF), en cementos con distintas
concentraciones de indometacina. En ambos casos la cintica de liberacin segua la ley de Higuchi y en general la cantidad de medicamento
liberado aumentaba al aumentar la cantidad incorporada en el cemento.
Un aspecto importante fue que la liberacin era ms lenta en el SBF que
en la solucin tampn de fosfato, atribuyndose este hecho a la precipitacin de una capa de hidroxiapatita al sumergir el cemento en el SBF,
al tratarse de un material bioactivo [49], que reduca la porosidad del
mismo y se interpona a la difusin del frmaco hacia el exterior. Un
caso particular en el que la liberacin de indometacina por CPCs no
cumpli la ley de Higuchi se observ en el caso en el que se aadi al
cemento bicarbonato de sodio [30] al aumentar la velocidad de reabsorcin del cemento.
Los estudios in vivo [42, 43] se llevaron a cabo por implantacin
subcutnea del cemento en el lomo de ratas, midindose la concentracin de indometacina en el plasma. Inicialmente la liberacin del frmaco fue muy rpida. Despus de un da comenz a decrecer, pero la
liberacin se prolong durante unas tres semanas. La cantidad liberada
era mayor cuanto mayor fuera la cantidad de indometacina incluida en
el cemento. Un aspecto interesante fue que la vida media de la indometacina en el plasma fue muy superior en el caso de la incorporacin del
medicamento en el cemento que en el caso de su inyeccin subcutnea
en forma de solucin acuosa, aumentando a su vez al aumentar la cantidad de frmaco incorporado al cemento, y prolongndose la liberacin
del frmaco hasta un tiempo superior a un mes. Al comparar las concentraciones de frmaco liberado in vitro e in vivo, se observ una relacin
lineal en las primeras etapas, pero la liberacin in vivo fue mucho menor
que la liberacin in vitro en la ltima etapa del ensayo, atribuyndose
este fenmeno a posibles cambios superficiales producidos por entidades biolgicas, como la adsorcin de protenas o la actividad celular.
La mercatopurina es un medicamento empleado para tratar algunos
tipos de tumores por su capacidad de inhibir la multiplicacin de las
129

MARA PAU GINEBRA MOLINS

clulas tumorales. Otsuka et al. estudiaron su incorporacin a un cemento de TTCP y DCPD, observando que no se produca ninguna interaccin con la reaccin de fraguado del cemento [28, 44]. En cuanto a la
liberacin del frmaco in vitro, llegaron a conclusiones similares a las
presentadas para la indometacina, sealando adems una clara dependencia de la velocidad de liberacin con la porosidad del cemento, que
se puede controlar fcilmente modificando la relacin lquido/polvo de
la pasta del mismo [44].
El estradiol es una hormona sexual femenina del grupo de los estrgenos, que se puede utilizar para el tratamiento de sntomas provocados
por el dficit de estrgenos en la menopausia, como la prdida de masa
sea. Otsuka y cols. estudiaron la velocidad de liberacin de dicha hormona incorporada en un CPC, tanto in vitro, en SBF como in vivo,
implantando el cemento de forma subcutnea en ratas [45]. Un resultado
interesante fue que la velocidad de liberacin de estradiol fue inversamente proporcional a la concentracin de calcio del medio, en los estudios in vitro. Anlogamente, la liberacin del frmaco tambin fue mayor
en ratas con dficit de vitamina D y bajo nivel de calcio en el plasma,
que en ratas sanas, sugiriendo as un mecanismo autorregulador de la
liberacin del frmaco.

6.
6.
6.

LOS CEMENTOS DE FOSFATO DE CALCIO


COMO VEHCULOS DE LIBERACIN DE FACTORES
DE CRECIMIENTO

Los factores de crecimiento son un gran grupo de polipptidos capaces de transmitir seales que afectan a la actividad celular [50]. Entre
estos factores, tiene especial inters para la regeneracin sea la superfamilia de los factores de crecimiento transformantes (TGF-SF), que
incluyen los factores de crecimiento transformantes 1, 2 y 3 (TGF1, 2 y 3), y las protenas morfogenticas seas (BMP), entre otras
protenas. Es conocido que estos factores de crecimiento pueden actuar
como agentes activadores de las complejas cascadas de fenmenos biolgicos que llevan a la formacin sea, acelerando el crecimiento seo.
En los ltimos aos, las tcnicas de recombinacin han hecho posible la produccin industrial de factores de crecimiento humanos en
130

LIBERACIN

DE FRMACOS A PARTIR DE CEMENTOS DE FOSFATO DE CALCIO

grandes cantidades y con una mayor pureza. Sin embargo, la necesidad


de disponer de materiales que faciliten la administracin controlada de
estos factores en los niveles farmacolgicos adecuados, y la vectorizacin de los mismos hacia los tejidos y las clulas especficas es cada vez
ms apremiante. De hecho, es sabido que la inyeccin de este tipo de
sustancias por s solas no induce la formacin y regeneracin del tejido,
ya que la protena difunde rpidamente del lugar de implantacin. Por
tanto, es necesario disponer de algn material que acte como sustrato
o portador de estos factores biolgicamente activos. En el caso especfico del tejido seo, los CPC, que como se ha mencionado anteriormente fraguan a temperatura ambiente y son ya en s mismos materiales
perfectamente biocompatibles y osteoconductores, aparecen como una
opcin muy prometedora para esta aplicacin. As, la idea de incorporar
factores de crecimiento seo en los CPC se plantea como una va para
mejorar o aumentar la capacidad osteoconductora de estos materiales.
En este contexto hay que tener en cuenta, sin embargo, que existen
todava muchas cuestiones acerca de la utilizacin de este tipo de factores de crecimiento que no han sido dilucidadas. As por ejemplo, no
estn claramente definidas las necesidades locales de los diversos factores de crecimiento durante la regeneracin sea, ni cules seran las
dosis adecuadas para favorecer un proceso de este tipo, ni en qu etapas
especficas durante el proceso de regeneracin se requieren dichos factores, ni si la liberacin debera ser pulstil o sostenida.
Los TGF-s 1 a 3 se almacenan en la matriz sea y se liberan en
forma activa durante la reabsorcin sea. Los TGF- son reguladores
multipotenciales del metabolismo de las clulas seas, y son capaces de
favorecer la formacin sea in vivo, dependiendo de su concentracin y
modo de aplicacin, como han mostrado diversos trabajos. Concretamente, se ha demostrado que la TGF-1 estimula la proliferacin de las
clulas de tipo osteoblstico, y la sntesis de colgeno in vitro [51], y
aumenta el grosor del hueso cortical cuando se aplica de forma adyacente al peristeo in vivo [52]. Algunos estudios in vitro han mostrado que
la utilizacin de estos factores en combinacin con cermicas de fosfatos de calcio han producido una mejora del crecimiento seo, debido a
la adsorcin de grandes dosis de rhTGF-1 en la superficie de la cermica [53, 54]. Sin embargo, la utilizacin de CPC reabsorbibles para
este tipo de aplicacin puede hacer posible la distribucin del factor de
crecimiento de forma homognea en todo el volumen del cemento, lo
131

MARA PAU GINEBRA MOLINS

cual facilitara la liberacin del mismo durante un perodo de tiempo


ms prolongado, mientras simultneamente se degradara el material y
se activara la formacin de nuevo hueso.
Recientemente Blom y cols. estudiaron el efecto de la incorporacin
del TGF-1 humano recombinante (rhTGF-1) en un cemento seo basado en -TCP, TTCP y DCPD, sobre las etapas ms tempranas de la
formacin sea, a partir de estudios in vitro en clulas seas primarias
de rata [55]. El factor de crecimiento fue incorporado en el cemento
durante el fraguado. Sus resultados mostraron que la adicin del rhTGF1 estimula la diferenciacin de las clulas pro-osteoblsticas in vitro.
Otros estudios analizaron el efecto de la incorporacin del factor de
crecimiento en las propiedades fsico-qumicas y mecnicas de dos tipos
de cementos [56, 57] mostrando que las variaciones observadas en los
cementos modificados, respecto al cemento convencional eran muy pequeas. En ambos casos el factor de crecimiento se liberaba principalmente dentro de las primeras 48 horas, llegndose posteriormente a una
estabilizacin del porcentaje liberado, en un valor cercano al 1% de la
cantidad total de factor de crecimiento incorporado en el cemento. Su
utilizacin en estudios preclnicos en animales mostr una capacidad
estimuladora para el crecimiento seo [58].
Una caracterstica especfica de la subfamilia de las protenas morfogenticas (BMPs) es que, a diferencia de los dems factores de crecimiento de la superfamilia de los TGF- tienen capacidad osteoinductora. Esto significa que tienen la capacidad de activar la diferenciacin
de clulas pluripotenciales en clulas formadoras de hueso, dando lugar
a la formacin de hueso incluso fuera del tejido seo. De ah el gran
potencial que tienen este tipo de molculas para la regeneracin sea.
Ohura y cols. estudiaron la incorporacin de protena morfogentica
humana recombinante -2 (rhBMP-2) en distintas dosis en un cemento
formado por polvo de -TCP y MCPM, sulfato clcico hemihidratado y
grnulos de -TCP [59]. Una de las ventajas atribuidas a la utilizacin
de dicho CPC como vehculo de liberacin del frmaco, respecto a otras
cermicas utilizadas con el mismo fin [60] era la mayor velocidad de
reabsorcin. Se implantaron cilindros del cemento convencional y del
cemento cargado con distintas dosis (1,26 y 6,28 g) de rhBMP-2 en
defectos de tamao crtico en el fmur de ratas. Se observ que en el
132

LIBERACIN

DE FRMACOS A PARTIR DE CEMENTOS DE FOSFATO DE CALCIO

caso del cemento con 6,28 g de BMP-2 se formaba hueso muy rpidamente, llegndose a la unin de la fractura sea al cabo de tres semanas. El cemento se reabsorba, excepto los grnulos de -TCP, y era
reemplazado por tejido seo en un plazo de seis semanas, recuperndose
la resistencia a torsin en un 99% a las nueve semanas. En el caso del
cemento con 1,26 g de rhBMP-2 solamente un 40% de las fracturas
llegaban a consolidar, y la resistencia a torsin era del 41% a las nueve
semanas. Ninguna fractura consolid en el caso del cemento sin rhBMP2. En conclusin, el cemento estudiado result ser un sustrato adecuado
para la dispensacin de la rhBMP-2, siendo adems reemplazado por
nuevo hueso al ser un material rpidamente reabsorbible. Resultados
similares fueron obtenidos por Kamegai y cols. [61].
Otras protenas que tienen una funcin relevante en el tejido seo y
que se han incorporado en CPC con el fin de buscar una mejor respuesta, tanto mecnica como biolgica, son el colgeno I y la osteocalcina [62]. La osteocalcina es la protena no colgena ms abundante en el
tejido seo, y juega un papel importante en los procesos de biomineralizacin. Los resultados obtenidos mostraron que la adicin de osteocalcina modific la microestructura del cemento, reduciendo el tamao de
los cristales de apatita precipitados durante el fraguado del mismo. Por
otra parte, la presencia de osteocalcina modific la respuesta celular
in vitro de clulas procedentes de osteosarcoma (SAOS-2), mejorando
la adhesin celular inicial. No se observaron efectos significativos en la
proliferacin celular.
Tambin el efecto de la incorporacin de insulina y albmina de
origen bovino en CPC basados en TTCP y DCP fue estudiado por Otsuka el al. [63]. Los resultados obtenidos mostraron que la presencia de
dichos frmacos de naturaleza polipeptdica no interfera en la reaccin
de fraguado del cemento. Su liberacin en una solucin tampn de fosfato se prolong durante ms de tres semanas, siguiendo la ecuacin de
Higuchi.
7.

CONCLUSIONES

En este captulo se han presentado brevemente algunos aspectos


clave de los cementos de fosfato de calcio y su aplicacin teraputica
133

MARA PAU GINEBRA MOLINS

como vehculos para la liberacin controlada y la vectorizacin de frmacos. Las propiedades fsico-qumicas de estos materiales, as como la
buena respuesta biolgica que provocan en el tejido seo les convierten
en buenos candidatos para su utilizacin como materiales portadores de
frmacos para ser liberados a nivel local, especialmente en patologas
del sistema msculo-esqueltico. Por otra parte, su capacidad de autofraguado a baja temperatura permite la incorporacin de todo tipo de
frmacos y molculas biolgicamente activas, sin problemas de desnaturalizacin o prdida de actividad. Por ltimo, su potencial inyectabilidad hace que estos materiales puedan ser utilizados en el marco de las
nuevas tecnologas de ciruga mnimamente invasiva, facilitando el tratamiento incluso en zonas de difcil acceso, de forma lo menos cruenta
posible para el paciente. Todas las caractersticas mencionadas, junto
con los resultados esperanzadores presentados a lo largo del captulo,
confieren a esta familia de materiales un gran potencial en el mbito de
la liberacin controlada de frmacos y de la regeneracin sea.
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GLOSARIO
BMP

protena morfogentica

CPC

cemento de fosfato de calcio

DCP

fosfato diclcico

DCPD

fosfato diclcico dihidratado

HA

hidroxiapatita

MCPM

fosfato monoclcico monohidratado

MRSA

Staphilococus Aureus resistente a la Meticilina-Cefem

PMMA

polimetacrilato de metilo
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rh TGF-1

factor de crecimiento transformante humano recombinante-1

rh BMP-2

protena morfogentica humana recombinante-2

SBF

simulated body fluid, fluido fisiolgico simulado

-TCP

fosfato triclcico alfa

-TCP

fosfato triclcico beta

TTCP

fosfato tetraclcico

TGF

factor de crecimiento transformante

TGF-SF

superfamilia de los factores de crecimiento transformantes beta

140

V. Matrices conformadas con cementos de


sulfato de calcio: Liberacin de antibiticos
MARA VICTORIA CABAAS CRIADO

En los ltimos aos se han desarrollado muchos sistemas de liberacin controlada de frmacos y su utilizacin ha aumentado, debido a las
ventajas que presentan frente a los mtodos tradicionales de dosificacin. Dentro de las posibles ventajas destacan: la administracin de la
dosis teraputica se realiza de forma controlada manteniendo la velocidad de liberacin deseada; la concentracin de la droga se mantiene en
el cuerpo dentro de un nivel teraputico ptimo durante todo el tratamiento; se minimiza la frecuencia de la droga a suministrar; se maximiza la relacin dosis-eficacia y se reducen los efectos colaterales.
En el caso particular del tejido seo, los sistemas de liberacin
controlada de frmacos resultan de gran importancia dado los bajos
niveles de frmaco que se alcanzan por los mtodos convencionales,
debido fundamentalmente a la escasa circulacin sangunea que presenta
el hueso. En este sentido, es necesario suministrar grandes cantidades de
droga por las vas tradicionales para que se alcancen niveles teraputicos en el tejido deseado, lo que provoca un alto riesgo de aparicin de
efectos colaterales. Esto ocurre de manera notable en el caso de la
quimioterapia y radioterapia utilizadas en el tratamiento de tumores, por
lo que la implantacin de sistemas que liberen drogas anticancergenas
y antitumorales en el lugar afectado, en vez de distribuirlo sistmicamente por todo el organismo, disminuira los efectos colaterales. Por
tanto, conseguir liberar el agente activo en la zona a tratar es un tema
de gran inters en la actualidad.
En este captulo se recoge un estudio sobre la utilizacin de matrices
conformadas con sulfato de calcio como sustitutivos seos. Las carac-

MARA VICTORIA CABAAS CRIADO

tersticas de estos cementos, unido a su carcter reabsorbible, hace que


estas matrices se puedan emplear como sistemas de liberacin controlada de frmacos en la zona del implante. La utilizacin de estos cementos
presenta una gran ventaja y es que pueden ser aplicados directamente en
el sitio del implante en forma de pasta, adquiriendo la forma del defecto
a reparar, con lo que se elimina el problema de conformado previo de
las piezas.
Tras una breve introduccin sobre las caractersticas de los cementos de sulfato de calcio, slo o combinado con otros componentes, se
recogen algunos estudios realizados, en ensayos in vitro e in vivo, sobre
la utilizacin de estas matrices conformadas con sulfato de calcio como
sistemas de liberacin de frmacos.
1.

CEMENTOS DE SULFATO DE CALCIO

El sulfato de calcio es una sal cristalina que puede presentar varios


grados de hidratacin dando lugar a diferentes sulfatos con distinta estructura cristalina: el sulfato de calcio dihidrato (SCD), CaSO4.2H2O,
conocido como gypsum, y el sulfato de calcio hemihidrato (SCH),
CaSO4.1/2H2O, del cual se conocen dos formas, -SCH, principal constituyente de los moldes dentales y, -SCH conocido como Plaster de
Pars (1).
El SCD se obtiene por reaccin exotrmica entre el agua y el SCH
de acuerdo con la siguiente reaccin:
CaSO4.1/2H2O +3/2 H2O CaSO4.2H2O

(ecuacin 1)

En contacto con el agua el SCH, en forma de polvo, forma una pasta


ms o menos trabada que endurece con el tiempo (5-20 minutos) debido
a la formacin de cristales de gypsum, que crecen y forman una estructura tridimensional de cristales interconectados capaces de soportar carga (Figura 1). Durante el proceso se libera calor alcanzndose temperaturas del orden de los 40 C.
El proceso de endurecimiento o fraguado implica la disolucin del
SCH y posterior cristalizacin del gypsum (4, 5). El tiempo de fraguado
depende, fundamentalmente, de la cantidad de lquido adicionado, de
142

MATRICES

CONFORMADAS CON CEMENTOS DE SULFATO DE CALCIO...

FIGURA 1. Micrografa de microscopia electrnica de barrido mostrando los cristales de


gypsum (3).

manera que al aumentar el contenido de lquido aumenta el tiempo


de fraguado. Este tiempo tambin se modifica por la temperatura, el
tamao de partcula de los reactantes y la presencia de sustancias retardantes/acelerantes del proceso. En este sentido sern sustancias retardantes aquellas que disminuyan la solubilidad del SCH, tales como
glicerina, alcohol, cido brico, cido ctrico, etc. Aquellas sustancias
que aumenten la solubilidad del SCH, tales como HCl, HNO3, yoduros
alcalinos, etc., son consideradas acelerantes del proceso de fraguado. La
presencia de estas sustancias, as como el contenido de lquido, van a
influir no slo en el proceso de fraguado, sino que tambin pueden
alterar o modificar las propiedades del cemento obtenido, tales como
porosidad o propiedades mecnicas (2, 4, 6).
Los cementos de sulfato de calcio presentan una resistencia a la
compresin entorno a 24 MPa, inferior a la que presentan otros biomateriales como el polimetacrilato de metilo (70 MPa) o la hidroxiapatita
(60-70 MPa) (7, 8), y una limitada resistencia a la flexin, siendo propensos a la fractura en situaciones de fuerza con cizalladura. Por estas
razones, estos cementos de sulfato de calcio no son apropiados para
aplicaciones que necesiten soportar carga. En este sentido hay que indicar que el -SCH conduce a un cemento de gypsum con mejores pro143

MARA VICTORIA CABAAS CRIADO

piedades que el polimorfo (2, 6). Sin embargo, la mayora de los


trabajos publicados no indican de que SCH parten, y suelen referirse a
las distintas sales, como sulfato de calcio, sin indicar la estructura o el
grado de hidratacin.
El sulfato de calcio es el biomaterial reabsorbible ms antiguo actualmente en uso. Los antiguos egipcios lo empleaban para recubrir las vendas con que amortajaban a las momias. Su utilizacin mdica se remonta
al siglo XII, usado para obtener vendas que se endurecan con el tiempo.
En 1814, Hendrksz fue el primer mdico occidental que emple escayolas en el tratamiento de fracturas (9). La utilizacin de estos cementos
de sulfato de calcio como sustitutivos seos data de 1892. En este ao
Dreesman, en Alemania, publica los primeros resultados empleando estos
cementos para el relleno de cavidades tuberculosas de huesos largos en
ocho pacientes, observando una completa regeneracin sea en cinco de
ellos (10). Despus de este trabajo, en el ltimo siglo han aparecido numerosas publicaciones que detallan la utilizacin como sustitutivo seo,
del sulfato de calcio, tanto en ensayos in vitro como in vivo.
El sulfato de calcio se reabsorbe, in vivo, en aproximadamente ocho
semanas, dependiendo del tamao y de la situacin del defecto seo.
Los implantes de sulfato de calcio puro no son osteoinductivos u osteognicos, pero estudios in vivo han mostrado que presentan propiedades
osteoconductoras (11-13).
En comparacin con la velocidad de reabsorcin de otros sustitutivos
seos, los implantes de sulfato de calcio son los que se reabsorben ms
rpidamente (14). Estudios realizados en animales muestran la importancia del periosteno en la regeneracin sea en presencia de sulfato de calcio, esto es, el Plaster de Pars cuando se implanta parece estimular la
osteoneognesis en presencia de hueso o periosteno. Asimismo, la presencia de este sulfato de calcio no origina reaccin extraa o una respuesta
inflamatoria importante (15-17), aunque algunos autores han observado
efectos citotxicos cuando se utilizaban estos cementos (18).
En 1980, Coetzee publica los resultados obtenidos utilizando implantes seos de sulfato de calcio en ciruga plstica facial y reconstructiva en 110 pacientes (11). Sus estudios muestran tambin la importancia del periosteno en la conversin del Plaster de Pars a hueso, en un
tiempo que depende del tamao del hueso (aproximadamente ocho se144

MATRICES

CONFORMADAS CON CEMENTOS DE SULFATO DE CALCIO...

manas). Este autor afirma que las regiones de contorno externo reconstruidas con el sulfato son muy estables, incluso despus de haber sido
reemplazadas por hueso. En este sentido el autor dice: el hueso regenerado ser una rplica exacta del modelo del implante del CaSO4, de
manera que por cada molcula de sulfato de calcio reabsorbida se
genera una molcula de hidroxiapatita en su lugar. De esta forma el
cirujano puede moldear el contorno, tamao y forma del hueso que
l quiera regenerar, pudiendo casi garantizar que el hueso regenerado
ser prcticamente idntico al original.
El mecanismo exacto de sus propiedades osteoconductivas no se
conoce bien, aunque se han intentado dar algunas explicaciones. W. H.
Bell (19) establece que el xito del sulfato de calcio como implante seo
depende parcialmente de la rpida reabsorcin del implante por el husped. Beeson (17) concluye que el Plaster de Pars parece estimular la
osteognesis cuando se implanta en contacto con el hueso o periosteno.
Sidqui y col. (20) demostraron, in vitro, que tanto osteoblastos como
osteoclastos se adhieren al sulfato, ste es reabsorbido por los osteoclastos y forma lagunas de manera similar al hueso natural. Sin embargo,
parece que la teora ms aceptada para explicar la propiedades osteoconductivas del sulfato de calcio se deben a la capacidad del mismo para
proporcionar una fuente de iones inorgnicos que mantengan el crecimiento seo.
Aunque todava existen controversias sobre algunos resultados,
se puede considerar que el sulfato de calcio es un material implantable
biocompatible, no produce reaccin extraa importante cuando se implanta en el organismo, no inhibe el crecimiento seo, y puede ser implantado
en reas infectadas y ayudar a la regeneracin del hueso si periosteno o
hueso estn presentes como fuentes de osteoblastos permitiendo el intercrecimiento de vasos sanguneos y clulas osteognicas (23). En junio de
1996, la FDA (Fundation and Drugs Administration) aprob la utilizacin
de un sulfato de calcio de grado mdico, y en abril de 2004, una segunda
generacin de cementos conteniendo matriz sea desmineralizada.
Las principales aplicaciones de estos cementos de sulfato de calcio
derivan de su capacidad para actuar como relleno seo, como barrera
reabsorbible que limite el crecimiento de tejido blando, y como ligante
para la retencin de otros componentes en el sitio del implante. En la
actualidad, estos cementos de sulfato de calcio se utilizan en implantes
145

MARA VICTORIA CABAAS CRIADO

dentales, elevacin del seno orbital y otras cirugas orales, endodnticas


y periodontales (1, 22, 23).
A pesar de las ventajas que presentan estos cementos de sulfato de
calcio, una de las principales desventajas que se les ha achacado es su alta
velocidad de reabsorcin in vivo, demasiado elevada para una apropiada
regeneracin sea. Teniendo en cuenta que el metabolismo del hueso es
varias veces ms lento en humanos que en perros y gatos, la utilizacin
de sulfato de calcio como nico componente en el cemento seo, no es
apropiada para regenerar contornos craniofaciales estables (24).
Con objeto de modificar la velocidad de reabsorcin de los cementos
de sulfato de calcio, se han diseado nuevas formulaciones que adems
de sulfato de calcio contengan otro componente que permita disminuir la
reabsorcin del implante.
En el campo de restauracin del tejido seo, los fosfatos de
calcio presentan un gran inters y en particular, la hidroxiapatita,
Ca10(PO4)6(OH)2, por su similitud con la hidroxicarbonatoapatita presente
en la fase mineral de huesos y dientes (25-27). El gran atractivo biolgico
de estos materiales incluye la ausencia de toxicidad local o sistmica, la
ausencia de inflamacin o respuesta a cuerpo extrao, la capacidad para
enlazarse directamente al tejido seo, su osteoconductividad, as como su
biocompatibilidad. Sin embargo, a pesar de las grandes ventajas de la
hidroxiapatita (HA), sta muestra una lenta reactividad in vitro, as como
una lenta formacin de tejido seo in vivo.
En este sentido, Cabaas y col. (3) han estudiado el comportamiento
de un cemento constituido por hidroxiapatita (HA) y sulfato de calcio
(HA/SCD). Las partculas de HA se mezclan con el SCH, y sobre la
mezcla se adiciona agua como lquido de fraguado. Tras el endurecimiento de la pasta se obtiene una estructura slida de cristales de SCD y de
HA (Figura 2).
La presencia de hidroxiapatita en la formulacin origina un aumento
del tiempo de fraguado del cemento que, a su vez, aumenta a medida
que aumenta la relacin lquido/polvo (Figura 3). El estudio realizado
por estos autores indica que la presencia de HA o grandes cantidades
de agua retrasan el proceso de cristalizacin del gypsum, y por ello, el
tiempo de fraguado aumenta.

146

MATRICES

CONFORMADAS CON CEMENTOS DE SULFATO DE CALCIO...

FIGURA 2. Micrografa de microscopia electrnica de barrido correspondiente a un cemento de HA/SCD.

FIGURA 3.
polvo.

Tiempo de fraguado, inicial y final O, en funcin de la relacin lquido/

147

MARA VICTORIA CABAAS CRIADO

La introduccin de HA en la formulacin del cemento permite trabajar con una menor relacin lquido/polvo, con respecto al sulfato de
calcio slo, pudiendo obtenerse piezas con mejores propiedades mecnicas (2). En los cementos de sulfato de calcio puro no fue posible
trabajar con una relacin L/P inferior a 0,5, ya que la pasta se secaba
antes de que el lquido mojara todo el polvo. La presencia de HA hace
que la pasta sea manipulable durante ms tiempo. Esto es, la introduccin de HA modifica las propiedades reolgicas de la pasta. Las pastas
de HA/SCD presentan una viscosidad menor durante ms tiempo, comparada con las pastas constituidas slo por gypsum. Por lo tanto, en
presencia de HA, mayor es el tiempo durante el cual la pasta es inyectable y manejable, lo que representa una clara ventaja para los cirujanos
al tener ms tiempo para trabajar con el cemento y el paciente.
La presencia de HA en un cemento de sulfato de calcio modifica las
propiedades mecnicas del material resultante (28). As, la resistencia a
la compresin de las piezas HA/SCD disminuye al aumentar el contenido en hidroxiapatita, y a medida que aumenta el contenido en lquido,
como consecuencia del aumento de la porosidad del SCD (28).
Estos cementos constituidos de gypsum o gypsum/hidroxiapatita
presentan un diferente comportamiento cuando se introducen en un fluido corporal simulado (SBF), fluido generalmente utilizado en ensayos
de bioactividad in vitro (29). En ambos casos se observa una rpida
liberacin de iones calcio al medio, procedentes del SCD, de manera
que la concentracin de iones calcio aumenta en las primeras horas,
disminuyendo despus de cinco horas en el fluido. Despus de la inmersin de las piezas en SBF, el estudio por distintas tcnicas de caracterizacin muestra la formacin de una capa tipo apatita, similar a las
apatitas biolgicas (25), sobre la superficie de los cementos HA/SCD,
que no se observa en los cementos constituidos slo por gypsum (Figura 4). La formacin de esta capa tipo apatita, sobre los cementos bifsicos, se debe por una parte, a la parcial disolucin del sulfato de calcio
que origina un aumento de la concentracin de iones calcio en el medio,
y por otra, a la presencia de partculas de HA que actan como ncleo
de cristalizacin, facilitando la formacin de dicha capa. Por tanto, los
cementos que contienen HA son ms bioactivos (cintica de formacin
de la capa de apatita ms rpida) que los cementos constituidos slo por
gypsum (3).
148

MATRICES

CONFORMADAS CON CEMENTOS DE SULFATO DE CALCIO...

FIGURA 4. Micrografa de microscopia electrnica de barrido de la superficie de los


cementos HA/SCH y SCD tras la inmersin en SBF.

Otro mtodo para preparar materiales compuestos HA/SCD se basa


en la utilizacin conjunta de los cementos de sulfato de calcio y fosfato
de calcio. La utilizacin de cementos de fosfatos de calcio como implantes seos, ya se ha comentado en el captulo anterior de este libro. Estos
cementos presentan una buena biocompatibilidad y adecuadas propiedades mecnicas, pero a diferencia del sulfato de calcio tienen una reabsorcin in vivo lenta. Nilsson y col. (30) han desarrollado inyectables
basados en los dos tipos de cementos, a partir de una mezcla de SCH
y -fosfato triclcico, -Ca3(PO4)2. De acuerdo con las correspondientes
reacciones de fraguado (2a y 2b), el cemento final, una vez endurecido,
ser un material bifsico constituido por hidroxiapatita deficiente en
calcio (ecuacin 2a) y un compuesto reabsorbible, SCD (ecuacin 2b).
3-Ca3(PO4)2 + 2H2O Ca8(HPO4)(PO4)(OH)

(ecuacin 2a)

CaSO4. 1/2H2O + 3/2 H2O CaSO4.2H2O

(ecuacin 2b)

Desde el punto de vista de las propiedades de fraguado, este cemento


presenta una gran ventaja, ya que la energa liberada durante la reaccin
de fraguado del SCH aumentar la temperatura de la pasta del cemento, y
ayudar a acelerar la reaccin de fraguado del segundo componente activo, el -Ca3(PO4)2. Por otra parte, como el SCD sufre reabsorcin pasiva
in vivo, es decir, sin actividad celular, y la HA sufre reabsorcin activa in
149

MARA VICTORIA CABAAS CRIADO

vivo, estos cementos aportan una solucin al control de la velocidad de


reabsorcin del material, mediante el control de las proporciones relativas de los componentes activos en la mezcla inicial.
Cementos de HA/gypsum han mostrado resultados favorables en
experimentos in vivo, utilizando perros, conejos y gatos como animales
de ensayo (31-33). Esta mezcla permite rellenar fcilmente el defecto
seo, el implante mantiene su forma, proporcionando as un buen efecto
cosmtico en las zonas reconstruidas, y no se observ migracin de las
partculas de HA. La utilizacin de HA porosa parece estimular ms la
formacin de nuevo hueso, respecto a una HA densa. Los estudios in
vivo indican que la velocidad de reabsorcin del cemento de sulfato
disminuye al aumentar el contenido en HA, observndose una mayor y
rpida formacin de hueso en presencia de la misma.
El material compuesto plaster de Pars/hidroxiapatita porosa ha sido
aprobado por la FDA para su utilizacin en la reparacin de defectos
dentales. El SCD acta como ligante para mantener unidos los grnulos de HA porosa de manera que resulte ms fcil su implantacin y los
grnulos permanezcan en el implante hasta que el CaSO4 se reabsorba
y se reemplace por el nuevo tejido.
Ms recientemente se ha propuesto la introduccin de un polmero,
el cido poli-L-lctico, con objeto de modificar la velocidad de reabsorcin del sulfato de calcio (34). El cido poli-L-lctico (PLLA) es un
polmero biodegradable ampliamente investigado y utilizado en aplicaciones mdicas, y cuyo producto de degradacin, el cido L-lctico, es
una sustancia reconocida por el organismo humano y animal, que se
degrada lentamente mediante mecanismos fisiolgicos de control metablico (35-36).
Mamidvar y col. (34) proponen dos vas para preparar estos materiales SCD/PLLA, bien mediante un recubrimiento del SCD, ya endurecido, con una capa de polmero de PLLA (tipo I), o bien mezclando los
dos componentes de manera que al calentar la mezcla y fundirse el
PLLA, el sulfato de calcio se mezcla con el polmero y al enfriarse se
obtiene la mezcla SCD/PLLA (tipo II). Los resultados de sus investigaciones muestran que la velocidad de disolucin, en una solucin de
SBF, de la mezcla CSD/PLLA, disminuye a medida que aumenta el
contenido en PLLA. La integridad del material se mantiene durante siete
150

MATRICES

CONFORMADAS CON CEMENTOS DE SULFATO DE CALCIO...

das para el SCD, de 7 a 135 das para el sistema SCD/PLLA (tipo I),
o de 14-30 das para el sistema SCD/PLLA (tipo II). Por tanto, la presencia del polmero junto a la tcnica de preparacin del material bifsico permite graduar la reabsorcin del material.
De lo expuesto hasta ahora podemos decir que los cementos de
sulfato de calcio, slo o mezclado con otro componente, parecen satisfacer bastantes requerimientos para ser utilizados como implantes en el
relleno de cavidades seas. Un valor aadido a un implante seo es que
adems se pueda utilizar como sistema de liberacin de sustancias teraputicamente activas.
2.
2.

CEMENTOS DE SULFATO DE CALCIO COMO


SISTEMAS DE LIBERACIN DE FRMACOS

El empleo de sistemas de liberacin controlada de antibiticos directamente en el tejido seo resulta particularmente importante tanto
para la prevencin de la infeccin local como en el tratamiento de
la osteomielitis crnica, infeccin bacteriana o mictica, que aparece
en las fracturas abiertas y compuestas de los huesos largos donde es
frecuente la destruccin parcial o total de porciones del hueso. En la
ostiomielitis crnica, la presencia de hueso necrtico perjudica la difusin del frmaco administrado va sistmica, de modo que se hace
necesaria una prolongada administracin intravenosa del medicamento (37). La administracin de antibiticos va parenteral no es un
mtodo eficaz para alcanzar altas concentraciones locales del frmaco en el tejido. Dado que el sistema vascular distribuye el antibitico uniformemente a todo el organismo, slo una pequea dosis del
mismo alcanza la zona de infeccin. La mayor parte del antibitico se
elimina generalmente por el rin o hgado, de manera que si se alcanzan altas dosis sistmicas del antibitico, estos rganos pueden
resultar muy daados.
Teniendo en cuenta las desventajas que presenta la administracin
va sistmica de antibiticos, uno de los principales logros sera la administracin directa del antibitico en la zona infectada de manera que
se alcancen altos niveles locales del frmaco en dicha zona mientras se
mantengan niveles sistmicos bajos. Se trata pues de lograr que los
151

MARA VICTORIA CABAAS CRIADO

antibiticos se liberen en el sitio de la infeccin alcanzndose concentraciones locales mayores que la concentracin mnima inhibitoria (CMI)
sin que se alcancen niveles sistmicos peligrosos. En esta lnea se han
conseguido algunos xitos utilizando una pequea bomba implantable
de frmaco, irrigacin mediante succin o perfusin aislada de una extremidad. Sin embargo, su utilizacin implica muchas dificultades tcnicas y por tanto, su uso no est muy extendido.
En este sentido, resulta de gran inters la utilizacin de un material
implantable que contenga un antibitico que se libere localmente en la
zona de infeccin una vez implantado. En el diseo de un sistema de
liberacin controlada de antibiticos para el tratamiento de infecciones
seas, son vlidos los principios vigentes para los biomateriales de reparacin sea en general, es decir, el mejor material es aquel que se
biodegrade y sea sustituido o integrado por el nuevo tejido seo, una vez
cumplida la funcin para la cual fue diseado.
El sistema biomaterial/frmaco que ms se ha utilizado e investigado para la prevencin y tratamiento de infecciones seas es el cemento
de polimetacrilato de metilo (PMMA) conteniendo gentamicina, emplendose como profilctico en artoplastias de cadera, desde los aos
1970, y para el tratamiento de la ostiomielitis crnica. Sin embargo, el
PMMA es un material inerte y en algunos casos, el paciente debe ser
sometido a una segunda operacin para eliminar este implante (38, 39).
Por ello, la utilizacin de materiales degradables o reabsorbibles es una
buena alternativa.
Como ya se ha comentado a lo largo del captulo, los cementos de
sulfato de calcio se utilizan como biomaterial de relleno de defectos
seos. Es un material barato, fcil de esterilizar, estable, bien tolerado
por el organismo y no induce reaccin extraa. Adems, estos cementos
presentan otra ventaja y es la facilidad de incorporacin del frmaco
durante su elaboracin, su capacidad para ser moldeable, lo que permite
que el defecto se pueda rellenar totalmente y que exista un ntimo contacto entre el hueso y el cemento, permitiendo que el antibitico llegue
directamente al tejido seo. Por tanto, estos cementos presentan excelentes propiedades como matrices portadoras de sustancias teraputicamente activas. De hecho, el sulfato de calcio se ha utilizado in vivo
como matriz transportadora para la liberacin de antibiticos, factores
de crecimiento y protenas morfogenticas.
152

MATRICES

CONFORMADAS CON CEMENTOS DE SULFATO DE CALCIO...

En 1927, Petrova adicion un antibitico, rivanol, sobre una matriz


de sulfato de calcio, en defectos seos de perros (40). Los resultados
obtenidos mostraron una buena cicatrizacin del hueso y adems se
produca una completa restitucin de la arquitectura sea, incluyendo
la cavidad medular. Ms tarde, en 1953, Kovacevic obtuvo tambin
buenos resultados adicionando sulfamidas y penicilinas (41). Desde entonces, y como veremos a lo largo de este captulo, se han realizado
numerosos estudios in vitro e in vivo utilizando implantes de sulfato de
calcio conteniendo diferentes antibiticos o antitumorales.
Para la elaboracin de sistemas de liberacin sulfato de calcio/droga, el frmaco puede ser incorporado en el polvo inicial mezclado con
el SCH, o bien solubilizarlo en el lquido utilizado para fraguar. El
mtodo de preparacin de estos sistemas es muy sencillo (Figura 5).
Una vez preparada la pasta, sta se introduce en el molde y tras el
fraguado del cemento, ste es fcilmente desmoldeable. Asimismo, la
pasta de cemento puede ser introducida in situ por el cirujano en la
cavidad sea del defecto a rellenar.

FIGURA 5.

Elaboracin de implantes de SCD/frmaco (42).

153

MARA VICTORIA CABAAS CRIADO

La introduccin del frmaco en el cemento puede afectar a su comportamiento reolgico. En este sentido se ha observado que la introduccin de vancomicina acelera el proceso de fraguado (42), la tobramicina
lo retarda (42) mientras que la cefalexina monohidrato no lo modifica (43). Para evitar que el frmaco afectara al proceso de fraguado del
cemento o que se inactivara durante el mismo, otros autores han propuesto la introduccin del frmaco mediante impregnacin, una vez que
el cemento ha endurecido (44, 45).
La velocidad de liberacin del frmaco es una propiedad crtica de
todo sistema que vaya a ser utilizado como sistema de liberacin. En
ensayos in vitro, la caracterizacin de su cintica de liberacin se suele
realizar, generalmente, en soluciones tamponadas de fosfato a pH =
7,4 o en fluido corporal simulado (SBF), y la cuantificacin del frmaco se realiza por mtodos microbiolgicos o espectrofotomtricos.
Asimismo, es importante considerar cmo se va a llevar a cabo el
estudio de liberacin, esto es, si la solucin donde se libera el frmaco
se renueva o no, despus de cada medida. En este sentido, Maclaren
y col. (46) en un estudio in vitro de liberacin de tobramicina de una
matriz de SCD, demuestran que renovando la solucin, ms del 50%
del antibitico se libera en las primeras 24 horas; en caso contrario,
la liberacin del 50% de tobramicina se alcanza a los seis das de
ensayo. Por tanto, el mtodo de muestreo permite evaluar cmo funcionar el sistema de liberacin en los distintos entornos en los que
se pueda encontrar el implante.
Por otra parte, la utilizacin de estos sistemas de liberacin in vivo,
implica la esterilizacin del material. En este sentido, Dacquet y
col. (47) realizaron un estudio de la influencia del proceso de esterilizacin de los cementos, con radiacin , en la liberacin del frmaco.
Los sistemas fueron preparados mezclando SCH con el frmaco, teicoplanina, adicionando una solucin salina como lquido de fraguado. Los
resultados obtenidos muestran que los materiales no esterilizados presentaban una mayor liberacin de frmaco desde la matriz de sulfato.
Similares resultados a stos se observaron al comparar la cintica de
liberacin de frmaco en materiales recin preparados frente a los utilizados seis meses despus de su preparacin. Los autores concluyen
que el proceso de esterilizacin o el almacenamiento del material pudieron originar una parcial destruccin de la molcula de teicoplanina o
154

MATRICES

CONFORMADAS CON CEMENTOS DE SULFATO DE CALCIO...

una interaccin del frmaco con la matriz de sulfato de calcio, afectando


negativamente a la liberacin.
El aumento de infecciones seas causadas por el Staphylococcus
aureus, agente ms frecuente causante de la ostiomielitis crnica, as
como el aumento de la resistencia a distintos microorganismos, llev
a la bsqueda de diferentes combinaciones SCD/antibiticos. Mousset
y col. (48) realizaron un estudio in vitro de cementos de sulfato de
calcio conteniendo distintos antibiticos para el tratamiento de la ostiomielitis crnica. Para ello eligieron frmacos que presentaran actividad
antibacteriana frente al Staphylococcus aureus. Por otra parte, los antibiticos han sido diseados, generalmente, para ser administrados diariamente en el organismo, por lo que en estos casos slo deben mantener
su actividad durante unas horas. Sin embargo, cuando se introducen en
el organismo junto con el implante, los antibiticos deben permanecer
en el cuerpo a 37 C durante algunos das/semanas y su actividad debe
persistir mientras dure el tratamiento. En este sentido, es importante conocer la estabilidad trmica de los frmacos durante el ensayo de
liberacin. Los estudios de estabilidad y liberacin se llevan a cabo en
una solucin tamponada de fosfato a pH = 7.4, analizando el lquido,
renovado diariamente, mediante mtodos microbiolgicos.
Los resultados obtenidos muestran que cefasloporinas y penicilinas
(principalmente la sal sdica de la amoxilina), eran muy inestables a
esta temperatura y su actividad antibacteriana disminua un 90% despus de una semana. Los aminoglicsidos (sulfatos de gentamicina,
tobramicina y amikacina) presentaban la mejor estabilidad trmica y sus
propiedades antibacterianas no se modifican al permanecer tres semanas
en solucin a 37 C. Otros antibiticos (quinolona, glicopptidos, fusidato de sodio y en menor grado, la amoxicilina trihidrato) mantenan
una actividad parcial (40-60 %) despus de tres semanas en estas condiciones.
Las curvas de liberacin in vitro (Figura 6) indican un diferente
comportamiento dependiendo del antibitico introducido: los ms termoestables a 37 C, los aminoglicsidos, liberan inicialmente una gran
cantidad de frmaco, y despus la liberacin se mantiene constante durante el resto del experimento, excepto para la amikacina que despus
de seis das su concentracin es inferior a la CMI para el Staphylococcus aureus (Figura 6a). Un comportamiento similar al de tobramicina y
155

MARA VICTORIA CABAAS CRIADO

gentamicina se observa en teicoplanina y ciproflaxina (Figura 6b), mientras que la cintica de liberacin de vancomicina es parecida a la de la
amikacina. Cefalosporinas y amoxicilina sdica, que mostraron la menor estabilidad trmica, presentan una liberacin muy rpida, y tras tres
das de ensayo, su concentracin es inferior a la concentracin teraputica (Figura 6c). En el fusidato de sodio, frmaco menos soluble utilizado, la concentracin de frmaco liberado se mantiene prcticamente
constante durante los 21 das de ensayo, debido posiblemente a la precipitacin del mismo durante la preparacin del cemento (48, 49).

FIGURA 6. Concentracin de frmaco liberado de una matriz de SCD, en funcin del


tiempo [ensayos in vitro (48)].

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MATRICES

CONFORMADAS CON CEMENTOS DE SULFATO DE CALCIO...

Mackey y col. (49), en un ensayo in vitro similar, concluyen que las


diferentes cinticas de liberacin podran estar relacionadas con la distinta capacidad de unin del frmaco a la matriz de sulfato de calcio.
Petersen y col. (50), estudiando el sistema SCD/metotrexato, tambin
observaron que la cintica de liberacin de este agente anticancergeno,
utilizado en el tratamiento de osteosarcomas, era distinta a la de los
antibiticos, pues durante el primer da de ensayo slo se libera un 1525% del contenido total de frmaco. Estos autores tambin proponen
que las posibles diferencias se encontraba en la distinta interaccin con
la matriz. Sin embargo, en ninguno de los casos se realiz un estudio de
la posible interaccin. En este sentido, Doadrio y col. (43) indicaron que
en el sistema CaSO4/cefalexina, con un contenido en frmaco de un 10%
en peso, no se produce ninguna interaccin entre el frmaco y la matriz,
a partir de los resultados obtenidos por espectroscopia infrarroja y calorimetra diferencial de barrido.
De acuerdo con los resultados expuestos, no es de extraar que la
familia de frmacos utilizada por excelencia en la formulacin de sistemas de liberacin en implantes seos, pertenezca al grupo de los aminoglicsicos, debido a su mayor estabilidad trmica, as como a su cintica de liberacin durante los primeros siete das, tiempo mnimo
requerido para tratar la osteomielitis por esta tcnica. La combinacin
de dos frmacos de distinta estabilidad y cintica de liberacin podra
dar lugar a una elevada dosis local del frmaco durante los primeros
das, seguido de una liberacin ms sostenida, cintica que puede ser
interesante en el caso de algunas infecciones (42).
Por otra parte, ya se ha mencionado en este captulo, la incorporacin
de otras sustancias como el polmero cido poli-L-lctico (PLLA) o partculas de cermica de hidroxiapatita (HA) a la matriz de sulfato de calcio, con objeto de disminuir la rpida reabsorcin de implantes seos
basados en sulfato de calcio. Esta aproximacin resulta tambin interesante en los sistemas de liberacin, dado que la presencia de estos componentes podran modificar la cintica de liberacin del frmaco de la
matriz sea implantable, y conseguir de esta manera implantes reabsorbibles que condujeran a una liberacin sostenida del antibitico ms larga
que la que presentan los sistemas constituidos slo por sulfato de calcio.
Con objeto de modificar la velocidad de liberacin del frmaco
de una matriz de sulfato de calcio/vancomicina clorhidrato, Benoit y
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MARA VICTORIA CABAAS CRIADO

col. (51) proponen recubrir el cemento de SCD con un polmero biodegradable, un copolmero de cido polilctico-cido poligliclico.
Los cidos polilctico (PLA) y poligliclico (PGA), cidos poli-hidroxocidos, son polmeros biodegradables ampliamente utilizados en
aplicaciones mdicas. Con objeto de poder adaptar las propiedades de
los materiales basados en PLA o PGA, se han desarrollado sistemas
basados en copolmeros de PGA con PLA, este ltimo un polister de
carcter ms hidroffico. La hidrofobicidad del PLA limita la absorcin
de agua y reduce la velocidad de hidrlisis del esqueleto macromolecular en comparacin con el PGA. La utilizacin de estos copolmeros en
un implante no daa al organismo, ya que sus productos de degradacin
se encuentran presentes fisiolgicamente, y son degradados a agua y
dixido de carbono en el ciclo de Krebs (52, 53).
El recubrimiento SCD/vancomicina con el copolmero PLA/PGA se
lleva a cabo en una cabina de flujo laminar, sumergiendo la matriz base
en una solucin polimrica de los componentes (10% de cido poligliclico-90% de cido D, L, polilctico). Con objeto de estudiar la influencia del espesor del recubrimiento, recubren la matriz con una, dos
o seis capas del copolmero PLA/PGA, lo que conduce a recubrimientos
de 69, 94 y 162 mm de espesor, respectivamente (51).
Los estudios de liberacin in vitro (Figura 7) llevados a cabo en una
solucin tamponada de fosfato a pH = 7.4, muestran que la liberacin
de vancomicina de los cementos no recubiertos es muy rpida y masiva
inicialmente (conocido en la literatura anglosajona como efecto burst)
liberndose un 70% del contenido en frmaco durante el primer da.
Despus de tres semanas, la cantidad de antibitico liberada no alcanza
el 100% debido, segn los autores, a una adsorcin del mismo por el
sulfato de calcio.
En el caso de las matrices recubiertas con polmero, el efecto burst
inicial disminuye notablemente, desapareciendo incluso en el caso de
los recubrimientos de mayor espesor, que presentan una liberacin
prcticamente lineal, esto es, una liberacin sostenida del frmaco durante todo el experimento. Otro efecto originado por el recubrimiento
del implante es la disminucin de la cantidad de frmaco liberado al
final del ensayo, siendo en el caso de los recubrimientos de mayor
espesor, del orden de un 10% de la cantidad inicial. Teniendo en cuenta
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MATRICES

CONFORMADAS CON CEMENTOS DE SULFATO DE CALCIO...

FIGURA 7. Perfil de liberacin de vancomicina de una matriz de SCD y de matrices SCD


recubiertas con copolmero (ensayos in vitro).

el carcter hidrofbico del recubrimiento, los autores sealan que el


antibitico debe liberarse de la matriz polimrica mediante un proceso
de difusin a travs de poros, grietas o cavidades presentes en el recubrimiento polimrico. Cuanto mayor es el espesor, la difusin del frmaco a travs de los defectos de la matriz se dificulta, disminuyendo la
cantidad de frmaco liberada.
En el sistema SCD/copolmero, la velocidad de liberacin es controlada por el espesor del recubrimiento, a diferencia de lo observado en
otros sistemas, donde los niveles de frmaco se controlan modificando
el contenido inicial del frmaco incorporado en la matriz o modificando la composicin del polmero. Los autores indican que de acuerdo con
las concentraciones de frmaco liberadas se pueden alcanzar concentraciones locales superiores a la CMI para algunos grmenes patgenos,
sin que se alcancen altos niveles sistmicos.
Otros sistemas de liberacin de frmacos basados en cementos de
sulfato de calcio incluyen partculas de HA en la matriz cementante (43,
45). Doadrio y col. (43) comparan la cintica de liberacin del frmaco
cefalexina de matrices constituidas slo por CaSO4 (ver Figura 1) frente
a CaSO4/HA (ver Figura 2). Como ya se ha comentado a lo largo de este
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MARA VICTORIA CABAAS CRIADO

captulo, la presencia de HA en la formulacin favorece la biocompatibilidad del material y formacin de nuevo hueso. En este estudio el
frmaco elegido fue una cefalexina monohidrato, cefasloporina semisinttica de primera generacin, indicada para el tratamiento de distintas
infecciones seas o dentales. Su estudio demuestra que la introduccin
de dicho frmaco en concentraciones de hasta un 10% en peso, no afecta
al tiempo de fraguado del cemento, ni a sus propiedades reolgicas que
siguen siendo similares a las que presentan los cementos en ausencia del
frmaco. Los resultados obtenidos por espectroscopia infrarroja y calorimetra diferencial de barrido indican que no se produce ninguna interaccin entre el frmaco y la matriz.
Para el estudio de liberacin del frmaco se eligieron cementos de
gypsum (SCD) o HA/gypsum (HA/SCD) de distinta densidad (Tabla I)
dado que la velocidad de liberacin del frmaco de la matriz podra depender de la densidad del material. Los ensayos de liberacin in vitro se
realizaron en una solucin de fluido corporal simulado (SBF) a pH = 7.4.
TABLA I. Muestras estudiadas junto con sus densidades aparentes.
(El contenido en cefalexina es de 1% en todos los casos)
Matriz

relacin L/P

Densidad (g/cc)

SCD1

1.6

0.58

SCD2

0.6

1.16

HA/SCD1

1.6

0.80

HA/SCD2

0.6

1.28

En la Figura 8 se muestra la concentracin de cefalexina liberada,


en funcin del tiempo, para las distintas matrices estudiadas. Los cementos de gypsum, SCD1 y SCD2, muestran una cintica de liberacin
muy similar, liberando alrededor del 80-90% en peso del frmaco durante las primeras ocho horas. Por otra parte, los cementos de HA/
gypsum, HA/SCD1 y HA/SCD2, tambin muestran un comportamiento
similar, aunque distinto del de las muestras SCD, ya que inicialmente la
liberacin del frmaco no se realiza de forma tan masiva. Despus de
ocho horas, slo el 25 % de la cantidad total de la cefalexina se ha
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MATRICES

CONFORMADAS CON CEMENTOS DE SULFATO DE CALCIO...

liberado, y se necesita una semana para alcanzar el 90%. Por tanto, la


presencia de HA en la formulacin permite alcanzar una liberacin ms
sostenida del frmaco.

FIGURA 8. Concentracin de cefalexina liberada en funcin del tiempo para las distintas
matrices estudiadas.

Con objeto de estudiar la cintica de liberacin, los perfiles de liberacin se ajustaron a la siguiente funcin hiperblica:
ft = t/ (a + bt)

(ecuacin 3)

siendo ft la fraccin de frmaco liberado en el tiempo t, y a y b son


parmetros ajustables, tal que 1/b representa la mxima liberacin, y a
la velocidad inicial de liberacin. Las muestras conteniendo slo gypsum se ajustaron bien a esta funcin (Figura 9), pero no as las matrices
conteniendo HA que mostraron importantes desviaciones del ajuste hiperblico.

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MARA VICTORIA CABAAS CRIADO

FIGURA 9. Tiempo de inmersin dividido por la fraccin de droga liberada en funcin del
tiempo para las matrices SCD. El grfico incluye el ajuste a la ecuacin t/ft = a + bt.

En el caso de las matrices HA/SCD, el perfil de liberacin se ajust a


la siguiente expresin biexponencial independiente de la geometra (54),
con el fin de determinar la contribucin del proceso de difusin de Fickian, as como la del proceso de disolucin:
ft= K1tn + K2t2n

(ecuacin 4)

siendo K1 la constante cintica de Fickian, y K2 la constante de la velocidad de disolucin. La Figura 10 muestra el ajuste obtenido utilizando la ecuacin 4 para las muestras conteniendo HA. El mejor ajuste se
obtuvo para n = 0.6, poniendo de manifiesto que el proceso de liberacin del frmaco es gobernado principalmente por un mecanismo de
difusin. De hecho, el ajuste de la expresin indica que K1 = 0.10 0.01
(h0.6) y K2 0.
En la difusin de una sustancia biolgicamente activa de una matriz,
la porosidad es un valor crtico. Las muestras estudiadas presentan diferente porosidad (75 y 50%, respectivamente) y, sin embargo, la velocidad
de disolucin es similar. Estos datos indican que para estos grandes valores de porosidad, la velocidad de liberacin del frmaco es independiente
de la porosidad del cemento. Asimismo, la matriz de gypsum es muy so162

MATRICES

CONFORMADAS CON CEMENTOS DE SULFATO DE CALCIO...

FIGURA 10. Fraccin de frmaco liberada en funcin de t0.6 para las muestras HA/SCD.
El grfico incluye el ajuste biexponencial a la ecuacin ft = K1tn + K2t2n (n = 0.6).

luble, por lo que esta alta solubilidad influye enormemente en la rpida


liberacin del frmaco en las matrices SCD.
La presencia de HA influye en la velocidad de liberacin del frmaco. As, en los cementos HA/SCD, el proceso de liberacin va a venir
gobernado, fundamentalmente, por el proceso de difusin, aunque tambin existe una pequea influencia del proceso de disolucin. Cuando
las matrices se ponen en contacto con el SBF, la fraccin correspondiente al sulfato de calcio se disuelve, como en el caso anterior, pero no as
las partculas de HA, que podran actuar como barrera fsica disminuyendo la liberacin del frmaco, aunque los diferentes potenciales electrostticos de superficie del gypsum y la HA tambin podran jugar un
papel importante en el proceso de liberacin del frmaco. Por tanto, la
introduccin de partculas de HA en un cemento de SCD, conduce a una
liberacin ms sostenida del frmaco, dando lugar a sistemas de potencial inters en el relleno de cavidades seas, al promover simultneamente el crecimiento seo y la liberacin del frmaco.
Por otra parte, para una matriz dada, las caractersticas de los componentes de la matriz, as como el mtodo de introduccin del frmaco pueden afectar notablemente al proceso de liberacin. Rauschman y col. (45)
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MARA VICTORIA CABAAS CRIADO

estudian la liberacin in vitro de dos frmacos (gentamicina y vancomicina) de una matriz constituida por HA nanocristalina/SCD, en la que el
SCD se encuentra formando partculas compactas entre las partculas de
HA, que forman agregados de cristales con forma de aguja (Figura 11).
En este caso, la introduccin del frmaco se realiza despus del proceso
de fraguado mediante impregnacin, al introducir el cemento HA/SCD en
una solucin que contiene al frmaco.

FIGURA 11. Micrografa de microscopia electrnica de transmisin correspondiente al


cemento HA nanocristalina/SCD.

Los resultados obtenidos por estos autores muestran que durante el


proceso de impregnacin se produce una mayor incorporacin del frmaco a la matriz de HA/SCD con respecto al SCD. Los perfiles de
liberacin (Figura 12) son diferentes a los observados por Doadrio y col.
con el frmaco cefalexina (43), aunque siguen existiendo diferencias
cuando se comparan los cementos de HA/SCD frente al SCD slo. En
este caso, el sistema HA/SCD resultante tras el fraguado presenta una
mayor porosidad comparado con el SCD slo, lo que justifica una mayor
incorporacin del antibitico durante el proceso de impregnacin, as
como una liberacin del frmaco ms rpida.
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FIGURA 12.

CONFORMADAS CON CEMENTOS DE SULFATO DE CALCIO...

Liberacin de antibitico de los cementos SCD y HA/SCD.

Para terminar esta revisin de sistemas de liberacin de frmacos


basados en matrices conformadas con sulfato de calcio, indicar que la
eficacia de estos sistemas de liberacin ha sido demostrada in vivo en
ensayos en animales y en humanos (42, 51, 55-60). Tambin en estos
casos se han utilizado una gran variedad de antibiticos, y los resultados
muestran que en la experimentacin in vivo es posible alcanzar altos niveles locales del frmaco mientras que los niveles sistmicos son bajos.
En la Figura 13 se muestran los niveles sistmicos (a) y locales (b) de
tobramicina detectados cuando un cemento de sulfato de calcio conteniendo un 10% (o un 18%) de frmaco, se introduce en un defecto seo medular, previamente creado, del hmero proximal de diez perros (57).

FIGURA 13. Niveles de tobramicina sistmicos (a) y locales (b) detectados, cuando SCD/
frmaco se introduce en un defecto seo medular del hmero proximal (ensayos in vivo).

El perfil de liberacin del frmaco es similar para las dos dosis de


antibitico introducidas, alcanzndose mayores niveles cuanto mayor fue
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MARA VICTORIA CABAAS CRIADO

la cantidad de frmaco. Los niveles sistmicos de frmaco alcanzan su


mxima concentracin durante la primera hora, disminuyendo rpidamente en las siguientes ocho horas, y no se detecta tobramicina (< 0.2 g/mL)
despus de 24 horas. Por otra parte, la dosis local de tobramicina liberada
es mucho ms alta que la correspondiente dosis sistmica, siendo tambin
mayor durante las primeras horas y mantenindose en concentraciones
teraputicas hasta los 14 das.
Los estudios in vivo realizados en animales pone de manifiesto que
estos sistemas de liberacin conteniendo sulfato de calcio siguen mostrando propiedades osteoconductoras, ya que al final del experimento el
cemento se haba reabsorbido y se observaba la formacin de nuevo
hueso. El frmaco se libera localmente en la zona prxima al implante
y no se observan efectos adversos despus del tratamiento.
Las matrices de sulfato de calcio/frmaco recubiertas de copolmero,
ya mencionadas, tambin han sido estudiadas in vivo, insertando el cemento conteniendo vancomicina (60 mg/g de sulfato de calcio) en el cndilo femoral de conejos (51). En este caso, la velocidad de liberacin del
antibitico se determin a partir de la concentracin residual de frmaco
que permaneca en el implante despus de varios periodos de implantacin (Figura 14). Como ya se haba observado en los experimentos in
vitro, el perfil de liberacin del antibitico es diferente dependiendo de si
el implante haba sido o no recubierto. As, en el caso de los cementos sin
recubrir, la vancomicina ha desaparecido totalmente de la matriz a la semana de su implantacin, con una elevada liberacin (37%) durante la
primera hora. La presencia del copolmero recubriendo el implante disminuye la rpida liberacin inicial, detectndose concentraciones teraputicas durante tres semanas (recubrimientos de dos capas) o ms de cuatro
semanas para los recubrimientos ms gruesos.
Por otra parte, en todos los casos se observ la presencia de vancomicina en el tejido seo situado cerca del implante. En el caso de los
implantes no recubiertos, la concentracin de frmaco era superior a la
CMI durante los cuatro das siguientes a la implantacin, alcanzndose
valores de 40 y 20 g/g en mdula sea y hueso cortical, respectivamente. El recubrimiento de los implantes con el polmero biodegradable
conduce a una liberacin teraputica sostenida, extendindose la duracin de la actividad antibacteriana a dos y cuatro semanas para recubrimientos de dos y seis capas, respectivamente. Las concentraciones de
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MATRICES

CONFORMADAS CON CEMENTOS DE SULFATO DE CALCIO...

FIGURA 14. Perfil de liberacin de vancomicina de una matriz de SCD y de matrices


SCD recubiertas con copolmero introducidas en el cndilo femoral de conejos.

frmaco observadas en el tejido seo eran siempre ligeramente inferiores que los valores obtenidos in vitro. En cuanto a las concentraciones
de frmaco en el suero, importante cuando se consideran los efectos
secundarios sistmicos, destacar que en el caso de los implantes no
recubiertos, se detecta un pico de concentracin de vancomicina (inferior a los niveles txicos), a las tres horas de la implantacin, pero
despus se mantiene en niveles muy bajos. En el caso de los implantes
recubiertos no se detect vancomicina en el suero, durante todo el experimento.
La utilizacin del sistema SCD/copolmero PLA-PGA in vivo, indica la potencialidad del mismo en uso clnico, ya que el sistema permite
alcanzar niveles de frmaco en los tejidos seos que rodean al implante
superiores a la CMI de la mayora de los organismos causantes de la
infeccin sea, durante al menos cuatro semanas, sin inducir niveles
txicos en suero.
La eficacia de estos sistemas en los experimentos realizados en
animales ha sido tambin probada en clnica, en pacientes afectados de
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MARA VICTORIA CABAAS CRIADO

ostiomielitis u otras infecciones seas. Estas matrices de sulfato de calcio


que se reabsorben en el organismo y ejercen un efecto beneficioso en
la regeneracin del tejido seo presentan un valor aadido en el tratamiento de una infeccin sea, al poder liberar el antibitico en la zona
prxima al implante. La literatura recoge numerosos estudios sobre la
utilizacin de sistemas de liberacin de frmacos basados en cementos
de sulfato de calcio en pacientes que presentaban una infeccin sea
(42, 58-60). Un elevado porcentaje de pacientes tratados con estas
matrices CaSO4/antibitico mostraron una erradicacin de la infeccin,
as como una excelente regeneracin sea (Figura 15).

FIGURA 15. Evolucin radiogrfica de la tibia proximal de un paciente con osteomielitis


crnica. El defecto se rellen con implantes SCD/Antibitico (a y b). 27 meses despus de
la operacin se observa una degradacin del implante y regeneracin del tejido seo (42).

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CONFORMADAS CON CEMENTOS DE SULFATO DE CALCIO...

Los resultados obtenidos en ensayos in vitro e in vivo, recogidos


brevemente en este captulo, indican que estos sistemas de liberacin
basados en matrices biodegradables conformadas con sulfato de calcio,
pueden representar una buena alternativa en el tratamiento de infecciones seas. La facilidad de preparacin, la modificacin de las propiedades de la matriz al combinarlo con otro componente, la capacidad para
adaptarse a la cavidad sea, permitiendo que el frmaco se libere locamente en la zona infectada y facilitando la regeneracin sea, son, entre
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172

VI. Liberacin de frmacos a partir de


recubrimientos biocermicos sobre metales
FRANCISCO JAVIER GIL MUR

Los biomateriales estn diseados para actuar interfacialmente con


sistemas biolgicos con el fin de evaluar, tratar, aumentar o reemplazar
algn tejido, rgano o funcin del cuerpo. Para ello es preciso que los
biomateriales cumplan una serie de requisitos, como la tolerancia biolgica en el ambiente corporal que ejerza su servicio, tener las propiedades mecnicas adecuadas cuando los biomateriales ejercen una funcin
estuctural, como es el caso de las prtesis ortopdicas; unas adecuadas
propiedades elctricas, como en los marcapasos; o qumico-biolgica,
como en el caso de membranas para dilisis, etc... (1-3).
Una parte importante de los biomateriales son los denominados biomateriales sustitutivos de tejidos duros, que son especialmente utilizados en la Ciruga Ortopdica y Traumatolgica, as como en la Ciruga
Oral y Maxilofacial. Los tejidos duros tienen como misin principal
ser estructura y sostn del organismo y por esta funcin se requieren
materiales con unas elevadas propiedades mecnicas. En muchas aplicaciones los materiales cermicos no pueden ofrecer la suficiente tenacidad (energa que absorbe el material antes de la fractura), ya que son
materiales frgiles. Tampoco los materiales polimricos son tiles para
aplicaciones en los que se requiere un gran nivel de tensin mecnica,
ya que estos materiales se comportan de manera viscolestica y su resistencia mecnica va disminuyendo con el tiempo de aplicacin. Los
materiales compuestos no han ofrecido solucin al requerimiento estructural, aunque en la actualidad hay dispositivos de materiales compuestos
para la sustitucin de huesos del odo o bien para ciertas aplicaciones
maxilofaciales, pero siempre que los requerimientos mecnicos sean pequeos (3).

FRANCISCO JAVIER GIL MUR

Son principalmente los requerimientos mecnicos los que hacen que


los materiales metlicos sean aplicados para prtesis de cadera, prtesis
de rodilla, sistemas de osteosntesis (placas, tornillos, grapas...), fijadores, implantes dentales, materiales de prtesis dental, etc... En la Tabla
I y a modo de ejemplo se pueden observar las elevadas fuerzas aplicadas
en un ciclo sobre las articulaciones en actividades tan simples como es
andar o subir escaleras pueden ser muy elevadas (2, 4).
TABLA I. Valores mximos de las fuerzas que se ejercen sobre la cadera
y sobre la rodilla durante distintas actividades. Fuerza mxima sobre
la articulacin (en mltiplos del peso corporal)
Actividad

Cadera

Rodilla

Despacio

4.9

2.7

Normal

4.9

2.8

Deprisa

7.6

4.3

Subir escaleras

7.2

4.4

Bajar escaleras

7.1

4.9

Subir una rampa

5.9

3.7

Bajar una rampa

5.1

4.4

Andar en terreno llano

Histricamente, las prtesis articulares e implantes han sufrido enormes variaciones. Cabe sealar que existen en el mercado una variedad
ingente de modelos y de diseos de prtesis e implantes. Lo que pone de
manifiesto el limitado conocimiento que se tiene sobre la funcin de las
articulaciones y, por otra parte, la capacidad de adaptacin que tiene el
organismo a los implantes y a los problemas que conlleva la naturaleza
metlica de estas prtesis e implantes. Solamente destacar los problemas
de corrosin electroqumica, la liberacin de iones metlicos al medio
fisiolgico, la degradacin por desgaste de las superficies metlicas debido a los movimientos articulares, o bien los fallos por fatiga que provoca
la fractura prematura del implante debido a la generacin de grietas y su
posterior crecimiento debido a las cargas mecnicas cclicas a las que el
174

LIBERACIN

DE FRMACOS A PARTIR DE RECUBRIMIENTOS BIOCERMICOS SOBRE METALES

material metlico est sometido (5-7). En la Figura 1 se muestra el fallo


de un acetbulo por fatiga en una prtesis total de cadera.

FIGURA 1.

Acetbulo fracturado por fatiga en una prtesis total de cadera.

Sin embargo, el problema ms importante de las prtesis articulares,


as como de implantes dentales es el de su fijacin (biomaterial-tejido
seo). Si se estudia la distribucin de tensiones en un hueso sano y en
uno que tenga implantada una prtesis, se observar que la situacin
mecnica cambia dramticamente a causa del cambio de geometra y de
propiedades del elemento resistente. Estas variaciones mecnicas provocan variaciones biomecnicas que provocan los micromovimientos entre
el tejido y el implante, lo que conlleva al aflojamiento de la prtesis.
Para mejorar la fijacin de los biomateriales sustitutivos de tejidos
duros se han ido variando las superficies, se han realizado superficies
rugosas mediante ataque cido de la superficie, o bien arenar a presin
la superficie del implante o incluso sinterizar esferas metlicas sobre la
superficie de la prtesis, con el fin de todos los casos de aumentar la
superficie real de contacto entre el tejido y el implante y conseguir por
175

FRANCISCO JAVIER GIL MUR

colonizacin de los huecos superficiales un anclaje mecnico de la prtesis. En la Figura 2 se muestra un corte transversal de una prtesis de
cadera con esferas sinterizadas en su superficie y el crecimiento del
hueso entre los huecos dejados por las esferas. Se puede comprobar la
buena fijacin mecnica de la prtesis.

FIGURA 2. Corte de una prtesis de cadera con esferas sinterizadas en su superficie y


hueso formado a su alrededor.

Con el tiempo se vio que eran slo las intercaras biomaterial-tejido


vivo las que gobernaban la biocompatibilidad y con ello en muchos
casos la funcin fsica que se exiga al implante. Desde este convencimiento se comenzaron a estudiar la ingeniera de superficies en orden a
encontrar una favorable interaccin organismo-implante. Se buscaba un
determinado material con un tipo de superficie determinada que fomentara el crecimiento de clulas diferenciadas, tales como osteoblastos,
condroblastos, etc..., y que esta proliferacin produjera la formacin de
tejido en contacto con el implante produciendo una fijacin biolgica.
Esta superficie, para el caso de biomateriales sustitutivos de tejidos
duros fue la obtencin de una capa de apatita (fosfato de calcio) con el
176

LIBERACIN

DE FRMACOS A PARTIR DE RECUBRIMIENTOS BIOCERMICOS SOBRE METALES

mismo contenido mineral que el hueso humano (8-9). Esta capa tiene la
finalidad de que la adsorcin de protenas y la posterior colonizacin
por las clulas osteoblsticas, precursoras de hueso, fuera adecuada y
rpida. Estas capas se denominan capas bioactivas ya que ejercen una
actividad con el medio fisiolgico para activar los sistemas biolgicos.
Hay otras capas cermicas sobre metales que son bioinertes, las cuales
no ejercen ninguna interaccin con el medio fisiolgico sino que ejercen
una funcin de impedimento a la corrosin del implante o mejorar la
resistencia al desgate de una superficie articular pero no activa al sistema biolgico.
El reto es conseguir capas de fosfato de calcio bioactivas que permitan la rpida formacin de hueso con el objetivo de tener una buena
fijacin biolgica y mecnica y que el implante pueda cargarse de
manera casi inmediata a su implantacin. Tambin se pretende que
el recubrimiento bioactivo de fosfato de calcio sea reabsorbido y sea
reemplazado por hueso y de esta manera exista contacto entre hueso e
implante.
Adems de la mejora de la osteointegracin del implante, las capas
de fosfato de calcio mejoran la resistencia a la corrosin del implante
metlico, ya que aislan el metal del medio fisiolgico agresivo y tambin hacen disminuir la liberacin de iones metlicos del sustrato metlico al medio fisiolgico, ya que el recubrimiento acta de barrera
haciendo disminuir la velocidad de difusin de los iones metlicos al
medio.
Hay diversas tcnicas de obtencin de capas de fosfato de calcio o
apatitcas sobre metales utilizados como sustitivos de tejidos duros:

Compactacin isosttica en caliente (Hot isostatic pressing)


Este mtodo se basa en la densificacin de polvo de fosfato de
calcio a elevada presin y a alta temperatura (900 C) sobre el sustrato
metlico. Presenta algunos inconvenientes como los posibles cambios
microestructurales del metal en las condiciones de la compactacin, no
puede depositar bien en geometras complicadas ocasionando falta de
adherencia entre el implante y la capa bioactiva (10).
177

FRANCISCO JAVIER GIL MUR

Deposicin electrofortica (Electrophoretic deposition)


Este mtodo se basa en partculas suspendidas en una disolucin y
al aplicar un campo elctrico se depositan en el metal que acta de
ctodo. El proceso es lento y en ocasiones es necesario un proceso
de sinterizacin para compactar la capa, ya que sino los mismos esfuerzos de colocacin del implante en la cavidad oral o femoral provoca la
prdida del recubrimiento (11).
Pulverizacin por haz de iones
El fosfato de calcio a depositar se bombardea con iones de Ar+ producidos por la aplicacin de radiofrecuencia (rf sputtering) o por un haz externo. Los tomos recubren el metal ayudados de un campo magntico. Es
necesario un tratamiento trmico posterior (500 C) en atmsfera de agua
para formar hidroxiapatita cristalina, ya que al principio es amorfa (12).
Deposicin sol-gel
Se introduce los reactivos que van a dar lugar al recubrimiento en
una disolucin. El metal se sumerge en esta disolucin y se recubre de
un gel que al ser tratado trmicamente forma un recubrimiento homogneo y denso de elevada pureza.
El mtodo es econmico y rpido, no hay problemas con las geometras de los materiales a recubrir y se puede controlar muy bien el
material de recubrimiento. Buena adhesin metal-recubrimiento. Se debe
tener en cuenta las posibles reacciones corrosivas entre algunos metales
y disoluciones (13-15).
Plasma Spray
Se basa en la inyeccin de polvo de hidroxiapatita en un plasma o
chorro de gas ionizado (10.000 C). El chorro de gas lanza las partculas
de polvo hacia el implante, donde se depositan. Se funde la superficie
de las partculas resolidificndose y unindose a las otras partculas,
formando el recubrimiento (16-18).
178

LIBERACIN

DE FRMACOS A PARTIR DE RECUBRIMIENTOS BIOCERMICOS SOBRE METALES

Es necesario un granallado previo para una mejor adherencia. En la


Figura 3 se puede observar el detalle de una parte de un implante dental
obtenido recubierto de hidroxiapatita obtenido mediante plasma spray.

FIGURA 3.

Implante dental recubierto de hidroxiapatita mediante plasma spray.

Esta tcnica presenta algunos inconvenientes, como la falta de adhesin del recubrimiento cermico sobre el metal, la fuerza de adhesin
es dbil y crea zonas de espacio vaco entre el sustrato metlico y el recubrimiento bioactivo. En la Figura 4 se puede observar zonas de vaco
entre el implante dental de titanio y el recubrimiento cermico. Estas
cavidades estn conectadas y van hacia el interior del implante. En ocasiones, pueden ser colonizadas por bacterias que penetran hacia el interior del implante-recubrimiento provocando periimplantitis y obligan a
retirar al implante.
Aunque es la tcnica ms frecuente utilizada, presenta ms inconvenientes, como son las grietas producidas por el choque trmico en el proceso de depositar el recubrimiento desde alta temperatura a la ambiente,
as como la falta de cristalinidad del fosfato de calcio depositado debido a
la elevada velocidad de enfriamiento en el proceso de solidificacin.
179

FRANCISCO JAVIER GIL MUR

FIGURA 4. Cavidades entre el implante dental de titanio y el recubrimiento bioactivo de


hidroxiapatita obtenido por plasma spray.

Ablacin lser
La radiacin lser es la fuente de energa para evaporar hidroxiapatita y depositar capas delgadas en el sustrato metlico. La composicin
qumica, el grosor de la capa y la cristalinidad pueden ser controladas
por la energa de la fuente lser.
Se forma una nube de plasma en una zona prxima a la superficie
del sustrato que permite la colisin de partculas, reduciendo la velocidad de deposicion, lo que permite una mejor homogeneizacin y cristalinidad de la capa (19).
Mtodo termoqumico
Se trata de modificar la superficie del metal mediante un proceso
termoqumico transformndolo de bioinerte a bioactivo, dndole la capacidad de formar, in vivo o en una solucin fisiolgica simulada, una
capa de hidroxiapatita carbonatada.
180

LIBERACIN

DE FRMACOS A PARTIR DE RECUBRIMIENTOS BIOCERMICOS SOBRE METALES

Este es el mtodo en que se pueden incorporar frmacos en el recubrimiento, as como protenas que pueden favorecer la formacin del
hueso y evitar los procesos de infeccin que podran perjudicar el buen
comportamiento del implante o la prtesis. A continuacin, se expone
este mtodo de recubrimiento y la adicin de frmacos a la misma.
Mtodo termoqumico
Como ya hemos comentado, la apatita es un fosfato de calcio con la
misma composicin qumica que la fase mineral del hueso, lo que implica que es completamente aceptada en el cuerpo como una sustancia
propia. No habr reacciones inflamatorias importantes si se incorpora en
el cuerpo como un implante. No slo eso, sino que adems tiene la
ventaja de que una vez implantada, el tejido seo crece sobre ella con
enlace qumico directo, comportndose como lo que se denomina un
material bioactivo. Otra ventaja con este cermico es que puede ser
reabsorbible en el cuerpo si est en forma amorfa. La reabsorcin disminuye con la cristalinidad. Cuando es totalmente cristalina es prcticamente insoluble y muy estable, es decir, se incorpora en el hueso y
queda como un material inerte sin tejido conjuntivo a su alrededor.
La capa de apatita crece sobre la superficie del titanio depositndose
con enlace qumico, con lo que se incrementa de manera significativa la
estabilidad de la capa, se evitarn problemas de colonizacin bacteriana
en los espacios de la interfaz y se obtienen capas homogneas y de espesor controlado (20-21).
El depsito de la apatita termoqumicamente obtenida sobre el titanio
se puede realizar sobre el metal rugoso (previamente arenado o atacado
mediante cido), se quiere conseguir una mayor rapidez de osteointegracin (reducir el perodo en el que el paciente no debe realizar cargas
dentales) gracias a la bioactividad de la apatita depositada y a la vez conseguir una buena fijacin a largo plazo, ya que cuando se forme hueso
nuevo, ste colonizar la rugosidad del titanio producida por el mtodo
de la proyeccin de abrasivos y se conseguir adems de una fijacin qumica una fijacin mecnica. Es decir, se busca combinar los dos procedimientos (superficie bioactiva y rugosidad) para conseguir una mayor
fijacin a corto plazo (bioactividad) y a largo plazo (rugosidad).
181

FRANCISCO JAVIER GIL MUR

Hay diferentes mtodos que fueron estudiados para conseguir la


formacin qumica de apatita sobre titanio (21-26). De entre estos procedimientos, el que ha dado mejores resultados ha sido el mtodo de
Kokubo et al., adems de ser uno de los ms sencillos.
Este mtodo consiste, de manera resumida, en conseguir que la superficie de titanio pase a ser bioactiva, gracias a la formacin de un gel
denso y amorfo de titanato de sodio, inducida por un tratamiento qumico
y trmico. En este momento, si el titanio se implanta in vivo, ya es capaz
de formar enlace qumico directo con el hueso ordenado. Si se deposita
una capa de apatita in vitro antes de la implantacin, el tejido humano no
ha de realizar las primeras etapas de enlace con el implante.
Para conseguir el depsito de apatita in vitro sobre el titanio ya tratado qumica y trmicamente, es decir, con el gel en superficie, se debe
sumergir el implante dentro de una solucin que contiene una concentracin inica muy cercana a la del plasma sanguneo humano (Tabla II).
Debido a esta similitud se le llama Simulated Body Fluid (SBF). La nica
diferencia entre este fluido y el del cuerpo es que el SBF tiene una supersaturacin en cloruro y una concentracin de HCO3 inferior. El SBF que
se utiliz en este trabajo estaba tamponado a pH 7,4 con 50 mM de trishidroximetil aminometano y 40 mM de cido clorhdrico a 36,5 C, siguiendo el protocolo de Kokubo. A continuacin, se describe con ms detalle el mtodo y su justificacin qumica.
TABLA II.

Concentracin inica (mM) del SBF y del plasma sanguneo humano

Ion

SBF

Plasma humano

Na+

142,0

142,0

5,0

5,0

1,5

1,5

Ca

2,5

2,5

147,8

103,0

HCO3

4,2

27,0

HPO42

1,0

1,0

0,5

0,5

K+
Mg2+
2+

Cl

SO4

182

LIBERACIN

DE FRMACOS A PARTIR DE RECUBRIMIENTOS BIOCERMICOS SOBRE METALES

Los estudios de la qumica de corrosin del titanio han demostrado


que los tratamientos con soluciones alcalinas calientes forman una capa
de TiO2 hidratado en la superficie del titanio. En el mtodo de Kokubo
et al., las placas de titanio son tratadas con una solucin de NaOH (5M)
a una temperatura de 60 C durante 24 horas para formar este gel de
titanato. Luego se limpian en agua destilada y se secan a 40 C durante
24 horas. Despus sigue un tratamiento trmico para que el gel pase a
ser ms denso y as mejorar la adhesin entre ste y el titanio. La
adhesin aumenta con la temperatura, pero para temperaturas superiores
a 600 C, el gel cristaliza en un alto porcentaje, lo que retarda el posterior proceso de deposicin de apatita sobre la superficie. El mecanismo de formacin de apatita depende de la migracin de los iones de
sodio, procedentes del hidrogel de titanato de sodio formado en la superficie del Ti c.p. despus de su tratamiento con NaOH (Figura 5).

FIGURA 5.

Mecanismo de formacin de apatita con el mtodo de Kokubo et al. (21).

Durante el tratamiento con hidrxido de sodio, el xido de titanio


que protege la superficie se disuelve parcialmente para formar una solucin alcalina debido al ataque corrosivo de los grupos hidroxilos.
TiO2 + OH HTiO3
Al mismo tiempo que se desarrolla esta reaccin, el titanio se hidrata segn los reacciones siguientes:
183

FRANCISCO JAVIER GIL MUR

Ti + 3OH Ti(OH)+3 + 4e
Ti(OH)+3 + e TiO2 H2O + 0,5 H2 (g)
Ti(OH)+3 + OH Ti(OH)4
Si el ataque de los grupos hidrxilos contina sobre el TiO2 ya hidratado,
se producen hidratos con cargas negativas en la superficie de las muestras
TiO2 nH2O + OH HTiO3 nH2O
Estas molculas cargadas negativamente se combinan con iones de sodio en la solucin acuosa, lo que resulta en la formacin de una capa de
hidrogel de titanato de sodio. Durante el tratamiento trmico, este hidrogel se deshidrata y se densifica para formar una capa de titanato de
sodio estable y amorfo. Cuando se sumerge en SBF se hidrata otra vez
y se transforma en un hidrogel de TiO2 por una liberacin de iones de
sodio de la capa de titanato de sodio a la solucin de SBF. Si el hidrogel
se cristaliza, la liberacin de estos iones va a tardar ms tiempo, lo que
retarda todo el proceso de nucleacin de la apatita.
El paso de liberacin de sodio est acompaado por un cambio de
iones con H3O+ del SBF que resulta en un aumento del pH de la solucin. El aumento del pH produce un aumento del producto de actividad
inica de la apatita, lo que resulta en la rpida formacin de la misma
sobre la superficie de titanio segn la reaccin de equilibrio siguiente:
10 Ca2+ + 6PO43 + 2OH Ca10 (PO4)6(OH)2
Con esta reaccin el ratio de supersaturacin con respecto a la apatita
en el SBF, que ya antes de sumergir los sustratos es fuertemente supersaturado, aumenta an ms. ste es un proceso que hace que la titania
hidratada induzca la nucleacin de apatita sobre la superficie del titanio.
Gracias a la supersaturacin, muchos ncleos de apatita se forman como
bolas pequeas por toda la superficie del Ti c.p. Una vez la nucleacin
ha empezado, los ncleos crecen espontneamente, consumiendo los
iones de calcio y de fosfato que contiene el SBF.

184

LIBERACIN

DE FRMACOS A PARTIR DE RECUBRIMIENTOS BIOCERMICOS SOBRE METALES

La capa de apatita formada en la superficie de las placas de titanio


muestra gradientes en la composicin desde el extremo exterior, con la
titania hidratada, a travs del xido de titanio hasta el titanio puro. Este
fenmeno de gradientes conlleva a que no slo haya un fuerte enlace
entre la apatita y el titanio sino a que haya tambin un uniforme gradiente de tensiones desde el hueso hasta el implante in vivo.
Es posible aumentar la cintica de la nucleacin de apatita si no se
realiza el tratamiento trmico. El hidrogel de TiO2 no se deshidrata, sino
que queda blando y la liberacin de iones de sodio se hace ms fcilmente. Pero se pierde el enlace fuerte con la superficie de titanio y,
entonces, la apatita no se fijar tan fuertemente y puede perderse la capa
del implante. Para encontrar las condiciones ptimas entre la rapidez de
formacin de apatita y la fuerza del enlace se utiliza una temperatura
de 600 C, que es la temperatura mxima antes que el hidrogel comience
a cristalizar en un alto porcentaje.
La caracterizacin de las capas formadas se realiz mediante la observacin en un Microscopio Electrnico de Barrido Ambiental (ESEM)
y la caracterizacin analtica de los productos se realiz mediante estudios de Difraccin de Rayos X rasantes. Estos estudios se realizaron
a diferentes tiempos para ir observando la cintica de reaccin. Se determin tambin la rugosidad antes y a diferentes tiempos del tratamiento para ver su influencia y su posible variacin con la formacin de las
capas.
Las observaciones iniciales en el ESEM mostraron que, despus de
los tratamientos qumicos y trmicos, se cre una estructura esqueltica,
porosa, en la superficie de las placas tratadas con NaOH (Figura 6). Esta
estructura ser el sustrato para el crecimiento de la capa apattica. En la
Figura 7 se muestra el diagrama de difraccin de Rayos X rasantes de
esta capa formada en las placas de titanio lisas antes de ser sumergidas
en SBF. Este difractograma confirma que la estructura esqueltica observada corresponde a titanato de sodio, tal y como demuestra su comparacin con el publicado por Kokubo et al. (20-21).

185

FRANCISCO JAVIER GIL MUR

FIGURA 6.

Estructura esqueltica de titanato de sodio sobre titanio.

FIGURA 7. Difractograma de rayos X de la placa lisa despus del tratamiento con NaOH
comparado con el obtenido por Kokubo [T. Kokubo, F. Miyaji, H. M. Kim y T. Nakamura.
Spontaneous Formation of Bonelike Apatite Layer on Chemically Treated Titanium
Metals. J. Am. Ceram. Soc., 79 (4) (1996) 1127-29]. Ti: Titanio, N: Titanato de sodio
(Na2Ti5O11), R: Rutilo (TiO2), N2 : titanato de sodio (NaTiO2).

186

LIBERACIN

DE FRMACOS A PARTIR DE RECUBRIMIENTOS BIOCERMICOS SOBRE METALES

Durante los dos primeros das de inmersin en el SBF no se observan


depsitos de ningn tipo sobre la superficie de ninguna de las placas tratadas, aparte de la estructura esqueltica ya mencionada. Sin embargo, al
tercer da se pueden observar en ciertos puntos de las placas rugosas de
titanio, pequeas agrupaciones de cristales muy finos (del orden del nanmetro), como se pueden observar en la Figura 8. Al cuarto da de inmersin en SBF, las placas estaban recubiertas por una capa homognea
de apatita (como se comprob con la difraccin) (Figura 9).

FIGURA 8.

Agrupaciones de cristales en la placa rugosa despus de tres das en SBF.

Para las placas lisas se poda observar que sobre esta capa homognea de apatita haba nuevos grupos de pequeas agrupaciones cristalinas, como si fuese una segunda nucleacin sobre la capa de apatita ya
existente (Figura 10). Esta observacin puede explicar el proceso de
crecimiento de la capa. As, se puede suponer que primero se crean
ncleos de cristales, que crecen rpidamente y forman una capa homognea. Luego, para aumentar el espesor del depsito, este proceso se
repite una vez tras otra, capa sobre capa.
187

FRANCISCO JAVIER GIL MUR

FIGURA 9.

FIGURA 10.

188

Recubrimiento total de apatita sobre la superficie de titanio.

Capa homognea de apatita en la placa lisa despus de cinco das en SBF.

LIBERACIN

DE FRMACOS A PARTIR DE RECUBRIMIENTOS BIOCERMICOS SOBRE METALES

Uno de los resultados ms importantes de este anlisis es que la


apatita crece con la misma cintica sobre toda la placa. Es decir, la capa
no va a alcanzar un aspecto liso con el tiempo, sino que la rugosidad va
a mantenerse durante el proceso de recubrimiento. As pues, se ha demostrado que se puede utilizar el mtodo de Kokubo et al. para depositar qumicamente capas homogneas de apatita sobre una superficie de
Ti c.p. lisa, as como una rugosa tratada con partculas de xido de
aluminio, lo cual permite controlar la rugosidad final obtenida, ya que
la capa no altera los valores de rugosidad para las placas rugosas. El
hecho de que la rugosidad se mantenga, deja abierta la posibilidad de
que la fijacin de los implantes dentales se pueda mejorar a largo plazo;
por un lado, porque las propiedades mecnicas de la pieza (vida a fatiga,
resistencia a la corrosin, etc.) mejoran con el tratamiento de proyeccin
de abrasivos y el implante se fija mecnicamente cuando el hueso crece
dentro de los hoyuelos en su superficie (27-28).
Adems, la capa homognea de apatita tambin puede mejorar la
fijacin a largo plazo debido al enlace qumico que hay entre el Ti c.p.
y la apatita, sobre todo si se compara con los implantes con depsito de
apatita por medio de plasma spray, en donde el enlace entre la capa y
el sustrato es nicamente de tipo mecnico.
Pero la apatita mejora, sobre todo la fijacin a corto plazo. La experiencia muestra que el hueso reconoce esta capa homognea como una
sustancia propia y no se producen las reacciones inflamatorias, obtenindose porcentajes de implante en contacto directo con hueso vivo y
ordenado a tiempos muy cortos. Debido a este hecho, el proceso de
remodelacin del hueso empieza antes, y los tiempos de convalecencia de los pacientes disminuyen con los beneficios sociales y econmicos consiguientes. En la Figura 11 puede observarse la formacin
de hueso en implantes dentales colocados en mandbulas de cerdo despus de cuatro semanas, se observa la buena formacin de hueso alrededor del implante y en un tiempo mucho ms corto que en los implantes dentales sin recubrimiento, donde los cirujanos han de esperar casi
dos meses para obtener los niveles de osteointegracin que se consiguen
con los bioactivos en un mes (29-30).
Es este mtodo el que se utiliza para incorporar frmacos o antibiticos, as como protenas que puedan evitar infecciones o bien facilitar
la respuesta biolgica para que el implante acte de manera ms eficaz
189

FRANCISCO JAVIER GIL MUR

FIGURA 11. Tejido seo formado alrededor del implante de titanio recubierto por apatita
mediante la tcnica termoqumica.

y rpida. Tanto el proceso de preparacin de la capa bioactiva como su


manipulacin debe ser realizada en condiciones lo ms limpias y esteriles posibles, ya que la contaminacin y posterior de degradacin de la
capa bioactiva es muy rpida por las bacterias. En la Figura 12 puede
verse una capa de apatita colonizada por las bacterias.

FIGURA 12.

190

Capa de apatita colonizada por bacterias.

LIBERACIN

DE FRMACOS A PARTIR DE RECUBRIMIENTOS BIOCERMICOS SOBRE METALES

RECUBRIMIENTOS CERMICOS CON ANTIBITICOS


Hay muy pocos trabajos publicados sobre la incorporacin de antibiticos en recubrimientos bioactivos de fosfato de calcio, ya que los
primeros recubrimientos que llevan incorporados frmacos son muy
recientes y podemos decir que estamos en los primeros pasos de un gran
avance en el campo de los biomateriales, especialmente en aquellos que
sustituyen al hueso (31).
Despus de varias dcadas del descubrimiento de los primeros antibiticos, todava las infecciones seas representan un gran problema para
la Medicina. Estudios recientes estiman que la incidencia de la infeccin
es de alrededor del 2 al 4 % en las prtesis de cadera y rodilla, respectivamente. Esta patologa puede incrementarse al 50% debido a los clavos
o pins utilizados en fijadores externos que son usados en traumatologa.
Uno de los principales problemas es el de la accesibilidad de la zona sea
infectada con el fin de suministrar antibiticos (32-33).
Por tanto, uno de los objetivos ha sido el lograr una administracin de
frmacos local para conseguir una mayor eficacia. En la actualidad, los
tratamientos con frmacos son incorporados en el cemento seo acrlico
(polimetil metacrilato), que sirve para unir la prtesis metlica al hueso.
Sin embargo, las partculas de PMMA no son reabsorbibles por el medio
fisiolgico y por tanto la eficacia del tratamiento es muy reducida. Los
nicos antibiticos que pueden ejercer un efecto teraputico son los que
quedan en la superficie, por tanto es un porcentaje muy pequeo.
Adems, las propiedades mecnicas de estos cementos pueden verse
afectadas por la incorporacin de estos frmacos.
Los fosfatos de calcio que van a estar en contacto ntimo con el
hueso van a ser los soportes ms adecuados y eficaces para la incorporacin de estos frmacos. Sin embargo, las molculas orgnicas como
los antibiticos no pueden ser incorporados dentro de los recubrimientos
de fosfato de calcio obtenidos mediante plasma-spray, ya que para la
obtencin de estos recubrimientos son necesarias elevadas temperaturas.
Estos frmacos pueden solamente ser adsorbidos en la superficie del
plasma-spray limitando la cantidad y su liberacin.
Son los recubrimientos biomimticos o termoqumicos los ms adecuados para la incorporacin de antibiticos.
191

FRANCISCO JAVIER GIL MUR

Como ya hemos visto, estos recubrimientos se pueden obtener mediante inmersin en soluciones supersaturadas de fosfato de calcio a
temperatura ambiente, o bien, en fluidos fisiolgicos simulados, una vez
se ha tratado el titanio con agentes alcalinos fuertes. En contraste con el
plasma-spray, los agentes activos pueden ser aadidos en soluciones
supersaturadas y pueden gradualmente co-precipitar con los cristales de
fosfato de calcio. Este mecanismo permite que la incorporacin del
antibitico se realice de una manera uniforme en la capa de fosfato de
calcio y su liberacin sea controlada, con el fin de prevenir o parar la
infeccin local post-operatoria.
Uno de los grupos de investigacin que han destacado en los avances de esta tcnica es el Grupo de Investigacin en Biomateriales de la
Universidad de Leiden en Holanda. M. Stigter, K de Goot y P. Layrolle
incorporaron tobramicina en capas de fosfato de calcio en sustratos
de titanio. Este antibitico es de gran espectro y eficaz contra bacterias
grama-negativa y algunas grama-positivas. La tobramicina puede prevenir el crecimiento de la Staphylococcus aureus, un bacilo grama-positivo, frecuentemente responsable de infecciones post-quirrgicas en la
ciruga ortopdica (31, 34).
Una vez obtenida la capa de fosfato de calcio sobre el sustrato, que
normalmente est carbonatada, se realiza la inmersin en soluciones sobresaturadas de tobramicina a temperatura de 37 C y su pH fisiolgico.
En la inmersin se produce la co-precipitacin de tobramicina sobre las
capas de fosfato de calcio carbonatadas.
La tobramicina (C18H37N5O9 de peso molecular 467,5 g/mol) en forma de polvo se introduce en una solucin sobresaturada de fosfato de
calcio que contiene NaCl (146 mM), CaCl2 2H2O (0,05 mM), Na2HPO4
2H2O (2 mM) y NaHCO3 (1 mM). La solucin se tampona a pH = 7,4
con 50 ml de N-(2-hidroxietil)piperizina-N-(2-etano cido sulfnico)
(HEPES) y NaOH (2M).
Se pueden introducir cantidades de tobramicina desde 100 a 800 mg/l,
concentraciones ms elevadas no deben ser usadas ya que inhiben la formacin del recubrimiento. Al cabo de 48 horas pueden extraerse las piezas y despus de lavadas y secadas al aire deben ser almacenadas en un
refrigerador a 4 C.
192

LIBERACIN

DE FRMACOS A PARTIR DE RECUBRIMIENTOS BIOCERMICOS SOBRE METALES

Se observa que el incremento de concentracin de antibitico reduce


el espesor de la capa de fosfato de calcio. En los casos estudiados se
observa una uniformidad de recubrimiento; sin embargo a concentraciones superiores a 800 mg/l, la capa no es uniforme, adems de ser extremadamente fina y muy inestable. En la Figura 13 se puede observar el
espesor del recubrimiento en funcin de la concentracin de tobramicina
en solucin.
Se puede observar en la Figura 14 que el aumento en la concentracin de tobramicina en solucin provoca un aumento en la concentracin
del antibitico en el recubrimiento siguiendo una curva sigmoide. La carga de tobramicina es de alrededor de 3 g/mg para 600 mg/l en solucin
y permanece constante desde concentraciones de 600 a 800 mg/l. La curva de incorporacin de antibitico en la capa no obedece a una relacin
lineal en concentraciones superiores a los 400 mg/l.

FIGURA 13.

Espesor del recubrimiento en funcin de la concentracin de tobramicina.

Para realizar la incorporacin de antibitico en la capa de fosfato de


calcio obtenida mediante plasma spray se debe introducir la muestra en
una solucin no saturada debido a la solubilidad de la capa de fosfato
de calcio obtenida mediante esta metodologa.
193

FRANCISCO JAVIER GIL MUR

FIGURA 14. Concentracin de tobramicina, en la capa biomimtica de fosfato de calcio,


en relacin con la concentracin en solucin.

FIGURA 15. Concentracin de tobramicina en la capa obtenida mediante plasma-spray


de fosfato de calcio en relacin con la concentracin en solucin.

194

LIBERACIN

DE FRMACOS A PARTIR DE RECUBRIMIENTOS BIOCERMICOS SOBRE METALES

Las mximas incorporaciones fueron de 0,25 g/mg despus de inmersin con una concentracin de 1.000 mg/l durante 48 horas. Como
se puede observar, las cargas de antibitico en los recubrimientos de
fosfato de calcio obtenidos por plasma spray fueron diez veces menores
comparado con los obtenidos mediante co-precipitacin en los biomimticos. En la Figura 15 puede apreciarse la evolucin de concentracin de
antibitico en funcin de la concentracin de la solucin para la capa
recubierta mediante plasma-spray.
Se pudo apreciar que la incorporacin de antibitico no afecta a la
cristalinidad ni a la composicin qumica de los recubrimientos.
La liberacin de tobramicina en medio fisiolgico en funcin al tiempo de permanencia se representa en la Figura 16. Se observa que al principio hay una fuerte liberacin y despus llega a un estado de liberacin
estacionaria. Tambin se aprecia la influencia del pH, siendo mayor la
liberacin a pH fisiolgico que a pH ligeramente cido (pH fisiolgico en
el momento de colocacin del implante) aunque a tiempos de 200 minutos los dos llegan a liberar el mismo porcentaje de antibitico.

FIGURA 16. Porcentajes de liberacin de tobramicina desde la capa biomimtica de


fosfato de calcio al medio fisiolgico en funcin del tiempo de inmersin.

195

FRANCISCO JAVIER GIL MUR

Se realizaron ensayos de inhibicin bacteriana utilizando cultivos de


Staphylococus aereus y se observ que la tobramicina inhibi el crecimiento de esta bacteria in vitro. La cantidad de tobramicina liberada
desde el recubrimiento excedi la mnima concentracin para provocar
la inhibicin de la citada bacteria. Como se muestra en la Tabla III, el
rea alrededor de la zona inhibida de bacteria aumenta con el incremento de las cantidades de tobramicina en el recubrimiento.
TABLA III.

Zona de inhibicin bacteriana alrededor de los recubrimientos de


fosfatos de calcio con tobramicina

Concentracin de tobramicina
en la solucin (mg/l)

Zona de inhibicin
(mm) N = 2

100

1,5 0,1

250

3,5 0,3

750

4,5 0,3

Control positivo *

3,0 0,1

* Filtro de celulosa cargado con 10 l de 750 mg/l de solucin de tobramicina.

De la misma manera han sido estudiados otros antibiticos como la


vancomicina con similares resultados. Las concentraciones de vancomicina aconsejadas son de 1 a 10 mg/ml, produciendo una carga de antibitico en la capa de fosfato de calcio de 65 g/mg, liberndose en el
medio fisiolgico sobre el 90% dentro de los primeros 60 minutos. En la
Tabla IV se ilustra la cantidad de vancomicina liberada y la medida de
la zona de inhibicin bacteriana en funcin de las condiciones de incorporacin del antibitico en la capa de fosfato de calcio biomimtica.
Asimismo, se estudiaron la liberacin de cefotian desde el fosfato
de calcio utilizando soluciones de cefotian de 4 a 25 mg/ml obteniendo
cargas de 20 g/mg en la superficie y es liberado sobre el 80% dentro
de los 60 primeros minutos (31).
Estas son velocidades muy rpidas de liberacin, este mismo comportamiento se observ en la liberacin de tobramicina en los recubrimientos de plasma spray, en el cual el antibitico es liberado en su
196

LIBERACIN

DE FRMACOS A PARTIR DE RECUBRIMIENTOS BIOCERMICOS SOBRE METALES

totalidad antes de los 60 minutos. La diferencia respecto a las capas


biomimticas es que la cantidad de antibitico es diez veces menor para
los obtenidos mediante plasma spray.
TABLA IV. Cantidad de vancomicina liberada y zonas de inhibicin bacteriana
en funcin de las condiciones de incorporacin del antibitico (34)
Condiciones de
incorporacin
de la vancomicina

Tiempo de
Cantidad liberada
inmersin (h)
(g/g)

Zona de inhibicin
(mm)

1 mg/ml 24 h

No detectable

1 mg/ml 24 h

24

No detectable

No detectable

10 mg/ml 6 h

56

15,5

10 mg/ml 24 h

55

15,5

10 mg/ml 72 h

66

15,5

10 mg/ml 6 h

24

No detectable

10 mg/ml 24 h

24

No detectable

10 mg/ml 72 h

24

No detectable

En algunas aplicaciones, tales como la prevencin de osteomelitis


en zonas de pines metlicos, es aconsejable una liberacin ms lenta.
Para conseguir estos retrasos, se han aplicado pelculas de lpido que
proporcionan una barrera hidrofbica que produce liberaciones de frmacos desde el fosfato de calcio de hasta 72 horas. Sin embargo, estas
barreras lipdicas pueden prevenir la adhesin celular, aposicin de hueso y por tanto no se garantiza la estabilidad in vivo del biomaterial.
RECUBRIMIENTOS CERMICOS CON PROTENAS
Como es bien conocido, el hueso est formado por material inorgnico (fosfatos de calcio) y materia orgnica (colgeno) que se estructuran formando el tejido seo. Los recubrimientos bioactivos proporcionan los compuestos inorgnicos que favorecern el reconocimiento, la
adhesin, la proliferacin y diferenciacin de las clulas osteoblsticas
que generan el hueso.
197

FRANCISCO JAVIER GIL MUR

Las protenas o material biolgico no se pueden incorporar en las


capas de fosfato de calcio obtenidas mediante plasma spray, ya que en
el proceso se utilizan temperaturas superiores a los 10.000 C, que hacen
inviable cualquier deposicin de material orgnico.
Sin embargo, las capas obtenidas mediante tratamientos biomimticos son susceptibles de incorporarles molculas activamente biolgicas,
tales como factores de crecimiento seo, agentes osteognicos que pueden ser precipitados con los cristales de apatita que recubren el sustrato
metlico. Adems, a causa de la degradacin de estos recubrimientos
biomimticos in vivo, resulta una gradual liberacin de molculas activas incorporadas en el recubrimiento.
Existe una tcnica donde las protenas pueden ser incorporadas al
fosfato de calcio mediante unas preformas, pero las molculas se disocian dentro de las primeras 48 horas. Esta degradacin se denomina
explosiva y no es efectivo para la regeneracin de hueso in vivo (35).
Liu y col. (35) demostraron que la albmina puede coprecipitar
biomimticamente con los iones Ca2+ y PO43 sobre superficies de titanio. Esta coprecipitacin puede transformar el fosfato de calcio apattico
del recubrimiento a un tipo de fosfato octaclcico o a otro tipo de apatita
carbonatada y, a su vez, a una disminucin de la cristalinidad. Las capas
con albmina son mucho ms parecidas y compatibles al hueso natural
que las capas que no incorporan esta protena.
La adsorcin de protenas en los recubrimientos de fosfato de calcio
son gobernados por las interacciones electrostticas entre Ca2+ y PO34 y
los diferentes grupos funcionales de las macromolculas orgnicas. Aunque el mecanismo concreto no se conoce todava, es bien seguro que las
protenas ejercen una importante participacin en la formacin de las estructuras cristalinas o al menos en su crecimiento y estructura final (36).
En la Figura 17 se muestran imgenes de microscopia electrnica de
barrido de la capa de fosfato de calcio preparada mediante la tcnica biomimtica en ausencia de albmina y con presencia de albmina en diferentes concentraciones de protena. Se puede apreciar que los cristales de
la Figura 17a presentan ms cantos vivos y agudos que las sucesivas imgenes que van creciendo en cantidad de albmina, se puede comprobar
como la Figura 17d los cristales presentan ms curvaturas (35-36).
198

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DE FRMACOS A PARTIR DE RECUBRIMIENTOS BIOCERMICOS SOBRE METALES

FIGURA 17. Imgenes de microscopa electrnica de barrido de la capa de fosfato


de calcio biomimtica. A) En ausencia de albmina. B) En presencia de albmina a
una concentracin de 0,01 g/ml. C) En presencia de albmina a una concentracin de
0,1 g/ml. D) En presencia de albmina a una concentracin de 1 g/ml.

Adems del cambio de forma de los cristales debido a la presencia


de albmina, se ha podido comprobar que tambin hay una disminucin
del tamao de los mismos. En ausencia de protena, los cristales tenan
un tamao de 33 m y para el caso de concentraciones de 1 g/ml su
tamao se reduce a 20 m. Estas diferencias vienen asociadas al cambio
de estructura cristalina que van desde un fosfato octaclcio a una apatita
carbonatada. Sin embargo, la relacin Ca/P es similar, en ausencia de
protena es 1,33 y con protena es 1,30, son diferencias no significativas.
Las capas con albmina liberan los cationes calcio ms lentamente
que aquellas capas que no presentan la protena, pero la velocidad de
liberacin de la albmina al medio no cambia en funcin de su concentracin. Los recubrimientos preprados en ausencia de protena presentaron una liberacin de cationes calcio de 10 ppm/minuto y fueron
199

FRANCISCO JAVIER GIL MUR

completamente solubilizados en 150 minutos, mientras que los que presentaban protena presentaban una velocidad de 5 ppm/minuto y fue
completamente solubilizada en 250 minutos. Este hecho sugiere que
la protena se enlaza fuertemente con el Ca2+ dentro de la red cristalina,
pero de una manera que su liberacin es independiente del contenido de
protena. Quiz, la afinidad de iones Ca2+ por la albmina es tan grande
que todos los puntos posibles para realizar enlaces dentro de la red
cristalina estn saturados a bajas concentraciones de albmina.
Otro de los efectos de la incorporacin de la protena en las capas
de fosfato de calcio fueron las propiedades mecnicas y en especial los
ensayos de adherencia o de arrancamiento de la capa de fosfato respecto
al sustrato de titanio. La tensin de fallo en ausencia de protena fue de
0,33 N, mientras que con protena estas cargas de arrrancameinto fueron
mayores, desde 0,7 N para una concentracin de 0,01 g de protena/ml
a 1,75 Na 1.000 g de protena/ml.
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VII.

Matrices biocermica-polmero
DANIEL ARCOS NAVARRETE

1.

INTRODUCCIN

En el presente captulo se describe la utilizacin de matrices biocermica-polmero como sistema de liberacin controlada de frmacos,
fundamentalmente de sulfato de gentamicina, si bien muchos de los
conceptos pueden ser extrapolados a otros antibiticos y antiinflamatorios parcialmente solubles en medio acuoso.
Uno de los problemas ms importantes en ciruga dental y ortopdica es la alta incidencia de infecciones seas, as como la fuerte respuesta inflamatoria del organismo frente al implante. En mltiples ocasiones, estos hechos conducen a la prdida de funcin del implante y a
la septicemia, por lo que se hacen necesarias diversas tcnicas de tratamiento que incluyen la administracin sistmica de antibiticos y antiinflamatorios, limpieza quirrgica, drenajes y, en ocasiones, la retirada
del implante.
Un problema adicional que presentan las infecciones e inflamaciones seas es que la administracin sistmica de medicamentos requiere
de elevadas dosis para alcanzar niveles eficaces en hueso. Es por ello
por lo que la administracin de frmacos a nivel local y diferido en el
tiempo se presenta como una estrategia muy interesante para afrontar el
problema.
Las matrices biocermica-polmero presentan una doble funcin. En
primer lugar la liberacin controlada del frmaco y, en segundo lugar el
ser capaz de rellenar el defecto seo, ayudando a su vez a regenerar
el tejido. Si bien tanto el componente cermico (matriz discreta) como
el polimrico (matriz continua) intervienen en ambos aspectos, ser la

DANIEL ARCOS NAVARRETE

biocermica la que principalmente proporcione el carcter bioactivo de


la matriz. Por ello, la eleccin del tipo de biocermica a incorporar
(hidroxiapatita, fosfato triclcico, vidrios, etc.) se llevar a cabo en
funcin del carcter bioactivo que pretendamos dar a la matriz.
En lo referente al componente polimrico, se explicar cmo su
naturaleza hidroflica, caso del poli (cido lctico), o hidrofbica (caso
de los acrlicos como el PMMA o el PEMA) determinar la cintica de
liberacin del frmaco. En este sentido, la incorporacin de ambos tipos
de polmeros es una manera eficaz de controlar la cesin del frmaco al
medio.
Por ltimo trataremos del proceso bioactivo y de su influencia en
la cintica de liberacin. Ambos son procesos de superficie, que se inician con la toma de contacto del implante con los fluidos circundantes.
Durante el proceso de formacin de una nueva capa de hidroxicarbonato
apatita, como paso previo a la unin qumica implante-hueso, la superficie del implante sufre modificaciones en los valores de superficie especfica y porosidad. Estos cambios pueden conducir a desviaciones en
la cintica de liberacin del frmaco con respecto a la prevista inicialmente, lo que debe ser considerado antes de la implantacin.
*

La administracin local de antibiticos en el tratamiento de infecciones seas se remonta a los tiempos de la primera guerra mundial. En
los aos 1919-1920, Alexander Fleming (1) observ que la administracin local de antispticos reduca de forma notable la presencia bacteriana, si bien fracasaba en la esterilizacin de aquellas heridas afectadas
por infecciones crnicas.
Las sulfonamidas fueron los primeros agentes antimicrobianos disponibles para uso clnico. En 1939, Jensen y col. (2) demostraron que
la aplicacin de cristales de sulfonamida conjuntamente con la limpieza
exhaustiva de las lesiones, hemostasis, sutura y posterior inmovilizacin, conduca a una notable reduccin de la tasa de infecciones en
heridas abiertas.
Sin embargo, el verdadero desarrollo de la administracin local de
antibiticos para prevenir y tratar infecciones seas vendra en los aos
setenta, en Alemania, con el aumento en el nmero de implantaciones
204

MATRICES BIOCERMICA-POLMERO

de prtesis totales. En este tipo de situaciones, la sepsis conduca a complicaciones de carcter muy grave.
En 1970 Buchholz y Engelbrecht (3) mostraron que la penicilina, eritromicina y gentamicina incorporada en el cemento utilizado para fijar las
prtesis totales de cadera, se difunda a los tejidos circundantes durante
meses, proporcionando de este modo concentraciones locales de antibitico eficaces durante periodos prolongados. En base al xito observado en
la reduccin de infecciones postoperatorias, sobrevino el inters en utilizar cementos impregnados con antibiticos en zonas afectadas por osteomielitis crnica. Klemm (4) dise cementos impregnados de gentamicina en forma de cuentas de polimetil metacrilato (PMMA) y las utiliz
para rellenar temporalmente los espacios muertos generados tras la limpieza del hueso infectado. De 128 pacientes de osteomielitis tratados con
las cuentas de PMMA con gentamicina, Klemm present un porcentaje
de curacin del 91,4%.
En la actualidad los cementos impregnados se utilizan para prevenir
infecciones en artroplastias en las que se requieren materiales con propiedades adhesivas. Las cuentas de PMMA son utilizadas de forma temporal (generalmente de semanas a meses) proporcionando concentraciones locales eficaces de antibitico y rellenando espacios muertos tras la
limpieza del hueso en pacientes con osteomielitis crnica o fracturas
complejas. Tras la formacin de tejido fibroso, las cuentas son retiradas
y se rellenan los huecos con un material adecuado de relleno seo.
El desarrollo de nuevos materiales se dirige fundamentalmente hacia
productos que permitan reducir complicaciones, as como el periodo de
estancia en el hospital, lo que conduce en numerosas ocasiones a un
incremento del coste del material o dispositivo mdico final.
Los materiales utilizados en los seres vivos deben ser biocompatibles independientemente de cul vaya a ser su aplicacin. La biocompatibilidad podra definirse como la capacidad de un material para poder
ser utilizado en una aplicacin especfica con una respuesta apropiada
del organismo receptor. As pues, un material ser tanto ms compatible
cuando sea capaz de cumplir mejor su funcin y produzca menos reacciones de rechazo por parte del organismo.
Para que un material pueda ser catalogado como biocompatible,
deben de tenerse en cuenta una serie de aspectos:
205

DANIEL ARCOS NAVARRETE

No deben producir en manera alguna ningn tipo de toxicidad,


ni el material por s mismo ni sus productos de degradacin metablica.
El material tampoco debe interferir con los mecanismos de defensa del paciente.
Deben producir respuestas bioqumicas deseables.
Adecuada interaccin tejido-material.
Compatibilidad funcional.
Adecuada biocompatibilidad mecnica.
Adems, los biomateriales deben ser fcilmente mecanizables, es
decir, deben aportar determinadas caractersticas que hagan que los
procesos de fabricacin y de moldeado sean lo ms sencillos posible.
Es muy difcil que un material cumpla todas las condiciones anteriormente descritas. As por ejemplo, un material cermico bioactivo puede
facilitar la integracin sea del material con el organismo, pero difcilmente podr aportar una matriz adecuada para la liberacin controlada y
diferida en el tiempo de un frmaco. Por otra parte, materiales como los
de tipo polimrico presentan buenas caractersticas que aseguran la biocompatibilidad y que pueden ser utilizados como matrices portadoras de
frmacos, pero que sin embargo no facilitan la osteointegracin y requieren, en ocasiones, de una segunda intervencin para retirarlos del organismo. La idea de obtener materiales compuestos nace de la necesidad de
superar los problemas apuntados con anterioridad. Son, en definitiva,
materiales que presentan las caractersticas positivas de los que se venan
utilizando, a partir de la combinacin de los mismos.
Los materiales compuestos estn constituidos por una fase continua
o matriz y una fase discreta que acta como modificador de la fase
continua. Las modificaciones introducidas por la fase discreta pueden
ser diversas, como proporcionar mejores propiedades mecnicas, aportar
bioactividad, etc. Si la fase continua es un polmero, estos pueden ser de
origen natural (celulosa, amilosa, quitina, colgeno, albmina, etc.) o
polmeros sintticos como el tefln, polietileno, polmeros acrlicos,
polisteres, poliamidas, etc., que pueden ser bioestables o biodegradables dependiendo del tipo de aplicacin del implante. Asimismo, como
206

MATRICES BIOCERMICA-POLMERO

fase discreta pueden intervenir materiales muy diferentes procedentes


del campo de los metales y sus aleaciones o de los materiales cermicos
y vidrios bioactivos como se muestra en la Figura 1. Las propiedades del material compuesto deben ser distintas a las de cada uno de sus
componentes por separado y dependen de la forma y tamao de las
partculas de la fase discreta, as como de la proporcin relativa de fase
discreta y continua y de la adhesin entre ambas fases.

FIGURA 1.
puestos.

Aplicaciones y materiales que se utilizan en la obtencin de sistemas com-

En el presente captulo nos centraremos en los sistemas compuestos


de cermica bioactiva con polmeros (bioestables y biodegradables) y en
su aplicacin como sistemas portadores de antibiticos para su liberacin local en hueso. En la formulacin de un sistema de liberacin
controlada de frmacos hay que tener en cuenta una serie de parmetros
relativos al frmaco incorporado, como son:
Las propiedades farmacocinticas, incluyendo la velocidad de
absorcin, velocidad y mecanismo de liberacin, tiempo de vida
medio y eficacia en el cuerpo humano. En nuestro caso, al producirse la liberacin del frmaco en la misma zona donde se produce
la infeccin, algunos de los parmetros farmacocinticos variarn
respecto a los que se dan cuando el frmaco se administra por va
sistmica.
207

DANIEL ARCOS NAVARRETE

Las propiedades farmacolgicas del componente activo (concentracin mnima eficaz, etc.).
Las propiedades toxicolgicas.
Desde el punto de vista de cmo se incorpora el frmaco a la matriz
polimrica, los sistemas de liberacin se pueden dividir en dos grandes
grupos:
1.

Sistemas en los que el frmaco se encuentra anclado qumicamente a una matriz polimrica soporte.

2.

Sistemas basados en la difusin del frmaco desde la matriz


polimrica soporte. Es en este segundo grupo en el que se enmarcan los materiales descritos en este captulo.

Los sistemas de liberacin controlada cermica-polmero estn caracterizados por el uso de matrices en las que el frmaco est distribuido homogneamente. En ellos, el control de la liberacin (por difusin)
est basado en la permeabilidad de la matriz polimrica, despus de ser
sometida a un proceso de absorcin en un medio hidratado. La cintica
de absorcin, y por lo tanto la velocidad de liberacin, dependen del
grado de hidratacin de la matriz polimrica, que puede estar constituida por:
Sistemas macromoleculares basados en polmeros no hidrosolubles.
Sistemas macromoleculares basados en polmeros no hidrosolubles, junto a polmeros hidrosolubles que dan la porosidad necesaria para la liberacin del frmaco.
Copolmeros biocompatibles constituidos de monmeros hidroflicos e hidrofbicos con la composicin adecuada para el control de
la velocidad de liberacin del frmaco.
En cualquiera de los casos, el soporte polimrico debe ser biocompatible, no txico y no cancergeno, y los productos de biodegradacin,
si los hubiera, solubles en fluidos fisiolgicos, no debiendo producir
reacciones alrgicas.
El papel del componente cermico ser principalmente dotar de
mejor biocompatibilidad al implante, as como de aportar bioactividad.
208

MATRICES BIOCERMICA-POLMERO

La bioactividad es aquella propiedad que presentan algunos materiales


de interaccionar con los tejidos del organismo, estableciendo una respuesta positiva tejido-implante que conduce a la unin de ambos por
medio de lo que se denomina enlace bioactivo. En el caso de los implantes de tejido seo, debemos entender por respuesta positiva aquella
que conduce a una buena aposicin entre el implante y el hueso, de tal
forma que se garantice la osteointegracin del material sin formacin de
una capa fibrosa que lo encapsule. Asimismo, tambin se consideran
como bioactivos, aquellos implantes que potencian la regeneracin del
tejido seo durante un proceso de bio-reabsorcin. Sin embargo, dada la
propia naturaleza de un material compuesto, tanto la matriz polimrica
como la cermica no ejercen su funcin de forma independiente. Como
veremos en este captulo, la presencia y la naturaleza del polmero afectar la bioactividad del componente cermico. De forma anloga, la
cermica modificar la cintica de liberacin del frmaco desde el seno
de la matriz polimrica.
APLICACIONES CLNICAS EN CIRUGA ORTOPDICA
DE LOS SISTEMAS COMPUESTOS CERMICA BIOACTIVA/
POLMERO/ANTIBITICO
En los ltimos aos, el desarrollo de sustitutivos seos y su aplicacin como sistemas de liberacin controlada de frmacos es uno de los
temas de mayor inters en el terreno de los biomateriales para ciruga
ortopdica. Estos sistemas parecen ser una alternativa a los prolongados,
y en muchas ocasiones ineficaces, tratamientos sistmicos de las enfermedades seas, como la osteomielitis, tumores seos, osteoporosis, etc.
El pobre flujo sanguneo en el tejido seo es la causa principal de la alta
relacin dosis/respuesta de los frmacos administrados, lo que conduce
a la necesidad de administrar grandes dosis de antibiticos por va sistmica con el fin de alcanzar niveles teraputicos en la regin afectada.
Los sistemas de liberacin de antibiticos ms usados en ciruga
ortopdica han sido los cementos seos de poli (metil metacrilato) cargados con antibiticos y las cuentas de este mismo material conteniendo
generalmente sulfato de gentamicina. Los primeros se han utilizado para
prevenir infecciones seas en artroplastias durante ms de tres dcadas,
mientras que los segundos se han empleado para el tratamiento de la
209

DANIEL ARCOS NAVARRETE

osteomielitis (5, 6). Sin embargo, a pesar de la extendida aplicacin en


clnica, presentan diferentes inconvenientes, como se ha mencionado
con anterioridad.
Los sistemas compuestos cermica bioactiva/polmero se presentan como una alternativa eficaz al PMMA en sus diferentes aplicaciones, como son:
Tratamiento de infecciones en artroplastia total o parcial. Llegado el caso de que la prtesis se infecte, la mayora de los cirujanos ortopdicos consideran que la mejor manera de tratar la infeccin pasa necesariamente por la retirada del implante, limpieza y
eliminacin de los tejidos infectados y posterior terapia con antibiticos. En este punto se presenta la alternativa de llevar a cabo
la reimplantacin inmediata para evitar una segunda intervencin,
o bien implantar la segunda prtesis tras un perodo de tratamiento. Para llevar a cabo este tratamiento entre la retirada y reimplantacin de la nueva prtesis, los sistemas compuestos cermica bioactiva/polmero pueden ser utilizados como sistemas de liberacin
local de antibiticos, as como inductores de la regeneracin y
fortalecimiento seo en los espacios muertos creados, facilitando
as la implantacin de la nueva prtesis.
Tratamiento de la osteomielitis crnica. En el tratamiento de
esta compleja enfermedad resulta fundamental la limpieza y retirada del tejido infectado. Posteriormente los materiales compuestos
cermica/polmero/antibitico se implantan como relleno de los
espacios muertos donde se liberar el antibitico de forma local,
sin necesidad de una nueva intervencin para retirar el implante.
Profilaxis en el tratamiento de fracturas abiertas. Durante la
intervencin quirrgica de fracturas abiertas graves, no es posible
definir la cantidad total de tejido que ha perdido su funcionalidad
y que requiere ser retirado. En este punto, la implantacin de antibiticos locales en el interior de un vehculo que llene el espacio
muerto puede reducir, en teora, la contaminacin bacteriana.
Como una primera aproximacin, los materiales compuestos cermica-polmero pueden ser considerados como sistemas de liberacin controlada de frmacos de matriz polimrica, en la cual se incorpora una
210

MATRICES BIOCERMICA-POLMERO

biocermica con objeto de dotar al sistema de bioactividad. En los siguientes apartados se describen diferentes sistemas compuestos biocermica-polmero explicando el papel que juega el componente polimrico
en funcin de su naturaleza hidroflica o hidrofbica, as como su biodegradabilidad. Por otra parte, estudiaremos tambin el papel que juega
la biocermica en la liberacin del frmaco y en la osteointegracin del
implante.
2.

VIDRIO BIOACTIVO/POLI(METIL METACRILATO)

Estos sistemas estn diseados con el fin de obtener implantes para


la regeneracin del tejido seo y que sean capaces de actuar como
sistemas de liberacin controlada de antibiticos de forma prolongada
en el tiempo. Esta segunda funcin se produce gracias a la matriz de
poli(metil metacrilato), la cual contiene el antibitico en su seno. Por
otra parte, la presencia de una biocermica altamente bioactiva y parcialmente soluble, no slo facilita la osteointegracin y regeneracin
sea de los espacios muertos, sino que facilita la liberacin del frmaco
en los primeras horas de contacto con los fluidos fisiolgicos (7-10). El
estudio pormenorizado de los componentes ayudar al lector a comprender mejor el comportamiento global de estos sistemas.
Poli(metil metacrilato) (PMMA)
El PMMA es un polmero altamente biocompatible y resistente a la
degradacin, muy utilizado como cemento seo en ciruga ortopdica.
Este polmero no hidrosoluble, cuando est completamente polimerizado, est constituido por un sistema compuesto de microesferas de
PMMA, dispersas y embebidas en una matriz continua de PMMA.
El comportamiento mecnico del cemento seo acrlico polimerizado presenta un mdulo elstico entre 2 y 2,5 GPa y una resistencia a
rotura en traccin de 20-25 MPa. Estos parmetros son sensiblemente
inferiores a los del hueso cortical, pero sobre todo es su relativamente mala resistencia a la fatiga, lo que contribuye a reducir sensiblemente
la vida media de los implantes cementados como, por ejemplo, los de
prtesis de cadera. En realidad el cemento acrlico no acta como un
211

DANIEL ARCOS NAVARRETE

adhesivo entre el implante y el hueso, sino que lo hace como un material


de relleno y asiento, transfiriendo las cargas de forma homognea a la
interfaz con el hueso. El PMMA se introduce para rellenar las cavidades
que puedan quedar por irregularidades de la pared sea interna del canal
intramedular.

Vidrios bioactivos
El descubrimiento de los vidrios bioactivos tuvo lugar hace ms de
treinta aos y desde entonces han surgido nuevas estrategias en la aplicacin de materiales artificiales para la reconstruccin y regeneracin
del tejido seo. Fue el Profesor Hench (11) el primero en introducir la
idea de un enlace fuerte entre un material sinttico y el tejido seo a
travs de reacciones qumicas sobre la superficie de los vidrios. Este
concepto se centr fundamentalmente en aquellos vidrios con base de
slice (SiO2) y modificadores de red como el xido de calcio (CaO) y el
xido de sodio (Na2O), as como en las reacciones que la superficie de
estos materiales sufre en contacto con los fluidos fisiolgicos. En la
actualidad este proceso est bien establecido y podemos resumirlo en las
siguientes etapas:

212

1.

Intercambio inico de Na+ y Ca2+ del vidrio con H3O+ del medio, con el consiguiente aumento del pH.

2.

Formacin de grupos silanoles y cesin a la solucin de grupos


Si(OH)4, que se forman a partir de la ruptura de los enlaces
siloxano, Si-O-Si.

3.

Policondensacin de grupos Si-OH que conducen a la formacin de una capa de gel de slice hidratada.

4.

Adsorcin de iones Ca2+ y PO43 sobre la capa de gel de slice


hidratada y formacin de una capa de fosfato de calcio amorfo.

5.

Cristalizacin del fosfato de calcio amorfo con incorporacin


de aniones OH y CO32, dando lugar a una capa de hidroxicarbonato apatita (HCA).

6.

Adsorcin de protenas, clulas, factores de crecimiento, etc.,


en la capa de HCA.

MATRICES BIOCERMICA-POLMERO

7.

Accin mediada por macrfagos.

8.

Unin de clulas osteoblsticas no diferenciadas.

9.

Diferenciacin y proliferacin de osteoblastos.

10.

Generacin de la matriz sea.

11.

Cristalizacin de la matriz y crecimiento del hueso.

Las primeras cinco etapas se dan tanto en condiciones in vitro como


in vivo, mientras que las seis ltimas slo se dan en condiciones in vivo,
ya que intervienen mediadores biolgicos.
Por otro lado, Kokubo y col. (12) han descrito un mecanismo similar
para la formacin de este enlace bioactivo en vidrios cuya composicin
incluye Na2O- SiO2 o CaO-SiO2. En este caso, se produce un intercambio de iones Na+ o Ca2+ del vidrio con iones H3O+ del medio. Consecuencia de este intercambio es la formacin de grupos Si-OH superficiales que inducen la nucleacin de la apatita. La liberacin de Na+ o
Ca2+ acelera dicha nucleacin, ya que producen un aumento en la actividad del fluido circundante, alcanzndose el producto inico de la
apatita. Una vez formados los ncleos, la apatita crece a expensas de los
iones del medio. Este mecanismo se recoge en la Figura 2.

FIGURA 2. Mecanismo de formacin de una fase tipo apatita en vidrios Na2O- SiO2 o
CaO-SiO2 en el medio fisiolgico.

213

DANIEL ARCOS NAVARRETE

Los primeros vidrios bioactivos se prepararon por el mtodo clsico


de fusin y enfriamiento rpido. Es a partir de los aos noventa cuando se
introduce el mtodo sol-gel para la obtencin de estos biomateriales (13).
Este mtodo de sntesis permite la obtencin de vidrios bioactivos con
propiedades texturales (superficie especfica y porosidad) muy superiores
a los obtenidos por el mtodo de fusin, ampliando de este modo el rango
de composiciones para las cuales estos materiales presentan bioactividad.
Entre los diferentes sistemas de composiciones de vidrios sol-gel, el
sistema ternario SiO2-P2O5-CaO es con mucho el ms estudiado en la literatura cientfica. No es objeto de este captulo profundizar en la sntesis de estos materiales. Sin embargo es interesante destacar que dicho
mtodo permite obtener composiciones en este sistema que van desde
50-90% de SiO2, 0-9% de P2O5 y 10-50% en CaO (% en moles) y que
presentan bioactividad (14).
Los vidrios bioactivos reaccionan rpidamente en el entorno biolgico formando una capa tipo apatita (etapa 5) al cabo de unas pocas
horas, dependiendo de la composicin y de la superficie. Son parcialmente solubles y este hecho implica que su accin en el sistema compuesto no se limita al proceso de unin al hueso, sino que permite la
difusin del medio acuoso en el interior del sistema (al menos en mayor
grado de lo que lo hara el PMMA) y modifica la superficie del implante
a medida que evolucionan las diferentes etapas del proceso bioactivo.
2.1.
2.1.

Preparacin de sistemas compuestos


Vidrio bioactivo-PMMA-antibitico

Un aspecto a tener en cuenta con respecto a la incorporacin de una


matriz polimrica es la facilidad que otorga al conformado de las piezas.
Efectivamente, partiendo de una fase monomrica lquida podemos obtener piezas de cualquier forma y tamao, depositando la mezcla de los
componentes en el molde adecuado. Por otra parte, el hecho de que las
piezas se formen por polimerizacin, permite incorporar el frmaco en
el seno de la matriz sin necesidad de elevados tratamientos trmicos,
como es el caso de las cermicas y que es incompatible con la presencia
del frmaco en su interior. En este apartado se describe el proceso de
fabricacin de estas matrices.
214

MATRICES BIOCERMICA-POLMERO

La preparacin de estos sistemas se basa en la polimerizacin radical del monmero MMA, en contacto con las diferentes fases slidas.
Para la preparacin de estos sistemas se mezclan microesferas slidas de
PMMA con el vidrio bioactivo y el frmaco. A esta mezcla slida se
incorpora el metilmetacrilato (MMA) lquido en una proporcin PMMA/
MMA de aproximadamente 1:2, aadindose a la mezcla un iniciador de
la reaccin (por ejemplo 0,5% de perxido de benzoilo) y un activador
como N,N dimetil formamida. La pasta resultante se debe homogeneizar
utilizando tcnicas de mezclado por ultrasonidos o mezclado al vaco
para eliminar burbujas de aire, y se incorpora en los moldes con la
forma deseada. Estas piezas no estn diseadas para la implantacin
inmediata, como en el caso de los cementos acrlicos, por lo que no es
necesario incorporar elevadas cantidades de iniciador y activador que
produzcan el fraguado del cemento en pocos minutos (condiciones necesarias durante la intervencin quirrgica). Esta rpida polimerizacin
trae consigo un fuerte proceso exotrmico durante el fraguado y un
aumento de temperatura, que puede ocasionar modificaciones en el frmaco. Sin embargo, reduciendo la cantidad de iniciador y activador, se
puede fraguar el cemento en condiciones mucho ms suaves que conllevan mayor tiempo de fraguado, por ejemplo, polimerizando a 60 C
durante 24 horas. De este modo se obtienen materiales en forma de
bloques para ser implantados a posteriori.
El antibitico utilizado debe ser eficaz contra las bacterias patgenas y debe estar disponible en forma de polvo, porque las disoluciones
de antibiticos no se mezclan bien con el cemento acrlico y no permiten
a ste endurecer correctamente. Asimismo, debe ser estable al calor
generado durante la reaccin de polimerizacin y, posteriormente, en los
tejidos corporales.
Liberacin del frmaco: Sulfato de gentamicina
La liberacin de un antibitico desde el PMMA presenta una cintica de tipo bifsico. Durante las primeras horas o das tras la implantacin, la mayor parte del antibitico se libera y la lenta elusin
del resto puede permanecer durante aos. El mecanismo de difusin del
frmaco puede ser de diferente naturaleza. En algunos casos se observa
que la liberacin de gentamicina desde piezas de PMMA se produce a
215

DANIEL ARCOS NAVARRETE

travs del entramado de huecos y grietas existentes en la matriz (15).


Otros autores, por el contrario, han descrito la difusin del antibitico
a travs de la propia matriz polimrica del cemento (16). En cualquier
caso, diferentes estudios han determinado que en el caso de los cementos de PMMA cargados con gentamicina, se libera un porcentaje de
frmaco de entre el 5 y el 18% (17), ya que la naturaleza hidrofbica
del PMMA no permite la penetracin del medio hdrico corporal en su
matriz, lo que dificulta la difusin del frmaco. En lo relativo a las
cuentas de PMMA, se ha observado en pacientes implantados con cuentas de PMMA-Gentamicina, que el contenido total de gentamicina en el
drenaje de las heridas y en orina no superaba el 25% del contenido total
de antibitico contenido en el PMMA (18). Por ello, resulta conveniente
introducir nuevos componentes que puedan incrementar las prestaciones
de estos implantes desde el punto de vista de la liberacin, as como de
su osteointegracin, evitando as una segunda intervencin quirrgica
para la retirada del implante.
La Figura 3 muestra el proceso de liberacin de gentamicina desde
una matriz constituida por un vidrio bioactivo (sol-gel) y PMMA. Se
puede observar que durante las quince primeras horas se produce una

FIGURA 3. Liberacin de gentamicina desde un sistema compuesto vidrio-PMMA en


contacto con fluido corporal simulado. El recuadro interior es una ampliacin de las
primeras 24 horas.

216

MATRICES BIOCERMICA-POLMERO

rpida liberacin del frmaco, alcanzando valores de hasta el 60%


durante este primer perodo. Posteriormente se produce una etapa de
liberacin ms lenta, liberndose hasta un 80% del contenido total
de gentamicina al cabo de 48 horas. A partir de este punto, el proceso
se hace ms lento, obteniendo valores del 90% de gentamicina liberada
al trmino de catorce das. Este comportamiento se ajusta muy bien a los
requerimientos para el tratamiento de infecciones seas, en las cuales se
necesitan una primera dosis elevada de choque, seguida de una dosificacin menor y prolongada en el tiempo.
El estudio de la cintica de liberacin del frmaco permite calcular
constantes que proporcionan un valor cuantitativo muy til, para comparar el comportamiento de estos sistemas en cuanto a su dosificacin
se refiere. Sin embargo hay que poner especial atencin en elegir un
modelo de ajuste adecuado a la geometra y caractersticas de la matriz
y del frmaco. A modo de ejemplo, en el caso mostrado en la Figura 3,
la fraccin de gentamicina liberada frente a la raz cuadrada del tiempo
se puede ajustar a una funcin polinmica de orden 3, segn el modelo
propuesto por Cobby (19) para sistemas heterogneos de matrices parcialmente insolubles y que presentan forma de paraleleppedo. Cuando
1
(a0b0 +todas
a0b0 +las
b0 c0superficies
)
(a0 + la
b0 matriz
+ c0 ) estn
1 3 3 2 al medio, la ecuacin
ft =
K b t 2 de
K b 2t + expuestas
Kb t
que
es: V0
V0 describe su comportamiento
V0

Donde ft es la fraccin de frmaco liberado a un tiempo t, Kb es la


constante de velocidad retroceso de frontera, a0, b0 y c0 son las dimensiones del paraleleppedo y V0 sera el volumen del mismo. De este
modo se pueden obtener los valores de Kb (en unidades de mm h1/2) que
nos indicaran la velocidad a la cual el fluido circundante es capaz de
penetrar en el material para disolver el frmaco y liberarlo al exterior.
En el caso concreto del ejemplo mostrado en la Figura 3, se obtuvo un
valor para Kb de 0.441 mm h1/2.

217

DANIEL ARCOS NAVARRETE

Bioactividad de los sistemas compuestos vidrio-PMMAGentamicina


Como se ha descrito anteriormente, el proceso bioactivo mediante
el cual un vidrio o vitrocermca con base de slice se une al hueso
puede describirse en once etapas. Las cinco primeras pueden darse en
un medio inorgnico, sin presencia de clulas, siempre y cuando dicho
medio contenga los iones necesarios para que el material pueda desarrollar una nueva fase tipo carbonato-hidroxiapatita (CHA) en su superficie. Estas condiciones se dan cuando los materiales se ponen en
contacto con el fluido corporal simulado (Simulated Body Fluid, SBF,
en la literatura anglosajona). Este fluido lo obtuvo el profesor Kokubo
en 1990 (20) y se caracteriza por contener una composicin inica
muy similar a la del plasma humano, sin presencia de protenas ni de
clulas. En la actualidad, los ensayos con SBF son ampliamente aceptados por la comunidad cientfica en el terreno de los biomateriales,
como un test para predecir la bioactividad de un material. Cuando
una biocermica es sumergida en SBF a 37 C y desarrolla una fase
tipo CHA en su superficie, es esperable que dicho material implantado
en el organismo sea capaz de unirse al hueso mediante un enlace
bioactivo fuerte (21).
Los sistemas compuestos vidrio-PMMA-gentamicina muestran comportamiento bioactivo cuando la cantidad de vidrio en el sistema es
suficientemente alta. En la Figura 4 se muestra la evolucin de la superficie de un sistema con una composicin en peso de 55% de vidrio
bioactivo obtenido por el mtodo sol-gel, 32% de PMMA y un 13% de
sulfato de gentamicina.
En la micrografa obtenida antes de sumergir el sistema en SBF se
puede observar una superficie irregular constituida por los componentes
del sistema. Despus de un da en contacto con el fluido pueden observarse pequeas partculas inferiores a 1 m que han nucleado en la
superficie del material. Al cabo de tres das la superficie del sistema
compuesto est recubierta por una nueva fase constituida por partculas
con un tamao aproximado de 2 m, que a su vez estn formadas por
sub-partculas de forma acicular caractersticas de cristalitos de apatita
precipitados. Esta situacin se hace ms evidente al trmino de 7 y 14
das de ensayo.
218

MATRICES BIOCERMICA-POLMERO

FIGURA 4. Micrografas obtenidas por microscopia electrnica de barrido antes y despus de sumergir en SBF sistemas compuestos vidrio-PMMA-gentamicina a diferentes
periodos.

Esta fase CHA no slo se forma en las caras exteriores del material, sino que en aquellas regiones donde haya macroporos accesibles
al fluido, tambin se formar dicha fase como se observa en la micrografa 4.f. Este comportamiento demuestra que la presencia de un
cemento acrlico como el PMMA no inhibe el comportamiento bioactivo del vidrio, de tal modo que podemos obtener una cesin controlada del frmaco desde un sistema que ayuda a la osteointegracin y
regeneracin del tejido seo.

219

DANIEL ARCOS NAVARRETE

2.2.

Vidrio bioactivo/cido polilctico/polimetacrilato de metilo

Este segundo tipo de sistemas compuestos pueden considerarse como


una implementacin del explicado anteriormente. El mtodo de obtencin es anlogo al de los sistemas Vidrio/PMMA, con la diferencia de
que a la fraccin de slido se le incorpora poli (cido lctico) (PLLA).
Poli (cido lctico) (PLLA)
Puesto que los componentes vidrio bioactivo y polimetacrilato de
metilo han sido descritos en el apartado anterior, en el presente apartado
nos centraremos en este nuevo componente incorporado al sistema.
El PLLA pertenece al grupo de los polisteres, grupo compuesto por
un extenso nmero de materiales polimricos qumicamente formados
por reacciones de condensacin de alcoholes y cidos di o polifuncionales, presentando como estructra qumica bsica en su cadena principal
el grupo ster (-CO-O-). Son polmeros de peso molecular relativamente elevado, con aceptable resistencia a disolventes aromticos, moderada resistencia a los lcalis diluidos y baja frente a cidos y bases fuertes
concentrados.
Los polisteres y copolisteres alifticos son desde hace tiempo los
materiales ms utilizados para la manufactura de implantes biodegradables, ya que su degradacin en medios activos conduce a la regeneracin
del cido lctico y gliclico originales que se metabolizan para generar
CO2 y agua, sin acumulacin de productos degradados. Adems la posibilidad de obtener polmeros semicristalinos ofrece amplias posibilidades para este polmero, lo que puede ser aprovechado para controlar no
slo el mecanismo de biodegradacin, sino tambin su velocidad. Por
todo ello, la incorporacin de PLLA a este tipo de sistemas abre un
amplio margen de posibilidades para controlar la cintica de liberacin
de un frmaco. Su biodegradacin aumenta la cintica de liberacin del
frmaco con respecto a los sistemas vidrio/PMMA.
El proceso de biodegradacin del PLLA supone la hidrlisis de las
cadenas de polmero para dar lugar a cido lctico, que es metabolizado
directamente a travs del ciclo del cido tricarboxlico y, finalmente, eliminado del organismo como dixido de carbono por va pulmonar (22, 23).
220

MATRICES BIOCERMICA-POLMERO

FIGURA 5.

Fases de la degradacin del PLLA.

Las fibras de PLLA adsorben agua en pocos minutos a 37 C, con


isotermas de adsorcin tpicas de polmeros hidroflicos. Inicialmente se
produce una difusin del fluido fisiolgico al interior del implante, alcanzando sectores amorfos en los que comienza a producirse la hidrlisis de los enlaces ster (24). Estas rupturas producidas al azar suponen
la desconexin entre las diferentes fases cristalinas. Posteriormente se
produce la degradacin hidroltica de las fases cristalinas.
La presencia de este componente biodegradable en los composites
puede proporcionar una excelente va para alcanzar dos objetivos: a) la
oseointegracin despus de la biodegradacin en condiciones fisiolgicas. A lo largo del material compuesto pueden generarse poros y canales
por la reabsorcin de componentes de bajo peso molecular sin toxicidad,
tales como cido lctico, CO2 y agua; b) favorecer la cintica de liberacin del frmaco presente en el sistema. Este hecho permite que
mediante la relacin PMMA/PLLA se pueda ajustar la velocidad a la
cual el frmaco se cede al medio (7, 9).
221

DANIEL ARCOS NAVARRETE

Liberacin del frmaco: Sulfato de gentamicina


En la Figura 6 se muestra la curva de liberacin in vitro al SBF de
sulfato de gentamicina, desde un sistema constituido por 37% de vidrio
bioactivo, 27% de PLLA, 27% de PMMA y un 9% de sulfato de gentamicina. Se puede observar que despus de diez horas en contacto con
el SBF, se ha cedido el 65% de la gentamicina contenida en el sistema.
Posteriormente la liberacin se hace ms lenta, liberndose el 80% de la
gentamicina total al cabo de 48 horas, tiempo a partir del cual la concentracin del antibitico en SBF no vara.
El ajuste de la curva de liberacin de gentamicina frente a la raz
cuadrada del tiempo de inmersin puede ajustarse con el mismo modelo
propuesto para sistemas vidrio/PMMA. En este caso, el valor de la
constante Kb es de 1,150 mm h1/2, es decir, ms de tres veces superior
a la presentada por el sistema sin PLLA, lo que es indicativo del aumento de la cintica de liberacin al hacer al sistema menos hidrofbico e
introducir un polmero biodegradable.

FIGURA 6.

Liberacin de gentamicina desde un sistema vidrio/PMMA/PLLA.

Bioactividad en los sistemas compuestos Vidrio-PMMA-PLLA


La bioactividad en estos sistemas ha sido estudiada y puesta en
relacin con la cintica de liberacin. De hecho ambos procesos no son
222

MATRICES BIOCERMICA-POLMERO

independientes el uno del otro. La rpida liberacin de gentamicina


durante las primeras horas ha sido relacionada, no slo con el efecto
producido por la rpida cesin del frmaco en la superficie, sino que
tambin se ve favorecida por el intercambio inico del vidrio con
el medio. Por el contrario, tambin se ha propuesto que durante la formacin del fosfato de calcio amorfo y el posterior recubrimiento de
la superficie por una nueva fase apatita pueden inhibir parcialmente la
liberacin del frmaco (25). En la Figura 7 se muestra una micrografa
obtenida de una seccin transversal de estas muestras, tras haber estado
sumergida en SFB durante 14 das. En esta imagen se puede ver clara-

FIGURA 7. Micrografas obtenidas de un sistema compuesto Vidrio-PMMA-PLLA antes


(a) y despus de ser sumergido en SBF. (b) seccin de un corte transversal y (c) superficie expuesta.

223

DANIEL ARCOS NAVARRETE

mente la capa de apatita crecida que puede actuar como una barrera que
dificulte la cesin del frmaco. Este hecho podra justificar que en este
tipo de implantes no se alcance a liberar en el 100% del frmaco en el
periodo de tiempo estudiado.

2.3.

Sistemas compuestos Hidroxiapatita-PMMA-PEMA

En el caso de estos sistemas, la biocermica que se aade es hidroxiapatita (HA) y entre los cementos acrlicos ms estudiados en este
tipo de sistemas destacan el polimetil metacrilato (PMMA), el polietil
metacrilato (PEMA) e incluso mezclas de ambos polmeros (26, 27), si
bien el PMMA ha sido el cemento acrlico ms utilizado en ciruga ortopdica. Weightman (28) propuso en 1987 la utilizacin del PEMA al
observar que este ltimo presenta mayor ductilidad y resistencia a la
fractura.
Por otra parte, la incorporacin de HA como biocermica responde igualmente a la ventaja de dotar a estos sistemas de bioactividad.
La HA presenta un carcter bioactivo inferior al de los vidrios. Sin embargo son varios los estudios que demuestran otras ventajas respecto a
estos (29-31):
1. La incorporacin de HA no afecta al grado de polimerizacin
del cemento acrlico.
2. Acta como relleno rgido en los poros del cemento acrlico
generados durante la polimerizacin. La consecuencia es que incrementa el mdulo elstico del cemento y aumenta los valores de tenacidad a
la fractura. Este incremento de las propiedades mecnicas se cumple
para un intervalo de composiciones que depende del tipo de polmero
con el que se combine. As por ejemplo, el mximo de HA que se puede
aadir al PMMA antes de que se deterioren sus propiedades mecnicas
es del 15%, mientras que el PEMA puede admitir hasta un 40% en peso
de HA. Cantidades superiores producen un aumento de la porosidad y
del dimetro de los poros que producen una disminucin de la resistencia mecnica.
La HA estequiomtrica es un fosfato de calcio bsico de composicin Ca10(PO4)6(OH)2 y dentro del campo de los fosfatos de calcio es la
224

MATRICES BIOCERMICA-POLMERO

biocermica ms utilizada en ciruga ortopdica y dental (32, 33). La


HA cristalina utilizada en biomateriales es un material sinttico altamente biocompatible y anlogo al fosfato de calcio encontrado en los
huesos y dientes. Este material se ha considerado para ser utilizado
como recubrimiento de implantes metlicos, como cermica porosa que
facilite el crecimiento seo en su interior, como granulado para el relleno de pequeos defectos seos y como sustrato para su aplicacin en
ingenieria de tejidos (34-36).
Conjuntamente a su excelente biocompatibilidad, la HA sinttica
presenta cierta bioactividad que le permite formar enlaces fuertes con el
hueso natural cuando se implanta en el organismo vivo. Sin embargo el
carcter bioactivo de la HA es ms dbil que el mostrado por los vidrios
bioactivos. Esta disminucin en la bioactividad se debe principalmente
al carcter cristalino, y por tanto ms estable, que posee la HA en
comparacin con el carcter amorfo de los vidrios. En la Figura 8 se
muestra un esquema de la celda unidad de la HA.
La estructura de la HA admite diferentes sustituciones tanto aninicas como catinicas (37). Estas sustituciones pueden incorporar cationes
con el mismo estado de oxidacin que presenta el Ca2+, como son Sr2+,
Pb2+, Mg2+, etc., as como aniones con el mismo estado de oxidacin del
grupo OH, como son el F o el Cl. Las sustituciones inicas con diferentes estados de oxidacin tambin son muy comunes y tienen un papel
muy importante en la reactividad de esta biocermica. Por ejemplo, las
apatitas biolgicas presentan la sustitucin parcial de grupos CO32 por
grupos PO43 (tipo B) o por grupos OH (tipo A). En el caso de las
carbonato apatitas tipo B, la neutralidad de carga se alcanza generalmente por la incorporacin de Na+ o K+ en las posiciones del Ca2+,
mientras que en las tipo A se compensa por la incorporacin de grupos
HPO42 en las posiciones de grupos PO43, o por la formacin de vacantes en las posiciones de los OH.
Las diferentes sustituciones modifican fundamentalmente la solubilidad de las apatitas, ya que frecuentemente facilitan la aparicin de
defectos en fronteras de grano e introducen tensin a nivel estructural.
En este sentido, recientemente se est trabajando con HA sustituidas con
silicio (38-42). Estas apatitas han demostrado tener una bioactividad
ms elevada que las HA estequiomtricas y la presencia de Si puede
contribuir notablemente a la funcin osteognica.
225

DANIEL ARCOS NAVARRETE

FIGURA 8.

Esquema de la celda unidad de la hidroxiapatita.

Liberacin del frmaco: Sulfato de gentamicina


La liberacin in vitro de sulfato de gentamicina desde sistemas HA/
PEMA/PMMA ha sido estudiada por S. Padilla y col. (27), en funcin de

FIGURA 9. Gentamicina liberada en SBF en funcin del tiempo. El recuadro interior es


una ampliacin de las primeras 10 horas de liberacin. () 40% de HA y 5% de gentamicina. () 40% de HA y 9% de gentamicina. () 30% de HA y 5% de gentamicina
y () 30% de HA y 9% de gentamicina.

226

MATRICES BIOCERMICA-POLMERO

la proporcin de gentamicina incluida en el sistema, as como para diferentes cantidades de HA. Estos autores han observado cinticas de liberacin similares a las descritas para sistemas anteriores, es decir, una rpida
liberacin del frmaco durante las diez primeras horas que va disminuyendo en velocidad en funcin de los tiempos de ensayo (Figura 9).
Para sistemas que incluyen cantidades de HA del 40% se ha observado que la cantidad de gentamicina no influye en la velocidad de liberacin (en el rango entre el 5-9%), mientras que cuando el sistema
contiene slo un 30% en HA, la velocidad de liberacin del frmaco se
ve favorecida para mayores concentraciones de gentamicina.
La presencia de HA incrementa la porosidad y hace al sistema ms
hidroflico (Figura 10). Esto trae como consecuencia que el fluido circundante penetre en el interior con mayor facilidad, favoreciendo la
cesin del frmaco.

FIGURA 10. Incremento en peso del sistema por absorcin del fluido circundante (SBF)
en funcin del tiempo. La serie A contiene un 40% de HA y la serie B un 30% de HA.

227

DANIEL ARCOS NAVARRETE

BIOACTIVIDAD EN LOS SISTEMAS HA/POLMERO


ACRLICO. INCORPORACIN DE VIDRIOS BIOACTIVOS
AL SISTEMA
Como se ha dicho con anterioridad, la HA es una biocermica
bioactiva con capacidad para unirse al hueso en condiciones in vivo.
Sin embargo, esta propiedad es muy inferior a la presentada por los
vidrios bioactivos, lo que se traduce en cinticas muy lentas de formacin de la nueva capa apatita. En ocasiones, la formacin de dicha capa
no se observa en condiciones in vitro. Sin embargo existe la posibilidad
de dotar de bioactividad a estos sistemas incorporando una fraccin de
vidrio bioactivo. En la Figura 11 se puede observar la evolucin de una
superficie altamente porosa hasta una superficie recubierta por la nueva
fase apatita en un material compuesto cuya fase cermica era de HAVidrio en una relacin 1:1.

FIGURA 11. Evolucin de la superficie de un sistema HA/vidrio-PMMA sumergido en


SBF en funcin del tiempo.

Sin embargo, el proceso de formacin de la capa apatita, que dar


lugar al posterior enlace bioactivo, conduce a una serie de modificaciones en la superficie del sistema que deben ser tenidas en cuenta. En
la Figura 12 se muestra la evolucin de los espectros infrarrojos y de la
superficie especfica de estos materiales en funcin del tiempo de inmersin en SBF. Al cabo de una hora, se ha formado en superficie una
fase de fosfato de calcio amorfo, que supone una prdida de superficie
de ms del 50%. D. Arcos y col. (25) han observado una ralentizacin
de la liberacin de gentamicina durante este intervalo de tiempo.
228

MATRICES BIOCERMICA-POLMERO

Puesto que el proceso de difusin del medio al interior del implante


y la cesin del frmaco, as como todas las etapas del proceso bioactivo,
son procesos de superficie, las modificaciones que sufren los sistemas
de liberacin controlada que presentan bioactividad han de ser tenidas
en cuenta. Los ensayos in vitro en medios que no simulan al fisiolgico
pueden producir resultados en la cintica de liberacin no extra-polables
a los modelos in vivo, al no tener en cuenta las modificaciones de la
superficie durante todo el proceso.

FIGURA 12. Espectros IR y superficie especfica de un vidrio bioactivo antes y despus


de reaccionar en SBF durante 1 y 24 horas.

2.4.

Sistemas compuestos fosfato triclcico-PMMA-PEMA

Los sistemas compuestos de liberacin controlada fosfato triclcicoPMMA-PEMA son una variante sobre los sistemas descritos en el aparta229

DANIEL ARCOS NAVARRETE

do anterior. En este caso, la cermica incorporada al sistema es el beta


fosfato triclcico (-TCP), el cual presenta ciertas diferencias con respecto a la HA en lo concerniente a su solubilidad y reabsorcin a pH fisiolgico. No son muchos los estudios realizados sobre este tipo de sistemas.
A modo de ejemplo, describiremos en este apartado el sistema -TCPPMMA-PEMA con un antiinflamatorio como es el fosfosal (43).
El -TCP fue uno de los primeros fosfatos de calcio utilizado como
sustitutivo seo (44, 45). Este compuesto se disuelve lentamente en
condiciones in vivo, a diferencia de la HA, la cual prcticamente no se
reabsorbe al ser implantada. Con este material se puede inducir la osteoconduccin (colonizacin del tejido seo dentro de los poros generados
por resorcin en el sistema), as como la osteoinduccin (estimulacin
de la osteognesis) gracias al aporte local de iones PO43 y Ca2+. Estos
procesos implican que el -TCP no va a quedar permanentemente en el
lugar de la implantacin. Sin embargo, la sustitucin de -TCP por
nuevo tejido seo no se produce en una relacin en volumen de 1:1,
es decir, se produce menor volumen de hueso en comparacin con el
volumen de -TCP reabsorbido. El volumen de hueso formado tambin
vara de acuerdo con el lugar de aplicacin de este material y con las
condiciones de la zona de aplicacin. Por esta razn el uso clnico de
-TCP se ha realizado principalmente combinndolo con otros materiales menos reabsorbibles (como la HA), o aplicndolo en zonas donde no
se requiera mucha resistencia mecnica (46-48). Se ha comprobado que
variando tanto la relacin -TCP/HA como la cristalinidad de la cermica es posible modificar el grado de reabsorcin de dichos materiales.
Desde el punto de vista del procesado cermico, el -TCP presenta
cierta ventaja sobre la HA. Durante la fabricacin por el mtodo cermico de fosfatos de calcio existe una etapa de sinterizacin a lo largo
de la cual el polvo se densifica y adquiere su cohesin final. La sinterizacin tiene lugar generalmente a temperaturas superiores a 1.000 C,
y puede provocar la descomposicin de la HA, la cual comienza a descomponerse a partir de 800 C en aire. Sin embargo, el -TCP no sufre
ninguna modificacin de composicin hasta la temperatura de fusin
(1.670 C), lo que permite obtener materiales puros tras la sinterizacin.
En la actualidad se considera que el -TCP es un buen candidato
para las siguientes aplicaciones:
230

MATRICES BIOCERMICA-POLMERO

Relleno de cavidades seas.


Reconstruccin de defectos seos parodontales.
Refuerzo de maxilares y mandbulas.
Aumento alveolar para prevenir o retrasar la reabsorcin de las
crestas alveolares.
Unido con PMMA en prtesis cementadas.

LIBERACIN DE FRMACOS: FOSFOSAL


El fosfosal es un frmaco englobado en el grupo de los AINEs
derivado del cido saliclico, que se caracteriza por su alta solubilidad
en agua. Presenta actividad analgsica y antiinflamatoria. La estructura
del fosfosal tiene como ncleo fundamental el cido saliclico fosforilado y el producto comercial se presenta como sal de sodio (Figura 13).
Por su actividad antiinflamatoria y analgsica se utiliza en el tratamiento sintomtico de neuralgias, cefaleas, dolores postoperatorios y
postpartum, dismenorreas, artritis reumatoide, osteoartritis y tendinitis.
Las dosis varan segn la utilizacin: el uso con fines analgsicos requiere de dosis superiores a 1.200 mg cada 6-8 horas. Estas dosis son
muy superiores cuando se emplea con fines antiinflamatorios.

FIGURA 13.

Estructura qumica del fosfosal.

En el caso del dolor e inflamacin generado por implantes quirrgicos, el tratamiento necesita de altas dosis de fosfosal debido a su baja
231

DANIEL ARCOS NAVARRETE

potencia, lo que conlleva a un aumento de las reacciones adversas. Este


hecho justifica su incorporacin en sistemas de liberacin controlada
con el fin de alcanzar altas dosis locales, evitando la va sistmica.
Los sistemas compuestos -TCP-PMMA-PEMA con fosfosal son
un ejemplo muy interesante para el estudio de las interacciones entre la
fase cermica (-TCP) y el frmaco. Si bien el control sobre la cesin
de fosfosal a un medio acuoso se debe fundamentalmente al carcter
hidrofbico de los polmeros acrlicos, se ha demostrado que este frmaco interacciona con la -TCP, lo que ocasiona un efecto contrario al
observado en los sistemas con HA. En este caso, la mayor presencia
de -TCP conduce a una disminucin en la cintica de liberacin de
fosfosal. La interaccin -TCP/fosfosal se produce a travs de la formacin de un complejo de transferencia de carga entre ambos compuestos.
Los oxgenos del grupo carboxilato de la fosfosal interaccionaran con
los cationes de Ca2+, los cuales actan como puente entre grupos carboxilatos de distintas molculas de fosfosal. Estos resultados deben ser
considerados en la obtencin de sistemas con matrices cermicas de
fosfatos de calcio, en combinacin con molculas activas que presenten
este tipo de grupos funcionales.
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235

VIII.

Cermicas inertes en matrices polimricas


como sistemas de liberacin

ANTONIO J. SALINAS SNCHEZ, JUAN PEA LPEZ

1.

INTRODUCCIN

En este captulo nos centraremos en el estudio de las posibles aplicaciones en sistemas del liberacin de frmacos de las cermicas consideradas inertes en su interaccin con organismos vivos. Dentro de este
grupo se han englobado, tradicionalmente (1), los xidos de aluminio
(Al2O3), zirconio (ZrO2) y titanio (TiO2), si bien en este ltimo caso no
slo no debera hablarse de inerte sino del trmino oseointegracin propuesto por Branemark (2) tras observar el comportamiento de los implantes de titanio en ntimo contacto con el tejido seo. Las biocermicas de -Al2O3 estn formadas por xido de aluminio puro, mientras que
las de zirconia contienen cantidades de otros xidos como el de ytrio,
calcio o magnesio para estabilizarlas parcialmente.
Los xidos de cermicas inertes presentan elevadas propiedades mecnicas y gran resistencia a la corrosin y al desgaste. Debido a que en
stos el metal se encuentra en su estado de oxidacin ms alto, estas cermicas son estables incluso en los entornos ms agresivos incluyendo el
medio biolgico. Ello, junto con la ausencia de toxicidad y una buena
biocompatibilidad en condiciones in vivo, hace que estas cermicas se
estn utilizando para la elaboracin de implantes, desde la primera propuesta de utilizacin de almina en 1932 hasta una aplicacin generalizada de las biocermicas inertes a partir de los aos setenta y ochenta (3).
Las principales aplicaciones biomdicas de las cermicas inertes son
la sustitucin de tejidos duros en situaciones donde hay que soportar
cargas, en superficies articulantes y la fijacin de implantes en Odontologa y Ciruga. Otras aplicaciones propuestas para estas cermicas casi

JOAQUN PREZ PARIENTE

bioinertes son la reconstruccin del puente alveolar, la reconstruccin


maxilofacial, la sustitucin osicular, en Oftalmologa, en prtesis de
rodilla, tornillos seos, as como otras aplicaciones como biomateriales
dentales, tales como coronas dentales o brackets. Ms recientemente se
ha propuesto la utilizacin de estas cermicas como fase dispersa en
materiales compuestos cermica-polmero diseados para liberacin controlada de frmacos, que es justamente lo que trataremos a continuacin.
La ausencia de reaccin entre la matriz cermica y el organismo
donde se ha implantado resulta aqu de inters para la liberacin de
cierto tipo de sustancias (hormonas, antitumorales) a largo plazo.
Otras aplicaciones de este tipo de matrices son todas aqullas relacionadas con la utilizacin, ya aceptada, de estas cermicas como biomateriales; as, por ejemplo, la adicin de antiinflamatorios y/o antibiticos
deben facilitar el correcto funcionamiento de estos implantes.
2.
2.

MATERIALES COMPUESTOS CERMICA-POLMERO


EN PROCESOS DE LIBERACIN

El papel de las cermicas inertes no se limita a ser meros soportes del


frmaco o cumplir un papel como refuerzo cuando se encuentran asociadas a materiales polimricos; estudiaremos cmo pueden interaccionar
con el polmero, lo que determina la velocidad de liberacin de la sustancia activa (4, 5), o con el frmaco, afectando incluso a su isomera (6).
En la Figura 1 se muestra la estructura molecular de algunos polmeros utilizados para la preparacin de materiales compuestos cermica
inerte polmero frmaco para utilizar en sistemas de liberacin.
En 1997 Pea et al. describieron la preparacin y caracterizacin de
hidrogeles compuestos de poli(cido acrlico) (PAA) y poli(metil metacrilato) (PMMA) reforzados con TiO2, mediante moldeo reactivo de una
mezcla de la biocermica con esferas de PMMA y cido acrlico (4).
Obtuvieron piezas cilndricas con diversos contenidos de cermica y polmero, pero manteniendo en todos los casos constante la relacin PAA/
PMMA. En contacto con un medio hidratado, estos materiales se comportaron como hidrogeles, es decir, absorbieron una apreciable cantidad de
agua variando su comportamiento en funcin de la proporcin cermicapolmero.
238

MATERIALES

MESOPOROSOS DE XIDO DE SILICIO

FIGURA 1. Estructura molecular de polmeros utilizados en sistemas de liberacin de


frmacos: PAA: poli (cido acrlico), PMMA: poli (metil metacrilato), PVP: poli (vinil
pirrolidona) y PLA: poli (cido lctico).

La Figura 2a muestra el grado de hinchamiento en peso, H%, definido como H % =

Pt Po
x100 , a pH=7, en funcin del tiempo de inPt

mersin. El contenido en peso del componente cermico en los composites fue respectivamente 0 (LI), 15,8% (LII), 40,9% (LIII) y 56,1%
(LIV). Se observa que, segn aumenta el contenido en cermica disminuye el grado de hidratacin mximo que se alcanza. La Figura 2b
muestra fotografas de los materiales compuestos con el mayor y el
menor contenido en cermica antes y despus de ser sometidos al ensayo de hidratacin. El efecto no se debe nicamente al mayor o menor
contenido en componente polimrico, sino que la relacin resulta ms
compleja por las interacciones especficas entre la superficie del TiO2 y
los grupos carboxlicos de poli (cido acrlico). La Figura 2c muestra el
239

JOAQUN PREZ PARIENTE

distinto comportamiento de hidratacin en funcin del pH del medio y


del contenido en cermica.

FIGURA 2. (a) Grado de hidratacin en un medio salino a pH 7 en funcin del tiempo.


(b) Materiales compuestos con menor (arriba) o mayor (debajo) contenido en TiO2 antes
(izquierda) y despus (derecha) del ensayo de hidratacin. (c) Variacin del grado mximo de hidratacin a pH 7 u 8 en funcin del contenido en cermica.

En los materiales compuestos sintetizados y caracterizados en este


trabajo el TiO2, fase discreta o heterofase, acta como reforzante aportando consistencia al composite incluso despus de entrar en contacto
con un medio fisiolgico simulado. Se aprecia una excelente integracin
fsica entre el componente cermico y el polimrico, como se puede
observar por el estudio de la interfaz a mayores aumentos, que aparece
continua y sin dislocaciones (Figura 3).

FIGURA 3. Micrografa de un material compuesto por TiO2 (partculas claras) y un


componente polimrico (matriz oscura). En imagen derecha, a mayores aumentos, se
aprecia el ntimo contacto entre los componentes cermico y polimrico.

240

MATERIALES

MESOPOROSOS DE XIDO DE SILICIO

Teniendo en cuenta el comportamiento descrito para estos materiales, se prepararon una serie de composites que incluan un pequeo
porcentaje (5%) de NaF y se estudi la cesin de los fluoruros al medio
y su influencia en el grado de hidratacin (7) (ver Figura 4).
El papel de la cermica radica en atenuar la masiva y brusca liberacin que tiene lugar en la muestra sin TiO2 y regular la liberacin de
los fluoruros de una manera progresiva hasta alcanzar valores cercanos
al 60%. La modificacin del pH del medio la solucin se tampon
a pH = 7 a las 850 horas de tratamiento para contrarrestar la bajada
del pH hasta 3,5 debido a la presencia de poli (cido acrlico) permite alcanzar el 90% de liberacin en el material con TiO2. Este hecho
puede atribuirse a la estructura ms abierta que presentan los materiales compuestos con cermica.

FIGURA 4. Tanto por ciento de liberacin de fluoruros en funcin del tiempo a partir de
materiales compuestos con y sin TiO2.

Por otra parte, en 1997 Arcos et al. prepararon dos sistemas


compuestos conteniendo un frmaco, -Al2O3/poli (metil metacrilato)
(PMMA)/poli (vinil pirrolidona) (PVP)/ibuprofeno (IB) (Sistema I) y
-Al2O3/PMMA/co-vinil pirrolidona-metil metacrilato/IB (Sistema II),
mediante polimerizacin por radicales libres (5). De esta forma se estu241

JOAQUN PREZ PARIENTE

diaron dos sistemas semejantes que tienen en comn el componente


cermico y se diferencian en el grado de hidrofilicidad del componente polimrico. Se sintetizaron materiales compuestos, sin el frmaco
antiinflamatorio IB y con un 9 y un 17% en peso de IB. En la Tabla 1
se muestra la composicin de los materiales compuestos preparados con
un 9% en peso de IB.
TABLA 1.

Sistema I

Composicin (% en peso) de los materiales compuestos


-Al2O3

PMMA

PVP

IB

Serie A

27

45

19

Serie B

27

31

24

Serie C

64

27

Serie D

27

64

co VP-MMA
Sistema II

Serie A

27

37

27

Serie B

27

18,5

45,5

Serie C

52,5

38,5

El comportamiento de hidratacin de los materiales compuestos con


diferentes grados de hidrofilicidad se estudi sumergindolos en una
solucin tamponada a pH 7,4 y 37 C. La liberacin de IB al medio fue
seguida por espectroscopia ultravioleta, UV. En la Figura 5 se muestran
los resultados de liberacin de IB desde los composites recogidos en la
Tabla 1. Los resultados obtenidos indicaron que ambos componentes de
los materiales compuestos, la cermica y el polmero hidroflico, influyeron en la velocidad de liberacin del frmaco sin el clsico efecto de
estallido observado frecuentemente en los sistemas hidroflicos.
Por otra parte, Vallet-Reg et al. describieron en 1998 la preparacin, caracterizacin y liberacin in vitro del IB contenido en materiales
compuestos -Al2O3/poli (cido L lctico) (PLLA)/poli (metil metacrilato) PMMA, cuya sntesis y caracterizacin haba sido descrita previamente (8). La composicin de los materiales compuestos se muestra en
la Tabla 2.
242

MATERIALES

MESOPOROSOS DE XIDO DE SILICIO

FIGURA 5. Liberacin de Ibuprofeno desde materiales compuestos conteniendo un 9% en


peso de Ibuprofeno. (a) Sistema Al2O3/PMMA/PVP/IB. (b) Sistema Al2O3/PMMA/co-VPMMA/IB.

TABLA 2.

Serie A

Serie B

Serie C

Serie D

Composicin (% en peso) de los materiales compuestos


-Al2O3

PMMA

PLLA

IB

27

32

32

25

29

29

17

25

41

17

25

17

41

17

27

64

25

58

17

59

32

54

29

17

243

JOAQUN PREZ PARIENTE

Se analiz el proceso de liberacin del frmaco antiinflamatorio


despus de la inmersin de los composites en una solucin tamponada
a pH 7,4 y 37 C. La velocidad de liberacin de IB se relacion con la
forma cristalina o amorfa del frmaco. La presencia del componente cermico, -Al2O3 ,junto con un polmero biodegradable, PLLA, facilit
tanto la cristalizacin del ibuprofeno como su liberacin. En la Figura 6 se muestran los diagramas de difraccin de rayos X, DRX, de
materiales compuestos con el mximo contenido de IB, es decir, un 17%
en peso. En las series A y B se observaron mximos de difraccin que
fueron asignados a -Al2O3, IB y PLLA, pero en los diagramas de las
series C y D no se observaron las reflexiones correspondientes a IB.
Esto significa que el IB no fue capaz de cristalizar bajo las condiciones
experimentales para preparar los composites de las series C y D, pero
cristaliz fcilmente bajo las de preparacin de las series A y B. Hay
que tener en cuenta que durante la sntesis del sistema se supera el punto
de fusin del IB.

FIGURA 6. Diagramas de DRX de los materiales compuestos con un 17% en peso de IB.
I: Ibuprofeno, P: PLLA y A = -Al2O3.

244

MATERIALES

MESOPOROSOS DE XIDO DE SILICIO

Esta diferente cristalinidad del IB produjo un marcado efecto en su


velocidad de liberacin como puede observarse en la Figura 7.

FIGURA 7. Porcentaje en moles de IB liberado de los materiales compuestos con un 17%


de IB, obtenido por espectroscopia UV.

Por otra parte, mediante cromatografa lquida de alta resolucin,


HPLC, se pudo estudiar la liberacin de los dos estereoismeros R() y
S(+) del frmaco que presentaron tiempos de retencin de 2,34 y 2,49
minutos, respectivamente. Estos resultados se compararon con los obtenidos por espectroscopia UV (ver Figura 8). Se puede observar que se
encontr una liberacin selectiva de ambos estereoismeros, por lo que
estos sistemas compuestos modularon la liberacin de los estereoismeros R() y S(+) del frmaco.
Los resultados anteriores permitieron destacar el papel de la almina, inicialmente introducida para reforzar las propiedades mecnicas de
los composites en la cintica de liberacin del ibuprofeno y en el grado
de cristalinidad del frmaco, as como en la liberacin selectiva de los
dos esteroisimeros del IB.
245

JOAQUN PREZ PARIENTE

FIGURA 8. Liberacin de los estereoismeros R() y S(+) del IB en porcentaje en moles


frente al tiempo de inmersin de un composite de la serie A con un 9% en peso de IB
obtenido por HPLC y UV.

Otro estudio de inters es el anlisis del efecto de la morfologa y


microestructura de la fase inorgnica al control de la liberacin. Con ese
objetivo, Granado et al. estudiaron en 1997 la influencia de la morfologa y el tamao de partcula de la cermica en el comportamiento in
vitro de materiales compuestos -Al2O3/PLLA/PMMA/ibuprofeno (9).
Se utiliz almina sintetizada por dos mtodos de preparacin, precipitacin y pirlisis de un aerosol de nitrato de aluminio hexahidratado,
que proporcionaron morfologas y tamaos de partcula diferentes (ver
Figuras 9a y 9b). De este modo se pudo analizar la influencia de estos
parmetros en el proceso de liberacin de ibuprofeno en una solucin in
vitro tamponada a pH 7,4 y 37 C. Los resultados obtenidos mostraron
que la liberacin del frmaco se facilita en las muestras que tienen
menor tamao de partcula, con morfologa esfrica y con una distribucin de tamao homognea de -almina.
El diferente comportamiento de liberacin se aprecia en la Figura 9c.
Podemos observar cmo la liberacin de ibuprofeno se facilita en aquellos materiales en los que el componente cermico tiene menor tamao de
partcula, morfologa esfrica y una distribucin de tamao homognea.
246

MATERIALES

MESOPOROSOS DE XIDO DE SILICIO

FIGURA 9. Micrografas electrnicas de barrido de -Al2O3 obtenida mediante (a) descomposicin de nitratos, y (b) el mtodo pirosol. (c) Muestra la liberacin de IB en mol% frente al tiempo de inmersin de los composites con un 17% en masa de IB.

3.
3.
3.

MATERIALES COMPUESTOS SIN CONTENIDO


POLIMRICO PARA SISTEMAS DE LIBERACIN
DE FRMACOS

Por otra parte, la preparacin de partculas de un frmaco con requerimientos especficos de forma, tamao y propiedades fsicas y qumicas, resulta un tema de gran inters para la formulacin de productos
farmacuticos y en otras aplicaciones mdicas.
Las propiedades fsicas de estas partculas afectan a su disolucin,
velocidad de absorcin, biodisponibilidad, estabilidad, uniformidad y otras
propiedades. Generalmente, las partculas de frmaco orgnico ultrafinas
se han preparado por el mtodo clsico de procesos de molturacin en presencia o ausencia de humedad y estabilizantes. Sin embargo, estos procedimientos conducen generalmente a dispersiones con una elevada distribucin de tamaos y, adems, no producen partculas de las formas deseadas.
Recientemente, se ha demostrado que partculas coloidades de naproxn y
budenoxida pueden obtenerse en diferentes morfologas por tcnicas de
precipitacin. Sin embargo, ninguno de los mtodos empleados ha producido materiales monodispersos a tamao nanomtrico de inters para aplicaciones especficas. La fabricacin de nano- y microesferas para el almacenamiento y liberacin de sustancias con accin teraputica se puede
lograr utilizando procesos basados en surfactantes que implican un templado por emulsin, la evaporacin del disolvente o spray drying. Sin embargo, estas aproximaciones requieren condiciones muy estrictas para eliminar las plantillas inorgnicas antes de la encapsulacin del frmaco, ya que
muchos surfactantes son dainos para la salud humana.
247

JOAQUN PREZ PARIENTE

Una alternativa, relacionada con las matrices cermicas tratadas en


este captulo, la constituye la preparacin de partculas de slidos inorgnicos, tecnologa ya muy desarrollada para otras aplicaciones, sobre
las que se adsorben, por distintos mtodos, los frmacos que deseen ser
liberados.
Un ejemplo de ellos lo constituye el trabajo de Joguet et al. (10) que
describieron la preparacin de partculas de tamao nanomtrico de
frmaco (naproxn y ketoprofn) mediante el recubrimiento de partculas comerciales de almina. Los dos frmacos utilizados en estos estudios tienen un grupo carboxlico en su estructura que se condensa con
los grupos AlOH de los ncleos de almina. Otra alternativa la constituye el trabajo de Kulak et al. (11) en el que se describen la fabricacin, en un solo paso, de microesferas inorgnicas encapsuladas por un
frmaco con forma compleja mediante el ensamblaje de nanopartculas
inducida por ultrasonidos. La excitacin por ultrasonidos de suspensiones de nanopartculas confinadas dentro de gotitas de molculas de frmacos en tolueno produce microesferas porosas de xido de titanio o
slice con morfologa compleja y propiedades de almacenamiento-liberacin. Estos autores muestran que la presencia de las molculas de
frmaco no slo se limita a su presencia junto al componente inorgnico
en un proceso de encapsulacin directa durante el ensamblaje de las
nanopartculas, sino que tambin influye en la porosidad y morfologa
de las microesferas.
El tercer tipo de aproximacin lo constituye el trabajo de Skapin
et al. (12) en el que en lugar de que sea el frmaco el que recubra a un
soporte inorgnico, o que se ensamblen al mismo tiempo, es el componente cermico (xidos de silicio y aluminio) el que rodea a la sustancia
activa teraputicamente. De esta manera, es la cermica la que controla
su liberacin y posibilita el enmascarar las, a menudo frecuentes, desagradables propiedades organolpticas en el caso de ingestin oral.
Recientemente se han empezado a utilizar la familia de los hidrxidos dobles laminados aninicos como sistemas de liberacin controlada
de frmacos, vitaminas, biomolculas (ADN, ATP). La estructura de
esta familia de compuestos se basa en lminas de hidrxidos de unos
pocos nanmetros entre las que se sitan aniones y que pueden ser
representados por la frmula [MII1-xMIIIx(OH)2]x+(An)x/n.yH2O, en la que
MII, MIII, y An son cationes di, trivalentes y aniones intercalados, res248

MATERIALES

MESOPOROSOS DE XIDO DE SILICIO

pectivamente. Estos slidos laminares han sido utilizados como catalizadores, soportes de catalizadores, intercambiadores de aniones, adsorbentes y aditivos. Por otra parte, alguno de estos compuestos (hidrotalcita de magnesio y aluminio) son biocompatibles y tienen aplicaciones
dentro del campo farmacutico como anticidos, ingredientes para frmacos de liberacin prolongada, estabilizantes de composiciones de sales
de aluminio y magnesio de compuestos antipirticos, analgsicos y drogas antiinflamatorias.
La insercin de aniones o compuestos aninicos entre las lminas
inorgnicas se puede lograr mediante dos rutas: una directa, en la que
el anin se inserta por auto ensamblaje o coprecipitacin, y otra indirecta, en la que se prepara, en primer lugar, el slido laminar anfitrin y,
a continuacin, se introduce el compuesto a intercalar.
Adems de esta familia de compuestos, se han empleado otros slidos laminares en la liberacin de sustancias o en la inmovilizacin de
enzimas: zeolitas, fosfato de zirconio o titanio, perovskitas, silicatos...
Una vez que hemos visto que este tipo de compuestos permiten
alojar sustancias con diferente tamao con mayor o menor grado de
interaccin con el soporte, nos debemos preguntar qu ventajas aporta
este ltimo que justifique su utilizacin:
En primer lugar debe mencionarse una mayor estabilidad, por
ejemplo, las vitaminas A, C y E son inestables en presencia
de luz, oxgeno o alta temperatura, lo que limita su utilizacin.
La insercin de las vitaminas dentro de estos compuestos facilita
su aplicacin y evita su temprana degradacin. Otro caso lo
constituyen las enzimas que inmovilizadas sobre determinados
soportes evitan su agregacin y degeneracin, aumenta su resistencia a agentes externos y permite su recuperacin y reutilizacin.
La liberacin de la sustancia encapsulada puede realizarse de
manera controlada, dependiendo de las condiciones del medio y
del grado de interaccin con el soporte o por disolucin intencionada en medio cido de las lminas, lo que permite recuperar
las biomolculas. Esta disolucin en medio cido puede suponer
un inconveniente en la administracin oral de este tipo de materiales compuestos, que se puede evitar (13) por recubrimiento
249

JOAQUN PREZ PARIENTE

con un polmero entrico, lo que permite ampliar su radio de


accin a la cada vez ms estudiada liberacin en el colon.
La interaccin electrosttica entre las biomolculas cargadas negativamente y las lminas catinicas aportan una energa de estabilizacin al conjunto. Por otra parte, esta neutralizacin de
cargas favorece la penetracin de estos hbridos por endocitosis
al reducir su interaccin con las membranas celulares cargadas
negativamente. Una vez dentro de las clulas, estos hbridos
sufren una disolucin preferente del slido laminar en el lisosoma que posee un pH ligeramente cido (pH 4-5). Al mismo
tiempo, las biomolculas insertadas son progresivamente sustituidas por otros aniones procedentes del citoplasma celular. Estos
dos mecanismos permiten regular no slo la liberacin de estos
compuestos sino el lugar donde se debe producir.
Por otra parte, un adecuado control del tamao de partcula de
estos slidos permite la administracin intravenosa de los mismos. En este sentido el trabajo de Kwak et al. (14) demuestran
que la administracin intravenosa de partculas comprendidas
entre 100 y 200 nm no provocan reacciones sistmicas graves.
Algunos autores han mostrado una adsorcin selectiva de diferentes isoformas de enzimas, lo que afecta dramticamente a su
actividad y estereoespecificidad. La gran ventaja de este tipo de
compuestos es que se pueden funcionalizar con diferentes grupos que permitan si no la separacin, s el enriquecimiento en la
forma adecuada del enzima (15).
Este tipo de slidos, al igual, por ejemplo, que las arcillas o los
fosfatos metlicos, poseen una estructura menos rgida que las
zeolitas o los materiales mesoporosos, lo que facilita el acceso
de determinadas molculas a todo el volumen interno del soporte e, incluso, la adaptacin de las galeras interlaminares a las
dimensiones de las molculas entrantes (16).
La Tabla 3 muestra algunos de los compuestos utilizados como matrices de liberacin de frmacos o como soportes de enzimas y otras
biomolculas.

250

MATERIALES

MESOPOROSOS DE XIDO DE SILICIO

TABLA 3. Slidos empleados como soportes y sustancias o enzimas que se


incluyen entre las lminas (el nmero indica la cita bibliogrfica)
SLIDOS LAMINARES EN LIBERACIN
NaHSi2O5.3H2O
-Ti(H2PO4)PO4. 2H2O
K2O.3Al2O3.6SiO2.2H2O
K2O.3Al2O3.6SiO2.2H2O
Mg2AlNO3

Difenidramina
citarabine
indometacina
diclorofenaco
ADN, oligonucl.
As-myc

18
30
33
29
21

SLIDOS LAMINARES COMO SOPORTE


DE ENZIMAS/BIOMOLCULAS
Zr(HPO4)2, Zr(C6H5PO3)2,
Zr(HPO4)(C6H5PO3),
Zr(HOOCCH2PO3)(HPO4)
-Zr PO4 (H2PO4).2H2O
ITQ-6 (deriv. delaminado
de una zeolita)
HCa2Nb3O10
Na2Si14O29.nH2O

Lipasas

15

Tripsina
-galactosidasa
Penicilina G acrilasa
Hemoglobina
Hemoglobina,
miglobina

28
32
16
31

HIDRXIDOS DOBLES LAMINADOS EN LIBERACIN


Zn-Al-LDH(ZANOL)
[Mg4Al2(OH)12](NO3)2.4H2O
[Mg0.68Al0.32(OH)2](NO3)0.32.H2O
[Mg0.67Al0.33(OH)2]Cl0.32.0.6H2O
[Mg0.68Al0.32(OH)2](NO3)0.32.H2O
[Mg0.68Al0.32(OH)2](NO3)0.32.H2O
[LiAl2(OH)6](NO3).H2O
[LiAl2(OH)6]Cl.H2O

-naftalenoacetato
naproxeno
Ac. Folnico,
Metrotexato
ibuprofeno
Fenbuten
Fenbuten

26
20
22

c. Bifenilactico,
diclorofenac,
gemfibrocil,
ibuprofeno,
naproxeno, ac.
Propilpentanoico,
ac. tofenamico

19

25
14
17

HIDRXIDOS DOBLES LAMINADOS COMO


SOPORTE DE ENZIMAS/BIOMOLECLAS
[Mg0.68Al0.32(OH)2](NO3)0.32.1.2H2O

ATP, DNAcmyc oligonucl.

27

251

JOAQUN PREZ PARIENTE

FIGURA 10. Representacin de un hidrxido doble laminado antes y despus de introducir ciertas biomolculas (distancias interlaminares tomadas de las referencias 20 y 27).

Finalmente, debemos sealar algunas aplicaciones relacionadas indirectamente con la utilizacin de matrices inorgnicas para liberacin;
por ejemplo, su utilizacin para la separacin y aislamiento de distinto
tipo de sustancias por cromatografa (34). Debido a su estabilidad a pH
elevado, el soporte de almina es un prometedor sustituto de la slice
como adsorbente en adsorcin y en fase reversa de la cromatografa
lquida de alta resolucin (HPLC).
A lo largo del captulo nos hemos centrado en cermicas especficamente diseadas para la liberacin de sustancias en el cuerpo humano,
sin embargo hay aplicaciones que no requieren tantas exigencias de
compatibilidad con el organismo receptor o el tener que mantener los
niveles de frmaco dentro de una ventana teraputica durante un determinado perodo de tiempo. Un ejemplo lo constituye la liberacin de
sustancias en aplicaciones agrcolas, industriales... durante largos perodos de tiempo. En este sentido, Byrne et al. (35) estudiaron la liberacin
sostenida de frmacos a partir de cermicas porosas comerciales (Star252

MATERIALES

MESOPOROSOS DE XIDO DE SILICIO

light SLK1000, Carbolite 16/20 y N-light N3), con distinto tamao y


distribucin de poro, algunas de ellas con porosidad interconectada, lo
que constituye otra va de utilizacin de las cermicas inertes en procesos de liberacin de sustancias activas.
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Socios de la Fundacin Jos Casares Gil de Amigos de la Real


Academia Nacional de Farmacia a quien expresamos nuestra
sincera gratitud por su mecenazgo:

CAJA MADRID

Farmaindustria

Alcaliber, S. A.
Almirall Prodesfarma
Bristol-Myers Squibb, S. L.
Fundacin Aventis
Grupo Ferrer Internacional
Laboratorios Esteve
Laboratorios Lilly
Laboratorios Menarini
Laboratorios Rovi
Novartis Farmacutica
Tedec-Meiji Farma, S. A.

Consejo General de Colegios Oficiales de Farmacuticos


Colegio Oficial de Farmacuticos de Madrid

Colegios Oficiales de Farmacuticos de: A Corua, Alicante,


Badajoz, Barcelona, Bizkaia, Burgos, Cceres, Cdiz, Ciudad Real,
Girona, Palencia, Principado de Asturias, Santa Cruz de Tenerife,
Tarragona, Toledo y Zaragoza.