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Tolerncia e

autoimunidade

Tolerncia imunolgica
Tolerncia um estado imunolgico caracterizado por
resposta efetora reduzida ou ausente, aps um
contato prvio com o antgeno.

Antgeno

Antgeno

Antgeno

Tolerncia imunolgica
Imungeno: substncia que induz resposta imune
Tolergeno: substncia que induz tolerncia

Caractersticas gerais da tolerncia


Processo ativo especfico induzido pelo Ag.
Envolvimento de clulas B, Th,Tc, TReg.
Tolerncia pode perdurar por longo perodo.

AUTOTOLERNCIA
Ausncia de resposta imune
especfica contra auto-Ags;

Quebra de
autotolerncia

Doenas autoimunes

Tolerncia
Central e
Perifrica

PROCESSO DE
SELEO NO TIMO
Cortical:
seleo positiva
Sobrevivncia de clulas
capazes de reconhecer
MHC, as demais morrem

Medular:
seleo negativa
Morte das clulas cujos TCRs tm
alta afinidade por MHC + eptopos
prprios

TOLERNCIA CENTRAL:
DELEO DE CLONES
AUTORREATIVOS

DELEO POR APOPTOSE


Seleo negativa
depende de:
1-conc de auto-Ag no timo
2-afinidade dos TCRs
3-Expresso do gene AIRE)
(Autoimune regulator-21q)

T imaturas que reconhecem


auto-Ags (MHC ou
MHC+autoag)
com elevada avidez

AUTOTOLERNCIA
(linfcitos T)

Tolerncia
central

(timo)
Tolerncia
perifrica

(rgos linfides
secundrios)
1- Anergia clonal
2-Deleo clonal
3-Atividade de Tregs

TOLERNCIA PERIFRICA: LINFCITOS T


MECANISMOS
1- Anergia clonal
(inativao funcional sem
morte celular)
2-Deleo clonal
3-Atividade de clulas
reguladoras

TOLERNCIA POR ANERGIA CLONAL

TCD4+ que reconhece eptopo em APC deficiente de


molculas co-estimuladoras se torna anrgica: incapaz
de responder ao antgeno.
-Ausncia ou baixa expresso de B7 nas APCs em repouso
-Infeces e inflamao aumentam expresso de B7

TOLERNCIA POR ANERGIA CLONAL

Ativao

Ausncia de B7

Anergia

Presena de CTLA-4

CTLA-4: mediadora de sinal inibitrio

Funo:
-Mecanismo: ligao
-controlar atividade de Th
preferencial
-Regular autotolerncia
de CTLA-4 com B7
(Ac anti CTLA-4 causa autoimunidade)
-Mediadora de sinal inibitrio

TOLERNCIA PERIFRICA:
LINFCITOS T

MECANISMOS
1- Anergia
2-Deleo clonal por
apoptose
3-Atividade de clulas
reguladoras

Morte celular induzida por ativao


-Estimulao repetida de T resulta
em morte celular por apoptose

Deficincias de Fas e FasL: doenas autoimunes em


animais e humanos

TOLERNCIA PERIFRICA: LINFCITOS T

MECANISMOS

-Th2/Th1
-Tregs (CD4+/CD25+/FoxP3+)

1- Anergia
2-Deleo clonal
3-Atividade supressora
de clulas reguladoras

CLULAS Tregs

Tolerncia central na MO:


reedio de receptores
RAGs: genes/enzimas catalizadoras
de recombinao gentica
(substituio de cadeia L)

TOLERNCIA PERIFRICA DE CLULAS B


Anergia clonal

Falta de Th

- Quebra dos mecanismos


de autotolerncia e
desenvolvimento de doena
autoimune

1. No deleo de clones autorreativos no timo


Mutaes no AIRE
(homem e camundongos)
- Gene AIRE (Autoimune
regulator)
- Fator de transcrio
- Expresso ectpica de
Autoags no timo

Sndrome Poliendcrina Autoimune


(candidiase mucocutnea,
hipoparatireoidismo e doena de Addison
adrenal)

Falha na seleo negativa do timo

Liberao de clulas T
autorreativas para a periferia

Autoimunidade

2. Liberao de Antgenos sequestrados


-Ex de ags sequestrados:
Protena bsica da mielina (MBP), esperma, cristalino

- Liberao de antgeno:
Trauma ou infeco
(bacteriana ou viral)

Autoimunidade

2. Liberao de Antgenos sequestrados


Oftalmia Simptica

3. Mimetismo antignico ou molecular

Sequncias proteicas
similares em patgenos
(vrus e bactrias)
e vertebrados

Reatividade
cruzada

3. Mimetismo antignico ou molecular


Esclerose Mltipla:
- Homologia entre mielina e peptdeos virais.
- Influenza, adenovrus
adenovrus,, poliomielite, EpsteinEpstein-Barr e
vrus da hepatite B.

4. Expresso inapropriada de MHC


B7

Expresso de MHC classe II restrita a


APC.
Expresso inapropriada de MHC classe II e
aumento de classe I em clulas no APC.

Diabetes Mellitos Tipo 1


- Clulas do pncreas
aumento de MHC classe I e
presena de classe II.

Expresso inapropriada de MHC


Possvel mecanismo:
Trauma ou infeco viral
resposta inflamatria localizada
produo de IFN-
expresso de MHC II em clulas no APC
ativao de clulas Th auto-reativas

Autoimunidade

SUSCETIBILIDADE RELACIONADA AO
GENE CTLA-4

KO para CTLA-4
autoimunidade fatal

SUSCETIBILIDADE GENTICA
RELACIONADA AO MHC (HLA)
Doena

Aleleo HLA

Miastenia gravis
Esclerose mltipla
LES
Diabetes tipo I
Espondilite anquilosante
Espondilite anquilosante
doena inflamatria nas
articulaes vertebrais
HLA B27

Risco Relativo

DR3
DR2
DR3
DR3/DR4
HLA-B27

2,5
4,8
5,8
25,0
87,4

RISCO RELATIVO
Probabilidade que um indivduo que
expressa determinada molcula
MHC tem de desenvolver uma
doena autoimune, em comparao
com indivduos que no expressam
esta molcula.

Doenas auto
auto--imunes
Maior incidncia
nas mulheres
Classificao::
Classificao
1) Sistmicas
2) rgo especficas

Mecanismos de leso tecidual


Tipo II Citotxicas
Anemia hemoltica auto-imunes
Tireoidite de Hashimoto
Tipo III Imunocomplexos
Artrite reumatide
LES
Tipo IV Mediada por clulas
Diabetes mellitus
Artrite reumatide

Hipers. II: Tireoidite de Hashimoto


- Autoacs e cls.T p/ags da tireide
-Acs anti-tireoglobulina e peroxidase
tireoidiana
(captao de iodo)
- Processo inflamatrio intenso na
tireide (linfcitos, plasmcitos e
macrfagos)
-Aumento do volume glandular (papo)
- Produo dos hormnios da tireide
(hipotiroidismo)

Tireoidite de Hashimoto

Tireide de indivduo
normal
(Glndula tireide normal mostrando um
folculo com clulas epiteliais foliculares
cubides)

Tireide de paciente com


tireoidite de Hashimoto
(glndula com intensa infiltrao e ausncia da
estrutura glandular normal)

Doenas de Graves

- Mulheres: 30-40
anos
- Auto-anticorpo
para o receptor de
TSH
- Hipertiroidismo

Doena de
Graves

Doena de
Graves
Alteraes
fetais

Miastenia grave
-Ac anti-receptor para
acetilcolina
-Fraqueza muscular
-Destruio do receptor

Espondilite anquilosante
Ausncia de fator reumatide
comprometimento das articulaes sacroilaca e
perifrica
Associao com HLA B27 (90 % dos pacientes)
Homens com menos de 40 anos (mais suscetveis que as
mulheres)
Leso sacroilaca inicial com infiltrado inflamatrio
mononuclear
Reao contra peptdeo prprio associado ao B27 pode
estar associado a infeces
Chlamydia, Shigella, Salmonella, Yersinia e

Campylobacter

Doenas mediadas por reao


de hipersensibilidade do
tipo III
Lupus eritematoso sistemico (LES)
DNA, ribossomo, histona, etc.
Artrite reumatide Deposio de
imunocomplexos circulantes

Lpus Eritematoso Sistmico (LES)


- Artrites, glomerulonefrite,
erupo cutnea, vasculite e
disfuno renal
Autoanticorpos
1- Anti-hemcias, anti-linfcitos
e plaquetas
2- Anti-neuronais
3- Anti-cardiolipina
4- Antinucleares:
DNA
histonas
RNA
Protenas nucleares

Lpus eritematoso sistmico (LES)


Doena multissistmica com exacerbaes
e remisses espontneas
Autoanticorpos variados
Anticorpos antinucleares importantes para
diagnstico laboratorial
Mulheres mais suscetveis que homens (9:1)
Associao HLA
DR3 caucasianos
DR2 orientais

Doenas mediadas por reao de


hipersensibilidade tipo IV
Diabete mellitus clulas beta pncreas
Artrite reumatide antgeno sinovial
desconhecido
Esclerose mltipla protena bsica da
mielina, glicoprotenas, proteolpides

DIABETES MELLITUS TIPO I


Ilhotas de Langerhans
- Clulas beta produtoras de insulina
Diabetes: Destruio autoimune das
clulas produtoras de insulina

- Deficincia na produo de
insulina
- Leses vasculares
aterosclerticas
insuficincia renal e cegueira

Diabete mellitus (tipo I)


Ilhota de Langerhans
pncreas normal.

de

Ilhota de
Langerhans de
indivduo
com
diabetes
mellitus insulino-dependente.
Notar a intensa infiltrao
de linfcitos na ilhota
(insulite).

Artrite Reumatide
(AR)
-Inflamao crnica das
articulaes
-RI: humoral e celular

Sinvia inflamada
Th (CD4+), Macrfagos, B,
plasmcitos, FR
IL-1, IL-6, IL-8, TNF, IFN

Artrite reumatide
Distribuio mundial prevalncia de 1%
Mulheres mais suscetveis (3:1) 35-50 anos
Afeta articulaes perifricas bilateralmente
Destruio da cartilagem, eroses sseas e
deformidades articulares
Manifestaes extra-articulares vasculite e
ndulos subcutneos

Artrite reumatide
Hiperplasia e hipertrofia do revestimento sinovial
com leso microvascular
Vasos sanguneos circundados por linfcitos T,
macrfagos e B
Prevalncia de CD4+ sobre CD8+
Presena de grande quantidade de T
Exsudato da cavidade articular = polimorfonucleares
Produo e secreo de TNF-alfa e IL-1
Presena de fator reumatide

Movimento involuntrio
dos olhos,

descoordenao

Perda de sensibilidade
Formigamento, picada