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ENDOCRINOLOGA DE

LA REPRODUCCIN
Dr Molleapaza

NEUROENDOCRINOLOGIA DE LA
SECRESION DE GnRH
GnRH hormona hipotalmica que controla la liberacin
de gonadotropinas.
Decapeptido.
Gen que codifica la GnRH se encuentra en el brazo
corto del cromosoma X.
El mayor numero de neuronas productoras de GnRH se
localiza en el ncleo arcuato.
Liberacin pulstil vida media de 2 a 4 min.
Varia con ciclo menstrual frecuencia rpida en fase
folicular cerca de 1 impulso por hora y lenta en fase
luteinica de un impulso cada 2 a 3 horas

La disminucin de frecuencia de pulsos de GnRH


de 1 a 3 horas disminuye los niveles de LH y
aumento los de FSH.
Mujeres con anovulacin (amenorrea
hipotalmica) y amenorrea sin causa conocida
tiene alteracin de la amplitud y frecuencia de
pulsos de secrecin de GnRH.
La amplitud de pulsos de GnRH por el hipotlamo
no se regulan nicamente mediante feedback de
esteroides ovricos estrgeno y progesterona
sino mediante las gonadotropinas.

Neurotransmisores
Los mas importantes son 2 catecolaminas:

La dopamina y la
Noradrenalina
La Indolamina :La serotonina
Son monoaminas.
La dopamina y noradrenalina proviene de la conversin de tirosina en
el cerebro medio.
Las catecolaminas modulan la liberacin pulstil de GnRH.
La noadrenalina ejerce efectos estimulantes sobre la GnRH, mientras
que la serotonina ejerce efectos inhibidores.
La dopamina adems de ser un neurotransmisor tambin es un
precursor de la noradrenalina.

neurotransmisores
La administracin de dopamina se asocia a una
supresin de los niveles de prolactina y
gonadotropinas circulantes.
El precursor de la serotonina es el triptfano.
El principal metabolito de la serotonina es el 5
hidroxiindolacetico, no se ha demostrado que la
serotonina afecte la liberacin de GnRH, pero
estimula la liberacin de prolactina, estimulando
la liberacin del factor liberador de prolactina
hipotalmico.

neuromoduladores
Opiceos.
Receptores estn presentes en el cerebro.
Existen tres subgrupos de opiceos:
Encefalinas.
Endorfinas.
Dinorfinas.

Los opiceos alteran liberacin de GnRH mediante la


modulacin de la sntesis de sustancias en la va de las
catecolaminas sobre todo la noradrenalina.
Los estrgenos y progesterona aumentan los niveles de
B endorfina en el cerebro.

neurotransmisores
Prostaglandinas.
Los niveles hipotalmicos de PG pueden
modular la liberacin de GnrH.
La administracin de prostaglandina E2
aumenta en forma significativa los niveles de
GnRH en la circulacin portal.

neurotransmisores
Pptidos cerebrales:
Neuropeptido Y estimula liberacin pulstil de GnRH.
Angiotensina II en el hipotlamo parece influir en los
efectos de la noradrenalina y la dopamina.
Somatostatina pptido hipotalmico inhibe la liberacin de
hormona del crecimiento, prolactina y TSH por la hipfisis.
Activina e inhibina, efectos opuestos sobre secrecin de
FSH, inhibina disminuye liberacin de FSH o de LH. Activina
estimula liberacin de FSH pero no de LH.
Folistatina protena supresora de FSH.
Galanina, influye positivamente en secrecin de LH.

ACCION DE LA GnRH.
La GnRH cuando llega al lbulo anterior de la
hipfisis estimula la sntesis y liberacin de LH
y FSH por las mismas clulas hipofisarias.
Control hipotalmico de las gonadotropinas
nicamente es estimulador.
El control hipotalmico de la prolactina es
tanto inhibidor (dopamina) como estimulador.

Uso de GnRH y anlogos de GnRH en


Ginecologa
Estimulacin de la funcin hipofisaria gonadal (GnRH)
Retraso e la pubertad.
Induccin de la ovulacin
Supresin de la funcin hipofisaria gonadal (anlogos de
la GnRH)
Pubertad precoz.
Cncer de mama
endometriosis.
Leiomiomas uterinos.
Exceso de andrgenos ovricos.

ESTRUCTURA Y FUNCION DE LAS


GONADOTROPINAS

ESTRUCTURA Y FUNCION DE LAS


GONADOTROPINAS
La LH y FSH son glucoprotenas de elevado
peso molecular. (28,000 37,000 daltons).
Ambas tienen subunidad alfa, de estructura
similar a la subunidad alfa de la hormona
estimulante de tiroides y de la gonadotrofina
corinica humana.
Las subunidades beta de todas estas
hormonas tienen estructura diferente y
aportan una actividad bilgica especifica.

ESTRUCTURA Y FUNCION DE LAS


GONADOTROPINAS
En la mujer aunque las 2 gonadotropinas actan en forma
sinrgica la LH acta sobre las clulas de la teca
potenciando la esteroidogenesis, mientras la FSH acta
principalmente sobre las clulas de la granulosa
estimulando el crecimiento folicular.
La liberacin de FSH es superior a la liberacin de LH hasta
la pubertad.
En el ciclo menstrual normal la secrecin de LH es superior
a la HSH.
Tras la menopausia la FSH es mayor.
Esta inhibicin de la liberacin de FSH durante los aos
reproductivos se debe a los niveles creciente de estradiol e
inhibina.

ESTRUCTURA Y FUNCION DE LAS


GONADOTROPINAS
Receptores para LH existen en las clulas de la
teca en todas las fases del ciclo.
La principal accin de LH consiste en estimular la
sntesis de andrgenos por las clula de la teca y
la sntesis de progesterona por el cuerpo lteo
mediante la estimulacin de la produccin de
AMPc intracelular.
Los receptores de FSH se localizan principalmente
en la membrana de las clulas de la granulosa

ESTRUCTURA Y FUNCION DE LAS


GONADOTROPINAS

Ciclo menstrual
En la mujer el perodo frtil empieza con la MENARCA y
termina con la MENOPUSIA . Este perodo es dividido en
ciclos de 21 a 35 das separados por la MENSTRUACION.
El ciclo se divide en 2 perodos de variable duracin: La
FASE FOLICULAR, que precede a la ovulacin, y la FASE
LUTEA, que sigue a la ovulacin.
La duracin de la Fase Folicular depende de la velocidad de
crecimiento de los folculos ovaricos y vara de mujer en
mujer. En un estudio de Bishop P. de 200 mujeres dur 15,4
+ 2,5 das.
La duracin de la Fase Lutea de la duracin de la vida til
del Cuerpo Luteo y sera menos variable. 13,6 + 1.2 das.

Ciclo mesntrual
Promedio de duracin en la edad reproductiva
es 28 das , siendo ms prolongados en
adolescencia (ciclos anovulatorios) y
perimenopausia (disminucin de E2 y
alteraciones de las gonadotrofinas).
La relacin FSH/LH es mayor en estas dos
etapas a expensas de la FSH y la relacin se
estabiliza en la edad reproductiva.

Ciclo mestrual
Promedio de duracin en la edad reproductiva
es 28 das , siendo ms prolongados en
adolescencia (ciclos anovulatorios) y
perimenopausia (disminucin de E2 y
alteraciones de las gonadotrofinas).
La relacin FSH/LH es mayor en estas dos
etapas a expensas de la FSH y la relacin se
estabiliza en la edad reproductiva.

Ciclo menstrual
En fase prepuberal es por estimulacin
insuficiente del de GnRH, la aparicin de
aumentos de LH durante el sueo refleja la
maduracin del eje y estos aumentos
desaparecen en la pubertad.
El aumento de gonadotrofinas en peri-post
menopausia es por disminucin del efecto de
retroalimentacin (-) de los esteroides
ovricos y la inhibina.

Ciclo ovrico
El ovario es uno de los pocos rganos que
experimentan notables cambios estructurales y
funcionales como parte de su actividad normal.
Durante la vida frtil de la mujer, dichos cambios
exhiben un comportamiento cclico continuo,
salvo durante el embarazo y la lactancia.
Los ovarios ocupan una posicin central dentro
de la fenomenologa del ciclo menstrual y estn
sujetos a un complejo sistema de regulacin
endocrina y paracrina.

Ciclo ovrico
Los protagonistas de dichos cambios en los
ovarios son los folculos y el cuerpo lteo y los
procesos fundamentales que experimentan en
el ciclo menstrual normal son en orden
cronolgico:
crecimiento folicular,
ovulacin,
formacin del cuerpo lteo y
luteolisis.

Ciclo ovrico.
Crecimiento folicular

Folculo
primordial.
Folculo primario.
Folculo
secundario.
Folculo terciario.

Folculo
primordial.
A los 6meses de vida
fetal hay aprox 7 millones.
Al nacimiento por los 2
millones.
En la menarqua existen
alrededor de 400,000
folculos.
80,000 en la mujer de 35
aos y
10,000 durante la
menopausia.

FOLICULOGENESIS

Hormonas y
ciclo menstrual
El ciclo ovarico es parte
integral de un sistema
integrado por el
hipotalamo, hipofisis,
ovario y utero.

El reloj biolgico,
responsable de la
ritmicidad de los ciclos, es
la secrecin pulsatil de un
decapptido hipotalamico:
GnRH, (Gonadotropin
Releasing Hormone).

Hormonas y
ciclo menstrual
La secrecin pulsatil de GnRH
depende de eventos externos
(factores psicolgicos el ritmo
nictaemeral) que llegan al
hipotalamo del cortex por el
sistema lmbico, y de eventos
ovricos a travs del efecto
de feed back que los
esteroides sexuales producen
sobre hipotalamo e hipofisis.
Esta secrecin modulada,
controla la produccin y
sntesis de las gonadotrofinas
polipptidas pituitarias, la
FSH y LH.

Hormonas y
ciclo menstrual
Hipotlamo:
GnRH
Hipfisis:
FSH
LH
Gnadas
Estrgenos.
Progestinas.
Andrgenos.
Hormonas Peptidicas

Hormonas y
ciclo menstrual
La FSH realiza el reclutamiento
y crecimiento de folculos
ovricos al igual que la seleccin
del folculo dominante.
La LH induce la ruptura
folicular y sostiene el cuerpo
luteo.
El estradiol y la Progesterona
son producidos por los folculos y
el cuerpo luteo, cuya secrecin es
gonadotrofino-dependiente.
Unidos a protenas
transportadoras, transitan por la
sangre y regulan la secrecin de
GnRH, FSH y LH y producen
proliferacin y diferenciacin del
endometrio para facilitar la
implantacin del embrin, si la
fertilizacin tuvo lugar.

Hormonas y
ciclo menstrual
Alteraciones cclicas
Ovarios, tero, crvix,
vagina, glndulas
mamarias.
Liberacin cclica de
hormonas del eje HPG.
Dos fases:
Folicular o proliferativa
Ltea o secretora

Regulacin del ciclo menstrual


Los folculos ovricos estn
compuesto por una capa
externa de clulas tecales y
una capa interna de clulas
granulosas que envuelven
al ovocito y contienen el
antrum.

Regulacin del
ciclo menstrual
Las

clulas tecales tiene


receptores para LH y
produce andrgenos
(testosterona y
androstenediona ).
Los andrgenos atraviezan
la membrana basal llegando
a las clulas granulosas
donde las aromatasas
transforman a estos en
estrgenos ( Estradiol y
Estrona ).
La aromataza es una
enzima FSH dependiente y
los receptores de FSH estn
en las clulas granulosas .

Regulacin del
ciclo menstrual
Al final del ciclo
precedente, la baja de
E2 y P ( por la
desaparicin del cuerpo
luteo) disminuye el
feedback negativo en la
FSH y esta empieza a
aumentar en sangre
antes de la aparicin de
la menstruacin,
reclutando una cohorte
de folculos sensibles a
la FSH.

Regulacin del
ciclo menstrual
Durante la primer semana
despus de la menstruacin
(da 28 del ciclo), la FSH
contina aumentado, los
folculos crecen intensamente
y la FSH aumenta la expresin
de sus propios receptores y
receptores de LH en las
clulas granulosas.
Durante este periodo, los
folculos producen Estradiol
en pequeas cantidades y sus
niveles son constantes en
sangre.

Regulacin del
ciclo menstrual
Durante la segunda
semana, siguen creciendo
los folculos, incrementan
los receptores de FSH en la
granulosa, donde las
aromatasas transforman
los androgenos tecales en
E2, que aumenta
significativamente.
Este incremento induce
un feedback (-) el la FSH
que disminuye
significativamente en
sangre.

Regulacin del
ciclo menstrual

El folculo con ms
nmero de receptores
de FSH, la mxima
actividad aromatasa y
que produce la mayor
concentracin de E2
es el FOLICULO
DOMINANTE,
seleccionado para
ovular.
Los otros folculos
degeneran
gradualmente en un
proceso denominado
ATRESIA.

Regulacin del
ciclo menstrual
El estradiol contina
incrementndose
fundamentalmente a
expensas del folculo
dominante y llega al pico
72 Hs. antes de la
ovulacin.
Este alto nivel de E2
induce por feed back
positivo, una pequea
produccin de FSH y LH
que determinan su pico.

Regulacin del
ciclo menstrual
La ruptura folicular
(OVULACION) ocurre 36hs.
despus del pico de LH.
Esto es debido a que las clulas
granulosas adquieren receptores
de LH (por efecto de la FSH) y
ahora responde a la LH.
Este pptido induce la secrecin
de enzimas que digieren la pared
folicular.
El incremento inicial de LH al
inicio de su pico, es suficiente
para que las granulosas secreten
pequeas cantidades de
Progesterona que participa en el
mecanismo de induccin del pico
de LH.

Regulacin del ciclo menstrual


Una vez que el ovocito
sale del folculo roto, la
LH induce la secrecin
de Prog. por las clulas
granulosas remanentes
que se organizan en una
nueva glndula llamada
el cuerpo luteo
(luteinizacin).

Cuerpo luteo

Regulacin del
ciclo menstrual
La prog y el E2
aumentan y llegan
a su plateau al da
22.
Esto induce un
feed-back negativo
en la LH y FSH que
disminuyen
sensiblemente en
la circulacin.

Regulacin del
ciclo menstrual
Feed-back de hormonas a
nivel de diferentes
rganos.

Regulacin del
ciclo menstrual
Si la implantacin no
ocurre no hay hGC, el
cuerpo lteo no es
sustentado por mucho
tiempo y disminuye el E2
y la Progesterona.
Esta disminucin induce
un aumento de FSH que
empieza a reclutar
folculos para el prximo
ciclo.
La menstruacin
aparece por que los
niveles de progesterona
bajan a los requeridos
para mantener el
endometrio secretor.

Valores hormonales
durante el
ciclo menstrual
FASE MENSTRUAL
El crecimiento folicular
del ciclo siguiente depende
de la regresin del cuerpo
luteo.
La baja de Inh. y
aumento de FSH ocurren 2
das antes del comienzo de
la menstruacin resultado
de la reactivacin del
sistema GnRH y
gonadotrofinas.

Patrones hormonales durante el


ciclo menstrual

Bishof P. Valores Hormonales


durante los perodos funcionales del ciclo.
20 mujeres 20-35 aos Dosajes diarios Starview program from Abascus
97,5th Centile

FASE FOLICULAR TEMPRANA


FASE FOLICULAR TARDIA
FASE LUTEA TEMPRANA
FASE LUTEA MEDIA
FASE LUTEA TARDIA

FSH 8,88
LH 5,90
FSH 7,71
LH 16,11
FSH 13,32 UI/I LH 17,30
FSH 6,15
LH 8,56
FSH 7,52
LH 7,51

FASE FOLICULAR TEMPRANA


FASE FOLICULAR TARDIA
FASE LUTEA TEMPRANA
FASE LUTEA MEDIA
FASE LUTEA TARDIA

E2 167,2
Prog. 1,64
E2 559,1
Prog. 1,34
E2 294,0 Pg/ml Prog. 10,82
E2 342,3
Prog. 16,90
E2 347,4
Prog.14,61