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ACTUALIZACIN

Conceptos bsicos,
aproximacin diagnstica
y manejo extrahospitalario
de la patologa eritrocitaria
C. Montes Gaisn, A. Batlle, J. Nez y A. Insunza
Servicio de Hematologa y Hemoterapia. Hospital Universitario Marqus de Valdecilla. Santander. Espaa.
Instituto de Investigacin Marqus de Valdecilla. Universidad de Cantabria. Santander. Espaa.

Palabras Clave:

Resumen

- Anemia

- Volumen corpuscular medio

Las anomalas en la eritropoyesis, proceso de formacin de los eritrocitos, se agrupan en dos entidades, las anemias y las eritrocitosis. Ambas constituyen problemas sociosanitarios de relevancia
tanto por su prevalencia como por su elevada morbimortalidad. La anemia se define como una reduccin del valor del hematocrito o de la concentracin de la hemoglobina, que conlleva a una hipoxia tisular. La eritrocitosis, definida por un aumento del hematocrito por encima del 52 y 47% en
hombres y mujeres, respectivamente, condiciona una hiperviscosidad sangunea que dificulta el
flujo de la sangre y, por ello, tambin una disminucin en el aporte de oxgeno a los tejidos. Los signos y sntomas de ambos procesos dependen en gran medida de la rapidez de instauracin de los
mismos, y del grado de demanda de oxgeno por parte del paciente. En el presente artculo se analiza la estrategia diagnstica de ambos procesos.

Keywords:

Abstract

- Anemia

Basic concepts, diagnostic approach and out-patient management of red cell


disorders

- Eritrocitosis
- Policitemia
- Hematocrito

- Erythrocytosis
- Polycythemia
- Hematocrit
- Mean corpuscular volume

The abnormalities in the erythropoiesis can be divided in two major groups, the anemias and the
polycythemias. Both processes constitute a severe global public health problem due to their high
prevalence and the related morbid-mortality. Anemia is defined as a reduction in either the
hemoglobin or the hematocrit, which leads to a hypoxemia on the peripheral tissues. The
polycythemia, defined as a hematocrit above 52 and 47% in men and women, respectively,
produces a hiperviscosity, which in turn impairs tissue oxygen delivery. The signs and symptoms of
both processes depend on the rapidity of disease development and also on the oxygen demand of
the patient. This chapter presents a diagnostic approach of both diseases.

Introduccin
La eritropoyesis es el proceso de formacin de los eritrocitos
o hemates, que en adultos tiene lugar fundamentalmente en
los extremos proximales de los huesos largos y en los huesos

planos. Este proceso es muy dinmico, con una renovacin


continua dependiente de las demandas perifricas. As, por
ejemplo, en caso de hemorragia o hemolisis, la magnitud de
la eritropoyesis aumenta hasta 6 veces para restablecer el volumen globular perdido. Este proceso dinmico depende de
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ENFERMEDADES DE LA SANGRE (I)

la coordinacin de distintos mecanismos reguladores que


activan la eritropoyesis cuando se produce una prdida de
hemates o la reducen cuando su nmero aumenta. Uno
de los elementos reguladores ms importantes es la eritropoyetina (EPO), una hormona que estimula la proliferacin y
diferenciacin de clulas progenitoras eritroides. La principal funcin de los hemates es el intercambio de oxgeno/CO2
en los tejidos. En situaciones de hipoxemia se produce un
aumento en los niveles de EPO que determina un incremento en la eritropoyesis1.
En determinadas situaciones patolgicas se produce,
bien por una alteracin en la eritropoyesis o por un disbalance entre las demandas y la produccin, una reduccin en el
nmero de hemates conocida como anemia. Por otro lado,
un exceso de hemates, generado por un aumento fisiolgico
o no fisiolgico en su nmero, se conoce como eritrocitosis.
En los siguientes apartados se profundizar en la etiologa,
manifestaciones clnicas y diagnstico de ambas patologas.

Anemia
Definicin
La anemia se define como una reduccin en el nmero de
hemates, en el valor del hematocrito (Hto) o en la concentracin de hemoglobina (Hb), todos ellos parmetros que se
obtienen de forma rutinaria en el hemograma. El nmero de
hemates generalmente se expresa en millones por microlitro
de sangre total. El Hto se refiere al porcentaje del volumen de
sangre total ocupado por los hemates. La concentracin
de Hb indica la acumulacin de un pigmento presente en los
hemates, encargado del transporte de oxgeno, que suele expresarse en gramos por 100 ml (g/dl) o por litro (g/l) de
sangre total. Teniendo en cuenta que la funcin de los hemates es el transporte de oxgeno, este ltimo es el parmetro
que mejor mide la anemia. Los valores de referencia de estos
parmetros, establecidos por la Organizacin Mundial de la
Salud (OMS) con un intervalo de confianza del 95%, vienen
reflejados en la tabla 12. Acorde con estos valores, y definien-

do anemia como un valor 2 desviaciones estndar por debajo


de la media, consideraramos anemia una Hb menor de 13 g/dl
en hombres y de 12 g/dl en mujeres, respectivamente.
Estos rangos de normalidad probablemente no sean aplicables a todas las reas geogrficas o etnias. As, por ejemplo,
los valores de Hb en pacientes afroamericanos de ambos sexos son de 0,5 a 1 g/dl ms bajos que en caucasianos3,4. En
parte esto es debido a que en torno a un 30% de los individuos afroamericanos tiene una delecin de 2,7 kb en el gen
de la alfa globina. En situacin de heterocigosidad estos pacientes pueden presentar una anemia leve, y los pacientes
homocigotos presentan una anemia microctica hipocrmica
leve. La alta incidencia de esta mutacin probablemente contribuya a disminuir los valores de normalidad de los parmetros eritrocitarios5. Por otra parte, los valores de normalidad
varan con la edad del sujeto (tabla 1)2, aunque por el momento no se ha llegado a un consenso en este sentido.
Existen otras situaciones en las que los niveles de normalidad son diferentes. Los pacientes que viven en altitudes
superiores tienen valores de Hb mayores que los que viven al
nivel del mar6. Los pacientes fumadores tambin pueden
presentar valores superiores de Hb y Hto7. Asimismo, los atletas profesionales pueden tener niveles ms bajos de Hb que
el resto de la poblacin4.
Existen determinadas situaciones tales como el embarazo, la cirrosis, el hiperesplenismo o la hiperhidratacin, en
las que se produce una hemodilucin, dando lugar a una disminucin relativa en la concentracin de Hb y en el valor del
Hto, sin que realmente exista anemia ni un problema en la
oxigenacin tisular8. Del mismo modo, en casos de deshidratacin o de grandes quemados se genera una hemoconcentracin que da lugar a un aumento relativo en la concentracin de Hb y en el valor del Hto.

Fisiopatologa
Debido a la anemia se produce una disminucin en el oxgeno
que llega a los tejidos, dando lugar a una hipoxia tisular y,
como consecuencia, a una alteracin funcional en los mismos.
Existen una serie de mecanismos compensatorios del organis-

TABLA 1

Valores de referencia de los principales parmetros hematolgicos en nios y adultos


Hematocrito (%)

Recuento eritrocitario (1012/l)

VCM (fl)

HCM (pg)

Nacimiento

Hemoglobina (g/dl) media


16,5

Hemoglobina (g/dl) -2 DE
13,5

51

4,7

108

34

Segunda semana

16,5

12,5

51

4,9

105

34

3-6 meses

11,5

9,5

35

3,8

91

30

0,5-2 aos

12

10,5

36

4,5

78

27

2-6 aos

12,5

11,5

37

4,6

81

27

6-12 aos

13,5

11,5

40

4,6

86

29

Mujer

14

12

41

4.6

90

30

Hombre

14,5

13

43

4.9

88

30

Mujer

14

12

41

4.6

90

30

Hombre

15,5

13

47

5,2

90

30

12-18 aos

Ms de 18 aos

HCM: hemoglobina corpuscular media; VCM: volumen corpuscular medio.

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CONCEPTOS BSICOS, APROXIMACIN DIAGNSTICA Y MANEJO EXTRAHOSPITALARIO DE LA PATOLOGA ERITROCITARIA

mo9, entre los que cabe destacar un aumento en la frecuencia


cardiaca y respiratoria, una redistribucin del flujo sanguneo
(aumentando el aporte a los tejidos que ms lo precisan como
el corazn, el cerebro y el msculo), un aumento en la liberacin de EPO, que produce una elevacin en la eritropoyesis de
6 a 10 veces, y un incremento en la concentracin de 2,3-difosfoglicerato (DPG) intraeritrocitario que va a facilitar la liberacin del oxgeno de la Hb en los tejidos1.
Los signos y sntomas de la presencia de anemia dependen en gran medida de la rapidez de instauracin de la misma, y del grado de demanda de oxgeno por parte del paciente. Si la anemia se desarrolla de forma lenta, se van a poner
en marcha mecanismos compensadores en respuesta a la hipoxia que van a permitir que no se presente clnica evidente
hasta cifras muy bajas de Hb (por ejemplo, 5 g/dl), a no ser
que haya exceso de demanda de oxgeno, como ocurre durante el ejercicio, o que haya patologas como la insuficiencia
cardiaca que impidan desarrollar correctamente los mecanismos compensadores.
Ante la hipoxia, el mecanismo de compensacin ms importante es el aumento de la extraccin de oxgeno en los
tejidos (aumenta desde el 25%, que es lo normal, hasta un
60%), gracias a que disminuye la afinidad de la Hb por el
oxgeno, en gran parte por aumento del 2,3-DGP.
El segundo mecanismo ms importante, y que se pone de
manifiesto cuando la Hb baja de 7 g/dl, es el aumento del
gasto cardiaco por aumento del volumen de sangre que llega
al corazn, debido a que en situacin de hipoxia tisular se
produce una redistribucin del flujo sanguneo hacia el corazn y sistema nervioso central, en detrimento de la piel, riones y rea digestiva.
Otro mecanismo de compensacin es el aumento de sntesis
de EPO endgena (til si la eritropoyesis est conservada)1,10.

Manifestaciones clnicas
En la exploracin fsica, el hallazgo ms caracterstico es la
presencia de palidez mucocutnea, ms evidente en un principio en conjuntiva y regin subungueal, pero que segn va progresando la anemia se hace evidente en el resto del cuerpo.
A nivel cardiovascular, los primeros sntomas y signos que
se ponen de manifiesto son secundarios a una circulacin hiperdinmica: astenia, disnea de esfuerzo (que se va haciendo
de reposo en caso de progresar), taquicardia, palpitaciones,
aumento de la tensin diferencial, soplo sistlico funcional,
etc. Si la anemia progresa pueden desarrollarse alteraciones
ms graves como insuficiencia cardiaca, datos de cardiopata
isqumica o arritmias. Obviamente, estas alteraciones se ponen de manifiesto de forma ms precoz e intensa en caso de
existir patologa cardiaca de base.
Desde el punto de vista neurolgico, en fases iniciales se
puede manifestar en forma de acfenos, mareos, cefalea y,
segn progresa la anemia, puede evolucionar a irritabilidad,
insomnio, confusin, letargia y fiebre.
Otras manifestaciones, a otros niveles, derivadas de la redistribucin del flujo sanguneo son edemas secundarios al
aumento de aldosterona por hipoperfusin renal y sntomas
digestivos como anorexia, nuseas y dispepsia.

En caso de anemia de instauracin brusca, a los sntomas


derivados de la hipoxia se les unen sntomas propios de hipovolemia, presentando de forma precoz astenia intensa, disnea
y calambres musculares y, en casos graves, hipotensin ortosttica, prdida del nivel de consciencia, hasta llegar a shock y
muerte.

Aproximacin diagnstica de los sndromes


anmicos
Las dos clasificaciones ms tiles en el momento de diagnosticar una anemia son la etiopatognica (tabla 2) y la morfolgica. La primera de ellas se basa en el mecanismo de aparicin de la anemia, por lo que es ms terica y conceptual. La
segunda, que hace referencia al volumen corpuscular medio
(VCM), es ms til desde el punto de vista prctico y limita
las posibilidades diagnsticas9,11,12.
Clasificacin etiopatognica
La primera aproximacin es saber si la causa de la anemia es
central o perifrica, para lo cual es importante conocer el
ndice de produccin reticulocitaria (IPR), que distingue los casos en que existe un funcionamiento medular inadecuado, y
por tanto una produccin insuficiente de hemates, de aquellos en los que el problema radica en una eliminacin prematura de los mismos por sangrado o hemolisis. El IPR corrige
el recuento de reticulocitos con el Hto real y terico del paciente, y con el tiempo de maduracin, ya que, fisiolgicamente, cuando hay anemia no slo aumenta la produccin de
reticulocitos sino que se acorta el tiempo de maduracin
medular y se alarga el tiempo en que las formas ms inmaduras permanecen en sangre perifrica. En una persona sana, el
IPR oscila en torno a 1, pero cuando es mayor de 3 indica
reticulocitosis perifrica y, por tanto, una respuesta medular
adecuada a una anemia de origen perifrico.
Clasificacin morfolgica
Es la forma ms habitual y prctica de iniciar el estudio de
una anemia para hacer un diagnstico correcto y pautar el
tratamiento adecuado.
Anemia microctica. Se denomina as cuando el VCM es
menor de 80 fl. En general, se acompaa de hipocroma, ya
que el tamao del hemate se reduce cuando disminuye la
cantidad de Hb que contiene (una excepcin es la esferocitosis hereditaria, microctica e hipercmica, ya que la concentracin de Hb aumenta al adoptar el hemate una forma esfrica por prdidas de su membrana).
Ante una anemia microctica, el primer paso siempre ser
realizar un perfil de hierro con ferritina. De este modo, complementando los datos del hemograma podremos hacer el
diagnstico diferencial de la anemia ferropnica, la causa ms
frecuente, fundamentalmente con las talasemias y algunos
casos de anemia de trastorno crnico (tabla 3). Un hallazgo
a tener en cuenta es la asociacin frecuente de la ferropenia
con trombocitosis reactiva.
Cuando estamos ante una anemia ferropnica en una paciente joven, lo habitual es que sea secundaria a sangrado de
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ENFERMEDADES DE LA SANGRE (I)


TABLA 2

Clasificacin etiopatognica de las anemias


Anemias centrales o arregenerativas
Alteraciones en la clula madre

Cuantitativas

Selectiva: eritroblastopenia pura


Global: aplasia medular

Cualitativas

Congnitas: diseritropoyesis congnita


Adquiridas: sndromes mielodisplsicos

Infiltracin medular

Enfermedades hematolgicas
Tumores slidos

Carenciales

Hierro

Anemia ferropnica
Anemia de trastorno crnico
Anemia sideroblstica

Vitamina B12/cido flico

Anemia megaloblstica

Hormonas que actan como factores eritropoyticos


Anemias perifricas o regenerativas
Hemorragia aguda
Hemolisis (rotura de hemates)

Extracorpuscular

Inmune (mediada por anticuerpos)


Factores mecnicos

El diagnstico diferencial de la
anemia microctica no ferropnica
y no talasmica incluye la anemia
de trastorno crnico (aunque tpicamente es normoctica, el bloqueo
del hierro puede llevar a que se
haga microctica) y la anemia sideroblstica (caracterizada por una
eritropoyesis ineficaz y una alteracin en la utilizacin del hierro
para la sntesis del heme a nivel
mitocondrial). Una causa de anemia microctica poco frecuente en
la actualidad es la intoxicacin por
plomo, tambin producida por un
defecto en las enzimas que intervienen en la produccin del grupo
heme.

Hiperesplenismo

Anemia macroctica. Se denomina as cuando el VCM es mayor de


Intracorpuscular
Alteraciones de la membrana
100 fl. Una vez descartada la preDficits enzimticos
sencia de txicos (alcohol y frmaHemoglobinopatas
cos como hidroxiurea, metotrexato
o trimetroprim), el primer paso
ser solicitar un IPR y una revisin
TABLA 3
del frotis de sangre perifrica. La extensin de sangre perifrica
Diagnstico diferencial de anemias microcticas basado en valores del
puede orientar al diagnstico etiolgico: macrocitosis unihemograma y en el perfil de hierro
forme (alcoholismo), dianocitos (hepatopata crnica), macroovalocitos e hipersegmentacin de neutrfilos (anemia
Anemia
por
Anemia
Anemia
trastorno
ferropnica Talasemia
sideroblstica
megaloblstica), policromasia y esquistocitos o esferocitos
crnico
(anemia hemoltica) o signos displsicos no relacionados con
Hemates
Bajos
N/altos
Bajos
Bajos
frmacos (enfermedades hematolgicas). En caso de un auHemoglobina
Baja
N/baja
Baja
Baja
mento de reticulocitos deberamos orientar el estudio hacia
VCM
Bajo
Bajo
N/bajo
N/bajo/alto
la bsqueda de datos de hemolisis (aumento de lactatodeshiHCM/CHCM
Bajos
N/bajos
N/bajos
N/bajos
drogenasa [LDH] y bilirrubina indirecta y consumo de hapFerritina
Baja
N
Alta
Alta
toglobinas) o sangrado. En caso de un descenso en el IPR se
Hierro srico
Bajo
N
Bajo
Alto
solicitarn hormonas tiroideas y niveles de cido flico y viHierro medular
Bajo
Alto
Alto
Alto
tamina B12 para descartar estados carenciales. Si estos estuIST
Bajo
N
N/bajo
Alto
CTFH
Alto
N
Bajo
N
dios no estn alterados y/o se sospecha un problema primaADE (anisocitosis)
Alto
N
N/alto
N/alto
rio hay que realizar preferiblemente un aspirado y biopsia de
Reticulocitos
Bajos
Altos
Bajos
Bajos
mdula sea, que puede mostrar algunos patrones tpicos: hiADE: ancho de dispersin eritrocitario; CHCM: concentracin de hemoglobina corpuscular
pocelularidad marcada junto con pancitopenia perifrica sin
media; CTFH: capacidad total de fijacin del hierro; HCM: hemoglobina corpuscular media;
hallazgos en el frotis (aplasia medular), presencia de nidos de
IST: ndice de saturacin de transferrina; VCM: volumen corpuscular medio.
clulas extrahematopoyticas junto con pancitopenia perifrica o cuadro leucoeritroblstico y sndrome constitucional aaorigen ginecolgico, aunque no debemos olvidar la celiaqua.
dido (metstasis), normocelularidad o hipercelularidad con
En el caso de varones y mujeres postmenopusicas, debe harasgos displsicos caractersticos (sndrome mielodisplsico).
cerse un estudio de sangre oculta en heces, con elevado valor
predictivo negativo, pues la principal causa de ferropenia es
Anemia normoctica. Es la anemia ms difcil de estudiar,
el sangrado de origen digestivo. Si el resultado es positivo, la
ya que procesos tpicamente microcticos o macrocticos
primera prueba diagnstica a realizar, en ausencia de clnica
pueden cursar con un VCM dentro de los lmites de la norlocalizadora, es una colonoscopia, por la frecuente asociacin
malidad (82 a 98 fl) al inicio del cuadro. La anemia de trascon adenocarcinoma de colon. Si fuese negativa, habra que
torno crnico tambin suele ser normoctica y su aparicin
continuar el estudio con una gastroscopia.
obliga a una anamnesis y exploracin fsica detalladas, ya que
Si los niveles de ferritina son normales y la historia de
puede acompaar a multitud de procesos sistmicos. En
microcitosis con anemia leve es crnica, debe confirmarse la
cuanto se identifica una anemia normoctica es fundamental
sospecha de talasemia mediante electroforesis de Hb y cuansaber si estamos ante un caso regenerativo o arregenerativo,
tificacin de Hb A2 y F.
para lo cual el IPR puede resultar de gran ayuda.
Agentes infecciosos
Agentes txicos

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CONCEPTOS BSICOS, APROXIMACIN DIAGNSTICA Y MANEJO EXTRAHOSPITALARIO DE LA PATOLOGA ERITROCITARIA

Si la causa es perifrica y la mdula funciona correctamente, habr que plantearse diagnsticos como anemia posthemorrgica, anemia hemoltica, hiperesplenismo o anemias
carenciales en tratamiento sustitutivo.
Si la causa es central y la mdula funciona de manera
deficiente, una vez descartado el uso de ciertos frmacos, ingresos hospitalarios recientes o intervenciones quirrgicas,
habr que orientar el diagnstico hacia la bsqueda de enfermedades sistmicas como insuficiencia renal crnica, hepatopata, enfermedades autoinmunes, endocrinopatas, neoplasias slidas o hematolgicas. En ltima instancia, puede
ser necesario un estudio medular.

Eritrocitosis
Definicin
Se define como eritrocitosis absoluta un aumento significativo por encima de lo normal del nmero de eritrocitos o de
los niveles de Hto o Hb. Tradicionalmente la eritrocitosis se
defina en base a unos valores de masa eritrocitaria mayores
de 32 ml/kg en la mujer o de 36 ml/kg en el varn, medida
por dilucin radioisotpica. Sin embargo, la OMS sugiere
que una Hb mayor de 16,5 g/dl en la mujer o 18,5 g/dl en el
hombre permite realizar el diagnstico de eritrocitosis, sin
necesidad de realizar el anlisis de la masa eritrocitaria13-15.
No obstante, el efecto negativo del aumento de la viscosidad
se mide mejor por el Hto (mayor del 52% en hombres y del
47% en mujeres) que por la Hb.

Etiopatogenia
El aumento del nmero de hemates, siendo el volumen plasmtico normal, condiciona una hiperviscosidad sangunea que
dificulta el flujo de la sangre y, por ello, condiciona una disminucin en el aporte de oxgeno a los tejidos. Las principales
causas de eritrocitosis aparecen enumeradas en la tabla 412.
Cuando la eritrocitosis se produce por una mutacin hereditaria o adquirida en los progenitores hematopoyticos se conoce como eritrocitosis primaria. Las eritrocitosis secundarias
son aquellas producidas por un estmulo excesivo de la eritropoyesis, generalmente por un aumento en los niveles de EPO.
La policitemia vera, tambin conocida como enfermedad
de Vzquez Osler, es una eritrocitosis primaria englobada
dentro de los sndromes mieloproliferativos crnicos, en la
que, como consecuencia de una alteracin en la clula stem,
relacionada con determinadas mutaciones adquiridas en el
gen JAK2, tales como la V617F o, menos frecuentemente,
mutaciones en el exn 1216, se produce un aumento de la
eritropoyesis y, generalmente tambin, del resto de las series
hematopoyticas. Otras formas menos frecuentes de eritrocitosis primarias se deben bien a mutaciones congnitas en el
gen de la EPO17, que generan un incremento en la respuesta
a la EPO de los precursores eritroides, o a defectos de la va
sensora de oxgeno, motivados por mutaciones en VHL,
PHD2 o HIF2A15.

TABLA 4

Etiologa de las eritrocitosis


Pseudoeritrocitosis
Sndrome de Gaisbck
Hemoconcentracin (deshidratacin)
Beta talasemia minor (microcitosis)
Eritrocitosis primarias
Policitemia vera
Mutaciones del gen de la eritropoyetina
Alteraciones congnitas del sensor de O2
Eritrocitosis secundarias
Hipoxia (altitud, SAHOS, enfermedades pulmonares, tabaquismo
[carboxihemoglobina], cardiopatas cianticas, metahemoglobinemia congnita,
dficit congnito de 2,3-DPG, hemoglobinas con alta afinidad por oxgeno, etc.)
Hiperproduccin ectpica de EPO por tumores (hemangioblastoma, hepatocarcinoma,
hipernefroma, quistes y tumores de ovario, leiomioma uterino, carcinomas, mixoma
auricular, etc.)
Alteraciones renales (pielonefritis, estenosis de la arteria renal, rin poliqustico,
hidronefrosis, etc.)
Exceso de andrgenos o esteroides
EPO: eritropoyetina; SAHOS: apnea-hipoapnea obstructiva del sueo.

Las eritrocitosis secundarias con frecuencia son consecuencia de un aumento fisiolgico de la EPO, como en las
cardiopatas cianticas, en relacin con grandes altitudes, en el
sndrome de apnea-hipoapnea obstructiva del sueo (SAHOS)
o en la enfermedad pulmonar obstructiva crnica (EPOC).
En otras ocasiones, la poliglobulia se produce por un aumento patolgico de la EPO, como en la secrecin por determinados tumores, tales como el cncer renal, el hepatocarcinoma o
el hemangioblastoma cerebeloso. Un exceso de andrgenos
o de corticoides tambin puede inducir eritrocitosis secundaria por un estmulo directo de la eritropoyesis.

Manifestaciones clnicas
El aumento de la masa eritrocitaria, sea cual sea la causa,
produce, de forma caracterstica, una coloracin rojiza de la
cara, partes acras y mucosas. Adems se genera hiperviscosidad y reduccin del flujo sanguneo que se puede manifestar
en forma de tinnitus, cefaleas y mareos, y provocar manifestaciones de insuficiencia vascular de la microcirculacin. La
presencia de eritromelalgia (eritema con sensacin de quemazn en dedos o planta de los pies que mejoran con el fro),
prurito, hemorragias y fenmenos trombticos son hallazgos
frecuentes, en casos de policitemia vera.

Aproximacin diagnstica
Antes de pensar en un problema hematolgico primario (policitemia vera) se deben seguir dos pasos diagnsticos.
El primero es separar las pseudopoliglobulias o pseudoeritrocitosis, que son aquellas situaciones en las que los valores obtenidos del hemograma pueden sugerir una eritrocitosis, siendo
la masa eritrocitaria normal o incluso baja. Uno de los tipos
ms frecuentes, con un mecanismo fisiopatolgico pobremente conocido, es la pseudoeritrocitosis de estrs o sndrome de Gaisbk. Los individuos afectados tienen una masa
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ENFERMEDADES DE LA SANGRE (I)

eritrocitaria normal o en el lmite superior de la normalidad,


con un volumen plasmtico disminuido y, con frecuencia,
son varones de mediana edad, con exceso de peso, hipertensin y ansiedad. En la talasemia minor, debido al menor tamao de los hemates, se produce una pseudoeritrocitosis.
Por ltimo, en situaciones de deshidratacin tambin se puede producir una pseudoeritrocitosis por hemoconcentracin9,12.
En segundo lugar, habra que hacer un diagnstico etiopatognico de las eritrocitosis secundarias, distinguiendo las
debidas a una produccin adecuada de EPO en respuesta a
hipoxia (altitud, tabaquismo, SAHOS, patologa broncopulmonar, cardiopatas con shunt derecha-izquierda, Hb con
afinidad aumentada por el O2, etc.), de las debidas a una produccin inadecuada de EPO, bien por un problema local
renal (hipoperfusin, poliquistosis, etc.) o por una produccin ectpica de origen tumoral (hipernefroma, hepatocarcinoma, hemangioblastoma cerebeloso, leiomioma, etc.), o de
las debidas a la administracin exgena de EPO. La historia
clnica detallada, la saturacin de O2, los niveles de EPO y las
pruebas de imagen (ecografa abdominal, tomografa computadorizada [TC]) son de mucha utilidad. En ocasiones hay
que recurrir a otras pruebas como estudio de sueo, carboxihemoglobina, P50 de la Hb o pruebas de imagen ms sofisticadas.
En el caso de las eritrocitosis primarias, en la actualidad
disponemos de una prueba de gran valor para el diagnstico
de la policitemia vera, positiva en la prctica totalidad de los
casos, que es el estudio de las mutaciones del gen JAK2, sobre todo la V617F.

Bibliografa

Importante Muy importante


Metaanlisis
Artculo de revisin
Ensayo
clnico
controlado

Gua de prctica clnica


Epidemiologa
1. Moraleda Jimnez JM, Corral M. Hematologa. Madrid: Medi
cine 2000; 1996.
2. Hoffman R, Benz J, Shattil SJ, Fourier D, Cohen HJ, Silberstein

LE, et al, editors. Hematology: basic principles and practice. New


York: Churchill Livingstone; 2008. p. 651-67.

3. Beutler E, Waalen J. The definition of anemia: what is the lower limit of

normal of the blood hemoglobin concentration? Blood. 2006;107(5):1747-50.


4. Robins EB, Blum S. Hematologic reference values for African American

children and adolescents. Am J Hematol. 2007;82(7):611-4.


5. Beutler E, West C. Hematologic differences between African-Americans

and whites: the roles of iron deficiency and alpha-thalassemia on hemoglobin levels and mean corpuscular volume. Blood. 2005;106(2):740-5.

6. Ruiz-Arguelles GJ. Altitude above sea level as a variable for definition of

anemia. Blood. 2006;108(6):2131; author reply 2.


7. Nordenberg D, Yip R, Binkin NJ. The effect of cigarette smoking on

hemoglobin levels and anemia screening. JAMA. 1990;264(12):1556-9.


8. Valeri CR, Dennis RC, Ragno G, Macgregor H, Menzoian JO, Khuri SF.

Limitations of the hematocrit level to assess the need for red blood cell
transfusion in hypovolemic anemic patients. Transfusion. 2006;46(3):365-71.

9. Sans Sabrafen J. Hematologa clnica. 5. ed. Madrid: Elsevier;

2006.
10. Culleton BF, Manns BJ, Zhang J, Tonelli M, Klarenbach S, Hemmelgarn

BR. Impact of anemia on hospitalization and mortality in older adults.


a

Blood. 2006;107(10):3841-6.

11. Woessner SLF. La citologa ptica en el diagnstico hematol


gico. 4 ed. Madrid: Accin Mdica y FEHH; 2000. p. 167.
12. Sanz M, Carreras E. Manual prctico de hematologa clnica.

Captulo1.4. 3 ed. Barcelona: Escofet Zamora; 2008.


13. McMullin MF, Bareford D, Campbell P, Green AR, Harrison C, Hunt

B, et al. Guidelines for the diagnosis, investigation and management of


polycythaemia/erythrocytosis. Br J Haematol. 2005;130(2):174-95.

Conflicto de intereses

14. McMullin MF. The classification and diagnosis of erythrocytosis.

Int J Lab Hematol. 2008;30(6):447-59.


15. McMullin MF. Idiopathic erythrocytosis: a disappearing entity.

Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2009:629-35.


16. Scott LM, Tong W, Levine RL, Scott MA, Beer PA, Stratton

MR, et al. JAK2 exon 12 mutations in polycythemia vera and idio-

Los autores declaran no tener ningn conflicto de intereses.

17. Kralovics R, Prchal JT. Genetic heterogeneity of primary fami


lial and congenital polycythemia. Am J Hematol. 2001;68(2):115-21.

pathic erythrocytosis. N Engl J Med. 2007;356(5):459-68.

1192Medicine. 2012;11(20):1187-92

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ACTUALIZACIN

Macrocitosis y anemias
macrocticas
A. Batlle, C. Montes Gaisn, S. Gonzlez de Villambrosia y A. Insunza
Servicio de Hematologa y Hemoterapia. Hospital Universitario Marqus de Valdecilla. Santander. Espaa.
Instituto de Investigacin Marqus de Valdecilla. Universidad de Cantabria. Santander. Espaa.

Palabras Clave:

Resumen

- Macrocitosis

La macrocitosis y las anemias macrocticas constituyen un problema asistencial frecuente. Las


principales causas de macrocitosis pueden agruparse en dos grandes grupos: las anemias megaloblsticas, producidas por un defecto en la sntesis de ADN, siendo las causas ms frecuentes los
dficits adquiridos de vitamina B12 y/o cido flico y algunos frmacos, y las no megaloblsticas.
Las causas ms frecuentes de estas ltimas son el consumo de alcohol, la hepatopata, la reticulocitosis y el hipotiroidismo. Una historia clnica pormenorizada, junto con un estudio morfolgico de
la sangre perifrica y un recuento de reticulocitos son esenciales para una orientacin de los pacientes con macrocitosis. Basndose en la sospecha diagnstica se requerir la realizacin de
otras pruebas confirmatorias. El tratamiento de las anemias macrocticas incluye tres aspectos: el
tratamiento etiolgico, el tratamiento de soporte, que incluye fundamentalmente las transfusiones,
y el tratamiento sustitutivo en caso de que exista un dficit.

- Anemia megaloblstica
- Vitamina B12
- cido flico
- Anemia perniciosa

Keywords:
- Macrocytosis
- Megaloblastic anemia

Abstract

- Vitamin B12

Macrocytosis and macrocytic anemias

- Folic acid

Macrocytosis and macrocytic anemias, defined as anemias with a mean corpuscular volume
greater than 100 fl, are common problems. There are two major groups of macrocytosis: the
megaloblastic anemias, disorders of DNA synthesis of the erythrocyte precursors, being the most
frequent causes a vitamin B12 and/or folic acid deficiencies and certain drugs, and the nonmegaloblastic ones. The most common etiologies of these are alcoholism, hypothyroidism,
reticulocytosis, ethanol abuse, liver disease, as well as exposure to some medications. A detailed
clinical history together with a peripheral smear and a reticulocyte count are essential tools for
delineating the underlying cause of the macrocytosis. Based on the suspected etiology additional
confirmatory tests will be required. Treatment of macrocytosis and or macrocytic anemia involves
three aspects: the etiologic treatment, a supportive treatment that is essentially based on
transfusions, and a substitute treatment when required.

- Pernicious anemia

Definicin
La macrocitosis, definida por un volumen corpuscular medio
(VCM) de los hemates mayor de 100 femtolitros (fl) en
adultos, se detecta en aproximadamente el 2-6% de la poblacin, especialmente en ancianos.

Los valores del VCM varan a lo largo del desarrollo. Los


recin nacidos prematuros de menos de 25 semanas tienen
un VCM de 119 7 fl. Los hemates de cordn umbilical de
los recin nacidos a trmino tienen un VCM de 106 4 fl.
Despus, el VCM va disminuyendo, alcanzando 77 fl a los 6
meses, para posteriormente ir aumentando hasta alcanzar los
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ENFERMEDADES DE LA SANGRE (I)


TABLA 1

Etiologa de macrocitosis y anemias macrocticas


Etiologa de macrocitosis y anemias no megaloblsticas
Error analtico
Hepatopata (alteracin funcional de los depsitos hepticos de B12 y cido flico)
Alcohol (varios mecanismos, incluido mecanismo directo)
Hipotiroidismo y mixedema
Enfermedades hematolgicas: leucemia aguda, mieloma mltiple (mecanismo de competencia), SMD, aplasia medular
(ocasional)
Reticulocitosis (fundamentalmente secundarias a procesos hemolticos o a sangrados)
Determinados frmacos (imatinib y sutinib)
Etiologa de macrocitosis y anemias megaloblsticas
Trastornos congnitos de la sntesis de ADN
Oroticoaciduria
Sndrome de Lesch-Nyhan (trastorno recesivo ligada al cromosoma X; ausencia de la hipoxantina-guanina-fosforibosiltransferasa, enzima requerida para el metabolismo de las purinas)
Anemia diseritropoytica sensible a vitamina B6
Trastornos adquiridos de la sntesis de ADN
Frmacos que inhiben la sntesis de pirimidinas (5-fluoracilo, zidovudina)
Frmacos que inhiben la sntesis de purinas (6-mercaptopurina,6-tioguanina, azatioprina, aciclovir)
Frmacos que inhiben la ribonucletido reductasa (hidroxiurea, citarabina)
Deficiencia de vitamina B12
Aporte insuficiente
Vegetarianos estrictos
Malabsorcin
Gstrica
Anemia perniciosa infantil I (dficit congnito de FI)
Anemia perniciosa adquirida (autoinmune)
Gastrectoma parcial o total
Gastritis por Helicobacter pilory
Intestinal
Anemia perniciosa infantil II (enfermedad de Imerslund-Grsbeck: trastorno autosmico recesivo causado por una
mutacin en alguno de los genes que codifican para la cubilina o el amnionless, protenas que forman parte del
receptor intestinal del complejo factor vitamina B12-FI)
Sndrome de asa ciega (diverticulosis yeyunal, fstula, ciruga)
Reacciones de leon terminal o iletis (enfermedad de Crohn)
Sndromes malabsortivos generales
Parasitosis (botriocfalo)
Insuficiencia pancretica exocrina
Espre tropical crnico
Hemodilisis
Frmacos (metformina, carbamazepina, cido valproico)
Utilizacin defectuosa
Dficit congnito de transcobalamina II
Sndromes mieloproliferativos crnicos (aumento de transcobalamina I y III)
Homocisteinuria y metalimalonuria congnitas
Exposicin a xido nitroso (inactivacin de la cobalamina)
Dficit de cido flico
Aporte insuficiente
Malnutricin. Dietas especiales
Hbito enlico
Hbito tabquico (disminucin en relacin con exposicin a cido cianhdrico)
Aumento fisiolgico de las necesidades: periodo de crecimiento, prematuros, embarazo
Aumento patolgico de las necesidades: estados hemolticos crnicos; sndromes mieloproliferativos; neoplasias;
dermatitis exfoliativas
Malabsorcin
Sndrome de intestino delgado (espre tropical -adultos-; enfermedad celaca en nios; enfermedad e Crohn;
gastrectoma parcial; linfoma; avitaminosis C)
Hipotiroidismo
Hbito enlico
Exposicin a frmacos (anticonvulsivantes, algunos anticonceptivos)
Utilizacin defectuosa
Tratamiento con frmacos ( algunos citostticos y antibiticos)
Carencia de vitamina B12
Hepatopatas crnicas
Avitaminosis C
Intoxicacin alcohlica
FI: factor intrnseco; SMD: sndrome mielodisplsico.

valores del adulto a los 18 aos.


Por ello, entre 6 meses y 12 aos el
lmite para la macrocitosis es de 90
fl1,2.
Las causas de macrocitosis
(tabla 1) se pueden dividir en dos
grandes grupos: las megaloblsticas,
debidas a un defecto en la sntesis de
ADN, generalmente producidas por
un dficit de vitamina B12 y/o cido
flico o por exposicin a frmacos, y
las no megaloblsticas, relacionadas
sobre todo con la hepatopata, el
consumo de alcohol, el hipotiroidismo y la reticulocitosis3-5.

Etiologa y patogenia
de las anemias
macrocticas
Anemia megaloblstica
por dficit de vitamina B12
Fuente y metabolismo
Los principales aspectos nutricionales y metablicos aparecen reflejados
en la tabla 2. La vitamina B12 se libera de los alimentos en el estmago
por medio de la pepsina y del cido,
tras lo cual se liga a las protenas R.
Las proteasas pancreticas la separan
de dichas protenas en el duodeno,
tras lo cual se une al factor intrnseco
(FI), una glucoprotena sintetizada
en las clulas parietales gstricas.
El complejo vitamina B12-FI se une a
unos receptores localizados en la
mucosa del leon terminal y, por un
proceso de endocitosis, se internaliza en la clula intestinal. Una vez en
el torrente sanguneo, la vitamina
B12 se une a la protena transcobalamina II (TC II), que la transporta
hasta los tejidos. Tambin se une a la
transcobalamina I y III, producidas
por los neutrfilos y cuyos niveles se
elevan en los sndromes mieloproliferativos que fijan la vitamina pero
no la transportan.
Causas de dficit de vitamina B12
Las principales se recogen en la
tabla 1. Con excepcin de los vegetarianos estrictos, el dficit nutricional es raro, y la mayora de los
casos se deben a un problema de
absorcin.

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MACROCITOSIS Y ANEMIAS MACROCTICAS


TABLA 2

Aspectos nutricionales, diagnsticos y teraputicos de la vitamina B12 y cido flico


Aspectos nutricionales
Vitamina B12

cido flico

Requerimientos diarios mnimos

1-2 g

50-100 g

Aporte diario dieta normal

5-30 g

500-1.000 g

Principal fuente

Carnes. Poca influencia del calor

Vegetales verdes, frutas, hgado y rin. Se destruye con el calor

Depsitos corporales

2-4 mg (reserva de 2-4 aos)

5-15 mg (reserva de 3 meses)

Niveles sricos normalidad

200-1.000 pg/ml

5-20 ng/ml

Niveles intraeritrocitaria
Lugar de absorcin

60-700 ng/ml
leon

Duodeno y yeyuno
Aspectos metablicos

Cofactor de varias reacciones enzimticas del


metabolismo del cido flico

La forma reducida (tetrahidrofolato) acta como coenzima activa de


diversas reacciones metablicas:

Transformacin de metilmalonil CoA en succinil CoA

Catabolismo de la histidina
Sntesis de timidilato a partir de deoxiuridilato (como consecuencia
del dficit, se produce un defecto en la sntesis de timidilato y, por
tanto, de ADN en los precursores hematopoyticos)
Metilacin de la homocistena a metionina (dependiente de la
vitamina B12)

Determinaciones diagnsticas
Niveles sricos B12

Bajos

Normales (o ligeramente bajos)

Niveles sricos cido flico

Normales (o ligeramente altos)

Bajos o normales

Niveles intraeritrocitarios cido flico

Normales (o ligeramente bajos)

Bajos

Niveles en suero u orina de cido metilmalnico

Altos

Normales

Niveles sricos de homocistena

Altos

Altos

Niveles sricos de holotranscobalamina II

Bajos

Formas teraputicas

Cianocobalamina

cido flico

1.000 g/da intramusculares durante 7 das seguido


de 1.000 g/semana durante 3 semanas (6 semanas si
existen complicaciones neurolgicas); posteriormente
mantenimiento 1.000 g/1-2 meses

5 mg/da por va oral durante al menos 3 meses. Si no hay respuesta


ptima 1 mg/da parenteral

Tratamiento sustitutivo del dficit


Dosis en caso de dficit

Dficit de factor intrnseco. Es la causa ms frecuente.


Se produce en la anemia perniciosa, en la rara deficiencia
hereditaria del FI6, por tratamiento con inhibidores de la
bomba de protones7, en pacientes con infeccin por el Helicobacter pylori8, o en pacientes sometidos a gastrectoma extensa. Estos pacientes tambin carecen de la pepsina y el
cido necesarios para extraer la vitamina B12 de los alimentos.
La anemia perniciosa o anemia de Addison-Biermer es un
trastorno autoinmune que da lugar a una inflamacin crnica
de la mucosa gstrica que conduce a su atrofia, y a una disminucin de la secrecin de cido y FI. Es la anemia megaloblstica ms frecuente en la poblacin mayor de 65 aos. Aunque
es ms frecuente en el norte de Europa, puede presentarse en
cualquier localizacin. Es ms frecuente en mujeres, se han
comunicado casos en familiares de primera generacin2, y se
asocia a otros trastornos autoinmunes como tiroiditis autoinmune, enfermedad de Addison, diabetes o vitligo9.
Otros problemas en la absorcin. Una causa frecuente son
los sndromes de intestino delgado, especialmente los sndromes de asa ciega. En estos casos, el sobrecrecimiento bacteriano provoca un incremento del consumo de la vitamina
B12 antes de su absorcin. Algo similar ocurre en la parasitosis por Diphyllobothrium.
Otras causas son la insuficiencia pancretica exocrina, la
afectacin del leon terminal por la enfermedad de Crohn,

En inhibidores de cido folnico

los sndromes malabsortivos generales y el sndrome de


Imerslund-Grsbeck6.
Problemas del metabolismo. El bloqueo en el metabolismo de la vitamina B12, por ejemplo, por exposicin a xido
nitroso, es tambin una causa de dficit. Estos pacientes pueden tener niveles normales de vitamina B12 y desarrollar las
manifestaciones tpicas del dficit, siendo frecuente que slo
cursen con manifestaciones neurolgicas, lo que dificulta el
diagnstico.
Otros trastornos menos frecuentes son el sndrome de
Lesch-Nyhan, la metilmalonuria congnita, la homocistinuria o el dficit de TC II, que tambin cursa con niveles normales.

Anemia megaloblstica por dficit de cido


flico
Fuente y metabolismo
En la tabla 2 se recogen los principales aspectos nutricionales
y metablicos del cido flico. Se encuentra en los alimentos
en forma de poliglutamatos. En el intestino delgado, mediante hidrolisis, favorecida por la vitamina C y enlentecida
por el alcohol, se convierten en monoglutamatos para poder
ser absorbidos. En la clula intestinal, los monoglutamatos,
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ENFERMEDADES DE LA SANGRE (I)

por medio de la enzima dihidrofolato reductasa, son transformados a metiltetrahidrofolato, la forma circulante en el
plasma2,4.
Causas del dficit de cido flico
Se observa sobre todo en pacientes alcohlicos, en ancianos
con problemas de malnutricin y en situaciones en las que
aumentan los requerimientos como el embarazo, enfermedades cutneas exfoliativas y anemias hemolticas.
En pacientes fumadores se reducen los niveles de folato
y vitamina B12, en relacin con el cido cianhdrico.
Una causa importante es el tratamiento con frmacos
que interfieren con el metabolismo del cido flico o actan
como competidores, como metrotexate, cotrimoxazol, pentamidina, pirimetamina, triamtereno o proguanil, que inhiben la dihidrofolato reductasa. Este efecto puede ser revertido con cido folnico (formil-tetrahidrofolato), sin disminuir
la eficacia del frmaco. Tambin hay frmacos que interfieren con la absorcin, como anticonvulsivantes como difenilhidantona o fenobarbital, anticonceptivos orales o sulfasalacina.
Otras causas son los cuadros de malabsorcin con afectacin del intestino delgado, como el espre tropical, y la hemodilisis.

Otras anemias megaloblsticas


La ms frecuente es la debida a frmacos que interfieren en
la sntesis de los cidos nucleicos como hidroxiurea10, azatioprina11, capecitabina12 y cladribina. Tambin muchos de los
antirretrovirales utilizados para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), como zidovudina, estavudina y lamivudina son una causa frecuente de macrocitosis, generalmente sin anemia13.

Macrocitosis y anemias macrocticas no


megaloblsticas
Error analtico
La macrocitosis espuria se debe a errores en los analizadores
automticos, por un exceso de anticoagulante14, por alteraciones osmticas en muestras muy hiperglucmicas15, por
aglutininas fras o calientes que provocan que los hemates
pasen por el analizador en grupos en lugar de individualmente16,17, o por hiperleucocitosis que puede generar una interferencia por un incremento en la turbidez18.
Reticulocitosis
Los reticulocitos tienen un VCM de 103 a 126 fl. Un incremento de la su cifra, generalmente en el contexto de sangrado o hemolisis, dar lugar a una macrocitosis.
Sndromes mielodisplsicos
En ellos es muy frecuente la anemia macroctica, generalmente acompaada de otras anomalas, aunque, en estadios
incipientes, la macrocitosis puede ser la nica manifestacin.

Hipotiroidismo
No es infrecuente que se asocie a macrocitosis. Un 10% de
los pacientes con tiroiditis autoinmune desarrollan anemia
perniciosa. En otros casos se observa macrocitosis sin megaloblastosis, cuyo mecanismo no se conoce19.
Enfermedad heptica
La hepatopata, tanto de origen alcohlico como de cualquier otro, se asocia con macrocitosis, sobre todo si hay cirrosis, si bien el mecanismo no es bien conocido. Se sabe que
se produce un aumento de los lpidos de la membrana de los
hemates20.
Consumo de alcohol
El 90% de los pacientes con un consumo diario igual o superior a 80 g presentan un VCM de 100 a 110 fl. Esto puede
ser debido a megaloblastosis (por una nutricin deficiente,
con folicopenia, o por interferencia del alcohol en la absorcin de la vitamina B12) o ser consecuencia de la hepatopata.
Sin embargo, en otros casos la causa no es del todo conocida.
Diversos estudios postulan que se debe al acetaldehdo, un
metabolito del alcohol, que induce alteraciones en la membrana de los precursores eritroides y en la divisin celular,
aumentando el volumen de las clulas en cultivo21.

Diagnstico de las macrocitosis


(con o sin anemia)
Ante un cuadro de macrocitosis confirmada en dos analticas
extradas en distinto momento, se debe investigar la causa de
la misma (fig. 1).

Anamnesis y exploracin fsica


La evaluacin debe iniciarse con una historia clnica pormenorizada, prestando atencin a los hbitos txicos, la exposicin a frmacos, el estado nutricional y los antecedentes personales.
En el dficit de vitamina B12 y cido flico se produce un
bloqueo en la sntesis de ADN que afecta a los tejidos con
una regeneracin rpida, como la mdula sea y las mucosas,
que pueden sufrir cambios morfolgicos difciles de diferenciar de cambios debidos a neoplasias. Una manifestacin caracterstica es la glositis de Hunter, que consiste en ardor
lingual, con una lengua enrojecida, lisa y brillante.
La anemia del dficit de vitamina B12 es de comienzo insidioso y lento, lo que permite una adaptacin orgnica y que
las manifestaciones de la anemia, como palpitaciones, debilidad, cansancio o disnea puedan no aparecer hasta que la anemia es muy intensa. Es frecuente una discreta ictericia, consecuencia de la eritropoyesis ineficaz.
La neuropata perifrica y la degeneracin subaguda
combinada son las dos formas de afectacin neurolgica tpicas del dficit de vitamina B12. Es frecuente que la sensibilidad posicional y vibratoria sea la ms precozmente afectada.
Pueden aparecer parestesias como consecuencia de la neuro-

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MACROCITOSIS Y ANEMIAS MACROCTICAS

pata perifrica, trastornos de la


marcha y enfermedad de Romberg
por la desmielinizacin de los cordones posteriores, y espasticidad e
hiperreflexia por la desmielinizacin de los cordones laterales. Con
menos frecuencia se observa demencia. Hasta un 45% de los pacientes pueden presentar anomalas neurolgicas muy sutiles, con
una exploracin neurolgica normal. La sintomatologa neurolgica es muy infrecuente sin anemia2,4.
Aunque el dficit de cido flico no produce alteraciones neurolgicas, en mujeres embarazadas
puede ocasionar defectos del tubo
neural del feto.
Los pacientes con anemia macroctica por reticulocitosis, debida
a sangrado o hemolisis aguda, suelen presentar sintomatologa anmica florida, por falta de tiempo
para los mecanismos compensatorios.
En el hipotiroidismo y las hepatopatas son frecuentes las manifestaciones del proceso de base.

Macrocitosis
de serie roja

Reticulocitos

Altos

Normales o bajos

Descartar reticulocitosis
por sangrado o hemolisis

Revisar frotis

Rasgos megaloblsticos

Datos de displasia
o datos sugestivos
de enfermedad
hematolgica

Descartar frmacos y
determinar niveles
de vitamina B12
y cido flico

Dficit de cido
flico y/o B12
Iniciar tratamiento de
reposicin con
ambos hasta descartar
dficit de B12.
Estudio etiolgico

Estudio de mdula
sea

No concluyente

No alteraciones
Descartar macrocitosis
no megaloblsticas:
- Historia clnica
- Frmacos
- Alcohol
- Funcin heptica
- Hormonas tiroideas
- Proteinograma

Solicitar estudio de
metabolitos
(homocisteina y cido
metil malnico)
as como de
holotranscobalamina II

Estudio sugestivo de dficit


de cido flico o B12

Estudio no sugestivo pero clnica


compatible con dficit: valorar
hacer prueba teraputica

Fig. 1. Algoritmo diagnstico de las anemias macrocticas.

Pruebas complementarias
esenciales
Hemograma
Los pacientes con anemia megaloblstica pueden presentar
una anemia muy intensa, de hasta 3 g/dl de hemoglobina. El
VCM est incrementado en los dficits puros, con valores
generalmente superiores a los 120 fl, pero puede ser normal
si el dficit coexiste con ferropenia, rasgo talasmico o enfermedades crnicas. Por otro lado, la presencia de leucopenia
y/o trombopenia leve-moderada es frecuente por la hematopoyesis ineficaz.
Estudio morfolgico de extensin de sangre perifrica
Resulta de gran utilidad. En la anemia megaloblstica se
observa anisocitosis con presencia de macrocitos ovales
normocrmicos, esquistocitos, dacriocitos y poiquilocitos.
Tambin es tpica la hipersegmentacin de los granulocitos (cinco lbulos nucleares en el 5% o ms de los neutrfilos, o
seis o ms lbulos en el 1% o ms). Su ausencia cuestiona
el diagnstico, y su presencia hace sospecharlo (fig. 2). La
trombopenia con anisocitosis plaquetaria tambin es frecuente.
Por el contrario, en macrocitosis no megaloblsticas los
macrocitos son redondos y no hay hipersegmentacin de
los neutrfilos3.
En los sndromes mielodisplsicos se observan rasgos
morfolgicos caractersticos de displasia.

ndice reticulocitario
Un recuento absoluto menor de 100.000/l excluye la reticulocitosis como causa de la macrocitosis. En la megaloblastosis la cifra puede estar normal o disminuida, y en los sndromes mielodisplsicos y anemias aplsicas est disminuida.
Perfil bioqumico
Permite valorar datos de hepatopata y de hemolisis (aumento de LDH y bilirrubina indirecta y consumo de haptoglobinas). Pero en la anemia megaloblstica tambin hay datos de
hemolisis (intramedular), generalmente leves.
Niveles de vitamina B12
Existen distintos mtodos, con distintos rangos de normalidad y variabilidad intertest. En muchos centros los mtodos
microbiolgicos y radioisotpicos han sido sustituidos por
un ensayo de luminiscencia basado en la unin competitiva
CBLA, que tiene limitaciones en pacientes con anemia perniciosa, posiblemente por una interferencia de los anticuerpos anti-FI9,22.
Un nivel en suero menor de 200 pg/ml (148 pmol/l) establece el diagnstico de dficit de vitamina B12 con una especificidad del 95-100%23, siendo el nivel en la mayora de
los casos inferior a 100 pg/ml. Los pacientes con valores mayores de 300 pg/ml (221 pmol/l) slo tienen una probabilidad del 1-5% de presentar dficit.
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ENFERMEDADES DE LA SANGRE (I)

y en el de cido flico slo los de homocistena, aunque si


coexiste con insuficiencia renal tambin puede aumentar el
metilmalnico26. Los niveles vuelven a la normalidad con
el tratamiento.
Sin embargo, la disponibilidad de los niveles de cido
metilmalnico es limitada, y la fluctuacin natural en los
niveles de estos metabolitos hace que sean poco fiables para
monitorizar la respuesta al tratamiento. Adems, la hiperhomocisteinemia congnita y la aciduria metilmalnica en
ocasiones provocan falsos positivos, y los pacientes con hipovolemia pueden presentar niveles altos de ambos metabolitos.

Fig. 2. Frotis de sangre perifrica de paciente con anemia megaloblstica (MayGrnwald-Giemsa). Presencia de un neutrfilo hipersegmentado y de numerosos
macrocitos ovalados. Imagen cedida por el Dr. Martn Snchez.

Los valores en el lmite de la normalidad, 200 a 300 pg/ml


(148 a 221 pmol/l), pueden reflejar dficits reales de vitamina
B12, como ocurre en el dficit de TC II, la intoxicacin por
xido nitroso o los sndromes mieloproliferativos, en los que
los niveles no son eficientes al no ir unidos a la TC II.
Tambin hay situaciones con niveles bajos pero sin dficit, como ocurre en el embarazo.
Niveles de cido flico srico e intraeritrocitario
Los niveles sricos superiores a 4 ng/ml excluyen el dficit de
cido flico y los inferiores a 2 ng/ml con el nivel de vitamina B12 normal indican dficit. Pero los niveles sricos reflejan
las variaciones a corto plazo y una sola comida rica en folatos
puede normalizarlos. Por otro lado, situaciones como el embarazo, el alcoholismo, algunos frmacos anticonvulsivantes
o unos das con un aporte insuficiente pueden dar lugar a
unos niveles sricos bajos, a pesar de existir unos depsitos
adecuados. En caso de sospecharse un dficit con niveles en
el lmite (3-5 ng/ml) o en caso de dudas, debe determinarse el
cido flico intraeritrocitario3 que es ms fiable, al reflejar
los depsitos celulares y no estar sometido a la variabilidad a
corto plazo por cambios en el aporte. Es discutible su utilizacin de forma rutinaria, ya que es ms caro y no est exento de errores de interpretacin24.
Hormonas tiroideas
Sirven para descartar un hipotiroidismo.

Pruebas complementarias adicionales


Niveles sricos de homocistena y niveles sricos o urinarios
de cido metilmalnico
Estos metabolitos son tiles cuando los niveles sricos de
vitamina B12 y cido flico no son concluyentes y en el embarazo, en el que puede haber niveles sricos bajos de vitamina B12 sin dficit en los depsitos25. Los niveles de estos metabolitos son ms sensibles que los de vitamina B12 y cido
flico. En el dficit de vitamina B12 se incrementan ambos23,

Niveles sricos de holotranscobalamina II


Al reflejar la cantidad de cobalamina ligada a la TC II, es la
prueba ms especfica y precoz para el dficit de la forma activa de
la vitamina B12. En sndromes mieloproliferativos, sobrecrecimiento bacteriano intestinal, deficiencia congnita de TC
II o hepatopata, en que los niveles de vitamina B12 pueden
estar incrementados con la fraccin biolgicamente activa
baja, constituye el mejor marcador srico. Por ello, aunque
todava no est disponible en la mayora de los centros, previsiblemente ser incorporado a la rutina en poco tiempo27.
Prueba de supresin de la deoxiuridina
Mide la captacin de timidina aadida en cultivos de mdula
sea. En el dficit de vitamina B12 o cido flico, se produce
un defecto de incorporacin de deoxiuridina al ADN, y en su
lugar se incorpora timidina. Esta prueba, no obstante, no
suele estar disponible.
Estudio morfolgico de mdula sea
En los pacientes con sospecha de anemia megaloblstica no
se requiere el estudio medular para el diagnstico, pero en
ocasiones se hace ante dudas diagnsticas. Se observa un incremento de precursores eritroides con una imagen de mdula azul. Dichos precursores muestran gran tamao y asincrona madurativa ncleo-citoplasma. Los ncleos presentan
un retraso madurativo (cromatina poco condensada, finamente reticulada, en cmulos) (fig. 3A). Otras manifestaciones tpicas son las irregularidades nucleares, cariorrexis, anillos de Cabot, cuerpos de Jolly y punteado basfilo. De forma
constante, se observan metamielocitos gigantes y megacariocitos grandes con cromatina laxa (fig. 3B).
Prueba de Schilling
Consiste en la administracin de una pequea cantidad de
vitamina B12 marcada con un radioistopo por va oral, precedida de la administracin intramuscular de una dosis alta
de vitamina B12 sin marcar para saturar la TC) con lo que la
vitamina B12 absorbida se elimina directamente por va urinaria. En un segundo paso se puede aadir FI. A pesar de su
utilidad, los problemas de seguridad para el manejo del radioistopo han hecho que esta prueba se haya retirado, sin
que de momento se disponga de alternativa.
Estudio de autoanticuerpos
En la anemia perniciosa los anticuerpos anticlulas parietales estn presentes en el 90% de los pacientes, pero son

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MACROCITOSIS Y ANEMIAS MACROCTICAS

poco especficos. Los anticuerpos


A
B
anti-FI estn en el suero y en el
jugo gstrico en el 50-70% y en
el 75% de los pacientes, respectivamente, y tienen una especificidad del 100%28. Pueden ser de
tipo I (bloqueadores) o, con menos
frecuencia, de tipo II (precipitantes), e inactivan el complejo vitamina B12-FI impidiendo su absorcin. El 90-92% de los pacientes
Fig. 3. A. Frotis de mdula sea de paciente con anemia megaloblstica (May-Grnwald-Giemsa). Hiperplasia de
presentan adems niveles elevados
serie eritroblstica, sobre todo en estadio basfilo, disociacin madurativa ncleo-citoplasma y macrocitosis.
de gastrina srica, niveles bajos de
B. Los elementos de las series grnulo y trombopoytica tambin presentan rasgos megaloblsticos: cayados y
pepsingeno I y una ratio de pepmetamielocitos gigantes y megacariocito gigante hiperlobulado. Imgenes cedidas por el Dr. Martn Snchez.
singeno I-II bajo. Estos tests son
poco especficos, pero pueden ser
de ayuda en casos sin anticuerpos
frente al FI9.
En pacientes con anemia megalobstica de naturaleza no
El tratamiento sustitutivo inicial de los pacientes con
aclarada debe realizarse un despistaje de enfermedad celaca.
anemia megaloblstica, en tanto llegan los niveles de vitamina B12 y cido flico, debe incluir siempre ambos factores. No
Pruebas de imagen del tubo digestivo
debe administrarse slo cido flico sin tener certeza de una ausenEn pacientes con sospecha de anemia perniciosa debe realicia de dficit de vitamina B12, ya que esto puede precipitar las mazarse una gastroscopia, que mostrar una gastritis atrfica.
nifestaciones neurolgicas, sin que est clara la razn29.
La biopsia revelar prdida de las clulas parietales, infiltracin de la lmina propia por linfocitos y metaplasia intestinal
del epitelio, patrn conocido en la actualidad como gastritis
Tratamiento sustitutivo del dficit
autoinmune tipo A. Adems, conviene realizar estudios pede vitamina B12
ridicos del tracto digestivo, ya que el riesgo de desarrollar
adenocarcinoma gstrico o colorrectal es 3 veces mayor y el
de tumores carcinoides 13 veces mayor9.
La dosis de vitamina B12 debe ser de 1.000 g en inyeccin
En pacientes con dficit de cido flico tambin puede
intramuscular diaria durante 7-14 das, seguido de 1.000 g
ser necesario un estudio gastroduodenal, e incluso una biopsemanales hasta que se corrija la anemia, finalizando con una
sia de yeyuno para descartar linfoma o amiloidosis.
dosis de 1.000 g mensuales o bimensuales de mantenimiento, con monitorizacin de niveles. En casos menos graves
Prueba de aliento
puede ser suficiente el tratamiento diario durante siete das,
Es til para la deteccin de la infeccin de Helicobacter pilory.
seguido del semanal durante tres semanas y continuando con
un mantenimiento basado en los niveles sricos.
Proteinograma
Teniendo en cuenta que es un frmaco poco caro, sin
Puede ser til para descartar una banda monoclonal que pueefectos secundarios, y que el excedente se elimina por va
da provocar aglutinacin de los hemates.
urinaria sin toxicidad, la reduccin de dosis no se recomienda. Una excepcin es la dosis de mantenimiento en nios con
Prueba de Coombs
deficiencia hereditaria de FI o con enfermedad de ImersEn pacientes con datos de hemolisis permite descartar una
lund-Grsbeck, en los que se pueden usar dosis de 1.000 g
anemia hemoltica autoinmune.
semestrales, con monitorizacin de niveles, lo que supone
una mejora en la calidad de vida6.
En las primeras 24-48 horas del inicio del tratamiento se
Tratamiento de las anemias macrocticas
produce una normalizacin de la bilirrubina, la LDH y la
megaloblastosis medular. Generalmente a los 3-5 das se obIncluye tres aspectos: el tratamiento etiolgico, el de soporte,
serva un aumento en la cifra de reticulocitos, sirviendo de
que incluye las transfusiones, y el sustitutivo en caso de dficontrol de la eficacia. A los 10 das, aproximadamente, cocit.
mienzan a aumentar los niveles de hemoglobina, consiguinRespecto al tratamiento de soporte de los pacientes con
dose una normalizacin en torno a las 8 semanas. La hiperanemia megaloblstica, conviene recordar que la tolerancia
segmentacin de los neutrfilos desaparece a los 10-14 das.
suele ser buena, incluso en pacientes ancianos o con niveles
Las anomalas neurolgicas no comienzan a mejorar hasta
de hemoglobina de hasta 5 g/dl. Pero si la anemia es ms
los 3 meses de tratamiento y, en general, la mayor recuperaintensa o sintomtica, o existe cardiopata o isquemia asociacin se obtiene a los 6-12 meses9,28.
da, puede ser necesario transfundir. Dicha transfusin debe
En ocasiones, al inicio del tratamiento puede haber fiebre
hacerse con lentitud y asociando diurticos.
por hipermetabolismo, e hipopotasemia por consumo meduMedicine. 2012;11(20):1193-12011199

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ENFERMEDADES DE LA SANGRE (I)

lar de potasio. Por ello, en pacientes muy anmicos conviene


monitorizar los niveles de potasio y aportar suplementos.
Una alternativa a la va intramuscular son las dosis elevadas (2.000 g) por va oral, lo que se basa en la existencia de
un sistema de transporte menos eficiente pero independiente
del FI. Aunque existen estudios que demuestran idnticas tasas de respuesta30, dada la gran variabilidad en la absorcin y
que la forma oral requiere mayor adhesin, no es aconsejable
utilizarla en las fases iniciales, pudiendo emplearse en el
mantenimiento. Tampoco se recomiendan las formulaciones
de liberacin retardada31. No obstante, en pacientes con tratamiento anticoagulante, en los que la va intramuscular est
contraindicada, se podra utilizar la va oral, monitorizando
estrechamente los niveles sricos de vitamina B12. En nuestro
medio no se dispone de formulaciones orales con dosis altas.
En determinadas situaciones de riesgo se puede plantear
la realizacin de un tratamiento profilctico, como en los vegetarianos estrictos, las madres que slo dan lactancia materna o los pacientes gastrectomizados. Con el xido nitroso se
recomienda determinar los niveles de cianocobalamina previos a la exposicin y, en caso de dficit, corregirlo antes de
la misma32. Los pacientes en tratamiento crnico con carbamazepina, cido valproico o metformina parecen beneficiarse del mantenimiento con vitamina B1233,34.

Bibliografa

Tratamiento sustitutivo del dficit de cido


flico

Se emplean 1-5 mg/da de cido flico por va oral hasta la


recuperacin hematolgica, durante un mnimo de un mes,
siendo lo habitual 4 meses. La dosis de 1 mg sera suficiente,
pero no se dispone de preparados en nuestro pas. En caso de
malabsorcin se ensaya la va oral y, si no se obtiene respuesta ptima, se da tratamiento parenteral en dosis de 1 mg/da.
En caso de exposicin a antagonistas del cido flico, como
el metotexato, se administrar cido folnico por va oral o
parenteral en dosis de 3-15 mg/da (con dosis altas de metotrexato pueden ser necesarias dosis mayores).
Si persiste la anemia tras dos meses deben descartarse
otras enfermedades asociadas como hipotiroidismo, trastorno inflamatorio crnico o ferropenia.
En pacientes en los que no se pueda erradicar la causa de
la deficiencia conviene monitorizar los niveles, e incluso puede ser necesaria una pauta de mantenimiento de por vida.
Tambin son necesarios los suplementos en estados de hiperconsumo como el embarazo en anemias hemolticas.
Se ha propuesto realizar un tratamiento emprico con
cido flico en poblaciones de riesgo ante la presencia de una
macrocitosis. Sin embargo, recientemente se ha sugerido que
en pacientes con determinados polimorfismos de enzimas
que intervienen en el metabolismo del cido flico el tratamiento puede incrementar el riesgo de desarrollar ciertos
tumores35,36.

Conflicto de intereses
Los autores declaran no tener ningn conflicto de intereses.

Importante Muy importante


Metaanlisis
Artculo de revisin
Ensayo
clnico
controlado

Gua de prctica clnica


Epidemiologa
1. Christensen RD, Jopling J, Henry E, Wiedmeier SE. The erythrocyte

indices of neonates, defined using data from over 12,000 patients in a


multihospital health care system. J Perinatol. 2008;28(1):24-8.

2. Sanz M, Carreras E. Manual prctico de hematologa clnica.

Captulo1.4. 3 ed; Barcelona: Escofet Zamora; 2008.


3. Moraleda Jimnez JM, Corral M. Hematologa. 2 ed. Captulos

1 y 3; Madrid: Medicina 2000; 1996.


4. Sans Sabrafen J, editor. Hematologa clnica. 5th ed. Barcelona:

Elsevier; 2006.
5. Hoffman R, Benz J, Shattil SJ, Fourier D, Cohen HJ, Silberstein

LE, et al, editors. Hematology: basic principles and practice. New


York: Churchill Livingstone; 2008.

6. Boina Abdallah A, Ogier de Baulny H, Kozyraki R, Passemard S, Fenne


teau O, Lebon S, et al. How can cobalamin injections be spaced in long-

term therapy for inborn errors of vitamin B(12) absorption? Mol Genet
Metab. 2012;107(1-2):66-71
7. Howden CW. Vitamin B12 levels during prolonged treatment with proton pump inhibitors. J Clin Gastroenterol. 2000;30(1):29-33.
8. Sarari AS, Farraj MA, Hamoudi W, Essawi TA. Helicobacter pylori, a causative agent of vitamin B12 deficiency. J Infect Dev Ctries. 2008;2(5):3469.
9.
Annibale B, Lahner E, Fave GD. Diagnosis and management of
pernicious anemia. Curr Gastroenterol Rep. 2012;13(6):518-24.
10. Engstrom KG, Lofvenberg E. Treatment of myeloproliferative disorders
with hydroxyurea: effects on red blood cell geometry and deformability.
Blood. 1998;91(10):3986-91.
11. Woodson LC, Dunnette JH, Weinshilboum RM. Pharmacogenetics
of human thiopurine methyltransferase: kidney-erythrocyte correlation
and immunotitration studies. J Pharmacol Exp Ther. 1982;222(1):
174-81.
12. Karvellas CJ, Sawyer M, Hamilton M, Mackey JR. Effect of capecitabine
on mean corpuscular volume in patients with metastatic breast cancer.
Am J Clin Oncol. 2004;27(4):364-8.
13. Geene D, Sudre P, Anwar D, Goehring C, Saaidia A, Hirschel B. Causes
of macrocytosis in HIV-infected patients not treated with zidovudine.
Swiss HIV Cohort Study. J Infect. 2000;40(2):160-3.
14. Hinchliffe RF, Bellamy GJ, Lilleyman JS. Use of the Technicon H1 hypochromia flag in detecting spurious macrocytosis induced by excessive
K2-EDTA concentration. Clin Lab Haematol. 1992;14(3):268-9.
15. Holt JT, DeWandler MJ, Arvan DA. Spurious elevation of the electronically determined mean corpuscular volume and hematocrit caused by
hyperglycemia. Am J Clin Pathol. 1982;77(5):561-7.
16. Bessman JD, Banks D. Spurious macrocytosis, a common clue to erythrocyte cold agglutinins. Am J Clin Pathol. 1980;74(6):797-800.
17. Weiss GB, Bessman JD. Spurious automated red cell values in warm autoimmune hemolytic anemia. Am J Hematol. 1984;17(4):433-5.
18. Francis DA, Francis JL, Roath OS. Improved assessment of haemoglobin
and red cell indices in blood samples with high white cell counts. Med
Lab Sci. 1985;42(3):285-6.
19. Colon-Otero G, Menke D, Hook CC. A practical approach to the
differential diagnosis and evaluation of the adult patient with macrocytic anemia. Med Clin North Am. 1992;76(3):581-97.
20. Maruyama S, Hirayama C, Yamamoto S, Koda M, Udagawa A, Kadowaki Y,
et al. Red blood cell status in alcoholic and non-alcoholic liver disease. J
Lab Clin Med. 2001;138(5):332-7.
21. Latvala J, Parkkila S, Melkko J, Niemela O. Acetaldehyde adducts in
blood and bone marrow of patients with ethanol-induced erythrocyte
abnormalities. Mol Med. 2001;7(6):401-5.
22.
Carmel R, Agrawal YP. Failures of cobalamin assays in pernicious anemia. N Engl J Med. 2012 26;367(4):385-6.
23. Lindenbaum J, Savage DG, Stabler SP, Allen RH. Diagnosis of cobalamin
deficiency: II. Relative sensitivities of serum cobalamin, methylmalonic
acid, and total homocysteine concentrations. Am J Hematol. 1990;
34(2):99-107.
24. Galloway M, Rushworth L. Red cell or serum folate? Results from the
National Pathology Alliance benchmarking review. J Clin Pathol.
2003;56(12):924-6.
25. Morkbak AL, Hvas AM, Milman N, Nexo E. Holotranscobalamin remains unchanged during pregnancy. Longitudinal changes of cobalamins
and their binding proteins during pregnancy and postpartum. Haematologica. 2007;92(12):1711-2.
26. Savage DG, Lindenbaum J, Stabler SP, Allen RH. Sensitivity of serum
methylmalonic acid and total homocysteine determinations for diagnosing cobalamin and folate deficiencies. Am J Med. 1994; 96(3):239-46.

1200Medicine. 2012;11(20):1193-1201

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MACROCITOSIS Y ANEMIAS MACROCTICAS


27. Heil SG, de Jonge R, de Rotte MC, van Wijnen M, Heiner
Fokkema RM, Kobold AC, et al. Screening for metabolic vitamin

B12 deficiency by holotranscobalamin in patients suspected of vitamin B12 deficiency: a multicentre study. Ann Clin Biochem.
2012;49(Pt 2):184-9.
28. Carmel R. How I treat cobalamin (vitamin B12) deficiency.
Blood. 2008;112(6):2214-21.
29. Toh BH, van Driel IR, Gleeson PA. Pernicious anemia. N Engl J Med.
1997;337(20):1441-8.
30. Butler CC, Vidal-Alaball J, Cannings-John R, McCaddon A, Hood K,
Papaioannou A, et al. Oral vitamin B12 versus intramuscular vitamin B12
for vitamin B12 deficiency: a systematic review of randomized controlled
trials. Fam Pract. 2006;23(3):279-85.
31. Solomon LR. Oral vitamin B12 therapy: a cautionary note. Blood.
2004;103(7):2863.

32. Doran M, Rassam SS, Jones LM, Underhill S. Toxicity after intermittent

inhalation of nitrous oxide for analgesia. BMJ. 2004;328(7452):1364-5.


33. Bochynska A, Lipczynska-Lojkowska W, Gugala-Iwaniuk M, Lechowicz W,

Restel M, Graban A, et al. The effect of vitamin B supplementation on homocysteine metabolism and clinical state of patients with chronic epilepsy
treated with carbamazepine and valproic acid. Seizure. 2012;21(4):276-81.
34. Vidal-Alaball J, Butler CC. Reduced serum vitamin B-12 in patients taking metformin. BMJ. 2010;340:c2198.
35. Zhang L, Liu W, Hao Q, Bao L, Wang K. Folate intake and methylenetetrahydrofolate reductase gene polymorphisms as predictive and prognostic
biomarkers for ovarian cancer risk. Int J Mol Sci. 2012;13(4):4009-20.
36. Lee JE, Wei EK, Fuchs CS, Hunter DJ, Lee IM, Selhub J, et al. Plasma
folate, methylenetetrahydrofolate reductase (MTHFR), and colorectal
cancer risk in three large nested case-control studies. Cancer Causes
Control. 2012;23(4):537-45.

Medicine. 2012;11(20):1193-12011201

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ACTUALIZACIN

Trastornos del metabolismo


del hierro y anemia ferropnica
S. Gonzlez de Villambrosia, J. Nez, B. Gonzlez Mesones y A. Insunza
Servicio de Hematologa y Hemoterapia. Hospital Universitario Marqus de Valdecilla. Santander. Espaa. Instituto de
Investigacin Marqus de Valdecilla. Universidad de Cantabria. Santander. Espaa.

Palabras Clave:

Resumen

- Hepcidina

El hierro (Fe) es un elemento esencial en la mayora de los procesos fisiolgicos del organismo humano. Su homeostasis depende del equilibrio entre la absorcin intestinal y el control de las reservas. La hepcidina, hormona reguladora de hierro, su receptor y el canal de hierro, ferroportina,
controlan su absorcin, almacenamiento y distribucin a los tejidos. La anemia ferropnica, la anemia de trastorno crnica (ATC), tambin conocida como la anemia de la inflamacin, y la hemocromatosis constituyen ejemplos comunes de trastorno del equilibrio del hierro. La anemia ferropnica y la ATC son consecuencia de un dficit y de una disminucin de la disponibilidad de hierro, respectivamente. La hemocromatosis se refiere al conjunto de enfermedades que cursa con
sobrecarga frrica, dentro de las cuales estn las hereditarias (siendo la ms frecuente la tipo I) y
las secundarias.

- Ferroportina
- Anemia ferropnica
- Hemocromatosis

Keywords:

Abstract

- Hepcidin

Iron metabolism disorders and iron deficiency anemia

- Ferroportin
- Iron deficiency anemia
- Hemochromatosis

Iron (Fe) is an essential element in most physiological processes of the human organism. Its
homeostasis depends on the balance between intestinal absorption and control of reserves. The
iron regulatory hormone hepcidin, its receptor and the iron channel ferroportin control iron
absorption, storage and distribution to tissues. Iron deficiency anemia, anemia of chronic disorder
(ACD), also known as anemia of inflammation, and hemochromatosis are common examples of iron
balance disorder. Iron deficiency anemia and ACD are the result of a deficiency and a decreased
availability of iron, respectively. Hemochromatosis (HC) is referred to the group of diseases that
show iron overload, among which are the hereditary (the most common being the HC type I) and
secondary forms. .

Introduccin
El hierro (Fe) es un elemento esencial en la mayora de los
procesos fisiolgicos del organismo humano, desempeando
un papel central en el metabolismo energtico celular, con
implicacin en la transferencia de electrones. Adems, interviene en el transporte de oxgeno y como catalizador de muchas reacciones necesarias para el desarrollo, la diferenciacin y la proliferacin celulares.

Sin embargo, el Fe tambin puede daar los tejidos al


catalizar la reaccin que convierte el oxgeno en iones de
perxido (radicales libres) que daan la membrana celular,
las protenas y el ADN. Debido a esta capacidad reactiva, el
Fe en el organismo se encuentra unido a otras molculas.
Fisiolgicamente se presenta en dos formas: ferrosa (reducida: Fe2+) y frrica (oxidada: Fe3+).
La homeostasis del Fe depende del equilibrio entre la absorcin intestinal y el control de las reservas. La carencia de un

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TRASTORNOS DEL METABOLISMO DEL HIERRO Y ANEMIA FERROPNICA

sistema propio de eliminacin puede facilitar su acumulacin


en el organismo y el desarrollo de un estado de sobrecarga.
Los trastornos del Fe estn relacionados con su equilibrio o distribucin. La anemia ferropnica, la anemia de enfermedad crnica (tambin conocida como la anemia de la
inflamacin) y la hemocromatosis (HC) son ejemplos de este
principio.

Metabolismo del hierro


Distribucin del hierro en el organismo
La cantidad total de Fe en el organismo de un adulto sano es
de 3 a 4 gramos. Debido a su capacidad reactiva, el Fe del
organismo nunca se halla en forma libre, sino siempre unido
a otras molculas:
1. El grupo heme (hemoglobina, mioglobina, citocromos, citocromo oxidasa, oxidasa homogentsica, peroxidasas
y catalasa). El 80% se encuentra como Fe hemnico.
2. Enzimas no hemnicas (ribonucletido reductasa, flavoprotenas o protenas sulfuradas).
3. Protenas del metabolismo del Fe: apoferritina y transferrina (Tf).

Regulacin del equilibrio (homeostasis)


La homeostasis sistmica del Fe implica un control meticuloso de la absorcin intestinal, una utilizacin efectiva por la
eritropoyesis, un reciclaje eficiente del Fe procedente de los
hemates senescentes y un control del almacenamiento por
los hepatocitos y macrfagos (fig. 1).
La absorcin del Fe es regulada por las clulas del epitelio intestinal y el control de las reservas corre a cargo de un
sistema coordinado en el que intervienen varios compartimentos de distribucin y tres protenas de gran importancia
funcional en el trasporte (Tf), reserva (ferritina) y utilizacin
por las clulas (receptores de transferrina).
Recientemente se han descubierto nuevas protenas que
intervienen en la homeostasis del Fe, entre las que destaca la
hepcidina.
Papel de la hepcidina
Es una hormona peptdica que se une a la ferroportina, nica
protena transmembrana conocida que exporta el Fe a la circulacin, y que est presente en los enterocitos, macrfagos
y hepatocitos. La hepcidina activa la fosforilacin de la ferroportina, provocando su internalizacin y degradacin1,2. Al
eliminar la ferroportina de la membrana plasmtica, dismi-

Fe2+

Fe3+

Intestino

Fe2+

Intestino
DMT1
Hgado

Ferrorreductasa

Fe-TF
Ferroportina
Bazo

Mdula
sea

Fe3+
Fe2+

Hm
senescentes

Ferroportina

Fe

2+

FFB1

Fe2+
Fe-TF

Fe-oxidasa

Hemates

Fe3+

Macrfago

STEAP3
DMT1
Eritroblasto

Fig. 1. Homeostasis del hierro. Adaptada de Andrews NC1.


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ENFERMEDADES DE LA SANGRE (I)

Fe

2+

Enterocito

DMT1
Macrfago

Ferroportina

Lisosomas
Hepcidina

Fig. 2. Papel de la hepcidina. Adaptada de Andrews NC1.

nuye la exportacin del Fe. Esto da lugar a una retencin del


Fe en el epitelio intestinal, disminuyendo su absorcin, y en
los macrfagos y hepatocitos disminuyendo su recirculacin
y disponibilidad (fig. 2).
La hepcidina se produce en los hepatocitos y, dado su
pequeo tamao, es excretada por los riones de forma rpida. Por ello, su regulacin se realiza a nivel de su produccin.
El procesamiento proteoltico de la prohormona se lleva a
cabo de forma no regulada3, pero la transcripcin del gen
est fuertemente regulada. En modelos murinos se ha demostrado un aumento de hepcidina en situaciones de sobrecarga frrica, y una disminucin en situaciones de dficit4-6.
Adems, se han descrito otros factores que controlan la produccin de hepcidina, como las situaciones de infeccin e
inflamacin, en las que la liberacin de citocinas, como la
IL-6, ejerce un efecto estimulatorio3,4.
Absorcin
La mucosa intestinal, sobre todo del duodeno y yeyuno
proximal, regula la absorcin del Fe. Aproximadamente el
30% se absorbe de forma rpida como Fe heme, procedente sobre todo de carnes y pescados, a travs de la protena
transportadora HCP1. El Fe restante, predominantemente
Fe3+ procedente de los vegetales, se absorbe con mayor dificultad a travs del transportador de metales divalentes
(DMT1). Su absorcin aumenta con el cido ascrbico y
disminuye con los tanatos (t y caf), los fitatos (cereales)
y otras sustancias como oxalatos, calcio y fsforo (productos lcteos).
En el enterocito el Fe3+ es reducido por el citocromo b.
A continuacin, el Fe2+ se transporta a la membrana basolateral y se exporta a la circulacin a travs de la ferroportina,
con la ayuda de dos ferroxidasas: la ceruloplasmina y su homloga unida a la membrana intestinal, la hefaestina. Estas
ferrooxidasas participan en la oxidacin del Fe para su unin
a la Tf y en la estabilizacin de la ferroportina.

Transporte
El Fe procedente de la mucosa intestinal se une a la Tf del plasma y
es distribuido por el organismo. La
Tf es una globina con dos sitios
de unin para las molculas de
Fe3+. Su funcin es la de transporFerroportina
tar el Fe soluble y proteger contra
2+
sus efectos txicos. De acuerdo con
Fe
la ocupacin de los dos sitios de
unin del Fe, se distingue entre
la apotransferrina (libre de Fe), la
monotransferrina (una molcula de
3+
Fe3+) y la ditransferrina (dos molFe
culas de Fe3+). Su proporcin vara
dependiendo de la cantidad de Fe
disponible, pero normalmente el
30-35% de la Tf se halla saturada
por Fe. La concentracin plasmtica de Tf oscila entre 250-450 mg/dl,
aunque en la prctica clnica en su
lugar se suele utilizar la capacidad
total de fijacin de Fe (CTFH):
tras saturar la Tf con Fe, se mide la concentracin del Fe
unido a protena en el sobrenadante.
Utilizacin
El Fe penetra en la clula previa unin de la Tf al receptor
de la Tf (TfR), presente en numerosas clulas del organismo.
La sntesis del TfR se halla inversamente ligada a la de la
ferritina y resulta activada por la ferropenia e inhibida por el
grupo heme. La afinidad del TfR por la Tf depende del grado de saturacin de sta, de forma que es mnima para la
apotransferrina y mxima para la ditransferrina. La utilizacin del Fe transferrnico por las clulas se efecta en seis
etapas:
1. Formacin del complejo Tf-TfR.
2. Fusin de varios complejos Tf-TfR e internalizacin
por endocitosis, con formacin de un endosoma.
3. Fusin del endosoma con una vescula lisosmica y
formacin de una vescula ferritnica.
4. Liberacin del Fe hacia el citoplasma facilitado por la
DMT1.
5. Desplazamiento de la vescula ferritnica libre de Fe
hacia la superficie de la clula.
6. Liberacin de la apotransferrina hacia el plasma por
exocitosis y reconstitucin de los TfR para ser reutilizados.
Aunque muchos tejidos expresan TfR1, estudios genticos realizados en ratones han mostrado que slo los precursores eritrodes y linfoides y las clulas neuroepiteliales son
estrictamente dependientes del ciclo de la Tf.
Para formar el grupo heme, el Fe debe cruzar la membrana mitocondrial, a travs de un importador recientemente identificado como mitoferrin o SLC25A37. Existe tambin un mecanismo de entrada de Fe directamente desde los
macrfagos a los eritroblastos mediante un proceso de invaginacin-endocitosis.
Una vez en el interior del eritroblasto, el Fe es utilizado
en su mayor parte (80%) para la sntesis de hemoglobina, y

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TRASTORNOS DEL METABOLISMO DEL HIERRO Y ANEMIA FERROPNICA

el resto (20%) se deposita en el citoplasma en forma de ferritina y hemosiderina. Los eritroblastos con Fe citoplasmtico
se denominan sideroblastos y su proporcin normal oscila
entre el 20-60%.
Almacenamiento
El Fe de reserva puede hallarse bajo forma de ferritina o de
hemosiderina. La ferritina es una glucoprotena esferoidal
constituida por 24 subunidades con una cavidad central que
puede albergar hasta 4.500 tomos de Fe, en forma de agregados de hidrxido fosfato frrico. Una cantidad muy pequea de ferritina se glucosila y se libera al suero. Aparte de su
utilidad como indicador semicuantitativo de las reservas de
Fe, el papel biolgico de la ferritina srica es desconocido,
aunque existen receptores en linfocitos y otros tipos celulares.
La ferritina es tambin el precursor de hemosiderina, un
agregado heterogneo de Fe, componentes lisosomales y
otros productos de digestin5. Es un compuesto insoluble
con mayor contenido en Fe que la ferritina, pero de recambio metablico mucho ms lento. A diferencia de la ferritina,
tiende a formar agregados que pueden visualizarse mediante
la tincin de Perls.
Prcticamente, todas las clulas del organismo contienen
ferritina, pero sobre todo los eritroblastos, macrfagos y hepatocitos. El Fe de reserva se distribuye en cantidades proporcionalmente similares entre los macrfagos de la mdula
sea, bazo, hgado y msculo.

Anemia ferropnica
La anemia ferropnica se define como el descenso de hemoglobina secundario a un dficit de Fe en el organismo. Su
desarrollo se produce en varias etapas:
1. Fase inicial o ferropenia prelatente, en la que se produce la deplecin de Fe en los depsitos con sideremia normal. Slo la ferritina plasmtica se halla disminuida.
2. Fase de ferropenia latente, caracterizada por el descenso del Fe de depsito (ferritina plasmtica) y del ndice de
saturacin de Tf (IST), con un nivel de sideremia variable,
aunque generalmente disminuido.
3. Eritropoyesis ferropnica y anemia por dficit de Fe.

Epidemiologa
La anemia ferropnica sigue siendo un importante problema
de salud pblica a nivel mundial, con un nmero estimado de
afectados en torno a los 2.000 millones. Los datos procedentes de la Tercera Encuesta Nacional de Examen de Salud
(NHANES III 1988 a 1994) de Estados Unidos indicaban
que la anemia por deficiencia de Fe estaba presente en el
1-2% de los adultos y en el 3-5% de las mujeres en edad
frtil. La deficiencia de Fe sin anemia era ms frecuente, ocurriendo en el 11% de las mujeres en edad frtil y en el 4% de
los hombres ancianos. En este estudio, la prevalencia de anemia ferropnica fue significativamente mayor en los adultos
mayores de 65 aos.

Etiologa
Las prdidas fisiolgicas de Fe son mnimas (aproximadamente 1-2 mg/da) y son nicamente compensadas por la
ingesta, con una capacidad de absorcin bastante limitada.
Por ello, el aumento repetido, aunque sea pequeo, de las
prdidas de Fe o el incremento en su consumo favorecen la
ferropenia. Adems, el Fe tiene una alta concentracin en los
hemates, por lo que el sangrado es una causa comn de ferropenia. Un balance negativo entre la ingesta y el aumento
de las necesidades o las prdidas puede tener una causa fisiolgica o patolgica.
Causas fisiolgicas
Destaca el aumento de los requerimientos de Fe que se produce durante la infancia, la adolescencia, la lactancia y el embarazo, o las prdidas de sangre por la menstruacin o los
partos durante la etapa frtil de la mujer.
Causas patolgicas
Se pueden clasificar en varios grupos:
Prdidas de sangre. Son la principal causa de dficit de Fe,
muchas veces en pequeas cantidades de forma continua o
intermitente. Las prdidas no evidentes en general son debidas a lesiones del tubo digestivo. Entre ellas destacan la lcera pptica sangrante, las lesiones gstricas por antiinflamatorios no esteroideos (AINE) y los tumores.
Disminucin de la absorcin. Es una causa relativamente
infrecuente de dficit de Fe, aunque puede observarse en
cuadros de malabsorcin generalizada o aclorhidria. Recientemente se ha descrito que la infeccin por H. pylori, incluso
en ausencia de sangrado significativo, puede conducir a una
anemia ferropnica y a una mala respuesta a la ferroterapia
oral, y que su erradicacin puede llevar a la correccin de la
anemia6. Otras dos causas descritas y no excepcionales de
anemia ferropnica y/o refractariedad al Fe oral son la enfermedad celiaca y la gastritis crnica atrfica.
Otras causas. Son menos frecuentes y entre ellas cabe mencionar:
1. Hemolisis intravascular en pacientes con hemoglobinuria paroxstica nocturna (HPN) o prtesis valvulares, que
se acompaa de hemoglobinuria y hemosidenuria, con la
consiguiente prdida de Fe a travs de la orina.
2. Hemosiderosis pulmonar.
3. Bypass gstrico por obesidad mrbida, al existir menor
disponibilidad de cido gstrico y eludirse la absorcin del
Fe en el duodeno.
4. Pacientes con insuficiencia renal crnica (IRC) y tratamiento con eritropoyetina (EPO). La prevalencia de la
anemia se incrementa con cada estadio de IRC y es universal
en la fase final de la enfermedad renal. El dficit de EPO
coexiste con un dficit de Fe por disminucin de la absorcin
intestinal, prdidas de sangre durante la hemodilisis y mayor incorporacin del Fe a la hemoglobina por accin de la
EPO.
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ENFERMEDADES DE LA SANGRE (I)

Defectos genticos. Se han descrito defectos genticos raros como causa de anemia ferropnica:
1. Las mutaciones en los genes que codifican DMT1
(SLC11A2) y la glutarredoxina 5 (GLRX5) se asocian con
anemia microctica hipocrmica autosmica recesiva7.
2. Dos formas genticas de anemia ferropnica se asocian
con sobrecarga de Fe fuera de la eritrn: el dficit de Tf y el
dficit de ceruloplasmina8-10.
3. Anemia ferropnica refractaria a Fe (IRIDA) debida a
un defecto en el gen de una proteasa que interviene en la
regulacin de la hepcidina (TMPRSS6).

TABLA 1

Causas de anemia por deficiencia de hierro


1. Dieta inadecuada
2. Aumento de las necesidades
Crecimiento corporal (infancia y adolescencia)
Menstruacin
Embarazo
Lactancia
3. Disminucin de la absorcin o transporte de hierro
Sndromes de malabsorcin
Bypass gtrico (obesidad)
Enfermedad celaca
Infeccin por Helicobacter pylori

Manifestaciones clnicas
Habitualmente son las propias de la anemia e incluyen disminucin de la tolerancia al esfuerzo, debilidad, astenia, prdida de capacidad de concentracin, irritabilidad, cefalea o
disnea. Por lo general, la anemia es de instauracin lenta y
progresiva, por lo que suele ser bien tolerada, sobre todo en
pacientes jvenes, y muchas veces es un hallazgo casual. Existen otros sntomas que generalmente slo aparecen ante un
proceso muy prolongado y que, actualmente, slo se ven raramente: pica (especfica de la ferropenia) y pagofagia (deseo
compulsivo de comer hielo), trastorno trficos epiteliales
(cada del cabello, coiloniquia, glositis atrfica, estomatitis
angular), disfagia (sndromes de Plummer-Vinson o de Paterson-Kelly), esclerticas azules, beeturia (orina roja tras
la ingesta de remolacha), infecciones de repeticin, etc.

4. Prdidas por hemorragia


Gastrointestinal (lcera pptica, hernia de hiato, ingesta de AINE, divertculos,
carcinoma)
Genitourinarias (carcinoma, hematuria, hemoglobinuria: HPN, hemlisis intravascular)
Respiratorias: carcinoma, hemosiderosis pulmonar, telangiectasias (enfermedad de
Rendu-Osler)
5. Flebotomas repetidas
Donantes de sangre
Sndrome de Lasthenie de Ferjal
Teraputicas (policitemia vera)
6. Raras
Defectos genticos raros
Anemia facticia
AINE: antiinflamatorios no esteroideos; HPN: hemoglobinuria paroxstica nocturna.

Diagnstico
La historia clnica completa, el hemograma, los ndices de la
serie roja y el examen del frotis de sangre perifrica habitualmente proporcionan un diagnstico de presuncin de anemia ferropnica.
El diagnstico final tiene dos aspectos fundamentales: el
de la ferropenia y el etiolgico (tabla 1). ste ltimo es bsico,
ya que, por ejemplo, una anemia ferropnica puede ser la primera manifestacin de una neoplasia digestiva.
Para la confirmacin de la naturaleza ferropnica de la
anemia se dispone de varias pruebas.
Concentracin de ferritina plasmtica
Es un excelente indicador de la reserva de Fe en adultos sanos, habiendo sustituido al estudio de mdula sea como
prueba estndar para el diagnstico de dficit de Fe. La concentracin de ferritina vara entre los 40 y 200 ng/ml en los
sujetos sanos, y se encuentra aumentada en situaciones de
sobrecarga frrica y en estados inflamatorios. Los niveles bajos de ferritina indican una situacin de dficit de Fe, no
existiendo ninguna otra causa. Una ferritina inferior a 30-40
ng/ml es indicativa de dficit de Fe, con una sensibilidad del
92-98% y una especificidad del 98%11,12. Los niveles inferiores tienen una sensibilidad ms baja, aunque en adolescentes
el lmite recomendado es de 12 ng/ml.
Sin embargo, debe tenerse en cuenta que la ferritina es
un reactante de fase aguda, y puede verse incrementado en

Fig. 3. Frotis de sangre perifrica de paciente con anemia ferropnica. Tincin de


May Grnwald Giemsa. Imagen cedida por el Dr. Martn Snchez.

situaciones de infeccin, inflamacin y cncer. Por ello, en


pacientes con presencia concomitante de un estado inflamatorio y un dficit de Fe, la ferritina puede tener un valor
falsamente normal, habindose descrito ferropenia con cifras de ferritina de 60 y hasta 100 ng/ml. Una regla prctica
til es multiplicar por tres el lmite de la ferritina.
Sideremia, capacidad total de fijacin de hierro e ndice de
saturacin de la transferrina
En los estados de dficit de Fe, la sideremia est reducida y los
niveles de Tf, generalmente valorados por la CTFH, estn

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TRASTORNOS DEL METABOLISMO DEL HIERRO Y ANEMIA FERROPNICA

elevados. Por lo tanto, el IST (sideremia/CTFH x 100) estar muy disminuido. La precisin del IST para
predecir la deficiencia de Fe slo es
superada por la ferritinemia.

TABLA 2

Diagnstico diferencial de la anemia ferropnica


Valores normales

Anemia por
Anemia ferropnica trastornos
crnicos

Anemia
sideroblstica

Talasemias

VCM (80-98 fl)

HCM (26-33 pg)

Doble poblacin

ADE

Receptor soluble de la transferrina


Hierro srico
El receptor soluble de la transferriHombres 80-180g/dl

No
No
na (sTfR) proporciona una medida
Mujeres 60-160 g/dl
cuantitativa del total de la actividad
Transferrina (170-370 mg/dl)
N

No
eritropoytica, dado que su concen<
10%
>
10%

N
o
IST ( 16%)
tracin en suero es directamente

oN
No
CTFH (250-460 g/dl)
proporcional a la actividad eritroFerritina (18-300 ng/ml)

oN
No
No
poytica e inversamente proporcioADE: amplitud de distribucin eritrocitaria; CTFH:capacidad total de saturacin de fijacin de hierro; HCM: hemoglobina
nal a la disponibilidad del Fe en el
corpuscular de saturacin de transferrina; VCM: volumen corpuscular medio.
tejido. Por tanto, los pacientes con
deficiencia de Fe tienen incrementados los niveles. Sin embargo, su valor no es superior al de la
Talasemia
ferritina y no est generalmente disponible.
La historia familiar puede ser positiva. Es caracterstico encontrar una eritrocitosis microctica y unas reservas de Fe
ndice receptor soluble de la transferrina-ferritina
adecuadas, adems de un nivel elevado de hemoglobina A2
El clculo del cociente entre el sTfR (expresado en mg/l) y
en los pacientes con beta-talasemia. Hay que destacar que en
la ferritina (expresada en g/l) o su logaritmo puede ser escaso de ferropenia no debe hacerse el estudio de talasemia
pecialmente til para la estimacin de los depsitos de Fe en
porque lo artefacta.
estudios epidemiolgicos y para la distincin entre anemia
ferropnica y anemia de trastorno crnico (ATC). EspecfiAnemia sideroblstica
camente, un ndice superior a 2 sugiere la primera y un ndiTambin puede presentar hipocroma y microcitosis, pero el
ce inferior a 1 la segunda. Los pacientes con ambos subtipos
patrn de Fe no es ferropnico. El diagnstico se establece
de anemia suelen tener un ndice superior a 2.
por la demostracin de sideroblastos en mdula sea con la
tincin de Perls. Las formas ms comunes son adquiridas, ya
ndices eritrocitarios
sea inducidas por frmacos o debidas a un sndrome mieloPrincipalmente, el volumen corpuscular medio (VCM) y la
displsico.
hemoglobina corpuscular media (HCM) que estarn disminuidos, y el ndice de amplitud de distribucin eritrocitaria
Anemia de trastorno crnico
(ADE) que estar elevado. El anlisis morfolgico de sangre
La distincin puede ser difcil, ya que la sideremia, la
perifrica confirma la anisocitosis y la microcitosis e hipoCTFH, el IST, la ferritina y la determinacin de zinccroma (fig. 3).
protoporfirina eritrocitaria (ZPP) pueden no diferenciarlos
claramente. En un caso tpico de ATC, tanto la sideremia
Determinacin de zinc-protoporfirina eritrocitaria
como la CTFH estarn bajas, con un nivel normal o elevaEl ltimo paso en la biosntesis del heme es la adicin de Fe
do de ferritina, en contraste con la anemia ferropnica
a la protoporfirina IX. Ante la ausencia de Fe, la protoporfi(tabla 2). El ndice sTfR-ferritina puede ayudar a separar
rina IX se unir al zinc. Pero los niveles pueden verse elevalos dos trastornos y, en un futuro, los niveles de hepcidina
dos tambin en la anemia de inflamacin y en la intoxicacin
podrn ser decisivos.
por plomo.
La medicin de otros reactantes de fase aguda, incluyendo la velocidad de sedimentacin globular, el fibringeno y
Estudio de mdula sea
la protena C reactiva pueden ser tiles.
La evaluacin de la reserva de Fe mediante la tincin de
Cuando resulta muy complicado valorar si existe una
Perls en mdula sea slo est indicada en casos excepcionaanemia mixta, con un componente ferropnico aadido a un
les, cuando las determinaciones anteriores no hayan sido
trastorno crnico conocido, puede estar justificada una prueconcluyentes.
ba teraputica con Fe.

Diagnstico diferencial

Tratamiento

Depende de la presentacin clnica y el anlisis del frotis de


sangre, el hemograma completo y otras pruebas de laboratorio. La anemia de la inflamacin crnica es el diagnstico
alternativo ms comn. Las principales entidades a considerar son la enumeradas a continuacin.

El tratamiento de la anemia ferropnica incluye el tratamiento etiolgico, que es fundamental, el tratamiento sustitutivo con Fe y, en caso de anemia grave, la posibilidad
de corregir rpidamente la anemia mediante la transfusin de
hemates. En este ltimo aspecto, hay que destacar que la
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ENFERMEDADES DE LA SANGRE (I)


TABLA 3

Tipos de preparaciones de hierro en el tratamiento de la anemia ferropnica


Compuestos

Nombre comercial

Presentacin

Compuestos ferrosos (hierro II)


Ferroglicina, sulfato

Ferbisol

Cps. gastror 567,66 mg

Ferrosanol

Cps. gastror 567,66 mg

Glutaferro gotas

Got. 170 mg/ml

Fumarato

Foliferron

Grag.

Glucoheptano

Normovite antianmico

Cps.
Grag.
Sol.

Gluconato

Losferron

Comp. eferv. 695 mg

Lactato

Cromatonbic ferro

Vial beb. 300 mg

Sulfato

Fer In Sol

Got. 125,1 mg/ml

Fero gradumet

Comp. lib. contr. 525 mg

Tardyferon

Grag. 256 mg

Compuestos frricos (hierro III)


Ferrimanitol ovoalbmina

Ferroprotina

Sobr. 300 mg

Kylor

Amp. beb. 100 mg

Profer

Sobr. 300 mg
Sobr. 300 mg

Ferrocolinato

Pdertonic

Amp. beb. 500 mg

Succinilcasena

Ferplex

Vial beb. 800 mg

Perrocur

Vial beb. 800 mg

Lactoferrina

Vial beb. 800 mg

Hierro, gluconato

Ferrlecit

Amp. 62,5 mg/5 ml

Hierro (III), plimaltosa

Intrafer

Amp. intr. 100 mg/2 ml

Hierro (III), sacarosa

Venofer

Amp. 100 mg/5 ml

Feriv

Amp. 100 mg/5 ml

Amp. beb. 1 g

Hierro parenteral

indicacin no la marca la cifra de hemoglobina sino la clnica del


paciente. Es muy frecuente que pacientes jvenes, especialmente mujeres, se presenten con cifras muy bajas de hemoglobina (por ejemplo de 5 a 8 g/dl) pero con una tolerancia
clnica buena, y en estos casos no est indicada la transfusin.
S estar indicada en casos con inestabilidad hemodinmica
o signos de isquemia, que generalmente corresponden a sangrado activo.
Respecto al tratamiento sustitutivo, la eleccin del
preparado de Fe depende de la agudeza de la enfermedad,
as como de la capacidad del paciente para tolerar la va
oral. Dado que el tratamiento oral es simple, barato y relativamente no txico, todos los pacientes con deficiencia
de Fe, ya sea sintomtica o no, deben ser tratados con
preparados orales. El tratamiento parenteral es ms complejo y costoso, y puede estar asociado con reacciones adversas graves.
Tratamiento con hierro oral
Hay algunos principios simples que rigen su uso13, y que se
indican a continuacin.
El Fe se absorbe mejor en el duodeno y el yeyuno proximal. Por lo tanto, las cpsulas entricas recubiertas de liberacin sostenida son fuentes menos eficientes de Fe.
Las sales de Fe no se deben administrar con alimentos,
porque numerosos factores presentes en la dieta perjudican

su absorcin, como los fosfatos, fitatos y tanatos. Tambin el uso de


ciertos antibiticos, como quinoFe elemento por unidad (mg)
lonas o tetraciclinas, y los anticidos dificultan su absorcin. Por
100 mg
ello, se recomienda la administra100 mg
cin del Fe una hora antes o dos
30 mg/ml
horas despus de la ingesta, y el
33 mg
doble de tiempo respecto a la toma
33 mg
de anticidos. S es cierto que el
33 mg
zumo de naranja no perjudica y
16,5 mg/5 ml
puede favorecer la absorcin del
80 mg
Fe, al igual que la vitamina C.
37,5 mg
El Fe se absorbe mejor como
25 mg/ml
106 mg
sal ferrosa (Fe2 +), por lo que de80 mg
ben evitarse los preparados con sal
frrica (Fe 3+).
40 mg
La dosis oral diaria recomen20 mg
dada en los adultos est en el inter40 mg
valo de 150 a 200 mg/da de Fe
40 mg
elemental, sin que haya evidencia
56 mg
de que una preparacin de Fe es
112 mg
ms efectiva que otra. Aproxima40 mg
damente el 10-20% de los pacien40 mg
tes pueden quejarse de nuseas,
40 mg
estreimiento, malestar epigstrico y/o vmitos. En este caso, se
62,5 mg
pueden ofrecer distintas opciones:
100 mg
tomar una preparacin que con100 mg
tenga una dosis ms pequea de Fe
100 mg
elemental, cambiar de comprimidos a una preparacin en solucin,
ir aumentando gradualmente la
dosis desde un comprimido al da
segn la tolerancia o ingerirlo con las comidas, aunque esto
disminuir la absorcin.
Tratamiento con hierro parenteral
Est indicado en las siguientes situaciones:
1. Intolerancia grave al Fe oral.
2. Necesidades de Fe superiores a las aportadas con la
ferroterapia oral, debido a la presencia de un sangrado contnuo.
3. Pacientes con problemas de malabsorcin.
4. Enfermos en dilisis: el Fe parenteral ha demostrado
su ventaja en diferentes estudios.
La respuesta hematolgica al tratamiento con Fe parenteral no es ms rpida que la respuesta al Fe oral14.
En este momento, hay cuatro preparados parenterales
aprobados para su uso en los Estados Unidos. Una quinta
preparacin (Fe carboximaltosa) ha sido recientemente introducida en Europa (tabla 3).
El clculo de la dosis a administrar se basa en la frmula:
dosis (mg de Fe elemento) = Hb (g/dl) x peso (kg) x 2,2 +
1.000, siendo Hb, el aumento deseado de hemoglobina (en
g/dl).
Los principales efectos secundarios son locales como el
dolor en la zona de inyeccin y la tromboflebitis. Tambin
existen efectos sistmicos como artralgias y fiebre (hasta en

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TRASTORNOS DEL METABOLISMO DEL HIERRO Y ANEMIA FERROPNICA


TABLA 4

Clasificacin de los sndromes de sobrecarga de hierro


Hemocromatosis hereditaria (HH)
HFE-relacionada: emocromatosis tipo I
Homocigoto: C282Y/C282Y(80-85%)
Hetocigoto: C282Y/H63D; C282/S65C
No HFE relacionada: < 5%
HH tipo II o hemocromatosis juvenil
Tipo IIA: mutacin en hemojuvelina (HJV)
Tipo IIB: mutacin en hepcidina (HAMP)

artralgias (especialmente segunda y tercera articulacin


metacarpofalngicas). Los signos ms tardos son cirrosis
heptica, precedida de fibrosis y con un alto riesgo de desarrollo de hepatocarcinoma, hiperpigmentacin cutnea,
diabetes mellitus y miocardiopata, con insuficiencia cardaca y arritmias. Los portadores heterocigotos carecen de
estas manifestaciones clnicas; sin embargo, algunos estudios sugieren un riesgo aumentado de desarrollo de enfermedades como la diabetes, el cncer de colon y enfermedades hematolgicas.

HH tipo III: mutaciones en el gen del receptor de transferrina 2 (TFR2)


HH tipo IV: mutaciones en el gen de la ferroportina (SLC40A1)
Sobrecarga frrica secundaria
Enfermedades hematolgicas: talasemia mayor, anemias sideroblsticas, anemia
hemoltica crnica, aplasia medular, enzimopatas y esferocitosis
Administracin parenteral de hierro: politrasfusin y administracin de hierro
parenteral
Enfermedad heptica crnica: porfiria cutnea tarda, hepatitis B, hepatitis C,
esteatosis heptica, hepatitis origen OH y post-shunt porto-cava
Sndrome metablico
Miscelnea
Sobrecarga de hierro neonatal; aceruloplasminemia y atransferrinemia congnita

un tercio de los pacientes) y otros menos frecuentes como


hipotensin, cefalea, nuseas y vmitos. La complicacin
ms grave es la reaccin anafilctica, descrita sobre todo con
Fe dextrano y que, con los preparados actuales, se produce
con una frecuencia menor de uno por milln.

Hemocromatosis
El trmino HC engloba un conjunto de sndromes que se
caracterizan por la sobrecarga crnica de Fe. Existen HC hereditarias (HH) que se clasifican en base a los genes afectados
por las mutaciones, y causas secundarias de HC (tabla 4).

Etiopatogenia
En base a los conocimientos actuales podemos diferenciar
tres tipos de afectacin en la HH. En primer lugar, las
mutaciones en el propio gen de hepcidina. En segundo
lugar, las mutaciones en los genes que codifican para HFE,
TfR2 y hemojuvelina que afectan a las vas de sealizacin
que regulan la expresin de la hepcidina. Por ltimo, las
mutaciones en el gen que codifica la ferroportina (SLC40A1) que puede causar HC, tanto por defecto (subtipo
A), como por insensibilidad a la regulacin de la hepcidina
(subtipo B).

Manifestaciones clnicas
Se caracterizan por un conjunto de sntomas y signos que
no aparecen hasta algunos aos despus de iniciada la sobrecarga de Fe. Los sntomas iniciales suelen ser astenia,
dolor abdominal, prdida de la libido con impotencia y

Diagnstico
Incluye pruebas genticas, estudios sricos de Fe, tcnicas
radiolgicas, biopsia heptica y evaluacin de la respuesta a
la flebotoma o quelacin (fig. 4). La sospecha diagnstica
puede venir de una historia familiar positiva15.
Pruebas genticas
Anlisis mutacional de C282Y y H63D. De los pacientes con
genotipo C282Y/C282Y, homocigotos para HH, el 70%
tendr una expresin fenotpica y menos del 10% presentar
una sobrecarga grande de Fe asociada a dao orgnico. De
los pacientes con genotipo C282Y/H63D, heterocigotos
compuestos, aproximadamente el 60% tienen un grado intermedio de sobrecarga de Fe, y el 35% tienen niveles normales.
Estudios sricos del hierro
Las directrices de 2011 de la Asociacin Americana para el
Estudio de las Enfermedades Hepticas (AASLD)16 establecen como niveles de corte adecuados para la deteccin de
pacientes con sobrecarga de Fe una saturacin de la Tf superior a 45% y una ferritina srica mayor de 200 ng/ml en
hombres y de 150 ng/ml en mujeres.
Biopsia heptica y pruebas de imagen
La prueba definitiva para el diagnstico de la sobrecarga de
Fe heptico y sus consecuencias es la biopsia heptica, recomendada en pacientes homocigotos C282Y con elevacin de
ALT y AST o con ferritina superior a 1.000 g/dl. Sin embargo, los estudios de imagen no invasivos, como la tomografa computadorizada y las mediciones por resonancia
magntica T2* y R2 se han convertido en pruebas cada vez
ms precisas para determinar el depsito de Fe, tanto heptico como cardiaco, sustituyendo a la biopsia heptica.

Diagnstico diferencial
Aunque la HC tipo 1 es la ms frecuente, dentro de este
grupo de sndromes es necesario tener en cuenta el resto de
causas de sobrecarga frrica, dentro de las cuales se incluyen
enfermedades hepticas (hepatitis viral crnica, hepatopata
alcohlica y esteatohepatitis no alcohlica), enfermedades
inflamatorias, neoplasias, y el sndrome metablico (obesidad
abdominal, dislipidemia, hipertensin y resistencia a la insulina). La aparicin aguda de niveles muy altos de ferritina
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ENFERMEDADES DE LA SANGRE (I)

Pacientes sintomticos o
asintomticos:
- Funcin heptica alterada
- Sospecha de afectacin
orgnica y alteraciones
analticas y/o radiolgicas
que sugieran sobrecarga de Fe

hemoglobina y la ferritina cada dos


flebotomas.

Tratamiento con quelantes del


hierro
Es una alternativa en pacientes
que no pueden ser tratados con
Poblacin a estudio
flebotomas, que incluyen pacientes anmicos dependientes de transSaturacin de transferrina y ferritina
fusiones (por ejemplo, la talasemia,
anemia de clulas falciformes, snNo ms
estudios
drome mielodisplsico) y pacientes
IST < 45% y ferritina normal
IST 45% y/o ferritina elevada
orientados
no anmicos que no toleran las flea HH
botomas (por ejemplo, afectacin
Genotipo HFE
cardaca grave y/o una situacin hemodinmica inestable). Disponemos de tres quelantes aprobados en
Homocigoto C282Y/C282Y
Heterocigoto C282Y/H63D
Europa: deferoxamina, deferiprona
o C282Y/S65C
y deferasirox.
Deferoxamina parenteral es el
Ferritina < 1.000 g/l
Ferritina > 1.000 g/l
y enzimas hepticas
y enzimas hepticas
tratamiento de eleccin en la sonormales
elevadas
brecarga de Fe secundaria a eritroDescartar otras causas
poyesis ineficaz. Numerosos estude enfermedades
+

Flebotoma
Biopsia heptica
dios han documentado su eficacia
hepticas y/o
teraputica
para medir la
hematolgicas +
en la -talasemia. Dada su escasa
concentracin de
biopsia heptica
vida media, se administra por va
hierro e histologa
subcutnea en infusin nocturna
de 8-12 horas (5-7 noches por seFig. 4. Algoritmo de diagnstico y tratamiento de las hemocromatosis. HH: hemocromatosis hereditaria; IST:
ndice de saturacin de la transferrina.
mana) mediante bomba, en dosis
de 40 mg/kg/da, lo que consigue
una excrecin urinaria de Fe de 2
g/da. Su uso est limitado por el
puede verse en la artritis idioptica juvenil, lupus eritematoso
coste, la necesidad de va parenteral y la neurotoxidad.
sistmico, infeccin oportunista en paciente con el virus de
Deferiprona se administra por va oral y ha demostrado en
la inmunodeficiencia humana (VIH), hepatitis aguda y linfovarios estudios ser ms til que deferoxamina como quelante
histiocitosis hemofagoctica.
del Fe cardaco, pero no de Fe heptico, y sin producir balance negativo de Fe en todos los pacientes, por lo que recientemente se ha propuesto su uso combinado con defeTratamiento
roxamina. Una de las principales desventajas de deferiprona
es el riesgo de neutropenia y, con menor frecuencia, de
Con la instauracin temprana de medidas teraputicas se
agranulocitosis, lo que obliga a realizar controles analticos
puede conseguir una esperanza de vida normal, sin disminusemanales.
cin de la calidad de vida. Con el tratamiento disminuyen la
Recientemente, ha sido aprobado otro quelante oral
hiperpigmentacin y las transaminasas, y pueden desaparepara el tratamiento de sobrecarga de Fe secundaria a ericer las artralgias; sin embargo, no desaparecen las alteraciotropoyesis ineficaz, que es deferasirox. Se estn realizando
nes endocrinas y el riesgo de hepatocarcinoma si la cirrosis
estudios sobre su uso potencial en HH. Hasta el momento
est ya instaurada, por lo que, en este caso, se recomiendan
parece demostrada su eficacia, destacando ventajas como la
controles para detectar su aparicin.
administracin oral, la buena tolerancia y la cobertura quelante durante 24 horas. Entre los efectos adversos ms freFlebotomas
cuentes se encuentran las molestias gastrointestinales, el eriConstituyen la principal medida teraputica para reducir la
tema cutneo y un aumento reversible de la creatinina que
sobrecarga frrica16,17. Estn indicadas en todos los pacientes
exige monitorizacin de la funcin renal durante su adminiscon ferritina superior a 300 ng/ml. El tratamiento consta de:
tracin.
1. Fase inicial: una a dos flebotomas semanales hasta alcanzar una ferritina de 50-100 ng/ml, acompaadas de controles mensuales de la hemoglobina, IST y ferritina.
Conflicto de intereses
2. Fase de mantenimiento: flebotomas cada 1-4 meses,
segn las necesidades del paciente, para mantener el objetivo
de ferritina de 50-100 ng/ml. Se recomienda monitorizar la
Los autores declaran no tener ningn conflicto de intereses.
Familiares de
primer grado de
pacientes con HH

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TRASTORNOS DEL METABOLISMO DEL HIERRO Y ANEMIA FERROPNICA

Bibliografa

Importante Muy importante


Metaanlisis
Artculo de revisin
Ensayo
clnico
controlado

Gua de prctica clnica


Epidemiologa
1. Andrews NC. Forging a field: the golden age of iron biology.

Blood. 2008;112(2):219-30.
2. Ganz T. Hepcidin and iron regulation, 10 years later. Blood.

2011;117(17):4425-33.
3. Nicolas G, Chauvet C, Viatte L, Danan JL, Bigard X, Devaux I, et al. The

gene encoding the iron regulatory peptide hepcidin is regulated by anemia, hypoxia, and inflammation. J Clin Invest. 2002;110:1037-44.

8. Beutler E, Gelbart T, Lee P, Trevino R, Fernndez MA, Fairbanks VF.

Molecular characterization of a case of atransferrinemia. Blood. 2000;


96:4071-4.

9. Trenor CC 3rd, Campagna DR, Sellers VM, Andrews NC, Fleming MD.

The molecular defect in hypotransferrinemic mice. Blood. 2000;96:


1113-8.

10. Harris ZL, Takahashi Y, Miyajima H, Serizawa M, MacGillivray RT, Git


lin JD. Aceruloplasminemia: molecular characterization of this disorder
of iron metabolism. Proc Natl Acad Sci U S A. 1995;92:2539-43.

11. Mast AE, Blinder MA, Gronowski AM, Chumley C, Scott MG. Clinical

utility of the soluble transferrin receptor and comparison with serum ferritin in several populations. Clin Chem. 1998;44:45.

12. Punnonen K, Irjala K, Rajamki A. Serum transferrin receptor and its

ratio to serum ferritin in the diagnosis of iron deficiency. Blood.


1997;89:1052.

13. Goddard AF, James MW, McIntyre AS, Scott BB; British Society of Gas
troenterology. Guidelines for the management of iron deficiency anaemia. Gut. 2011;60:1309.

4. Weinstein DA, Roy CN, Fleming MD, Loda MF, Wolfsdorf JI, Andrews NC.

Inappropriate expression of hepcidin is associated with iron refractory anemia:

14. Kalantar-Zadeh K, Hffken B, Wnsch H, Fink H, Kleiner M, Luft FC.

Diagnosis of iron deficiency anemia in renal failure patients during the

5. Wixom RL, Prutkin L, Munro HN. Hemosiderin: nature, formation and

significance. Int Rev Exp Pathol. 1980;22:193.


6. Marignani M, Angeletti S, Bordi C, Malagnino F, Mancino C, Delle Fave G,

et al. Reversal of long-standing iron deficiency anaemia after eradication of

15. van Bokhoven MA, van Deursen TB, Swinkels DW. Diagnosis and mana
gement of hereditary hemochromatosis. Br Med J. 2011;342:218.
16. Bacon BR, Adams PC, Kowdley KV, Powell LW, Tavill AS; American As
sociation for the Study of Liver Diseases. Diagnosis and management of

implications for the anemia of chronic disease. Blood. 2002;100:3776-81.

Helicobacter pylori infection. Scand J Gastroenterol. 1997;32:617-22.

7. Mims MP, Guan Y, Pospisilova D, Priwitzerova M, Indrak K, Ponka P, et

al. Identification of a human mutation of DMT1 in a patient with microcytic anemia and iron overload. Blood. 2005;105:1337-42.

post-erythropoietin era. Am J Kidney Dis. 1995;26:292.

hemochromatosis: 2011 practice guideline by the American Association


for the Study of Liver Diseases. Hepatology. 2011;54:328.
17. Adams PC, Barton JC. How I treat hemochromatosis. Blood. 2010;
116:317.

Medicine. 2012;11(20):1202-111211

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ACTUALIZACIN

Anemias hemolticas adquiridas


C. Montes Gaisn, B. Gonzlez Mesones, A. Batlle y A. Insunza
Servicio de Hematologa y Hemoterapia. Hospital Universitario Marqus de Valdecilla. Santander. Espaa.
Instituto de Investigacin Marqus de Valdecilla. Universidad de Cantabria. Santander. Espaa.

Palabras Clave:

Resumen

- Hemolisis

Las anemias hemolticas adquiridas se producen por la destruccin prematura de los hemates
circulantes, ante la cual la mdula sea responde aumentando la produccin de hemates. Como
consecuencia, existe reticulocitosis, junto con otros hallazgos de laboratorio como aumento de
LDH y bilirrubina indirecta y consumo de haptoglobinas. Las anemias hemolticas ms frecuentes
son las inmunes, dentro de las cuales se distinguen las autoinmunes (la forma ms frecuente es
la mediada por anticuerpos calientes, que suele relacionarse con trastornos linfoproliferativos),
las aloinmunes (reaccin hemoltica postransfusional y la enfermedad hemoltica del recin nacido) y las mediadas por frmacos. Las ms importantes por su potencial riesgo son la prpura
trombtica trombocitopnica (PTT), que es una microangiopata trombtica relacionada con el
factor Von Willebrand, y la hemoglobinuria paroxstica nocturna (HPN), que cursa con hemolisis
intracorpuscular producida por una mayor sensibilidad de las clulas hematopoyticas a la accin del complemento.

- Hemoglobinuria
- Autoanticuerpos
- Crioaglutininas

Keywords:

Abstract

- Hemolysis

Acquired hemolytic anemias

- Hemoglobinuria
- Autoantibodies
- Cold agglutinin

Acquired hemolytic anemias are produced by an early destruction of circulating red blood cells.
The bone marrow responds by increasing red cell production. As a consequence, reticulocytes are
increased in peripheral blood smear, along with other typical laboratory findings: increased indirect
serum bilirubin and serum lactate dehydrogenase (LDH) and decreased serum haptoglobin.
Immune hemolytic anemias are the most frequent ones. There are three remarkable forms to bear
in mind: autoimmune hemolytic anemia (most of them are warm antibody-mediated, sometimes
secondary to lymphoproliferative disorders), aloimmune hemolytic anemia (post-transfusional
hemolytic reaction and new-born hemolytic disease) and drug-mediated hemolytic anemia. The
most severe ones are thrombotic thrombocytopenic purpura (TTP), which is a thrombotic
microangiopathy related to Von Willebrand factor, and paroxysmal nocturnal hemoglobinuria
(PNH), characterized by complement-induced intravascular hemolytic anemia.

Introduccin
La hemolisis consiste en una destruccin prematura de los
hemates circulantes, reducindose su vida media por debajo
de los 120 das. Cuando la respuesta medular compensatoria
es insuficiente aparece la anemia. Las anemias hemolticas se

pueden clasificar de acuerdo con su mecanismo, como se indica en la tabla 13.


Las ms importantes seran, por su frecuencia, las mediadas por anticuerpos y, por su gravedad, la prpura trombtica trombocitopnica (PTT), la hemoglobinuria paroxstica
nocturna (HPN) y las asociadas a agentes infecciosos. A con-

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ANEMIAS HEMOLTICAS ADQUIRIDAS

tinuacin se desarrollan con detalle


los cuadros con mayor entidad desde el punto de vista hematolgico1.

Anemia hemoltica
autoinmune por
anticuerpos calientes
Es la forma ms frecuente de anemia
hemoltica autoinmune (AHAI) adquirida (80%), con una incidencia
de 1/75.000-80.000 y un predominio del sexo femenino. Se da en todas las edades, con mayor frecuencia
a partir de los 40 aos y con un pico
en la sptima dcada de la vida2.
La etiologa no es conocida en
el 50% de los casos (idioptica o
primaria). El resto son secundarias,
fundamentalmente a sndromes linfoproliferativos (25%), pero tambin a tumores slidos, enfermedades autoinmunes o frmacos1.

TABLA 1

Clasificacin de las anemias hemolticas adquiridas


Extracorpusculares
Anemia
Autoinmune (AHAI)
hemoltica inmune
(mediada por anticuerpos)

Anticuerpos calientes

Idioptica
Secundarias

Anticuerpos fros

Crioaglutininas

Idioptica
Secundarias

Hemolisinas fras (HPF) Idioptica


Secundarias
Mixta
Mediada por frmacos
Aloinmune

Reaccin hemoltica post-transfusional


Enfermedad hemoltica del recin nacido (EHRN)

Mecnicas

Hemoglobinuria de la marcha
Hemolisis por valvulopatas y prtesis valvulares
Hemolisis microangioptica: prpura trombtica trombocitopnica (PTT)

Hiperesplenismo
Agentes infecciosos (paludismo, babesiosis, Clostriduim, sepsis, etc.)
Agentes qumicos (plomo, cobre, agua, txicos, frmacos, venenos, etc.)
Agentes fsicos (calor)
Intracorpusculares
Hemoglobinuria paroxstica nocturna (HPN)

Fisiopatologa
Los anticuerpos calientes reaccionan de forma ptima a 37 C.
Fundamentalmente son inmunoglobulinas IgG que se unen a
antgenos de la membrana eritrocitaria y facilitan la posterior
eliminacin de los hemates por el sistema mononuclear fagoctico (SMF), principalmente del bazo. Los macrfagos expresan receptores para la regin Fc de las IgG tipo 1 y 3 que, a su
vez, son capaces de fijar y activar el complemento. Los hemates pueden ser fagocitados total o parcialmente, formando
esferocitos en este ltimo caso y facilitando as el atrapamiento posterior en el bazo3.
Se trata de una hemolisis extravascular, aunque la mayora de los anticuerpos son capaces de activar el complemento
y, por tanto, potencialmente de provocar hemolisis intravascular. La causa parece ser la activacin menos eficiente del
complemento por los monmeros de IgG (se necesitan dos
molculas prximas) y la capacidad de las protenas reguladoras del complemento para abortar la cascada terminal3.

Clnica
Consiste en un sndrome anmico asociado a ictericia, que vara dependiendo del grado de hemolisis, la capacidad de respuesta medular y el procesamiento de los productos de degradacin. Habitualmente la clnica es lenta e insidiosa, aunque
de manera ocasional aparece un cuadro agudo. La coluria no
es habitual porque la fraccin de bilirrubina que est elevada
es la indirecta4.
El examen fsico suele ser normal, especialmente cuando
no hay una enfermedad subyacente, aunque en casos graves

puede aparecer palidez, ictericia, hepatoesplenomegalia, fiebre, taquipnea, disnea, taquicardia, isquemia cerebral o miocrdica4.

Pruebas complementarias
El hemograma no tiene alteraciones en la serie blanca ni plaquetar. En caso de existir de manera concomitante anemia y
trombocitopenia inmunes se conoce como sndrome de
Evans. En la revisin del frotis se observa policromasia correspondiente a la reticulocitosis, aunque en el 30% de los
casos inicialmente hay reticulocitopenia, que slo suele mantenerse en el tiempo si la funcin medular est comprometida por la enfermedad. Adems, los esferocitos aparecen casi de
manera constante2.
Los hallazgos tpicos en la bioqumica son el aumento de
la lactatodeshidrogenasa (LDH) y la bilirrubina indirecta, y
el consumo de haptoglobinas. En la orina se detecta urobilingeno, pero no bilirrubina ni hemoglobinuria, porque la
hemolisis es extravascular2.
La demostracin del origen inmune de la anemia se hace
con la prueba de la antiglobulina directa (PAD) o test de
Coombs directo. Mediante una antiglobulina se demuestra la
presencia de anticuerpo unido a los hemates, que puede ser
la mayor parte del mismo. Tan slo la parte disuelta en el
plasma, que puede ser mnima, se detecta mediante la prueba
de antiglobulina indirecta (PAI). Cuanta ms cantidad de anticuerpo tiene un paciente y menos afinidad muestra por los
hemates, mayor es la probabilidad de encontrar una PAI positiva, pero siempre deber acompaarse de una PAD tambin positiva. En caso contrario, sospecharemos que se trata
de un aloanticuerpo3.
Habitualmente se usan tcnicas de elucin para separar el
autoanticuerpo de los hemates y estudiar su especificidad, enMedicine. 2012;11(20):1212-91213

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ENFERMEDADES DE LA SANGRE (I)

frentndolo a paneles de hemates de fenotipo conocido. En el


50% de los casos se trata de un anticuerpo anti-Rh global, que
reacciona de forma general con protenas del grupo Rh5.

Diagnstico diferencial
Debe hacerse fundamentalmente3 con:
1. Otras causas de esferocitosis con PAD negativa: esferocitosis hereditaria, sepsis por Clostridium, sndrome de Zieve o enfermedad de Wilson.
2. Otras causas de PAD positiva sin presencia de esferocitos: fase precoz de una aloinmunizacin post-transfusional.
3. Otras anemias hemolticas con PAD negativa y sin predominio de esferocitos: HPN, sndrome hemoltico-urmico
o PTT.
4. Anemias hemolticas en el contexto del trasplante, tanto hematopoytico como de rgano slido.
5. Anemias hemolticas secundarias a txicos.

Tratamiento
Debido a la variabilidad de la presentacin clnica, desde indolente hasta de urgencia vital, el tratamiento tambin vara
desde ausencia del mismo hasta la transfusin inmediata. En
las AHAI secundarias es fundamental el tratamiento de la
enfermedad de base. Adems del tratamiento de soporte (oxigenoterapia, sueroterapia y transfusin cuando sea preciso),
el objetivo es controlar la poblacin de clulas B productoras
de los autoanticuerpos. A continuacin se analizan los principales aspectos de estas medidas6.
Transfusin
Aunque en el caso de los anticuerpos anti-Rh global las pruebas cruzadas siempre van a ser positivas, este hecho nunca
debe retrasar una indicacin clnica de urgencia vital. Se
transfundir despacio, con un suero en Y, monitorizando las
constantes y premedicando para evitar reacciones transfusionales y favorecer el rendimiento. Dos detalles importantes
son que se deben hacer tcnicas de autoadsorcin en pacientes con antecedentes de transfusin o embarazo para desenmascarar posibles aloanticuerpos asociados, y que es conveniente fenotipar los grupos antignicos ms importantes para
seleccionar la sangre y as evitar la creacin de nuevos aloanticuerpos7.
Corticoides
Son el tratamiento de eleccin. Consiguen remisiones hasta
en el 80% de los casos idiopticos, y en el 50% de los secundarios. El efecto principal es interferir en la capacidad de los
macrfagos de fagocitar los hemates, y en la expresin y funcin de sus receptores Fc. Un efecto ms tardo, pasadas 3-4
semanas, es la capacidad de disminuir la sntesis de anticuerpos. La dosis inicial es de 1-2 mg/kg/da hasta alcanzar una
cifra de hemoglobina mayor de 10 g/dl y mantenerla durante,
al menos, una semana. Despus, la dosis se baja gradualmente
hasta suspender, tras cumplir unos 3 meses. Para considerar
corticorrefractario a un paciente hay que esperar aproximada-

mente 20 das y para definir la corticodependencia necesitamos una dosis de mantenimiento superior a 15 mg/da; en
ambas situaciones pasaramos a una segunda lnea de tratamiento. Las recadas no son infrecuentes, por lo que hay que
realizar controles peridicos durante los primeros aos3.
Esplenectoma
Clsicamente ha sido la segunda lnea de tratamiento. Parece
ser eficaz por varios mecanismos no bien descritos. Consigue
remisiones hasta en el 50% de los casos idiopticos, y en el
30% de los secundarios. En caso de recada se debe valorar
la posibilidad de bazos accesorios, e intentar el rescate con
corticoides de nuevo, pues suelen requerir menos dosis que
antes de la ciruga. La esplenectoma supone un aumento del
riesgo de infecciones por grmenes encapsulados, principalmente los 2 primeros aos. Por eso se recomienda vacunar
frente a neumococo, meningococo y Haemophilus influenzae
(preferiblemente antes de 2 semanas pre-ciruga) y cubrir de
forma inmediata cualquier episodio febril3.
Rituximab
Es un anticuerpo monoclonal frente al antgeno CD20 de la
membrana de los linfocitos B. Es un tratamiento eficaz, clsicamente usado como segunda lnea en pacientes no candidatos a esplenectoma, pero que actualmente se considera
como alternativa a la misma, por los escasos efectos secundarios y la sencilla pauta de administracin (infusin semanal
de 375 mg/m2 x 4 dosis)8.
Otros inmunosupresores
Por sus potenciales efectos adversos, slo se consideran en
pacientes resistentes a los tratamientos previos y en pacientes
con alto riesgo quirrgico. Los ms empleados son azatriopina y ciclofosfamida y, en ocasiones, ciclosporina. El manejo de estos frmacos debera hacerlo un especialista3,7.

Anemia hemoltica autoinmune


por crioaglutininas
Es relativamente poco frecuente (tan slo el 20% de las
AHAI), pero es la forma ms frecuente de AHAI por anticuerpos fros. Existe un claro predominio en los pacientes de edad
avanzada. Conviene recordar que la existencia de crioaglutininas es un hecho comn e inespecfico que puede observarse en
personas sanas a ttulos bajos sin que se demuestre hemolisis2.
La etiologa no es conocida en el 30% de los casos (forma
idioptica crnica, ms tpica de ancianos), mientras que los
casos agudos suelen ser secundarios a infecciones (Mycoplasma pneumoniae, mononucleosis infecciosa, Listeria, sfilis,
otros cuadros virales, etc.) y los crnicos a sndromes linfoproliferativos o, ms raramente, carcinomas3.

Fisiopatologa
Los anticuerpos fros reaccionan con los hemates a temperaturas inferiores a 37 C y, de forma ptima, a 4 C, provocando dao en la membrana eritrocitaria mediante la activacin

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ANEMIAS HEMOLTICAS ADQUIRIDAS

del complemento. Fundamentalmente son inmunoglobulinas


IgM, inactivas a la temperatura visceral, que pueden reaccionar en la circulacin perifrica (manos y pies principalmente)
y unirse a los antgenos eritrocitarios del grupo I/i, activando
as el complemento, que posteriormente es reconocido por
los macrfagos del SMF heptico9.
Se suele tratar de una hemolisis predominantemente extravascular mediada por fagocitosis, ya que, a pesar de la activacin
del complemento, raramente se llega a formar el complejo final
de ataque de membrana, aunque puede ocurrir en casos graves9.

Clnica
Es muy variable, probablemente por el amplio rango de temperatura del autoanticuerpo. La clnica puede ser insidiosa y manifestarse al cabo de muchos aos, pero tambin puede ser aguda y llamativa cuando la temperatura de activacin se aproxima
a los 37 C, pues los vasos cutneos pueden alcanzar fcilmente
los 30 C. Un rango de actividad cercano a la temperatura visceral es ms importante que un ttulo alto de crioaglutininas4.
La forma aguda tpica de nios y adultos jvenes, en relacin con procesos infecciosos, suele ser una hemolisis aguda autolimitada que se resuelve espontneamente, aunque
puede ser grave. La forma crnica, tpica de pacientes mayores, suele caracterizarse por un sndrome anmico estable
que, ante exposiciones a fro intenso, sufre reagudizaciones
con clnica florida2.
Hay algunos sntomas y signos tpicos de este tipo de
AHAI en su forma aguda: acrocianosis (que puede llegar a
producir necrosis cutnea), palidez e ictericia y hemoglobinuria (si hay componente de hemolisis intravascular)4.

Pruebas complementarias
El hemograma no tiene alteraciones en la serie blanca ni plaquetar. La revisin del frotis es ms anodina que en la AHAI
por anticuerpos calientes, observndose tpicamente anisocitosis y poiquilocitosis. La presencia de esquistocitos no es
llamativa y la reticulocitosis depende del grado de hemolisis2.
Un hallazgo curioso es la autoaglutinacin a temperatura
ambiente de las muestras de sangre, que puede provocar
errores en los analizadores automticos. Muchas veces es el
primer dato que pone en alerta. Al calentar los tubos se resuelve la autoaglutinacin9.
La demostracin del origen inmune de la anemia se hace
mediante la PAD. En este caso, slo es positiva para la fraccin C3d del complemento y no para la IgG. Este resultado
se complementa con el hecho de que el suero del paciente
aglutina en salina a 20 C y tiene un ttulo de crioaglutininas
mayor de 1/256 a 4 C. Si no se dan estos requisitos, habra
que plantearse diagnsticos alternativos9.

Tratamiento
El pronstico es mejor que el de la AHAI por anticuerpos
calientes. En la forma crnica la hemoglobina se suele man-

tener por encima de 9 g/dl, de forma que el sndrome anmico puede pasar inadvertido durante muchos aos. A veces,
cuando aparece la clnica es por la manifestacin de la enfermedad de base que la produce9,10.
Los cuadros agudos asociados a infecciones son autolimitados y se tratan con medidas de soporte como evitar la exposicin al fro e hidratacin. En los casos ms graves puede
ser necesaria la transfusin o el recambio plasmtico, con las
peculiaridades que se indican ms adelante9,10.
En los cuadros crnicos, los corticoides no suelen ser
efectivos y la esplenectoma tampoco, porque el lugar predominante de atrapamiento de los hemates es el hgado. Las
principales medidas a valorar en estos casos son las que enumeramos a continuacin6,10.
Evitar el fro
Es la mejor manera de afrontar este tipo de anemia. Habitualmente no necesita ms tratamiento.
Tratar la enfermedad de base
Es importante buscarla, pues es el nico tratamiento efectivo.
Transfusin
No suele ser necesaria. Hay una gran dificultad a la hora de
asignar grupo sanguneo y hacer pruebas cruzadas. Todas las
determinaciones debern hacerse a 37 C. Se suele recomendar lavar los hemates, para evitar el aporte de complemento,
y calentar las transfusiones, aunque la necesidad de estas medidas es controvertida.
Rituximab
Actualmente es el tratamiento de eleccin en las formas crnicas sintomticas.
Inmunosupresores
Se pueden valorar como segunda lnea tras rituximab, siendo
los ms empleados ciclofosfamida, clorambucilo y fludarabina. Una vez alcanzada la respuesta, se pueden dejar dosis bajas de mantenimiento o emplear una pauta intermitente.
Otros frmacos
Se han empleado, con xito en algunos casos, interfern o
eritropoyetina en dosis bajas.
Recambio plasmtico
Puede ser necesario en los casos en que, de forma aguda, se
instaura una clnica intensa. Se ha ensayado cuando el ttulo
de crioaglutininas es muy alto, ya que la IgM es fundamentalmente intravascular. Debe tenerse precaucin con el posible enfriamiento de la sangre en el equipo.

Hemoglobinuria paroxstica a frigore


Es un sndrome hemoltico agudo mediado por autoanticuerpos fros, con un comportamiento bifsico. Es muy infrecuente, excepto en nios, donde es una de las principales
causas de AHAI. Se describi inicialmente en relacin con la
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ENFERMEDADES DE LA SANGRE (I)

sfilis terciaria, pero en la actualidad se ven muchos ms casos


tras infecciones vricas2.
Son anticuerpos IgG que se unen al antgeno eritrocitario P y fijan el complemento a bajas temperaturas, completando la cascada al alcanzar los 37 C. Por lo tanto, hay 2
fases: aglutinacin a bajas temperaturas y hemolisis a temperatura visceral. Se trata de una hemolisis intravascular9.
El cuadro clnico suele ser muy agudo y se acompaa de
sntomas como fiebre, cefalea, dolores musculares, lumbalgia
o dolor abdominal. La hemoglobinuria es un hecho caracterstico y suele aparecer palidez e ictericia4.
En el frotis de sangre perifrica es relativamente frecuente encontrar eritrofagocitosis por neutrfilos, adems de esferocitosis y policromatofilia. En algunos pacientes puede
haber ligera leucopenia. La PAD generalmente es negativa y
el diagnstico de certeza lo da el test de Donath-Landsteiner, en el que se reproducen in vitro las dos fases mencionadas2.
El pronstico es excelente. El tratamiento pasa por
soporte transfusional en el momento agudo y evitar la exposicin al fro. Lo habitual es que el ttulo y el rango de
temperatura de accin disminuyan con el tiempo, y el
autoanticuerpo sea prcticamente indetectable a los 2-3 meses6.

Anemia hemoltica autoinmune mixta


Se trata de casos excepcionales en los que el paciente presenta autoanticuerpos calientes y, al mismo tiempo, crioaglutininas a ttulo alto y con rango de temperatura de accin amplio. Son pacientes que suelen responder muy bien al
tratamiento con corticoides, pero que presentan un curso
crnico con exacerbaciones intermitentes2.

Anemia hemoltica inmune mediada


por frmacos
Es una causa poco frecuente de anemia hemoltica (alrededor
del 15%), cuyo mecanismo ms frecuente es el mediado por
inmunocomplejos. Slo en escasas ocasiones es producida
realmente por un mecanismo autoinmune, aunque todas

ellas tienen una PAD positiva5. Las principales caractersticas1,11 de estos cuadros se indican en la tabla 2.

Reaccin hemoltica post-transfusional


Los aloanticuerpos se producen cuando, en el contexto de
una transfusin o embarazo, el receptor no reconoce algn
antgeno de la membrana eritrocitaria del donante y crea anticuerpos frente a l (anticuerpos irregulares). En el caso del
sistema ABO, cuyos antgenos estn presentes en muchas
estructuras naturales, los anticuerpos se desarrollan en la infancia sin necesidad de contacto con hemates (anticuerpos
naturales). Los anticuerpos irregulares suelen ser de naturaleza IgG y los naturales IgM4,12,13.

Incompatibilidad ABO
La incompatibilidad ABO es la complicacin ms grave de la
transfusin. Se produce por anticuerpos IgM preformados y
provoca una hemolisis intravascular masiva de forma aguda.
La clnica es florida, con aparicin brusca de fiebre, dolor
abdominal, dolor lumbar, opresin precordial, etc. En pacientes anestesiados puede comenzar con hipotensin y sangrado masivo. Hay que instaurar de forma precoz un tratamiento para el shock, el fracaso renal agudo y la coagulacin
intravascular diseminada (CID), de manera que podamos
evitar un fallo multirgano4,13.

Incompatibilidad Rh y de otros grupos


Se produce por anticuerpos, generalmente IgG, contra
antgenos del grupo Rh, y tambin de otros grupos como
Kell (K), Duffy (Fy), Kidd (Jk). Provoca una hemolisis generalmente extravascular y menos grave. En la primera
transfusin, o si el anticuerpo no era detectable, la hemolisis suele ser retardada, porque se necesita tiempo para
generar los anticuerpos. Habitualmente son cuadros de
escasa trascendencia, que se manifiestan por el escaso rendimiento de la transfusin y, slo excepcionalmente, por
un cuadro de fiebre, ictericia y datos de hemolisis a la se-

TABLA 2

Anemias hemolticas immunes mediadas por frmacos


Mecanismo

Hapteno (adsorcin)

Inmunocomplejos

Autoinmune

Frmacos

Penicilina, cefalosporinas, eritromicina, tolbutamida

Cefalosporinas, estreptomicina, sulfamidas,


tetraciclinas, isoniacida, rifampicina, quinina,
tiazidas, paracetamol, AAS

Alfametildopa, fludarabina, indometacina

Fisiopatologa

El anticuerpo reacciona con el frmaco unido a los


hemates. El eluido slo es activo frente a la
combinacin frmaco-hemates

Los inmunocomplejos acticuerpo-frmaco se unen


a los hemates activando el complemento. El eluido
no es activo

El frmaco modifica la membrana e induce un


autoanticuerpo propiamente dicho. El eluido es
activo frente a los hemates.

PAD

IgG

C3d

IgG

Clnica

Hemolisis extravascular de intensidad variable

Hemolisis intravascular brusca, capaz de producir


fracaso renal y CID

Hemolisis extravascular (SMF esplnico)

Tratamiento

Retirar el frmaco. Raramente se necesitan ms


medidas

Retirar el frmaco. Tratamiento del fracaso renal


y/o CID

Retirar el frmaco (efecto dosis-dependiente).


Tratamiento propio de una AHAI por anticuerpos
calientes

AAS: cido acetilsaliclico; AHAI: anemia hemoltica autoinmune; CID: coagulacin intravascular diseminada; SMF: sistema mononuclear fagoctico.

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ANEMIAS HEMOLTICAS ADQUIRIDAS

mana de la transfusin. No suelen requerir tratamiento


especfico4,12,13.

Enfermedad hemoltica del recin nacido


Se produce por anticuerpos maternos de naturaleza IgG, capaces de atravesar la placenta y reaccionar con antgenos eritrocitarios fetales de origen paterno. A excepcin de los anticuerpos ABO, que tenemos de manera natural, en el resto
de los casos la madre debe haber sido sensibilizada previamente con embarazos o transfusiones2,14.
En esto se basan los estudios de sensibilizacin materna
que se hacen durante el seguimiento del embarazo y la necesidad de administrar a las madres Rh negativas la profilaxis
con gammaglobulina anti-D. Esto se hace de rutina en la
semana 28 del embarazo, ante cualquier tcnica invasiva, y en
el parto si el recin nacido es Rh positivo. De esta forma, la
incidencia de enfermedad hemoltica del recin nacido
(EHRN) se ha reducido de forma importante. Aunque el anticuerpo anti-D ha sido el implicado con ms frecuencia, hay
otros anticuerpos irregulares que pueden provocarla y deben
ser controlados durante el embarazo. As ocurre sobre todo
con el anti-K y con el anti-C y el anti-E2,14.
Aunque no es infrecuente la presencia de anticuerpos
ABO de naturaleza IgG, capaces de atravesar la placenta, la
EHRN por incompatibilidad ABO es muy infrecuente porque el grupo ABO de los recin nacidos est insuficientemente desarrollado y ramificado. Prcticamente slo se han
descrito casos en madres de grupo O con hijos de grupo A o,
slo en la raza negra, de grupo B2,14,15.

Prpura trombtica trombocitopnica


La PTT o enfermedad de Moschowitz es un tipo de anemia
hemoltica adquirida no inmune de naturaleza microangioptica. La mayora de los casos son idiopticos, aunque algunos
se relacionan con infecciones (virus de la inmunodeficiencia
humana [VIH], etc.), enfermedades autoinmunes (lupus eritematoso sistmico [LES], etc.), frmacos (quinina, ticlopidina,
clopidogrel, etc.) o embarazo. El pico de incidencia se sita
entre los 30 y 40 aos, con un claro predominio femenino1.

Fisiopatologa
La PTT es una microangiopata trombtica generalizada
que afecta a las arteriolas y capilares de numerosos rganos
vitales, entre los que destacan el cerebro, el corazn, el hgado y el rin. La lesin anatmica es una suboclusin de
estos vasos por una agregacin de plaquetas debida al exceso
de multmeros de alto peso molecular de factor de Von Willebrand (FVW), sin excesiva fibrina, lo que la diferencia de
la CID. La interaccin de los hemates con estas lesiones
provoca su fragmentacin, produciendo una hemolisis intravascular generalizada con presencia de esquistocitos circulantes (fig. 1). El consumo de plaquetas secundario a la formacin de microtrombos es la causa de la trombopenia1,16.

Fig. 1. Esquistocitos en sangre perifrica. Imagen cedida por el Dr. Martn Snchez.

Tradicionalmente se pensaba que las diferentes microangiopatas trombticas, como la PTT, el sndrome hemoltico-urmico o el sndrome HELLP (hemolisis, elevacin de enzimas
hepticas y plaquetas bajas) eran variantes clnicas de un mismo
proceso. Sin embargo, en la actualidad se considera que son entidades diferentes con distintos mecanismos fisiopatolgicos16.
La forma familiar o congnita de PTT, que es muy infrecuente, ha servido para explicar su mecanismo fisiopatolgico: el dficit de ADAMTS13. sta es una metaloproteasa
encargada de transformar los multmeros de alto peso molecular de FVW en otros menores con escasa capacidad de
agregacin plaquetaria. Como consecuencia de su dficit,
aumentan las concentraciones del FVW multimrico y, por
tanto, la tendencia a la formacin de microtrombos. En los
casos adquiridos el mecanismo es autoinmune, demostrndose en la mayora anticuerpos IgG frente a ADAMTS1317.

Clnica y diagnstico
El diagnstico es fundamentalmente clnico. Se caracteriza
por la clsica pentada de: anemia hemoltica microangioptica,
trombopenia, fiebre, afectacin neurolgica y disfuncin renal. Las
dos primeras son constantes, pero el resto no siempre estn
presentes. El comienzo suele ser brusco y el curso fatal si no
se instaura un tratamiento precoz. El diagnstico de sospecha del cuadro tpico se plantea ante la presencia de fiebre,
orinas oscuras y sangrados. La afectacin neurolgica, cuando aparece, se caracteriza por confusin, obnubilacin, afasia, hemiparesia y ocasionalmente crisis comiciales1,16.
Dada la gravedad del proceso, este diagnstico se debe
plantear siempre ante un cuadro agudo combinado de anemia y trombopenia.

Pruebas complementarias
En la bioqumica aparecen datos de hemolisis (aumento de
LDH y bilirrubina indirecta, con consumo de haptoglobiMedicine. 2012;11(20):1212-91217

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ENFERMEDADES DE LA SANGRE (I)

nas). El fracaso renal no suele ser marcado y aparece de forma diferida1.


En el frotis de sangre perifrica, junto con la trombopenia y la anemia, se observa policromasia y, de forma muy
caracterstica, esquistocitos en un porcentaje elevado16.
La PAD y PAI son siempre negativas, lo que permite diferenciar la PTT del sndrome de Evans. Los estudios de
coagulacin son normales, diferencindola as de la CID1,16.

Tratamiento
El nico tratamiento efectivo es el recambio plasmtico,
empleando plasma como fluido de reposicin. Su objetivo es
doble: eliminar los multmeros de alto peso molecular del
FVW y el autoanticuerpo, y administrar la proteasa deficiente con el plasma de reposicin. Debe iniciarse en las
primeras 24 horas, con un volumen de recambio de 1-1,5
volemias de plasma al da, hasta que se aprecie una recuperacin de la cifra de plaquetas y de los datos de hemolisis
(tambin la clnica neurolgica si la hubiera), momento en
el cual los procedimientos empiezan a espaciarse en el tiempo1,16,18.
En la mayora de los casos de origen no familiar se recomienda la administracin de corticoides con el fin de disminuir
la produccin de los anticuerpos frente a la ADAMTS1317,18.
Otras opciones incluyen la esplenectoma (tratamiento
de eleccin hace aos) y rituximab, que est demostrando
mucha eficacia en PTT idioptica con alto ttulo de anticuerpo18.
La transfusin de plaquetas est relativamente contraindicada
porque potencia el fenmeno trombognico. El uso de antiagregantes no ha demostrado una mayor tasa de respuestas y aumenta el riesgo de sangrado. Las medidas de soporte incluyen la transfusin de hemates y tambin la posibilidad de
hemodilisis1,16,18.

Hemoglobinuria paroxstica nocturna


Es el nico tipo de anemia hemoltica adquirida de causa
intracorpuscular. Afecta a ambos sexos por igual, y su pico de
incidencia est entre los 30 y 40 aos. Es un trastorno de la
clula madre pluripotencial, por lo que, aunque la principal
manifestacin es el sndrome hemoltico, la gravedad depende del grado de afectacin de las tres lneas hematopoyticas1,19.

Fisiopatologa
La HPN es un trastorno clonal no maligno que obedece a
mutaciones adquiridas en el gen PIG-A, encargado de codificar una enzima intermediaria en la sntesis del fosfatidil
inositol glucosilado (GFI), fosfolpido de la membrana plasmtica que sirve de anclaje para, entre otras, las protenas
CD55 y CD59, reguladoras del complemento. Como el CD55
se encarga de regular el complejo C4b2a y el CD59 inhibe la
formacin del complejo de ataque de membrana, el resultado

del dficit es una mayor sensibilidad a la accin del complemento19,21.

Clnica
Las manifestaciones clnicas ms importantes de la HPN son
la anemia hemoltica intravascular y las trombosis1,19.
Se produce un sndrome hemoltico crnico que puede presentar crisis de agudizacin paroxstica. Estas crisis suelen
darse durante la noche, pero tambin tras desencadenantes
como alcohol, vacunas, frmacos, infecciones, ciruga, esfuerzos o menstruacin. Suponen un empeoramiento de la anemia, con malestar, fiebre, dolor abdominal y/o lumbar y
acentuacin de la hemoglobinuria, pudiendo producirse insuficiencia renal aguda. La prdida crnica de hemoglobina
por la orina provoca ferropenia y hemosiderinuria en las clulas descamativas del sedimento urinario, pudiendo producirse insuficiencia renal crnica con el paso del tiempo por el
depsito de hierro en el parnquima renal19,20.
El incremento de trombosis venosas se ha relacionado con
alteraciones en las plaquetas, en la va del factor tisular y en
la regulacin de la fibrinolisis. Es una complicacin grave
que aparece hasta en el 50% de los pacientes, siendo la principal causa de morbimortalidad. La localizacin de las trombosis es tambin peculiar, con predominio de la regin heptica (sndrome de Budd-Chiari, trombosis portal), esplnica,
renal o cerebral19,20.
La evolucin es heterognea, desde remisiones espontneas en el 15% de los casos, hasta pancitopenia progresiva
que desemboca en aplasia medular en otro 15%. La incidencia de evolucin a sndrome mielodisplsico (SMD) es del
10%, y a leucemia aguda mieloblstica (LAM) del 5%19,20.
Otras manifestaciones clnicas son el espasmo esofgico,
la disfuncin sexual y la astenia.

Diagnstico
En la bioqumica aparecen datos de hemolisis: aumento de
LDH y bilirrubina indirecta, con consumo de haptoglobinas.
En el hemograma habitualmente se observa anemia moderada con ligero descenso del nmero de leucocitos y plaquetas.
La anemia suele ser normoctica y normocrmica a pesar de
ser hemoltica por la ferropenia asociada. El frotis de sangre
perifrica habitualmente es anodino. Los reticulocitos estn
aumentados en los momentos de crisis y disminuidos cuando
la HPN se asocia a insuficiencia medular. La PAD es siempre
negativa1,19,20.
El estudio de la mdula sea resulta muchas veces anodino, aunque puede tener un valor orientativo: en las formas de
predominio hemoltico hay un patrn de hiperplasia eritropoytica, y en las formas con pancitopenia el aspirado puede
ser seco o hipocelular19.
Las pruebas especficas tradicionales para diagnosticar la
HPN son el test de Ham-Dacie (prueba de hemolisis en
suero acidificado) y el test de la sacarosa, ambos capaces de
activar la va alternativa del complemento y poner de manifiesto la hemolisis. Actualmente estn en desuso por su com-

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ANEMIAS HEMOLTICAS ADQUIRIDAS

plejidad y su escaso rendimiento. El diagnstico de certeza


lo da la citometra de flujo, capaz de demostrar la deficiencia
total o parcial de las protenas asociadas a GFI, como CD55,
CD59 y otras (CD14, CD16, CD24, CD48, CD52 o CD66).
Se analiza, no slo la serie roja, sino tambin la granuloctica, porque el 5% de los casos tienen la clona patolgica slo
en los neutrfilos, y porque en casos de hemolisis grave o de
transfusiones se puede llegar a perder la clona patolgica
eritroide circulante. Otros hallazgos indirectos de la HPN
son la disminucin de la fosfatasa alcalina granulocitaria
(FAG) y de la acetilcolinesterasa eritrocitaria (AchE) y el
aumento de la agregabilidad plaquetaria19,21.

Tratamiento
No existe un tratamiento especfico1,19. La mayor parte de
los pacientes solamente requieren tratamiento conservador,
con transfusin de hemates cuando la clnica lo precisa. La
ferroterapia debe usarse con precaucin, porque el aumento de reticulocitos puede aumentar la hemolisis. La eritropoyetina raramente es beneficiosa, pero s se recomiendan
suplementos de cido flico durante las crisis. Cuando predomina la hemolisis se pueden emplear corticoides a 1 mg/
kg/da y cuando predomina la aplasia se han utilizado andrgenos e inmunosupresores, en general con buenos resultados19.
Deben evitarse aquellas situaciones que favorezcan el
riesgo trombtico, como inmovilidad o anticonceptivos.
Una vez instaurada una trombosis venosa profunda (TVP),
el tratamiento se har sobre todo con anticoagulantes orales,
pues la heparina puede facilitar la activacin del complemento1,19.
Recientemente se ha aprobado un anticuerpo IgG humanizado contra la fraccin C5 del complemento, eculizumab,
que ha demostrado eficacia en la disminucin de las crisis
hemolticas y de los episodios trombticos, mejorando la calidad de vida de los pacientes19,21.
El nico tratamiento curativo es el alotrasplante de progenitores hematopoyticos, a considerar en pacientes jvenes con fallo medular, o con clnica grave si no hay respuesta
a eculizumab1,19.

Conflicto de intereses
Los autores declaran no tener ningn conflicto de intereses.

Bibliografa

Importante Muy importante


Metaanlisis
Artculo de revisin
Ensayo
clnico
controlado

Gua de prctica clnica


Epidemiologa
1. Arriaga F, Moscard F. Anemias hemolticas adquiridas. En: Sanz

MA, Carreras E, editores. Manual prctico de hematologa clnica.


3 ed. Barcelona: Antares; 2008. p. 47-52.

2. Vives Corrons JL. Anemias hemolticas adquiridas. En: Sans-Sa


brafn J, Besses Raebel C, Vives Corrons JL, editores. Hematologa
clnica. 5 ed. Madrid: Elsevier Espaa; 2006. p. 273-98.

3. Packman CH. Hemolytic anemia due to warm autoantibodies.

Blood Rev. 2008;22(1):17-31.


4. Melody J, Silberstein C, Silberstein LE. Autoimmune haemolytic anemia.

En: Hoffman R, Benz EJ, Shattil SJ, editors. Hematology. Basic principles
and practice. 4th ed. Philadelphia: Elsevier; 2005. p. 693-707.

5. Bain BJ, Win N. Adquired haemolytic aenemias. En: Bain BJ, Bates I,

Laffan MA, Lewis SM, editors. Dacie and Lewis practical haematology.
11th ed. Londres: Churchill Livingstone; 2012. p. 273-300.

6. Lechner K, Jger U. How I treat autoimmune hemolytic anemias in

adults. Blood. 2010;116(11):1831-8.


7. Crowther M, Chan YL, Garbett IK, Lim W, Vickers MA, Crowther MA.

Evidence-based focused review of the treatment of idiopathic warm immune hemolytic anemia in adults. Blood. 2011;118(15):4036-40.

8. Garvey B. Rituximab in the treatment of autoimmune haematological

disorders. Br J Haematol. 2008;141(2):149-69.


9. Petz LD. Cold antibody autoimmune hemolytic anemias. Blood

Rev. 2008;22(1):1-15.
10. Berentsen S. How I manage cold agglutinin disease. Br J Haematol.

2011;153(3):309-17.
11. Salama A. Drug-induced immune hemolytic anemia. Expert Opin Drug

Saf. 2009;8(1):73-9.
12. Walker PS. Identification of antibodies to red cell antigens. En:

Roback JD, Rae Combs M, Grossman BJ, Hillyer CD, editors. Technical Manual. 16th ed. Bethesda, MD: AABB; 2008. p. 465-98.

13. Zimring JC, Welniak L, Semple JW, Ness PM, Slichter SJ, Spitalnik SL;

NHLBI Alloimmunization Working Group. Current problems and futu-

re directions of transfusion-induced alloimmunization: summary of an


NHLBI working group. Transfusion. 2011;51(2):435-41.
14. Kennedy MS. Perinatal issues in transfusion practice. En: Roback
JD, Rae Combs M, Grossman BJ, Hillyer CD, editors. Technical Manual. 16th ed. Bethesda, MD: AABB; 2008. p. 625-38.
15. Zuppa AA, Cardiello V, Lai M, Cataldi L, DAndrea V, Romagnoli C.
ABO hemolytic disease of the fetus and newborn: an iatrogenic complication of heterologous assisted reproductive technology-induced pregnancy. Transfusion. 2010;50(10):2102-4.
16. Scully M, Hunt BJ, Benjamin S, Liesner R, Rose P, Peyvandi F, et al.
Guidelines on the diagnosis and management of thrombotic thrombocytopenic purpura and other thrombotic microangiopathies. Br J
Haematol. 2012:323-35.
17. Evan Sadler J, Von Willebrand factor, ADAMTS13, and thrombotic thrombocytopenic purpura. Blood. 2008;112:11-8.
18. George JN. How I treat patients with thrombotic thrombocytopenic purpura: 2010 Blood. 2010;116:4060-9.
19. Brodsky RA. Paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. En: HoffmanR, Benz EJ, Shattil SJ, editors. Hematology. Basic principles ad
practice. 4ed. Philadelphia: Elsevier; 2005. p. 419-29.
20. Parker C, Omina M, Richards S, Nishimura J, Bessler M, Ware R,
et al. Diagnosis and management of paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. Blood. 2005;106:3699-709.
21. Hill A, Richards SJ, Hillmen P. Recent developments in the understanding and management of paroxysmal nocturnal haemoglobinuria. Br J
Haematol. 2007:137-181.

Medicine. 2012;11(20):1212-91219

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ACTUALIZACIN

Anemias hemolticas congnitas


B. Gonzlez Mesones, S. Gonzlez de Villambrosia, J. Nez y A. Insunza
Servicio de Hematologa y Hemoterapia. Hospital Universitario Marqus de Valdecilla. Santander. Espaa. Instituto de
Investigacin Marqus de Valdecilla. Universidad de Cantabria. Santander. Espaa.

Palabras Clave:

Resumen

- Hemolisis

- Hemoglobinopata

Las anemias hemolticas congnitas son un conjunto de trastornos de base gentica caracterizados por una destruccin precoz de los hemates, con caractersticas clnicas y analticas similares.
La elevada prevalencia de muchas de ellas se explica por la proteccin que confieren frente a la
malaria. Pueden deberse a anomalas de la membrana, de las cuales la ms frecuente en nuestro
medio es la esferocitosis hereditaria, a dficits enzimticos, entre los que destaca el de glucosa6-fosfato-deshidrogenasa por su elevada prevalencia, o a alteraciones de la hemoglobina, entre
las que destacan la drepanocitosis y las talasemias. Su diagnstico se basa en los antecedentes
familiares, la historia clnica y los hallazgos de laboratorio, aunque el diagnstico definitivo suele
requerir estudios especializados, como los moleculares. Carecen de tratamiento especfico, aunque algunas, como la esferocitosis hereditaria, pueden responder a la esplenectoma y los casos
ms graves pueden precisar trasplante de progenitores hematopoyticos.

Keywords:

Abstract

- Hemolysis

Congenital hemolytic anemias

- Hemolisis compensada
- Membranopata
- Enzimopata

- Compensated hemolysis
- Membranopathy
- Enzymopathy
- Hemoglobinopathy

The congenital hemolytic anemias are a group of genetically-based diseases characterized by an


early destruction of red cells, with similar clinical and analytical characteristics. The high
prevalence of many of them is explained by their protective effect against malaria. They can be due
to membrane anomalies, of which the most common in our environment is hereditary
spherocytosis, enzime defects, among which glucose-6-phosphate dehydrogenase deficiency
stands out for its high prevalence, or hemoglobin alterations, amog which sickle cell disease and
thalassemias are the most important. Their diagnosis is based on family history, clinical history and
laboratory parameters, althoug the definitive diagnosis usually needs specialized mtheods, like
molecular techniques. They lack specific treatment although some of them, like herditay
spherocytosis, may respond to splenectomy and the most severe cases may need hematopoietic
stem cell transplantation.

Introduccin

Clasificacin

Las anemias hemolticas se caracterizan por una destruccin


precoz de los hemates, con un acortamiento de su vida media1. Las congnitas tienen una base gentica y unas manifestaciones comunes, pero con diferente etiopatogenia2.
La hemolisis suele ser crnica, apareciendo anemia cuando la destruccin de hemates es superior a la capacidad compensatoria de la eritropoyesis.

Se pueden dividir en:

Membranopatas
Se caracterizan por defectos estructurales o funcionales de la
membrana del hemate, secundarios a mutaciones en los genes de sus protenas constituyentes3 (fig. 1).

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ANEMIAS HEMOLTICAS CONGNITAS

Interacciones verticales

Banda 3

Glicoforina C

Anducina
Prot 4.9

Anquirina

Actina

Tropomiosina

Tropomodulina
Interacciones horizontales

Fig. 1. Estructura de la membrana del hemate.

Enzimopatas
Para su adecuado funcionamiento, los hemates precisan adenosintrifosfato (ATP) y poder reductor frente a los radicales
libres. Las deficiencias enzimticas provocan las denominadas anemias hemolticas no esferocticas, que se clasifican en
tres grupos que enumeramos a continuacin4.
Enzimopatas de la gluclisis anaerobia
Alteran la capacidad del eritrocito para producir ATP. Las
enzimas ms importantes son la hexocinasa, fosfofructocinasa y piruvatocinasa.
Enzimopatas del metabolismo oxidorreductor
Pertenecen a vas metablicas relacionadas con el mantenimiento del glutatin en estado reducido: va de las pentosas
fosfato, sntesis de glutatin y sistema oxidorreductor del
glutatin. El mecanismo fisiopatolgico es la prdida del poder reductor frente a agentes oxidantes. stos provocan una
desnaturalizacin de la hemoglobina (Hb), que precipita en
forma de cuerpos de Heinz y de otras protenas y, como consecuencia, una hemolisis.
Enzimopatas del metabolismo nucleotdico
Esta va se encarga de mantener los niveles adecuados de
nucletidos adenlicos (adenosinmonofosfato [AMP], adenosindifosfato [ADP] y ATP). Al carecer de mecanismos para su
sntesis, las enzimas que evitan su degradacin o intervienen
en su metabolismo tienen gran importancia funcional, como
la pirimidina-5-nucleotidasa (P5N), adenosinadesaminasa
(ADA) o adenilatocinasa (AK).

Hemoglobinopatas o defectos de sntesis


de hemoglobina
La Hb es un tetrmero proteico formado por dos pares de
cadenas de globina y un grupo heme.

En el feto, desde la semana 8


hasta el nacimiento, se sintetiza la
Hb fetal (Hb F) con dos cadenas
y dos . En los primeros meses de
vida se produce un descenso de la
Hb F que, en la edad adulta, representa menos del 1%. En los adultos, predomina Hb A1 (96-97%),
con dos cadenas y dos , y se detecta aproximadamente un 2,5%
de Hb A2, con dos cadenas y
dos .
Las cadenas de globina se controlan por dos familias de genes,
los de tipo , en el brazo corto del
cromosoma 11, y los de tipo , en
el brazo corto del cromosoma 16.
Las hemoglobinopatas se clasifican en tres grandes grupos.

Hemoglobinopatas estructurales
Incluyen defectos estructurales de la globina, como las sustituciones de un aminocido. La base gentica es una mutacin en el ADN. Se conocen ms de 1.000, aunque no todas
tienen expresividad clnica.
Talasemias
Se producen por una disminucin cuantitativa de sntesis de
las cadenas de la globina.
Hemoglobinopatas talasmicas
Son defectos estructurales en las cadenas de la globina que
condicionan una disminucin de su sntesis, con manifestaciones similares a las de las talasemias. Las principales son la
Hb E, tpica del Sudeste Asitico, y la Hb Lepore, de predominio en Italia y centro de Europa. Ambas tienen una clnica
superponible a la de la -talasemia minor.
A continuacin se indican los aspectos ms importantes
de las principales anemias hemolticas congnitas.

Esferocitosis hereditaria
La esferocitosis hereditaria (EH) o enfermedad de Minkowski-Chauffard es la anemia hemoltica congnita crnica ms
frecuente en los pases desarrollados, cuya incidencia se estima en 1 de cada 3.000 nacimientos5,6.

Etiologa y patogenia
La herencia es autosmica dominante en el 75% de los casos,
con penetrancia variable. En un 25% no es posible demostrar la alteracin en los progenitores5.
Los estudios moleculares detectan en la mayora de los
casos mutaciones que afectan a uno de los cinco siguientes
genes: ankirina (ANK1), banda 3 o protena AE1 (EPB3), protena 4,2 (ELB42) y espectrina (SPTA1) o (SPTB)5,7-9.
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ENFERMEDADES DE LA SANGRE (I)

Las protenas afectadas participan en la asociacin vertical entre el citoesqueleto y la doble capa lipdica10. Al debilitarse dicha asociacin, se pierde parte de la membrana por
microvesiculacin y se forman los esferocitos que, al ser menos deformables, son atrapados y fagocitados en el bazo.
Adems, los esferocitos son excesivamente permeables al sodio, lo que les confiere una fragilidad osmtica aumentada.

Clnica
Es un sndrome hemoltico crnico de intensidad muy variable, desde casos graves con anemia de inicio neonatal que
pueden mostrar alteraciones en el desarrollo pondoestatural,
hasta casos asintomticos. La sintomatologa suele aparecer
en las primeras dcadas de la vida y, aproximadamente, el
50% presenta el antecedente de hemolisis neonatal. Se clasifica segn la gravedad.
Forma leve
Supone el 20-30% de los casos. Se caracteriza por una hemolisis compensada sin anemia. Suele confundirse con la enfermedad de Gilbert. Su diagnstico suele ser casual en la edad
adulta, por detectarse reticulocitosis o litiasis biliar.
Forma moderada
Constituye el 60-75% de los casos. Se caracteriza por anemia
moderada, esplenomegalia e ictericia intermitente, diagnosticndose durante la infancia.
Forma grave
Supone el 5% de los casos. Se caracteriza por una anemia
hemoltica intensa que requiere transfusin en ocasiones,
con ictericia y esplenomegalia palpable. Son frecuentes las
alteraciones del desarrollo seo y la herencia es generalmente recesiva.
Todas las formas clnicas pueden agravarse coincidiendo
con cuadros infecciosos. El 50% de los adultos desarrollan
colelitiasis por clculos de bilirrubina o lceras cutneas.

Diagnstico
No es fcil. Es fundamental valorar los antecedentes familiares y la historia clnica, con anemia y datos de hemolisis. En
la exploracin fsica hay ictericia y esplenomegalia en los casos moderados y graves. En los ndices eritrocitarios se puede
encontrar un volumen corpuscular medio (VCM) algo disminuido para el nivel de reticulocitosis, y un aumento de la
concentracin de Hb corpuscular media (CHCM) (> 35 g/dl)
y de los reticulocitos. En el examen morfolgico de la sangre perifrica se observan esferocitos en nmero variable
(fig. 2).
El test de fragilidad osmtica, que pone de manifiesto la
escasa resistencia de los esferocitos a medios hipotnicos, es
la prueba de escrutinio inicial. Puede dar falsos negativos y la
sensibilidad aumenta si se incuba la sangre previamente a 37 C
durante 24 horas. Otra prueba algo ms sensible es la lisis de
los hemates en glicerol acidificado.

Fig. 2. Frotis de sangre perifrica de una esferocitosis hereditaria. Tincin de


May-Grnwald-Giemsa. Imagen cedida por el Dr. Martn Snchez.

Existe un test de citometra de flujo, basado en la interaccin de la eosina-5-maleidina con las protenas de membrana.
El diagnstico del defecto especfico requiere de tcnicas especializadas como electroforesis tipo SDS-PAGE o
SDS-CGE11.

Tratamiento
No existe un tratamiento especfico. Se aconsejan medidas
de soporte como suplementos de cido flico, soporte transfusional y quelacin de hierro. La profilaxis con cido flico
se recomienda para evitar crisis megaloblsticas. La transfusin de hemates se basar en la clnica, aunque conviene
mantener la Hb por encima de 7 g/dl para asegurar un adecuado desarrollo pondoestatural12. Los quelantes del hierro
estarn indicados en caso de sobrecarga frrica secundaria.
Asimismo, se recomienda profilaxis antitrombtica en situaciones de riesgo.
Si la intensidad de la anemia lo requiere, se recurrir a la
esplenectoma, que consigue una alta tasa de respuesta. Dado
el riesgo de sepsis posterior, sobre todo por grmenes encapsulados, es preferible evitarla en pacientes menores de 5
aos. Se precisa una adecuada vacunacin (frente a S. pneumoniae, H. influenzae y N. meningitidis) varias semanas antes
de la intervencin. La profilaxis antibitica posterior es ms
controvertida por cuestiones de eficacia, pero se recomienda
al menos los primeros aos. El empleo precoz de antibitico
(por ejemplo, amoxicilina-clavulnico) en el domicilio en
caso de fiebre parece una alternativa razonable a la profilaxis
de por vida. Tras la intervencin se incrementa el riesgo
tromboemblico.
Para disminuir las complicaciones infecciosas, en los ltimos aos se estn realizando esplenectomas parciales, con
buenos resultados, aunque con un alto porcentaje de pacientes que requiere reintervencin, al producirse una regeneracin del bazo residual13.

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ANEMIAS HEMOLTICAS CONGNITAS

Eliptocitosis congnita
La caracterstica principal de la eliptocitosis congnita (EC)
es la forma ovalada o elptica del hemate. Su incidencia se
estima en uno de cada 5.000 nacimientos.

Etiologa y patogenia
Se transmite de forma autosmica recesiva, siendo ms frecuente en zonas endmicas de malaria.
Se conocen tres defectos proteicos del esqueleto de la
membrana, el dficit de espectrina, de protena 4.1 y de glucoforina C8.
Estas alteraciones condicionan un defecto de la estabilidad horizontal de la membrana del hemate, que pierde la
capacidad de recuperar su forma tras sufrir la deformacin
longitudinal a su paso por los capilares.

Clnica
Presenta una gran variabilidad clnica, con una hemolisis que
oscila desde leve (lo ms frecuente) hasta de riesgo vital, siendo los casos graves homocigotos o heterocigotos compuestos. Se distinguen 4 formas clnicas5:
Eliptocitosis congnita comn
Es la ms frecuente, y en ella se distinguen 4 presentaciones
clnicas que enumeramos a continuacin.
Portador silente o asintomtica. Se diagnostica al realizar
estudios familiares.
Leve. Presentan anemia y/o esplenomegalia moderada. Se
diagnostican por la presencia en sangre de ms de un 20% de
eliptocitos y ovalocitos.
Hemolisis espordica. Si se produce una descompensacin
de las dos formas anteriores.
Hemolisis intensa. Se engloban en esta categora los sndromes hemolticos con anisopoiquilocitosis, ovalocitos,
eliptocitos, dacriocitos y esquistocitos.
Piropoiquilocitosis
Es la forma ms grave y menos frecuente y predomina en la
raza negra. Los pacientes desarrollan una anemia neonatal
intensa, con presencia de anisopoiquilocitosis, microesferocitos, esquistocitos, dacriocitos, eliptocitos y ovalocitos.
Destaca la inestabilidad de la membrana eritrocitaria al calor, que se pone de manifiesto incubando los hemates
46 C.
Eliptocitosis esferoctica
Con caractersticas mixtas entre la EH y la EC, cursa con
hemolisis moderada y esplenomegalia, y se observan esferocitos, eliptocitos y ovalocitos.

Ovalocitosis del Sudoeste Asitico


Caracterstica de esta zona, en la que es muy prevalente por su
proteccin frente a la malaria, es prcticamente asintomtica.

Diagnstico
Se basa en los antecedentes familiares y la presencia de eliptocitos u ovalocitos. La prueba de estabilidad trmica de la
membrana estar alterada, pero su sensibilidad y especificidad son bajas.
El diagnstico definitivo requiere tcnicas especializadas
como electroforesis de protenas de membrana en SDS-PAGE
o tcnicas moleculares.

Tratamiento
La mayora de los casos no lo requieren. Es similar al de la
EH, aunque con peores resultados de la esplenectoma.

Estomatocitosis congnita
Se caracteriza por una alteracin de la permeabilidad inica
de la membrana, que produce una sobrehidratacin. Pueden
observarse estomatocitos (hemates con la zona clara en forma de boca) en sangre. Su confirmacin diagnstica requiere
el estudio del contenido inico y acuoso de los hemates y de
su ndice de deformabilidad mediante ectacitometra.
Su presentacin clnica vara desde hemolisis leve a intensa, y algunos pacientes desarrollan crisis vasooclusivas.

Dficit de piruvatocinasa
La piruvatocinasa (PK) es la enzimopata eritrocitaria causante de
anemia hemoltica crnica ms frecuente. Tiene una amplia distribucin mundial y una incidencia de uno de cada 50.000
nacimientos en la raza blanca.

Etiologa y patogenia
Se transmite de modo autosmico recesivo, producindose
clnica en los casos homocigotos o doble heterocigotos6.
La PK es la ltima enzima de la gluclisis y produce ATP
mediante la transformacin del fosfoenolpiruvato en piruvato. En estos pacientes est afectada la PK en los eritrocitos,
siendo normal en otras clulas.
La PK es codificada por dos genes (PK-RL y PK-M) que
a su vez codifican cuatro isoenzimas14. Sus mutaciones son
las responsables de la enfermedad.

Clnica
Cursa con anemia hemoltica crnica de intensidad variable.
Los casos con expresividad clnica suelen desarrollar hemoMedicine. 2012;11(20):1220-81223

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ENFERMEDADES DE LA SANGRE (I)

lisis neonatal o en las primeras dcadas de la vida, y sus caractersticas son similares a las de la EH, excepto por la ausencia de esferocitos y por una fragilidad osmtica normal.
La esplenomegalia es frecuente, aunque no constante.
En los casos ms graves pueden aparecer complicaciones
secundarias a la hemolisis crnica como colelitiasis, lceras,
retraso de crecimiento, sobrecarga frrica, infecciones respiratorias, etc.

TABLA 1

Sustancias potencialmente oxidantes


Sustancias con efecto
hemoltico demostrado

Sustancias potencialmente oxidantes

Acetanilida

Acetaminofeno

Fenitona

Azul de metileno

cido acetilsaliclico

Fenacetina

Doxorrubicina

p-aminobenzoico

Fitonadiona (vitamina K)

Fenazopiridina

Aminopirina

Primetacina

cido nalidxico

Antazolina

Probenecid

Naftaleno

cido ascrbico

Quinina

Diagnstico

Niridazol

Cloranfenicol

Quinidina

Nitrofurantona

Clorguanidina

Trimetroprim

No hay datos clnicos o morfolgicos especficos. Hasta hace


poco se basaba en la medicin de la actividad de la PK, pero
han sido sustituidos por mtodos moleculares. Se han descrito dos mutaciones (1529A y 1456T) especialmente frecuentes en la raza blanca.

Pentaquina

Colchicina

Estreptomicina

Primaquina

Difenilhidracina

Procainamida
hidroclrica

Sulfamidas

L-DOPA

Sulfacitina

Fenilhidracina

Isoniacida

Sulfadiazina

Sulfacetamida

Metadiona

Sulfameracina

Azul de toluidina

Sulfametoxipiridacina

Tratamiento
No existe un tratamiento especfico. Se recomiendan las medidas de soporte mencionadas en la EH. En algunos casos se
producen respuestas parciales tras la esplenectoma. El nico
tratamiento curativo es el trasplante de progenitores hematopoyticos.

Dficit de glucosa-6-fosfatodeshidrogenasa
Es una de las enfermedades hereditarias ms prevalentes. Su
incidencia est relacionada con la proteccin que aporta frente a la malaria, sobre todo en mujeres heterocigotas. En Espaa se estima que la padece del 0,1 al 1,5% de la poblacin.

Etiologa y patogenia
La herencia est ligada al X y se han descrito 400 variantes.
La glucosa-6-fosfato-deshidrogenasa (G6PD) cataliza la
primera reaccin de la va de las pentosas fosfato y su principal misin es proteger a los eritrocitos de agentes oxidantes
mediante el NADPH generado15.

Clnica
La mayora de los pacientes permanecen asintomticos, y
slo desarrollan sntomas en situaciones de estrs oxidativo.
Puede manifestarse como ictericia neonatal o anemia hemoltica aguda intravascular desencadenada por medicamentos
(tabla 1), habas (favismo) o infecciones. Se describen 4 grupos segn la Organizacin Mundial de la Salud (OMS)16.
Grupo I
Espordica. La actividad enzimtica es del 0% y se manifiesta en forma de anemia hemoltica crnica con infecciones
respiratorias de repeticin.

Grupo II
Tpica del rea mediterrnea, con actividad enzimtica del
0-5%. La clnica es en forma de anemia hemoltica aguda y
favismo.
Grupo III
Tpica del rea africana y asitica, la actividad enzimtica es
del 5-15%. Se manifiesta como el grupo II, aunque con hemolisis autolimitada.
Grupo IV
Variantes (A+ y B+) con actividad enzimtica normal y sin
clnica.

Diagnstico
El test de fluorescencia, til como prueba de cribado, se basa
en la medicin de la generacin de NADPH a partir de
NADP. Tras una crisis hemoltica, la reticulocitosis puede
provocar falsos negativos por la mayor actividad enzimtica
de los reticulocitos. El diagnstico definitivo lo dan las tcnicas de biologa molecular.
Durante la fase de crisis hemoltica pueden observarse alteraciones morfolgicas orientativas, como la excentricidad o
desplazamiento anmalo de la Hb a un extremo del eritrocito.

Tratamiento
No existe un tratamiento especfico. La medida ms importante es evitar los factores desencadenantes y, en las situaciones de crisis hemolticas, las medidas de soporte (transfusin,
hidratacin, suplementos de cido flico, etc.).

Dficit de pirimidina-5-nucleotidasa
Condiciona una acumulacin de nucletidos pirimidnicos
intraeritocitarios, que inhiben enzimas de la gluclisis y la

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ANEMIAS HEMOLTICAS CONGNITAS

degradacin enzimtica del ARN ribosmico. Se transmite


de forma autosmica recesiva. Debido a la incompleta degradacin del ARN, se produce un intenso punteado basfilo
muy caracterstico que sirve como cribado. No requiere tratamiento.

Hemoglobinopata S, anemia de clulas


falciformes o drepanocitosis
Es la hemoglobinopata ms frecuente. Su prevalencia se explica
por la proteccin que confiere frente a la malaria por Plasmodium falciparum, aumentando la supervivencia de los portadores.

Etiologa y patogenia
La herencia es autosmica recesiva. Se produce por la sustitucin de timina por adenina en el codn 6 del gen de la
globina, lo que provoca una sustitucin del glutmico por
valina. Esto hace que la hemoglobinopata S (Hb S), en estado desoxigenado, se polimerice formando estructuras fibrilares que dan al eritocito la forma de hoz caracterstica y que
reducen su deformabilidad, lo que provoca oclusiones vasculares y hemolisis. La Hb S tiene menor movilidad electrofortica que la Hb A.

Clnica
Los heterocigotos (fenotipo AS) no padecen la enfermedad,
los dobles heterocigotos con Hb SC y Hb S+ padecen formas leves y los homocigotos con Hb SS o los que tienen Hb
S0 son los casos ms graves. As, podemos diferenciar 3 formas que enumeramos a continuacin.

huesos, produciendo crisis de dolor agudo, favorecidas por


factores desencadenantes (hipoxia, fiebre, infecciones, deshidratacin, fro) e infecciones de repeticin.
Durante la adolescencia y edad adulta puede aparecer retraso de desarrollo pondoestatural y psicomotor, con dificultad para el aprendizaje y complicaciones seas por hiperplasia
eritroide compensatoria. Las crisis vasooclusivas producen
infartos tisulares, asplenia, necrosis papilar, insuficiencia respiratoria crnica con hipertensin pulmonar, sndrome torcico agudo (STA), accidente cerebrovascular agudo (ACVA),
retinopata, lceras maleolares, priapismo, etc. Es frecuente la
aparicin de fenmenos trombticos5,17.
Los pacientes con Hb F aumentada presentan cuadros
menos graves, ya que se reduce la probabilidad de que el
hemate experimente alteraciones irreversibles.
Formas mixtas, dobles heterocigotos
Producen un cuadro clnico menos grave, con crisis hemolticas ocasionales, anemia leve y crisis vasooclusivas escasas.
El crecimiento y el desarrollo sexual son normales. Son frecuentes las trombosis.

Diagnstico
Normalmente se lleva a cabo por diferentes pruebas. El hemograma muestra una anemia normoctica, normocrmica
con reticulocitosis. En la revisin del frotis se observa la presencia de drepanocitos, policromatofilia y signos de hipoesplenismo (dianocitos y cuerpos de Howell-Jolly) (fig. 3). En
los individuos homocigotos la electroforesis de Hb a pH alcalino muestra una fraccin de Hb mayoritaria que migra
por detrs de la Hb F en ausencia de Hb A (fig. 4). En los
portadores heterocigotos se observan dos fracciones de Hb
de intensidad similar y un moderado aumento de Hb F. La
isoelectrofocalizacin y cromatografa lquida de alta resolucin son tiles en estudios extensos. Se dispone tambin de
tcnicas moleculares que permiten el diagnstico prenatal.

Rasgo falciforme
Son individuos heterocigotos, en estado de portador asintomtico, con parmetros eritroides normales, aunque parece
que con una mayor incidencia de hematuria, infeccin urinaria, tromboembolismo venoso y muerte sbita por ejercicio
extenuante. La distribucin de Hb es 60% Hb A y 40%
Hb S.
Forma homocigota de hemoglobina SS o anemia de clulas
falciformes
No se observan alteraciones en el momento del nacimiento.
Durante el primer ao de vida, al ir reemplazndose la Hb F
por Hb S van apareciendo la anemia y la reticulocitosis.
Se diferencian tres fases evolutivas. La primera, durante
los 4 primeros aos de vida, se caracteriza por un sndrome
hemoltico crnico moderado-intenso, junto con hiperesplenismo por secuestro y crisis vasooclusivas locales que conducen a una prdida de funcin esplnica. Una manifestacin
tpica es la dactilitis.
A partir de los 4 aos se agrava el cuadro anmico y las
crisis vasooclusivas afectan a rganos como pulmn, rin y

Fig. 3. Frotis de sangre perifrica de una drepanocitosis. Tincin de May-Grnwald- Giemsa. Imagen cedida por el Dr. Martn Snchez.
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ENFERMEDADES DE LA SANGRE (I)

superficial y una solubilidad disminuida que condiciona una


movilidad electrofortica ms lenta. La cristalizacin de la
Hb C se produce en circunstancias como la hipoxia, y su
intensidad no suele llegar a producir hemolisis.

Clnica
En su forma homocigota produce una anemia hemoltica
crnica leve con esplenomegalia. En su forma heterocigota
es totalmente asintomtica.

Diagnstico
Fig. 4. Electroforesis de hemoglobinas en acetato de celulosa a pH alcalino. Lneas 1, 2 y 3 drepanocitosis homocigota, lneas 4 y 5 controles sanos y lneas 6 y
7 drepanocitosis heterocigota. Imagen cedida por el Dr. Martn Snchez.

Se basa en las alteraciones en sangre perifrica, con disminucin del VCM, aumento de la CHCM (mayor de 36 g/dl) y
presencia de dianocitos (ms del 60%) y hemates con cristales y en la electroforesis de Hb. La Hb C se sita en el lugar
de la Hb A2.

Tratamiento
Se basa en dos pilares17:
Medidas generales y preventivas
Incluyen suplementos de cido flico, antibioterapia profilctica con penicilina hasta los 5 aos de vida, vacunacin,
reconocimiento y tratamiento precoz de infecciones, soporte
transfusional, control adecuado del dolor, hidratacin correcta, evitacin de temperaturas extremas, ejercicio intenso
o estados de estrs, revisiones peridicas, etc.
Medidas especficas
Son, fundamentalmente, dos:
Hidroxiurea. Produce un aumento de la Hb F, disminuyendo la polimerizacin de la Hb S. La dosis inicial es de
20 mg/kg/da y sus indicaciones son crisis de dolor frecuentes, crisis vasooclusivas graves, historia de STA y anemia grave sintomtica.
Trasplante alognico de progenitores hematopoyticos.
Es el nico tratamiento curativo. Las indicaciones no estn
claras y se basan en la edad del paciente, la gravedad clnica
y la disponibilidad de un donante.

Hemoglobinopata C
Es la segunda hemoglobinopata con solubilidad alterada
ms frecuente. Afecta a ms del 25% de los habitantes del
oeste africano, y tambin protege de la malaria grave.

Etiologa y patogenia
Se produce por la sustitucin de un cido glutmico por lisina en la cadena . Provoca un aumento de la carga elctrica

Hemoglobinopatas inestables
Tambin denominadas anemias hemolticas de cuerpos de Heinz
congnitas, se han descrito ms de un centenar de variantes.

Etiologa y patogenia
Se caracterizan por la sustitucin de un aminocido de las
cadenas de globina que condiciona una disminucin de la
solubilidad de la Hb, produciendo su precipitacin y desnaturalizacin, con la formacin de cuerpos de inclusin intraeritrocitarios o cuerpos de Heinz. Estos precitados interaccionan con la membrana del hemate, alterando su
deformabilidad y haciendo que los hemates sean atrapados y
eliminados por el bazo5.
Se transmiten de forma autosmica dominante, siendo
los individuos afectos los heterocigotos12.

Clnica
Cursan con un cuadro de anemia hemoltica, la mayor parte
de las veces crnica y de intensidad variable, que se agudiza
por frmacos oxidantes o infecciones. La ms frecuente es la
Hb Kln, con anemia hemoltica crnica leve.

Diagnstico
Los cuerpos de Heinz intraeritrocitarios, que se ponen de
manifiesto con la tincin de azul de metileno o de azul de
cresilo brillante, orientan al diagnstico. La prueba de la termoestabilidad hemoglobnica es fundamental. Se realiza incubando el hemolisado 2 horas a 50 C, con aparicin de un
precipitado visible.

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ANEMIAS HEMOLTICAS CONGNITAS

La electroforesis de Hb suele ser normal. En casos difciles puede ser necesario recurrir a mtodos moleculares.

la -globina. El diagnstico definitivo se hace por tcnicas


de biologa molecular.

Tratamiento

Clasificacin

La mayora no requieren tratamiento, aunque debe evitarse


el contacto con medicamentos oxidantes. La esplenectoma
se reserva para los casos graves y consigue una mejora de la
clnica en un 50%.

Otras hemoglobinopatas
Las hemoglobinopatas con alteracin de la afinidad por el oxgeno cursan con eritrocitosis (afinidad aumentada) o cianosis
(afinidad disminuida), pero slo se produce anemia hemoltica,
generalmente leve, si est afectada la estabilidad de la Hb.
Algo similar ocurre con la hemoglobinopata M, en la
que el hierro queda en estado frrico (metahemoglobina),
con cianosis y eritrocitosis pero generalmente sin hemolisis.

Talasemias
Etiologa y patogenia
Son un grupo heterogneo de alteraciones hereditarias caracterizadas por un dficit cuantitativo de las cadenas de globina18. Su herencia es autosmica dominante.
Se hallan ampliamente distribuidas por todo el mundo,
con origen en el rea de malaria endmica, dado su efecto
protector frente a esta enfermedad.
Las formas graves se producen por un defecto en la sntesis de las cadenas o , como consecuencia de una mutacin, delecin o reordenamiento gentico6. La menor produccin de una de las cadenas de globina provoca una
precipitacin de la cadena en exceso, lo que altera las propiedades del hemate y su membrana. Esto da lugar a una eliminacin precoz de las clulas eritroides, tanto en mdula sea
(eritropoyesis ineficaz) como en sangre perifrica (hemolisis). Estos factores, unidos a la deficiente hemoglobinizacin,
dan lugar a anemia y a microcitosis e hipocroma. Como
compensacin, se produce una hiperplasia eritropoytica que
puede afectar a los huesos, y una esplenomegalia variable. La
eritropoyesis ineficaz, junto con las transfusiones, provoca
una sobrecarga frrica de gran trascendencia clnica.

Diagnstico
Es fundamental la historia familiar. Aunque la gravedad es
muy variable, se suele sospechar ante la presencia de poliglobulia y
microcitosis. Si existe anemia, la respuesta reticulocitaria es
menor de lo esperado, y se detectan datos de hemolisis. En la
-talasemia la electroforesis muestra un aumento de la Hb
A2 y Hb F. Si los resultados de la electroforesis son normales
y la sospecha es alta, se recomienda el estudio de los genes de

Se clasifican de acuerdo con el gen de globina deficiente,


siendo las ms frecuentes la y la . Cuando no se produce
nada de la cadena de globina se denominan 0- o 0talasemias y si la produccin es parcial +- o +-talasemias12.
Al existir dos genes de cadenas y cuatro de cadenas ,
la gravedad clnica depender del nmero de genes afectados. Desde este punto de vista, se clasifican en:
1. Talasemia maior, con anemia dependiente de transfusiones.
2. Talasemia intermedia, con anemia moderada-grave
pero no dependiente de transfusiones.
3. Talasemia minor o rasgo talasmico, asintomtica.

Tratamiento
En los casos graves se basa en el soporte transfusional para
evitar los efectos secundarios de la anemia (se recomienda un
rgimen de hipertransfusin), la esplenectoma para minimizar los requerimientos transfusionales (con vacunacin y
profilaxis de infecciones adecuadas), la quelacin del hierro
preventiva para evitar sus consecuencias, los suplementos de
cido flico, el tratamiento hormonal sustitutivo, la profilaxis
de trombosis y, en los casos ms graves y con ausencia de
respuesta, el trasplante de progenitores hematopoyticos que
es el nico tratamiento curativo.
A continuacin se indican las caractersticas propias de
los principales sndromes talasmicos.

-talasemia
Constituye una de las alteraciones genticas ms frecuentes,
ampliamente extendida en el rea mediterrnea, y producida
casi siempre por delecin de los genes de las cadenas . Se
distinguen 4 formas clnicas.
-talasemia silente
Por delecin de un solo gen . No tiene expresividad clnica
y se detecta en estudios familiares.
-talasemia minor
Es la ms frecuente, producida por delecin de dos genes .
Se caracteriza por anemia leve microctica e hipocrmica con
electroforesis normal.
Las formas silente y minor se incluyen en el rasgo
-talasmico.
Enfermedad de la hemoglobina H
Por delecin de 3 genes . Se produce un sndrome hemoltico crnico con anemia moderada-grave, generalmente no
dependiente de transfusiones, ictericia y esplenomegalia. Se
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ENFERMEDADES DE LA SANGRE (I)

puede asociar a retraso mental. En el frotis podemos observar cuerpos de Heinz, microcitosis e hipocroma. En la electroforesis se detecta Hb H (tetrmero de cadenas ).

forma homocigota, la nica Hb que se forma es la Hb F y las


caractersticas clnicas son superponibles a las de una talasemia intermedia.

Hidropesa fetal
Por ausencia total de cadenas . Provoca una anemia fetal
intensa, con insuficiencia cardiaca y hepatoesplenomegalia.
Es incompatible con la vida.

Persistencia hereditaria de la hemoglobina


fetal

-talasemia
Se produce por mutaciones o, ms raramente, deleciones en
los genes de las cadenas . La variabilidad de alteraciones
genticas y de su expresin clnica hace que tambin se distingan 4 formas clnicas que enumeramos a continuacin.
-talasemia mnima
Sin expresividad clnica, su hallazgo se produce en estudios
familiares.
-talasemia minor
Es la forma ms frecuente del rea mediterrnea. La clnica es de
pseudopoliglobulia micoctica familiar, con anemia leve-moderada. Se confunde con frecuencia con la anemia ferropnica.
En la electroforesis se detecta un aumento de HbA2.
Las formas mnima y minor se incluyen en el rasgo
-talasmico.
-talasemia intermedia
Se caracteriza por un sndrome de eritropoyesis ineficaz y
hemolisis crnicas, con anemia moderada-grave, generalmente no dependiente de transfusiones, y palidez, ictericia
intermitente y esplenomegalia. Pueden aparecer alteraciones
seas, con desarrollo pondoestatural y gonadal normal, colelitiasis y sobrecarga frrica. En la electroforesis se observa un
aumento de Hb A2 y/o Hb F.
-talasemia maior o anemia de Cooley
Comn en ciertas reas del sur de Europa y Asia, corresponde
al estado homocigoto de -talasemia. Cursa con anemia intensa crnica, de inicio en el segundo semestre de la vida (al
sustituirse la Hb F por Hb A), dependiente de transfusiones y
con frecuentes complicaciones como hepatoesplenomegalia,
alteraciones seas por hiperplasia eritroide, retraso del crecimiento pondoestatural por hipoxia, colelitiasis, sobrecarga
frrica con alteraciones endocrinas, etc. Entre los hallazgos
de laboratorio destacan la microcitosis (VCM menor de 75
fl), anisopoiquilocitosis intensa, hipocroma y presencia de
dianocitos, eliptocitos, dacriocitos y punteado basfilo. En la
electroforesis se observa un aumento de Hb F y Hb A2.

Constituye un grupo muy heterogneo, cuya principal caracterstica es la persistencia de la sntesis de la Hb F en la edad
adulta. Suele carecer de expresividad clnica, ya que el aumento de cadenas compensa el desequilibrio producido
por el exceso de cadenas , aunque puede existir microcitosis
e hipocroma.

Conflicto de intereses
Los autores declaran no tener ningn conflicto de intereses.

Bibliografa

Importante Muy importante


Metaanlisis
Artculo de revisin
Ensayo
clnico
controlado

Gua de prctica clnica


Epidemiologa
1. Iolascon A, Avvisati RA, Piscopo C. Red cell membrane disorders. Heredi
tary spherocytosis. Transfusion Clinique et Biologique. 2010;17:138-42.
2. Rozman C, Cardellach F, editores. Medicina interna. 13 ed. Ma
drid: Elsevier; 1998.
3. Barcellini W, Bianchi P, Fermo E, Imperiali FG, Marcello AP, Vercellati

C, et al. Hereditary red cell membrane defects: diagnostic and clinical


aspects. Blood Transfus. 2011;9:274-7.

4. Vives Corrons JL. ltimos avances en el diagnstico de las enzi


mopatas hereditarias. Rev Esp Pediatr. 2012;68Supl3:226-30.
5. Sans-Sabrafen J, Besses Raebel C, Vives Corrons JL. Hematolo
ga clnica. 5 ed. Madrid: Elsevier; 2006.
6. UptoDate.

7. Polprasert C, Chiangjong W, Thongboonkerd V. Marked changes in red

cell membrane proteins in hereditary spherocytosis: a proteomics approach. Mol Biosyst. 2012;8(9):2312-22.

8. Solomao M, Chen K, Villalobos J, Mohandas N, An X, CHasis JA. Here


ditary spherocytosis and hereditary elliptocytosis: aberrant protein sorting during erythroblast enucleation. Blood. 2010;116(2):267-9.

9. Ayhan AC, Yildiz I, Yzbasioglu S, Celkan T, Apak H, Ozkan A, et al.

Erythrocyte membrane protein defects in hereditary spherocytosis patients in Turkish population. Hematology. 2012;17(4):232-6.

10. Herrera Garca M, Estrada Cueto del M. Esferocitosis hereditaria: aspec


tos clnicos, bioqumicos y moleculares. Revista Cubana de Hematologa,
Inmunologa y Hemoterapia. 2002;18.

11. Debaugnies F, Cotton F, Boutique C, Gulbis B. Erythrocyte membrane

protein analysis by sodium dodecyl sulphate-capillary gel electrophoresis

in the diagnosis of hereditary spherocytosis. Clin Chem Lab Med.


2011;49(3):485-92.
12.
Madero Lpez L, Muoz Villa A. Hematologa y oncologa peditricas. 2 ed. Madrid: Ergn; 2005.
13.
Buesing KL, Tracy ET, Kiernan C, Pastor AC, Cassidy LD, Scott LD, et al. Partial splenectomy for hereditary spherocytosis: a
multi-institutional review. J Pediatr Surg. 2011;46(1):178-83.
14. Berghout J, Higgins S, Loucoubar C, Sakuntabhai A, Kain Kc, Gros P.
Genetic diversity in human erythrocyte pyruvate Kinase. Genes Immun.
2012;13(1):98-02.
15. Stantaton RC. Glucose-6-phosphate dehydrogenase, NADPH, and cell
survival. IUBMB Life. 2012;64(5):362-9.
16. Sanz MA, Carreras E. Manual prctico de hematologa clnica. 3
ed. Barcelona: Escofet Zamora; 2008.
17.
Gua de prctica clnica sobre la enfermedad de clulas falciformes peditrica. Sociedad Espaola de Hematologa y Oncologa
Peditrica. SEHOP; 2010.
18. Madero L. Manual de hematologa peditrica. Madrid: Ergn; 2006.

-talasemia
Se produce por la delecin de genes de las cadenas y . En
la forma ms frecuente, la heterocigota, se produce un descenso de la Hb A2 y un aumento de la Hb F (1-15%). Condiciona una anemia leve microctica e hipocrmica. En la

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ACTUALIZACIN

Sndromes de fracaso medular:


anemia aplsica,
eritroblastopenias selectivas
y anemias diseritropoyticas
J. Nez, B. Gonzlez Mesones, C. Montes Gaisn y A. Insunza
Servicio de Hematologa y Hemoterapia. Hospital Universitario Marqus de Valdecilla. Santander. Espaa.
Instituto de Investigacin Marqus de Valdecilla. Universidad de Cantabria. Santander. Espaa.

Palabras Clave:

Resumen

- Fracaso medular

Los sndromes de fracaso medular, que se caracterizan por un fallo de la mdula sea en su funcin hematopoytica, pueden ser congnitos (anemia de Fanconi y anemia de Blackfand Diamond)
o adquiridos, y afectar de forma selectiva a una de las series (eritroblastopenia, leucopenia o trombocitopenia) o afectar de forma global a toda la hematopoyesis (aplasia). Las formas congnitas se
suelen acompaar, aunque no siempre, de malformaciones, y presentan un aumento de riesgo de
neoplasias. Las adquiridas suelen tener un origen inmune y en su mayora son idiopticas, pero
hay que descartar patologas asociadas que requieran un tratamiento especfico. El nico tratamiento curativo de la aplasia medular, tanto adquirida como en el contexto de una enfermedad
congnita, es el trasplante de progenitores hematopoyticos, pero hay que valorar la indicacin de
forma individual, debido a su alta morbimortalidad. En aplasias de origen congnito se est investigando una terapia gentica especfica.

-Aplasia medular
-Anemia aplsica
- Fanconi
- Blackfand-Diamond
- Eritroblastopenia
- Anemias diseritropoyticas
congnitas

Keywords:

Abstract

- Bone marrow failure

Bone marrow failure syndroms: aplastic anemia, pure red cell aplasia and
diserythropoietic anemias

- Bone marrow aplasia


- Aplastic anemia
- Fanconi
- Blackfand-Diamond
- Erythroblastopenia
- Congenital diserythropoietic
anemias

Bone marrow failure syndromes, characterized by a failure of the bone marrow hematopoietic
function, may be congenital (Fanconi Anemia and Blackfand Diamond Anemia) or acquired, and
they can affect selectively one of the series (erythroblastopenia, leukopenia or thrombocytopenia)
or the whole hematopoiesis (aplasia). Congenital forms are often, although not always, associated
with malformations and they have an increased risk of malignancies. The acquired forms are
usually of immune origin and idiopathic, but associated diseases that require specific therapy must
be discarded. The only curative treatment of bone marrow aplasia, both acquired or congenital, is
hematopoietic transplantation, but its indication has to de assessed individually, because of the
high morbidity and mortality of the procedure. In aplasias of congenital origin, specific gene
therapy is under investigation.

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ENFERMEDADES DE LA SANGRE (I)

Introduccin
Los sndromes de fracaso medular son un grupo heterogneo de enfermedades que se caracterizan por un fallo de la
funcin hematopoytica. Pueden ser congnitos o adquiridos, y afectar de forma selectiva a una de las series (eritroblastopenia, leucopenia o trombocitopenia) o de forma global a toda la hematopoyesis.
Este artculo trata los sndromes de fracaso medular ms
representativos que cursan con anemia, bien de forma selectiva (sndrome de Blackfan Diamond y aplasia pura de serie
roja), o en el contexto de un fracaso medular global (aplasia
medular adquirida y anemia de Fanconi [AF]).
Finalmente se describen las anemias diseritropoyticas
congnitas, que se caracterizan por una eritopoyesis ineficaz
y displasia en la serie eritroide.

Aplasia medular adquirida (anemia


aplsica)
La aplasia medular adquirida o anemia aplsica (AA) se caracteriza por una pancitopenia debida a una disminucin de
la hematopoyesis en la mdula sea1.
La incidencia en Europa y Norteamrica es de 2 casos
por milln de habitantes al ao1, y en pases asiticos aumenta a 5-7. Afecta por igual a ambos sexos, y la edad de aparicin es bifsica, con un pico a los 20-25 aos y otro a partir
de los 55-65 aos.

Etiopatogenia
La mayora de los casos (ms del 70%) son idiopticos2. En
otros existen factores o enfermedades asociados como txi-

cos, radioterapia o quimioterapia, infecciones virales, frmacos (por efecto dosis dependiente o mecanismo idiosincrtico), enfermedades inmunolgicas o el propio embarazo
(tabla 1)3.
En algunos casos el mecanismo fisiopatolgico es el dao
directo sobre la clula madre pluripotencial producido por
radioterapia, tratamientos citotxicos o el parvovirus B19. En
el resto de los casos, tanto idiopticos como secundarios, el
mecanismo fisiopatolgico parece ser inmune, ya que muchos
responden a tratamiento inmunosupresor (TIS), y en estudios
experimentales la infusin de linfocitos T autorreactivos de
pacientes con AA es capaz de inhibir la hematopoyesis en individuos sanos1. Se postula que se produce una activacin linfocitaria que inhibe la hematopoyesis, mediado por interfern
gamma1 y otras citocinas. Parecen existir factores genticos
relacionados con el desarrollo de la AA, como las mutaciones
en TERC/TERT1 (tambin observada en algunas aplasias
congnitas) o el acortamiento progresivo de telmeros1. En
estudios de microarrays se ha observado una desregulacin de
mltiples genes implicados en la apoptosis y respuesta celular4. Adems, incluso en casos asociados a frmacos, se ha observado una susceptibilidad gentica para desarrollar AA.

Clnica
La forma de presentacin es muy variable, dependiendo de
la citopenia predominante3:
1. Petequias u otras manifestaciones hemorrgicas, debido a trombopenia.
2. Astenia progresiva, disnea u otros sntomas anmicos.
3. Infecciones bacterianas, lceras bucales o fiebre sin
foco, debido a neutropenia.
No hay datos caractersticos en la exploracin, y las formas idiopticas no se suelen acompaar de adenopatas ni
hepatoesplenomegalia.

TABLA 1

Etiologa de la aplasia medular y de la aplasia pura de serie roja


Aplasia medular (anemia aplsica)
Idioptica
Radioterapia o quimioterapia citotxica
Frmacos

Dosis dependiente: cloranfenicol


Dosis independiente (idiosincrtico): anticomiciales, butazonas, indometacina, sales de oro, antipaldicos, acetazolamida, antitiroideos,
antidepresivos, penicilamina, sulfamidas, alopurinol, ticlopidina

Agentes qumicos

Bencenos y otros hidrocarburos, insecticidas, etc.

Virus

Virus hepatotropos (no-A, no-B, no-C), VIH, VEB y otros virus herpes, parvovirus B19 (en pacientes inmunodeprimidos o con infeccin por el VIH)

Enfermedades autoinmunes

Lupus eritematoso diseminado, artritis reumatoide, fascitis eosinoflica, enfermedad Injerto contra husped

Otras causas

Hemoglobinuria paroxstica nocturna, timoma e hiperplasia tmica, anorexia nerviosa, embarazo

Aplasia pura de serie roja


Idioptica
Frmacos

Fenitona, trimetropim-sulfametoxazol, zidovudina, clorpropamida, EPO recombinantes, micofenolato mofetilo, etc.

Virus

Parvovirus B19, VIH, virus de hepatitis

Alteraciones inmunes

Anemia hemoltica autoinmune, lupus eritematoso sistmico, artritis reumatoide, trasplante de progenitores hematopoyticos ABO incompatible

Sndromes linfoproliferativos

Leucemia linftica crnica, leucemia de linfocitos grandes granulares, linfomas, etc.

Neoplasias mieloides

Leucemia mieloide crnica, mielofibrosis, sndrome mielodisplsico

Otras neoplasias

Timoma

Otras

Asociada a embarazo

EPO: eritropoyetina; VEB: virus de Epstein-Barr; VIH: virus de la inmunodeficiencia humana.

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SNDROMES DE FRACASO MEDULAR: ANEMIA APLSICA, ERITROBLASTOPENIAS SELECTIVAS


Y ANEMIAS DISERITROPOYTICAS

En cuanto a la historia natural de la enfermedad, hay casos de AA moderada que se recuperan espontneamente,
pero otros evolucionan hacia AA grave o muy grave, con una
mortalidad al ao cercana al 70% si no se trata. La causa ms
frecuente de muerte son las infecciones, teniendo especial
importancia las fngicas, sobre todo en neutropenias severas
y prolongadas.
Como complicaciones tardas, sobre todo en casos con
TIS, destaca la evolucin clonal a sndrome mielodisplsico
(SMD), leucemia aguda mieloide (LAM) o a hemoglobinuria
paroxstica nocturna (HPN).

Diagnstico
El diagnstico es de exclusin3. La sospecha clnica se establecer ante una pancitopenia con reticulopenia, y el diagnstico
se confirmar con una biopsia de mdula sea, junto a
otras pruebas complementarias para descartar causas asociadas3. El diagnstico diferencial incluye todas las causas
de pancitopenia: SMD, HPN, AF u otros sndromes de
fracaso medular congnito, leucemias agudas, sndromes
linfoproliferativos, anemia megaloblstica, mielofibrosis,
metstasis de tumor slido, enfermedades de depsito, lupus eritematoso sistmico, artritis reumatoide, hiperes
plenismo, hepatopata crnica, tuberculosis medular, sepsis, etc.2
En la historia clnica es fundamental preguntar sobre
txicos, enfermedades sistmicas o procesos infecciosos que
puedan estar relacionados con AA. Adems habr que descartar antecedentes familiares o malformaciones que puedan
orientar hacia un origen congnito.
El hemograma muestra pancitopenia, con anemia normoctica o macroctica, y el resto de las series, aunque disminuidas, no muestran alteraciones morfolgicas.
La biopsia de mdula sea establece el diagnstico si
cumple con: a) hipocelularidad con descenso de las 3 series y
aumento del estroma y de la grasa (fig. 1), b) hematopoyesis

Fig. 1. Imagen histolgica de mdula sea en anemia aplsica. Disminucin de


la celularidad hematopoytica y aumento del espacio graso. Imagen cedida por
el Dr. Santiago Montes.

residual de morfologa normal y c) ausencia de megaloblastosis, infiltracin por clulas neoplsicas o fibrosis.
Habr que realizar estudios bioqumicos para descartar
dficit de vitamina B12 o cido flico, estudios serolgicos
para descartar infecciones asociadas a AA y deteccin de
HPN mediante citometra de flujo. Aunque la AA puede
cursar con alteraciones citogenticas en algunas metafases5,6, el estudio del cariotipo o por FISH puede ayudar al
diagnstico diferencial con SMD hipoplsicos en caso de
existir alteraciones citogenticas tpicas de SMD. Por ltimo, sobre todo en adolescentes y adultos jvenes, est indicado realizar estudios especficos (ver ms adelante) para
descartar enfermedades de fracaso medular congnitas, que
pueden comenzar con aplasia medular en ausencia de malformaciones.
Una vez confirmado el diagnstico, se establecen grupos
pronsticos en funcin del grado de citopenias:
Moderada
Celularidad de mdula sea menor del 50% y ms de 2 citopenias: neutrfilos menores a 1.500/l, plaquetas menores a
100.000/l, reticulocitos inferiores a 60.000/l y no cumple
criterios de AA grave.
Grave
Celularidad de mdula sea menor del 25% o celularidad de
mdula sea menor del 50% y al menos 2 de: neutrfilos
menores a 500/l, plaquetas menores a 20.000/l, reticulocitos inferiores a 60.000/l.
Muy grave
Criterios de grave, pero con neutrfilos inferiores a 200/l.

Tratamiento
Se divide en tratamiento de soporte y especfico, bien con
trasplante alognico de progenitores hematopoyticos (aloTPH) o con TIS.
El tratamiento de soporte consiste en la retirada de agentes potencialmente causales, y el tratamiento de enfermedades asociadas. Habr que tomar medidas higinico-dietticas
para evitar exposicin a agentes infecciosos en caso de neutropenia grave, y valorar el tratamiento precoz y/o profilctico de las infecciones.
En caso de anemia o trombopenia sintomticas, se har
soporte transfusional, teniendo en cuenta que, en pacientes
que puedan ser subsidiarios de alo-TPH, no se deben transfundir componentes de familiares, y s productos desleucotizados para evitar la sensibilizacin y, ante la proximidad del
trasplante, irradiados.
Una complicacin frecuente con las transfusiones repetidas es la hemosiderosis3, por lo que en estos casos habr que
valorar el tratamiento quelante de hierro; el ms utilizado
hoy en da es el deferasirox oral, que incluso en algunos estudios tambin se asocia a mejoras hematolgicas6. Otra
complicacin posible es la sensibilizacin, que se ha relacionado con resultados peores en el alo-TPH acondicionado
con ciclofosfamida.
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ENFERMEDADES DE LA SANGRE (I)

El tratamiento especfico depende de la gravedad de la


AA, la edad del paciente y la disponibilidad de donante.
Anemia aplsica grave o muy grave
El alo-TPH de donante familiar HLA idntico es el tratamiento de eleccin de primera lnea en pacientes menores de
45 aos, en los que ha demostrado mejores resultados que el
TIS3,7. El alo-TPH es el nico tratamiento curativo, y cursa
con menos tasas de recada y de evolucin clonal que el TIS.
Sin embargo, presenta complicaciones especficas, con una
alta morbimortalidad que aumenta con la edad (fallo de implante, infecciones, enfermedad injerto contra husped). En
las ltimas dcadas han mejorado los resultados del alo-TPH
familiar, alcanzando una supervivencia del 80% en la poblacin general, y del 90% en la peditrica3. El alo-TPH de
donante no emparentado presenta peores resultados, aunque
estn mejorando en los ltimos aos. Todo esto puede hacer
que el lmite por edad y tipo de donante cambie en un futuro
prximo.
En pacientes mayores de 45 aos y en menores sin donante familiar HLA idntico o con contraindicacin para el
trasplante, el tratamiento de primera lnea es el TIS. La pauta ms utilizada en la actualidad es la ATG o timoglobulina
(de caballo o conejo) junto a ciclosporina y prednisona
(tabla 2).
Se han ensayado mltiples modificaciones de esta pauta,
aadiendo otros frmacos como danazol o micofenolato, o
cambiando ciclosporina por tacrolimus, pero con resultados
poco concluyentes. Tampoco se ha demostrado que aadir
factores estimulantes de colonias granulocticas (G-CSF)
mejore la supervivencia e incluso, aunque parece que puede
disminuir el riesgo de infecciones, se ha relacionado su uso
con altas dosis y durante largos periodos de tiempo con un
aumento del riesgo de evolucin clonal a SMD/LAM.
Recientemente se ha descrito que los resultados son mejores
con ATG de caballo que de conejo8.
Con el TIS se obtienen un 58-80% de respuestas3,5,7, y
una supervivencia global a los 11 aos en torno al 60%. Durante el seguimiento se producen recadas en un tercio de los
pacientes a los 14 aos, y se observa una evolucin clonal a
SMD/LAM hasta en un 19% de pacientes a los 10 aos y
a HPN en un 15-35% de casos.
En pacientes que no han respondido a una primera tanda
de TIS, o que han recado, se puede intentar una segunda
tanda, observndose respuesta en un 10-20% de pacientes

que no han respondido y hasta en un 50-65% de los que han


presentado recada. En pacientes refractarios tambin se
puede valorar directamente el alo-TPH en vez de un segundo intento con TIS8, lo cual parece especialmente indicado
en nios.
En los pacientes menores de 45 aos resistentes al segundo tratamiento, se valorar la posibilidad de alo-TPH de
donante no emparentado3, y en mayores de 45 se evaluar el
riesgo-beneficio de realizar un alo-TPH (de donante familiar o no emparentado).
En pacientes no candidatos a alo-TPH se han ensayado
mltiples tratamientos inmunosupresores de segunda lnea
(cambio de tipo de ATG, tacrolimus, ciclofosfamida en altas
dosis3, alemtuzumab, rituximab, etc.3). En pacientes de mayor edad, no candidatos a TIS, se valorar slo tratamiento
de soporte.
Anemia aplsica moderada
Tiene un comportamiento variable, incluso con resolucin
espontnea en algunos casos, por lo que lo habitual es el tratamiento de soporte y la observacin. Los pacientes con citopenias progresivas o dependencia transfusional son candidatos a TIS o alo-TPH9.
En la figura 2 se muestra el algoritmo teraputico de
aplasia medular.

Anemia de Fanconi
La AF es un sndrome congnito de fragilidad cromosmica
que cursa con aplasia medular, mltiples malformaciones
congnitas y una elevada susceptibilidad para desarrollar
neoplasias. Es la causa ms frecuente de fracaso medular
congnito10.
La mayora de los casos son de herencia autosmica recesiva (aislados casos estn ligados al X), y se estima que la incidencia de portadores heterocigotos es de 1/300-600 individuos, y de enfermos homocigotos de 1-3/1.000.000 habitantes.

Etiopatogenia
Hasta el momento se han descrito mutaciones en 15 genes
diferentes (genes FANC, el ms frecuente el FANCA)5,10,11,
que codifican protenas FA, que participan en la reparacin

TABLA 2

Tratamiento inmunosupresor en anemia aplsica


Dosis
Timoglobulina

Efectos adversos
Anafilaxia (raro)

Caballo

40 mg/kg 4-6 das

Enfermedad del suero

Conejo

3,5 mg/kg 4-6 das

Sndrome febril

Ciclosporina

Se comienza con 1,5 mg/kg cada 12 horas y se mantiene en niveles inmunosupresores al menos 6 meses-1 ao,
y luego se desciende gradualmente a lo largo de otro ao

Infecciones oportunistas
HTA
Nefrotoxicidad
Hirsutismo
Hipertrofia gingival
Neurotoxicidad (raro)

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SNDROMES DE FRACASO MEDULAR: ANEMIA APLSICA, ERITROBLASTOPENIAS SELECTIVAS


Y ANEMIAS DISERITROPOYTICAS

Aplasia medular

Moderada

Grave/muy grave

Requerimientos
transfusionales o
citopenias
progresivas

No

> 40-45 aos

< 40-45 aos

TIS
(primer bloque)

No hermano HLA
idntico

Hermano HLA
idntico

S
Respuesta

No respuesta

Seguimiento
Vigilar recada

TIS
(segundo bloque)

Tratamiento
de soporte

No recada

Recada

Respuesta

(*)

ALO TPH
(**)

No respuesta
ALO-TPH
Otros TTO
TTO soporte

Fig. 2. Algoritmo teraputico de la aplasia medular. TTO: tratamiento; TIS: tratamiento inmunosupresor. *Valoracin individual riesgo-beneficio: en pacientes jvenes
ALO TPH no emparentado y en pacientes adultos r ALO TPH familiar o no emparentado. **ALO TPH: trasplante alognico de precursores hematopoyticos.

del ADN durante la replicacin y otras vas de estrs celular.


Las mutaciones en estos genes provocan una inestabilidad
gentica que produce dao acumulativo en el ADN y activacin de la muerte celular, lo que confiere finalmente una disfuncin hematopoytica, dando como resultado el desarrollo
de aplasia medular. Adems, se pueden adquirir mutaciones
que supongan una ventaja proliferativa, pudiendo favorecerse la evolucin clonal hacia SMD/LAM. Del mismo modo,
la inestabilidad gentica es la causante de mayor riesgo de
presentar neoplasias de rgano slido

Adolescentes y adultos jvenes


Aumento del riesgo de SMD y LAM (incidencia acumulada
a los 50 aos del 30% y del 10% respectivamente)13, en la
mayora de los casos precedido de la fase de aplasia.

Clnica

Adultos
Aumento del riesgo de neoplasias de rgano slido, las ms
frecuentes de cabeza y cuello y hepatocarcinomas.
Sin embargo, la presentacin clnica es variable, con ausencia de malformaciones congnitas en un 30-40% de los
casos, en los cuales la primera manifestacin de la enfermedad
puede ser el desarrollo de la pancitopenia o, incluso, el desarrollo de enfermedades malignas sin fase de aplasia previa.

Clsicamente, la enfermedad se presenta en distintos estadios que enumeramos a continuacin11.

Diagnstico

Al nacimiento y hasta los 5 aos


Malformaciones congnitas caractersticas, presentes en el
60-70% de los casos12 (tabla 3).
De los 5 a los 15 aos de edad
Desarrollo de fallo medular progresivo, con signos y sntomas propios de la pancitopenia, que se observa hasta en un
80% de los pacientes.

En la mayora de los casos la sospecha clnica se produce por


la presencia de malformaciones congnitas, asociadas o no a
pancitopenia.
Sin embargo, tambin se debe sospechar en ausencia de
malformaciones en casos de aplasia medular en nios o adolescentes, de neoplasias hematolgicas (SMD/LAM) o de
rgano slido en edades tempranas, y de excesiva sensibilidad a los tratamientos quimioterpicos.
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ENFERMEDADES DE LA SANGRE (I)


TABLA 3

Malformaciones congnitas asociadas a anemia de Fanconi y a anemia de Blackfan Diamond


Anemia de Fanconi
Piel

Hiperpigmentacin, manchas caf con leche, etc.

40%

Estatura corta

40%

Extremidades superiores

Hipoplasia o aplasia del pulgar, clinodactilia, alteraciones del radio, polidactilia, etc.

35%

Gnadas

Hipogonadismo, hipospadias, malformaciones uterinas, testes atrficos o ausentes, azoospermia, hipoplasia vaginal,
micropene, etc.

25%(hombres)

Cabeza

Microcefalia, hidrocefalia, hipoplasia de lnea media, ausencia de cuerpo calloso, cara de pajaro, etc.

20%

Ojos

Microftalmia, estrabismo, epicanto, hipertelorismo, etc.

20%

Riones

Hipoplasia o aplasia renal, hidronefrosis, ectopia renal,


rin en herradura, etc.

20%

Orejas

Implantacin baja, sordera de conduccin, etc.

10%

Retraso psicomotor

2% (mujeres)

10%

Cardiopulmonar

Malformaciones cardiacas (defectos en septo,


situs inversus, etc.)

6%

Gastrointestinal

Atresias, ano imoperforado, fstula traqueoesofgica, etc.

5%

Anemia de Blackfand Diamond


Craneofaciales

Hipertelorismo, microcefalia, cataratas congnitas, glaucoma, microftalmos, esclertica azul, alteraciones en el paladar, etc.

Cuello

Fusin de vrtebras con el trapecio, elevacin de la escpula

Extremidades superiores

Malformaciones del pulgar (agenesia, hipoplasia, etc.)

Genitourinario

Riones en herradura, duplicacin de urteres, hipogonadismo

Cardiopulmonar

Anomalas congnitas del corazn

Bajo peso y talla, retraso mental, etc.


Fuente: Sanz MA, et al2.

Hasta un 80% de los pacientes desarrolla algn tipo de


citopenia, y son frecuentes los hallazgos de macrocitosis, aumento de la hemoglobina fetal y aumento de alfa-fetoprotena.
El diagnstico se establece poniendo de manifiesto las
roturas cromosmicas con el test de fragilidad cromosmica11 realizado sobre cultivo de linfocitos con mitomicina C o
diepoxibutano. Otra prueba que ayuda al diagnstico es el
anlisis del ciclo celular mediante citometra de flujo, con
aumento del porcentaje de clulas en fase G2/M. Hay ocasiones en las que el test de fragilidad cromosmica en linfocitos puede dar negativo por presencia de mosaicismos con
reversiones hematolgicas, por lo que en casos con alta sospecha clnica, si el test inicial es negativo, se debe hacer el
test de fragilidad cromosmica en cultivos de fibroblastos de
la piel11.
Una vez establecido el diagnstico, se puede realizar el
estudio de mutaciones para detectar los genes implicados
(genes FANC) ya que, aunque no se ha demostrado la asociacin gentica y fenotpica, parece que existen una serie de
mutaciones hipomrficas con una expresin clnica y un
riesgo de neoplasias menores, mientras que otras parecen tener ms malformaciones y riesgo de desarrollar neoplasias
(FANCD1, FANCC2)5.
Otras pruebas diagnsticas y necesarias para el seguimiento son: a) medulograma, para vigilar la aparicin de datos de SMD o LAM (cierto grado de displasia en serie roja
es normal en pacientes con AF; b) estudios citogenticos: hay
alteraciones caractersticas, como la ganancia en 1q, la ganancia en 3q y la monosoma 7 (estas dos ltimas se han
asociado a evolucin a SMD/LAM)13 y c) estudios seriados
ginecolgicos, gastrointestinales y otorrinolaringolgicos
para deteccin precoz de neoplasias.

Tratamiento
Tratamiento de soporte
Las transfusiones deben hacerse como en la AA adquirida.
En casos de neutropenia se debe hacer un diagnstico y tratamiento precoz de infecciones.
Tratamiento del fracaso de mdula sea
El alotrasplante de progenitores hematopoyticos (aloTPH) es la nica opcin curativa en estos momentos. En
caso de disponer de hermano compatible, antes de realizar el
trasplante hay que descartar la presencia de AF silente mediante pruebas especficas en el donante. Como complicaciones, aparte de las propias del trasplante, en pacientes con AF
existe un aumento de la toxicidad de los tratamientos de
acondicionamiento, por lo que hay que ajustar dosis y evitar
la radioterapia. Adems, a largo plazo, el alo-TPH parece
aumentar el riesgo de neoplasias de rgano slido, sobre
todo en presencia de enfermedad injerto contra husped crnica. Las indicaciones del alo-TPH seran:
1. En caso de disponer de donante familiar HLA idntico: pacientes con fallo medular moderado (neutrfilos menores de 1.000/l, plaquetas menores de 50.000/l y hemoglobina menor de 8 g/dl con necesidades transfusionales).
2. Si no se dispone de hermano HLA idntico se realiza
alo-TPH de donante no emparentado o de sangre de cordn
umbilical en pacientes con fallo medular grave: neutrfilos
inferiores a 500/l, plaquetas menores a 30.000/l y hemoglobina inferior a 8 g/dl con necesidades transfusionales.
En pacientes con citopenias sintomticas que no cumplen
criterios de alo-TPH, el tratamiento con andrgenos14 (oximetolona 2-5 mg/kg/da) obtiene hasta un 50% de respuestas,
sobre todo mejora de la anemia y de la trombocitopenia.

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SNDROMES DE FRACASO MEDULAR: ANEMIA APLSICA, ERITROBLASTOPENIAS SELECTIVAS


Y ANEMIAS DISERITROPOYTICAS

Actualmente, se est investigando la terapia celular, que


consiste en la extraccin de clulas madre del paciente, su
manipulacin gentica para que produzcan las protenas deficitarias y su posterior infusin, lo que podra ser un tratamiento potencialmente curativo que evitara las complicaciones txicas del alo-TPH15.

Aplasia pura de serie roja adquirida


Se caracteriza por presentar anemia con disminucin marcada de precursores eritropoyticos en la medula sea, sin afectacin del resto de las series16.

Etiopatogenia
Lo ms frecuente es que sea idioptica, aunque puede asociarse a mltiples enfermedades (tabla 1).
En la patognesis de la enfermedad se afecta la eritropoyesis
desde sus formas ms inmaduras, posiblemente por un mecanismo inmune16, ya que en el 60% de los pacientes se comprueba
la presencia de anticuerpos IgG capaces de inhibir in vitro el
crecimiento eritroide. En la infeccin por parvovirus B19, ste
es capaz de atacar directamente a los precursores eritroides.

Clnica
La forma de presentacin es un sndrome anmico de instauracin lenta. En el resto de la exploracin no hay datos caractersticos, salvo los propios de la enfermedad de base, si
sta existiera.
El curso de la enfermedad es benigno en los casos idiopticos, con una supervivencia estimada a los 10 aos del 95%. Las
complicaciones, la mayora de las veces, son derivadas del TIS y
de la hemosiderosis secundaria a las transfusiones. Hay un 14%
de remisiones espontneas y, en el caso de infeccin por parvovirus B19, la recuperacin se produce a las 2-3 semanas.

Tratamiento
Las medidas iniciales son la interrupcin de frmacos potencialmente culpables, el tratamiento de la enfermedad de base,
si sta existiera (tratamiento quirrgico del timoma, inmunoglobulina intravenosa para el parvovirus B19, etc.), y soporte
transfusional en anemias sintomticas, controlando la sobrecarga de hierro.
El tratamiento especfico fundamental es la inmunosupresin16, habindose utilizado mltiples frmacos, sin que
existan estudios comparativos que demuestren superioridad
de uno sobre otro. La pauta ms utilizada en primera lnea
son los corticoides (alrededor de 60 mg/da en adultos), que
obtienen un 30-60% de respuestas a los 3 meses17, pero
que presentan recadas frecuentes al bajar la dosis. Si no se
obtiene respuesta a los 3 meses, o se necesitan dosis altas para
mantener la respuesta, se puede asociar ciclosporina17 (2-12
mg/kg/da), que obtiene un grado de respuestas del 65-80%
(se debe mantener al menos 3 meses, seguido de una pauta
descendente lenta). Otra posibilidad es administrar ciclofosfamida oral (2-3 mg/kg/da) durante 2-3 meses.
Otras opciones de tratamiento para casos refractarios o
resistentes son: inmunoglobulina intravenosa (400 mg/kg/
da durante 5 das), azatioprina, timoglobulina, rituximab18
(eficaz sobre todo en casos secundarios a sndromes linfoproliferativos), alemtuzumab, daclizumab e incluso, en casos refractarios y muy sintomticos, el alo-TPH19.

Anemia de Blackfand Diamond


La anemia de Blackfand Diamond (ABD) es una aplasia pura de
serie roja de origen congnito con herencia autosmica dominante, que cursa con anemia en edades tempranas, malformaciones congnitas y aumento del riesgo de padecer tumores20.
Se estima que el 45% de los casos son familiares, y el resto debido a mutaciones de novo. Presenta una incidencia de 5 casos
por milln de habitantes al ao, y no hay predominio de sexo.

Diagnstico

Etiopatogenia

El diagnstico de sospecha se basa en el hallazgo de una anemia normoctica normocrmica, con reticulocitos muy bajos
(menos de 10.000/l), sin alteraciones en el resto de series en
el hemograma. El diagnstico definitivo se har con una
biopsia de mdula sea que mostrar una mdula sea normocelular, con disminucin marcada o ausencia de precursores eritroides, y normalidad del resto de la hematopoyesis16.
En la infeccin por parvovirus B19 se pueden ver proeritroblastos gigantes con inclusiones nucleares.
Una vez establecido el diagnstico, hay que realizar
pruebas para descartar enfermedades de base que causen el
cuadro: frmacos, serologas de virus de hepatitis, virus de la
inmunodeficiencia humana (VIH) y parvovirus B19, estudio
inmunolgico, tomografa computadorizada (TC) torcica
para descartar timoma, estudio de poblaciones linfocitarias
para excluir un proceso linfoproliferativo, etc.

La anemia se genera por alteracin en la funcin de los ribosomas. Se han descrito hasta el momento 9 mutaciones que
afectan a la subunidad grande o pequea del ribosoma20,21. La
ms frecuente, que se observa en un 20% de los casos, es en
el gen RPS19, que afecta a la subunidad pequea. Sin embargo, en aproximadamente un 30-50% de los casos no se identifica ninguna mutacin conocida. Esta alteracin en los ribosomas afecta al procesamiento del ARN ribosomal, dando
lugar a una acumulacin de formas intermedias y defectuosas
de pre-ARN que, de forma ms selectiva en los precursores
eritropoyticos, lleva a la alteracin en el ciclo celular y a la
apoptosis mediante una activacin del p53 .
Se postula que estas alteraciones pueden conducir a una
seleccin positiva de clones celulares con mutaciones del p53
en el trascurso de la enfermedad, lo que puede ser el origen
de la mayor tendencia a desarrollar neoplasias.
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ENFERMEDADES DE LA SANGRE (I)

Clnica
Se presenta como un sndrome anmico que, de forma clsica, se manifiesta a los 2-3 meses de edad. La presencia de
anemia al nacimiento o de hidrops fetal es menos frecuente
(25%). Las malformaciones congnitas aparecen hasta en un
50% de los pacientes21, con gran variabilidad en la expresin
clnica (tabla 3).
A lo largo de la evolucin se presentan resoluciones espontneas de la anemia hasta en un 25% de los casos21.
A largo plazo existe un aumento de incidencia de neoplasias, sobre todo de leucemias agudas mieloides y sarcomas
osteognicos.

Diagnstico
La sospecha diagnstica se basa en la presencia de una anemia normoctica o macroctica en el primer ao de vida, con reticulopenia y normalidad en la cifra de plaquetas y leucocitos. En el
estudio de medula sea se observa normocelularidad con
disminucin acusada o ausencia de precursores eritropoy
ticos.
Hay que realizar un diagnstico diferencial con causas
de eritroblastopenia adquirida, con especial atencin a la
eritroblastopenia transitoria de la infancia, entidad benigna
que no suele requerir tratamiento. Para ello pueden ayudar
algunos parmetros de laboratorio como el aumento de la
hemoglobina fetal, de la expresin del antgeno i en los hemates durante el primer ao de vida, y de la actividad de la
adenosina deaminasa eritroide22. Tambin apoyan el diagnstico una historia familiar positiva y la presencia de malformaciones.
Una vez establecido el diagnstico se deben estudiar las
mutaciones y, en caso de ser positivas, habr que realizar un
estudio familiar para ofrecer consejo gentico.

Tratamiento
El tratamiento de soporte incluye fundamentalmente las
transfusiones, para mantener una hemoglobina > 8 g/dl, evitando donantes familiares y vigilando datos de hemosiderosis
para comenzar un tratamiento quelante si fuera necesario22,23.
El tratamiento de primera lnea son los corticoides
(2 mg/kg/da) pero, por sus efectos adversos, se debe intentar
demorar el inicio del tratamiento al menos hasta el ao de
vida. Con este tratamiento se obtienen un 80% de respuestas
al cabo de 2-4 semanas. Una vez obtenida la respuesta, se
debe disminuir gradualmente la dosis hasta encontrar la dosis mnima eficaz para alcanzar independencia transfusional.
Las complicaciones a largo plazo del tratamiento crnico
con corticoides incluyen hipertensin arterial, diabetes, retraso en el crecimiento, cataratas, osteoporosis con fracturas
patolgicas, etc.
Un 20% de los pacientes presentan resoluciones espontneas, incluso aunque no hayan respondido al tratamiento
con corticoides.

En pacientes que no responden a corticoides, con alta


dependencia transfusional, se puede realizar alo-TPH familiar si se dispone de un hermano HLA compatible. El aloTPH de donante no emparentado quedara reservado slo
para casos de progresin con bi o pancitopenia o de evolucin a SMD/LAM.
Se han documentado respuestas limitadas con tratamientos como lenalidomida, metoclopramida y cido valproico,
pero no hay indicacin establecida. Adems se est investigando una terapia gnica con expresin in vitro de la protena RPS19.

Anemias diseritropoyticas congnitas


Son un grupo heterogneo y poco frecuente de anemias hereditarias, caracterizadas por eritropoyesis ineficaz y alteraciones morfolgicas displsicas caractersticas en los precursores eritroides24. La eritropoyesis ineficaz genera aumento
de LDH, bilirrubina y de los depsitos de hierro.

Clasificacin y caractersticas
Tipo I
De herencia autosmica recesiva, por mutaciones en el gen
CDAN1 (cromosoma 15). Clnicamente puede cursar con
anemia, ictericia, colelitiasis, esplenomegalia (70%) y malformaciones congnitas en pies y manos, como sindactilia o
ausencia de falanges distales. Las caractersticas morfolgicas
son la presencia de macrocitosis, precursores eritroides con
cambios megaloblsticos, eritroblastos binucleados y puentes
internucleares.
Tipo II (HEMPAS)
Es la ms frecuente. Tambin de herencia autosmica recesiva, por mutaciones en el gen SEC23B (cromosoma 20).
La edad de presentacin suele ser a los 5-6 aos, con poca
expresividad clnica (anemia e ictericia) y con frecuente hepatoesplenomegalia. Las alteraciones morfolgicas que presentan los precursores eritroides son los elementos binucleados y,
de forma caracterstica, existe positividad para el test de HAM.
Tipo III
Es la ms rara. Presenta herencia autosmica dominante,
aunque se han descrito casos con herencia autosmica recesiva. Cursa con anemia, ictericia y esplenomegalia, y pueden
asociarse alteraciones visuales (degeneracin macular y estras angioides), hemosiderinuria y mayor riesgo de gammapata monoclonal. Los precursores eritroides presentan
megaloblastosis y, de forma caracterstica, se observan gigantoblastos con hasta 12 ncleos por clula.

Diagnstico
El diagnstico de sospecha se establece en pacientes con anemia congnita sin afectacin de otras series, con una respues-

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SNDROMES DE FRACASO MEDULAR: ANEMIA APLSICA, ERITROBLASTOPENIAS SELECTIVAS


Y ANEMIAS DISERITROPOYTICAS

ta reticulocitaria insuficiente y con datos de eritropoyesis


ineficaz y aumento de eritroblastos displsicos. Para establecer el diagnstico hay que descartar otros procesos que cursen con diseritropoyesis: dficit de vitamina B12 o cido flico, dficit de hierro, SMD, leucemias agudas, aplasia medular,
AF u otros sndromes de fracaso medular congnitos, intoxicacin por arsnico, talasemias, anemias sideroblsticas hereditarias, hemoglobinopatas inestables, etc.
Una vez descartadas otras causas mediante pruebas especficas, el diagnstico se establece con el anlisis de las caractersticas pticas y de microscopia electrnica de los eritroblastos.
El diagnstico de confirmacin definitivo est ligado al
estudio especfico de las mutaciones.

Tratamiento
El tratamiento fundamental es de soporte, con transfusiones
en caso de anemia sintomtica22, suplementos de cido flico
y tratamiento quelante de hierro en caso de hemosiderosis.
Algunos casos muy sintomticos pueden mejorar con esplenectoma si hay evidencia de exceso de destruccin de
hemates en el bazo. En la tipo I se han documentado mejoras clnicas con interfern alfa.
En casos muy seleccionados, con anemia grave y altas
necesidades transfusionales se puede realizar alo-TPH.

2. Sanz MA, Carreras E. Manual prctico de hematologa clnica. 4

ed. Barcelon: Escofet Zamora; 2012.


3. Guinan EC. Diagnosis and management of aplastic anemia. He
matology Am Soc Hematol Educ Program. 2011;2011:76-81.
4. Zeng W, Chen G, Kajigaya S, Nez O, Charrow A, Billings EM, et al.

Gene expression profiling in CD34 cells to identify differences between

aplastic anemia patients and healthy volunteers. Blood. 2004;103(1):


325-32.
5. Afable MG 2nd, Tiu RV, Maciejewski JP. Clonal evolution in aplastic anemia. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2011;2011:90-5.
6. Koh KN, Park M, Kim BE, Im HJ, Seo JJ. Restoration of hematopoiesis
after iron chelation therapy with deferasirox in 2 children with severe
aplastic anemia. J Pediatr Hematol Oncol. 2010;32(8):611-4.
7.
Marsh JC, Ball SE, Cavenagh J, Darbyshire P, Dokal I, GordonSmith EC, et al. Guidelines for the diagnosis and management of
aplastic anaemia. Br J Haematol. 2009;147(1):43-70.
8.
Scheinberg P, Young NS. How I treat acquired aplastic anemia.
Blood. 2012;120(6):1185-96.
9. Howard SC, Naidu PE, Hu XJ, Jeng MR, Rodrguez-Galindo C, Rieman
MD, et al. Natural history of moderate aplastic anemia in children. Pediatr Blood Cancer. 2004;43(5):545-51.
10. de Winter JP, Joenje H. The genetic and molecular basis of Fanconi anemia. Mutat Res. 2009;668(1-2):11-9.
11. Soulier J. Fanconi anemia. Hematology Am Soc Hematol Educ
Program. 2011;2011:492-7.
12. Shimamura A, Alter BP. Pathophysiology and management of
inherited bone marrow failure syndromes. Blood Rev. 2010;24(3):
101-22.
13. Parikh S, Bessler M. Recent insights into inherited bone marrow failure
syndromes. Curr Opin Pediatr. 2012;24(1):23-32.
14. Tischkowitz M, Dokal I. Fanconi anaemia and leukaemia - clinical and
molecular aspects. Br J Haematol. 2004;126(2):176-91.
15. Tolar J, Adair JE, Antoniou M, Bartholomae CC, Becker PS, Blazar BR,
et al. Stem cell gene therapy for Fanconi anemia: report from the 1st international Fanconi anemia gene therapy working group meeting. Mol
Ther. 2011;19(7):1193-8.
16. Sawada K, Hirokawa M, Fujishima N. Diagnosis and management of
acquired pure red cell aplasia. Hematol Oncol Clin North Am.
2009;23(2):249-59.
17. Sawada K, Fujishima N, Hirokawa M. Acquired pure red cell
aplasia: updated review of treatment. Br J Haematol. 2008;142(4):
505-14.
18. DArena G, Vigliotti ML, DellOlio M, Villa MR, Mantuano S, Scalzulli
PR, et al. Rituximab to treat chronic lymphoproliferative disorder-associated pure red cell aplasia. Eur J Haematol. 2009;82(3):235-9.
19. Tseng SB, Lin SF, Chang CS, Liu TC, Hsiao HH, Liu YC, et al. Successful treatment of acquired pure red cell aplasia (PRCA) by allogeneic
peripheral blood stem cell transplantation. Am J Hematol. 2003;74(4):
273-5.
20. Ball S. Diamond Blackfan anemia. Hematology Am Soc Hematol Educ
Program. 2011;2011:487-91.
21. Farrar JE, Dahl N. Untangling the phenotypic heterogeneity of Diamond
Blackfan anemia. Semin Hematol. 2011;48(2):124-35.
22. Vlachos A, Ball S, Dahl N, Alter BP, Sheth S, Ramenghi U, et al.
Diagnosing and treating Diamond Blackfan anaemia: results of an
international clinical consensus conference Br J Haematol.
2008;142(6):859-76.
23. Narla A, Vlachos A, Nathan DG. Diamond Blackfan anemia treatment:
past, present, and future. Semin Hematol. 2011;48(2):117-23.
24. Wickramasinghe SN, Wood WG. Advances in the understanding of the
congenital dyserythropoietic anaemias. Br J Haematol. 2005;131(4):
431-46.

Conflicto de intereses

Los autores declaran no tener ningn conflicto de intereses.

Bibliografa

Importante Muy importante


Metaanlisis
Artculo de revisin
Ensayo
clnico
controlado

Gua de prctica clnica


Epidemiologa

1. 5-Young NS, Bacigalupo A, Marsh JC. Aplastic anemia: pathophysiology

and treatment. Biol Blood Marrow Transplant. 2010;161Suppl:S119-25.

Medicine. 2012;11(20):1229-371237

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PROTOCOLOS DEPRCTICAASISTENCIAL

Protocolo diagnstico de las anemias


normocticas
A. Batlle, J. Nez, C. Montes Gaisn y A. Insunza
Servicio de Hematologa y Hemoterapia. Hospital Universitario Marqus de Valdecilla. Santander. Espaa. Instituto de Investigacin Marqus de Valdecilla. Universidad de
Cantabria. Santander. Espaa.

Palabras Clave:

Resumen

- Anemia normoctica

El trmino anemia normoctica se utiliza para identificar aquellas anemias con un VCM entre 80 y
100 fl asociadas a una gran variedad de trastornos, generalmente de curso crnico, tales como hepatopatas, insuficiencia renal, enfermedades autoinmunes, neoplasias, endocrinopatas o infecciones crnicas, en los que intervienen distintos mecanismos etiopatognicos, siendo la anormal
utilizacin del hierro por el organismo y una produccin deficiente de eritropoyetina dos de los mecanismos ms frecuentes. El diagnstico diferencial es generalmente complicado, dado que con
frecuencia estos pacientes presentan anemias con componente mixto. Por otro lado, otras anemias tpicamente microcticas (como la ferropnica) o macrocticas (como las regenerativas) pueden presentarse con un VCM normal en estadios incipientes. El tratamiento se basa en la correccin de la enfermedad de base y, con frecuencia, adems es necesario utilizar eritropoyetina.

- Anemia de trastorno crnico


- Hepcidina
- Eritropoyetinas

Keywords:
- Normocytic anemia
- Anemia of chronic disease
- Hepcidin
- Erythropoietin

Abstract
Diagnostic protocol of normocytic anemias
The term normocytic anemia is usually used to identify those arregenerative anemias with a MCV
between 80 and 100 fl, generally related to a heterogeneous group of chronic disorders such as
hepatopathy, renal insufficiency, autoimmune disorders, endocrinopathies, neoplasias, and chronic
infections, in which several etiopatogenic mechanisms are involved, like an abnormal use of the
organism iron or a deficient production of erythropoietin. The diferential diagnosis is frequently
complicated as many of these patients often have an anemia of mixed etiology. Also, a number of
anemias typically microcytic (like iron deficiency anemia) or macrocytic (like regenerative
anemias) may appear with a normal MCV at the beginning. Treatment is based on the therapy of the
underlying disease and frequently requires the administration of erythropoietin.

Introduccin
Las anemias normocticas se caracterizan por un volumen
corpuscular medio (VCM) comprendido entre 80 y 100 fl.
La forma ms caracterstica de anemia normoctica es la
que se presenta en asociacin a enfermedades crnicas o procesos inflamatorios1. Sin embargo, no hay que olvidar que
muchas anemias tpicamente microcticas o macrocticas en
sus fases iniciales pueden ser normocticas, ya que se necesita

tiempo para que el cambio en el VCM o la respuesta medular


sean apreciables. As, por ejemplo, es muy frecuente que la
anemia ferropnica al inicio sea normoctica o que las anemias por sangrado o hemolisis, en los primeros das, hasta
que se produce la respuesta reticulocitaria, tambin lo sean.
Lo mismo puede ocurrir en anemias de etiologa mixta, por
ejemplo ferropnica ms megaloblstica.
En la anemia asociada a enfermedades crnicas o inflamacin, la anemia se produce por diferentes mecanismos que

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PROTOCOLO DIAGNSTICO DE LAS ANEMIAS NORMOCTICAS


TABLA 1

Etiologa de las anemias normocticas


Anemia de la insuficiencia renal crnica
Anemia de las endocrinopatas
Anemia de la hepatopata
Anemia de trastorno inflamatorio crnico
Dermopatas

lceras cutneas extensas, quemaduras extensas

Neoplasias

Multifactorial

Infecciones

Generalmente de larga evolucin (al menos un


mes): endocarditis, tuberculosis, brucelosis,
osteomielitis, etc.

Enfermedades
autoinmunitarias

Artritis reumatoide
Lupus eritematoso sistmico
Sarcoidosis

afectan a la eritropoyesis a distintos niveles. Un mecanismo


muy comn es una retencin del hierro por el sistema mononuclear fagoctico (SMF), mediada por la hepcidina, que
impide su utilizacin para la eritropoyesis2. Otros mecanismos son una reduccin relativa en la produccin de eritropoyetina (EPO), principal estimulante de la eritropoyesis, una
disminucin de la respuesta de la eritropoyesis a la EPO y un
acortamiento en la vida media de los hemates, que parece
ms importante en los casos agudos. Estos fenmenos se
atribuyen a la accin de citoquinas como IL-1, IL-6, factor
de necrosis tumoral alfa (TNF-) o interfern o . Es la
principal causa de anemia en pacientes hospitalizados y la segunda, tras la ferropenia, en pacientes ambulatorios3-5.
Por sus distintos mecanismos etiopatognicos predominantes, en los ltimos aos se han establecido distintos grupos en relacin con trastorno crnico de base. As se distinguen la anemia de la insuficiencia renal (en la que predomina
el dficit de EPO), la anemia de la hepatopata, la anemia de
las endocrinopatas y, finalmente, la anemia de trastorno inflamatorio crnico (TIC), que engloba anemias asociadas a
distintos procesos infecciosos, enfermedades reumatolgicas,
dermopatas o neoplasias (tabla 1). A pesar de su denominacin, esta anemia tambin se observa en procesos ms agudos
como traumatismos o infecciones agudas (neumona, etc.) y
en procesos no claramente inflamatorios como la diabetes o
la insuficiencia cardiaca.

Protocolo diagnstico
Las manifestaciones de este tipo de anemia sern, por un
lado, las motivadas por el sndrome anmico que suele ser
leve y, por otro, las que se relacionan con el proceso de base,
que muchas veces dominan el cuadro.
Desde un punto de vista diagnstico, la mayor dificultad
radica en realizar un correcto diagnstico diferencial con
otro tipo de anemias tales como anemia ferropnica, anemias
secundarias a hemorragia o hemolisis, sobre todo en estadios
incipientes, anemias con componente mixto de ferropenia y
dficit de vitamina B12 y/o cido flico, o anemias asociados
a determinados fracasos medulares primarios.
En la figura 1 se propone una aproximacin para intentar
establecer el diagnstico en estos pacientes. Un paso inicial
consistira en determinar el ndice reticulocitario. Una elevacin

en el mismo indica un aumento en la produccin de hemates, en cuyo caso es necesario descartar un cuadro de he
molisis o sangrado agudo.
Por el contrario, unos reticulocitos bajos sugieren una eritropoyesis ineficaz, siendo compatible, por tanto, con una
anemia de trastorno crnico. El estudio morfolgico de sangre
perifrica es tambin una prueba esencial para dirigir el diagnstico. En caso de detectarse anomalas caractersticas en la
serie roja (megaloblastosis, esferocitos, esquistocitos, etc.) se
puede orientar el diagnstico, y en caso de observarse anomalas en las otras series ser necesario realizar un estudio de
la mdula sea. Si no se observan anomalas en la revisin del
frotis sanguneo, la anemia es leve, el perfil de hierro es compatible y existe un trastorno crnico, no es necesario realizar
ms estudios diagnsticos, puesto que la anemia se podra
considerar en relacin con el trastorno crnico de base. S
ser preciso realizar una monitorizacin del paciente por si
el grado de anemia empeorase injustificadamente.
Ante un paciente con un trastorno crnico conocido pero
con una anemia normoctica de grado moderado o intenso, en
principio no justificado por dicho trastorno, ser conveniente
realizar una batera de pruebas para descartar otros procesos
que puedan estar contribuyendo al cuadro de anemia6.
Un problema prctico frecuente es la valoracin de un
posible componente ferropnico en un paciente con trastorno inflamatorio, teniendo en cuenta que no es nada rara la coexistencia de ambos tipos de anemia. La diferencia fundamental
en las formas puras de anemia es que en la anemia ferropnica la capacidad total de fijacin de hierro est aumentada y
la ferritina disminuida, mientras que en la anemia de TIC
ocurre lo contrario. Sin embargo, la ferritina se comporta
como un reactante de fase aguda, y aumenta en los estados
inflamatorios, de modo que puede haber ferropenia con valores de ferritina de hasta 60 o incluso 100 ng/ml. Se suele
aplicar la regla prctica de multiplicar por 3 para considerar
el lmite de la ferritina. Tambin se han buscado pruebas de
laboratorio ms especficas para resolver esta cuestin. Una
de ellas es el cociente entre el nivel del receptor soluble de la transferrina y el nivel de la ferritina o, mejor an, su logaritmo. Un
valor menor de 1 indicara TIC y un valor mayor de 2 ferropenia. Sin embargo, no es una prueba fcilmente disponible
y muchas veces, en casos dudosos, resulta ms prctico realizar una prueba teraputica con hierro que es barata e inocua.
Es probable que en el futuro los niveles de hepcidina ayuden
a resolver la cuestin.

Tratamiento
Aparte del tratamiento sustitutivo con EPO (o similares) en
la insuficiencia renal crnica, el tratamiento de la anemia de
TIC consiste en tratar el proceso de base. La anemia suele ser
leve y no requiere medidas concretas. En los casos en que es
ms grave, sobre todo en procesos agudos, puede tener que
plantearse la transfusin de hemates. Una posibilidad teraputica en casos sintomticos es el empleo de EPO (o similares), pero esto exige siempre determinar antes los niveles de
EPO, que no deben ser muy altos, y las reservas de hierro, que
deben ser suficientes (ferritina mayor de 100 ng/ml)7.
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ENFERMEDADES DE LA SANGRE (I)

Anemia normoctica

Reticulocitos

Altos

Normales o bajos

Descartar
reticulocitosis por
sangrado,
hiperesplenismo o
hemolisis (consumo
haptoglobinas, aumento
LDH, aumento bilirrubina
indirecta)

Revisar frotis

No alteraciones

Alteraciones tpicas de otras


series y/o evidencia de displasia

Estudios dirigidos
y/o estudio de MO

Perfil de hierro: ferritina


(F), ndice de saturacin
de la transferrina (IST),
hierro srico (Fe),
capacidad total de
fijacin de hierro (CTFH)

Estudio sugestivo de anemia de


trastorno crnico (CTFH baja, Fe
bajo, IST N o bajo, F alta)

Estudio compatible con


anemia ferropnica
incipiente (CTFH alta, Fe
bajo, IST baja, F baja)

Historia clnica
Realizar ensayo
teraputico con hierro
Anemia no justificada por
trastorno de base

Descartar componente asociado


-Vitamina B12 y cido flico
-Funcin heptica
-Funcin renal
-Hormonas tiroideas
-Estudios microbiolgicos dirigidos en funcin
de historia clnica (brucelosis, lehismaniasis,
tuberculosis, etc.)
-Proteinograma
-Perfil inmunolgico (despistaje celiaqua
y/o conectivopata)
-Marcadores tumorales. Si clnica sugestiva
de neoplasia valorar prueba de imagen
Si existe sospecha de componente de
ferropenia valorar realizar ensayo teraputico
con hierro

Anemia leve justificada

No realizar ms estudios.
Controles peridicos

PROTOCOLOS DEPRCTICAASISTENCIAL

Fig. 1.

Aproximacin diagnstica en las anemias normocticas.

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PROTOCOLO DIAGNSTICO DE LAS ANEMIAS NORMOCTICAS

Conflicto de intereses
Los autores declaran no tener ningn conflicto de intereses.

Bibliografa
Importante Muy importante
Metaanlisis
Artculo de revisin
Ensayo
clnico
controlado

Gua de prctica clnica


Epidemiologa

1. Sans Sabrafen J, editor. Hematologa clnica. 5th ed. Madrid:

Elsevier; 2006.

2. Theurl I, Schroll A, Nairz M, Seifert M, Theurl M, Sonnweber T, et al.

Pathways for the regulation of hepcidin expression in anemia of chronic

disease and iron deficiency anemia in vivo. Haematologica.


2012;96(12):1761-9.
3. Brill JR, Baumgardner DJ. Normocytic anemia. Am Fam Physician.
2000;62(10):2255-64.
4.
Guidi GC, Lechi Santonastaso C. Advancements in anemias related to chronic conditions. Clin Chem Lab Med. 2010;48(9):1217-26.
5. Theurl I, Aigner E, Theurl M, Nairz M, Seifert M, Schroll A, et al.
Regulation of iron homeostasis in anemia of chronic disease and iron
deficiency anemia: diagnostic and therapeutic implications. Blood.
2009;113(21):5277-86.
6. Agarwal N, Prchal JT. Anemia of chronic disease (anemia of inflammation). Acta Haematol. 2009;122(2-3):103-8.
7.
Sanz M, Carreras E, editors. Manual prctico de hematologa
clnica. Captulo1.4. 3 ed. Barcelona: Antares; 2008.

Medicine. 2012;11(20):1238-411241

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PROTOCOLOS DEPRCTICAASISTENCIAL

Protocolo diagnstico de las anemias


microcticas
S. Gonzlez de Villambrosia, B. Gonzlez Mesones, J. Nez y A. Insunza
Servicio de Hematologa y Hemoterapia. Hospital Universitario Marqus de Valdecilla. Santander. Espaa. Instituto de Investigacin Marqus de Valdecilla. Universidad de
Cantabria. Santander. Espaa.

Palabras Clave:

Resumen

- Volumen corpuscular medio

El volumen corpuscular medio (VCM) es el ndice eritrocitario de mayor valor clnico, en base al
cual se clasifican las anemias en: microcticas, con un VCM inferior a 82 fl, macrocticas, con un
VCM superior a 98 fl y normocticas, con un VCM de 82-98 fl. El desarrollo de una anemia microctica se debe a la presencia de una alteracin en alguno de los componentes de la hemoglobina: falta de disponibilidad de hierro, trastorno en la sntesis de las globinas o trastorno en la sntesis del
grupo heme. Las principales causas de microcitosis son el dficit de hierro, la anemia de trastorno
inflamatorio crnico y la alfa o beta talasemia. Para realizar una primera aproximacin diagnstica
de esta entidad es preciso realizar una anamnesis y exploracin completa, as como solicitar un
hemograma con todos los ndices eritrocitarios, incluyendo los reticulocitos, y un estudio del metabolismo del hierro.

- Microcitosis
- Talasemia
- Anemia ferropnica
- Anemia de trastorno
inflamatorio crnico

Keywords:
- Mean corpuscular volume
- Microcytosis
- Thalassemia
- Iron deficiency anemia
- Anemia of chronic inflamation

Abstract
Diagnostic protocol of microcytic anemias
The mean corpuscular volume (MCV) is the erythrocyte index with greater clinical value, based on
which the anemias are classified in: microcytic, with a MCV lower than 82 fl, macrocytic, with a
MCV greater than 98 fl, and normocytic, with a MCV of 82-98 fl. The development of a microcytic
anemia is due to the presence of an alteration in any of the components of the hemoglobin: iron
unavailability, a disorder in globin synthesis, or a disorder in the synthesis of heme. The main
causes of microcytosis are iron deficiency, anemia of chronic inflammation, and alpha or beta
thalassemia. To make a first approach to the diagnosis of this entity it is mandatory to perform a
complete clinical history and physical examination, a CBC request with all red cell indices,
including reticulocytes, and an iron metabolism study.

Introduccin
El ndice eritrocitario de mayor valor clnico es el volumen
corpuscular medio (VCM), por cuanto constituye un criterio
morfolgico para clasificar las anemias en normocticas
(VCM 82-98 fl), macrocticas (VCM mayor de 98 fl) y microcticas (VCM menor de 82 fl).
El VCM se correlaciona con la hemoglobina corpuscular
media (HCM), magnitud que informa sobre el valor medio

del contenido (cantidad) de hemoglobina de los eritrocitos


circulantes. En consecuencia, el VCM normalmente disminuye al hacerlo la HCM (anemias microcticas e hipocromas)
y la HCM aumenta al hacerlo el VCM (anemias macrocticas
e hipercromas). En el primer caso, se sabe que cuando disminuye el contenido de hemoglobina de los eritroblastos se
activa un gen que hace disminuir su tamao.
Las anemias microcticas son aquellas que presentan un
VCM inferior a 82 fl. Desde un punto de vista fisiopatolgi-

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PROTOCOLO DIAGNSTICO DE LAS ANEMIAS MICROCTICAS

co, cualquier alteracin en los componentes de la hemoglobina determina la disminucin de la HCM y del tamao del
hemate (VCM):
1. Disminucin de la disponibilidad de hierro, como en
la anemia por dficit de hierro, la anemia de trastorno inflamatorio crnico (inflamacin) o, ms raro, el dficit de cobre.
2. Trastorno en la sntesis de las globinas (talasemia y
hemoglobinopatas talasmicas).
3. Trastornos en la sntesis del grupo heme, como en la
intoxicacin por plomo y las anemias sideroblsticas.
Las tres causas ms frecuentes de microcitosis en la prctica
clnica son el dficit de hierro, la anemia de trastorno inflamatorio
crnico (inflamacin) y la alfa o beta talasemia. El resto de las
causas de anemia microctica aparecen en la tabla 1.

Protocolo diagnstico
de las anemias microcticas
Anamnesis
La evaluacin del paciente con anemia requiere una anamnesis y una exploracin fsica cuidadosas. Siempre se deben tener en cuenta los antecedentes familiares de anemia, el origen, los antecedentes nutricionales, la ingestin de frmacos
o alcohol, los datos de sangrado y los sntomas digestivos.
Algunos orgenes tnicos o geogrficos se relacionan con
una mayor probabilidad de trastornos hereditarios de la molcula de hemoglobina o del metabolismo intermediario. Las
talasemias y ciertas hemoglobinopatas se observan con mayor frecuencia en las personas procedentes de Oriente Medio o de origen africano.
Otra informacin que puede resultar til es la exposicin
a determinados txicos o frmacos, y los sntomas relacionados con otras enfermedades que se acompaan frecuentemente de anemia. Entre ellos se incluyen los sntomas y signos de hemorragia, fatiga, malestar, fiebre, prdida de peso,
sudoracin nocturna y otros sntomas de carcter sistmico.
Otros datos tiles relativos a los mecanismos de la anemia puede aportarlos la exploracin fsica mediante la deteccin de infeccin, sangre en heces, estigmas de hepatopata,
etc.

Hematimetra
Como parte de la evaluacin es necesario un recuento sanguneo sistemtico completo que incluya la concentracin de
hemoglobina, el hematocrito y los ndices eritrocitarios:
VCM en femtolitros (fl), HCM en picogramos y concentracin media de hemoglobina corpuscular (CMHC) en gramos por litro o decilitro. Debe tenerse en cuenta que existen
diversos factores fisiolgicos que influyen en los valores proporcionados por el hemograma (cifra de leucocitos, hemo
globina y hematocrito), como la edad, el sexo, el embarazo,
el consumo de tabaco y la altitud. Otro parmetro de utilidad
es el histograma de frecuencia o imagen de la distribucin de

los eritrocitos segn el tamao y el ADE (amplitud de distribucin del tamao eritrocitario) que nos proporcionar informacin acerca de la homo o heterogeneidad de la poblacin eritrocitaria, es decir, de la anisocitosis. Su valor normal
es de 13 1,5 y se eleva cuando existen poblaciones eritrocitarias de diferente tamao.
En el terreno prctico, en una situacin de anemia ferropnica encontraremos un VCM bajo acompaado de una
disminucin en el hematocrito y hemoglobina. Sin embargo,
en un paciente con talasemia detectaremos un aumento del
nmero de hemates y un VCM desproporcionadamente
bajo con respecto al grado de anemia.

Estudio del metabolismo del hierro


El estudio del metabolismo del hierro permite hacer el diagnstico diferencial entre las entidades citadas.
La sideremia es uno de los parmetros de menor valor,
pues el nivel de ste obedece a un ritmo circadiano que vara
de un individuo a otro. El descenso o aumento de la concentracin puede diferir hasta en un 30% en dos muestras si se
toma a intervalos de 8 horas. Su valor puede verse condicionado por el consumo de frmacos y/o sustancias que lo aumentan (anticonceptivos, alcohol y metildopa) o lo disminuyen (hormona adrenocorticotropa [ACTH], colchicina y
testosterona).
La transferrina (Tf) y el ndice de saturacin de la transferrina (IST), aunque ms tiles que el hierro srico, tienen tambin sensibilidad baja, ya que sufren modificaciones en algunos estados como el embarazo y con la ingesta de frmacos.
En la prctica es frecuente utilizar la capacidad total de fijacin
de hierro (CTFH) en lugar de la Tf, con un significado muy
similar. En situaciones de dficit de hierro encontraremos
una disminucin del hierro srico y aumento de la Tf y la
CTFH, mientras que en situaciones de enfermedad crnica
detectaremos un hierro srico disminuido con Tf y CTFH
baja. Por ello, el IST suele ser ms bajo en el dficit de hierro. En las hemoglobinopatas y anemias sideroblsticas los
parmetros del hierro son normales o muestran datos de sobrecarga.
La ferritina srica es un excelente indicador de la reserva
de hierro en adultos sanos, habiendo sustituido al estudio de
mdula sea como prueba estndar para el diagnstico de
dficit de hierro. La presencia de una ferritina inferior a
30-40 ng/ml es indicativa de dficit de hierro, con una sensibilidad del 92-98% y una especificidad del 98%. Los niveles
inferiores tienen una sensibilidad ms baja, aunque en adolescentes el lmite recomendado es de 12 ng/ml. Sin embargo, debe tenerse en cuenta que la ferritina es un reactante
de fase aguda, y puede verse incrementado en situaciones de
infeccin, inflamacin y cncer. Es por ello que, en aquellos
pacientes con presencia concomitante de un estado inflamatorio y un dficit de hierro, la ferritina puede tener un valor
falsamente normal, habindose descrito ferropenia con cifras de ferritina de 60 y hasta 100 ng/ml. Una regla prctica
til es multiplicar por tres el lmite de la ferritina. Tampoco
hay que olvidar que la lesin de rganos ricos en ferritina,
como en una hepatitis aguda, y algunas condiciones, como la
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ENFERMEDADES DE LA SANGRE (I)

Anemia microctica

Sideremia
IST

Sideremia N o
CTFH N o
ferritina

Reticulocitos
bajos

Reticulocitos N o
hemates

Mielograma
y tincin de Perls

Sospechar
talasemia

Hierro medular y
> 15% de sideroblstica
en anillo

Solicitar
electroforesis de Hb y
cuantificar Hb A2 y Hb F
Si negativo, realizar
estudio molecular

CTFH
Ferritina

CTFH
Ferritina 50

Anemia
ferropnica

Anemia de
trastorno
crnico (ATC)

Ferritina 15-60

Valorar la
coexistencia
ATC + ferropenia

Hb < 8 g/dl?

Pensar en otras causas


asociadas

Anemia sideroblstica

PROTOCOLOS DEPRCTICAASISTENCIAL

Fig. 1.

Algoritmo diagnstico de las anemias microcticas.

CTFH: capacidad total de fijacin de hierro; Hb: hemoglobina; IST: ndice de saturacin de la transferrina.

linfohistiocitosis hemofagoctica, pueden asociarse a niveles


muy altos de ferritina.
El clculo del cociente entre el receptor soluble de la trasferrina (sTfR) y la ferritina, o su logaritmo, puede resultar til para
la distincin entre anemia por dficit de hierro y anemia de
trastorno crnico. Especficamente, un ndice menor de 1
sugiere el diagnstico de anemia de trastorno crnico, mientras que un ndice mayor de 2 sugiere la presencia de anemia
por dficit de hierro.

TABLA 1

Causas de anemia microctica


Enfermedades hereditarias
Defectos en la sntesis de hemoglobina
Sndromes talasmicos
Hemoglobinopatas (Hb Lepore, Hb)
Defectos del metabolismo del hierro
IRIDA (anemia ferropenia refractaria a hierro)
Mutaciones DMT1
Atransferrinemia

Electroforesis de hemoglobinas
y cuantificacin de las fracciones Hb A2 y Hb F

Enfermedades adquiridas
Anemia ferropnica
Anemia de trastorno inflamatorio crnico
Anemias sideroblsticas

Una vez descartada la ferropenia, es preciso investigar como


posible causa de anemia microctica la presencia de una hemoglobinopata. La electroforesis de hemoglobinas a pH alcalino
constituye un procedimiento diagnstico simple, preciso y
de bajo coste, que ofrece un gran rendimiento. Habitualmente estas entidades se diagnostican en la infancia, mientras que los adultos con talasemia (defectos en la sntesis de
globina) son, en general, heterocigotos para la forma alfa o
beta e incluso pueden no presentar anemia. El diagnstico se
realizar con la determinacin de la Hb A2, Hb F y electroforesis de hemoglobina. En las beta talasemias encontrare-

Anemias sideroblsticas congnitas


Anemias sideroblsticas adquiridas
Idioptica
Frmacos y qumicos: plomo, etanol, tuberculostticos, cloranfenicol, citostticos
Complicaciones de otras enfermedades hematolgicas

mos un aumento de la fraccin Hb A2 en talasemia minor y


un aumento de la Hb F y Hb A2 en el caso de talasemia
mayor. Para el diagnstico de las alfa talasemias es preciso el
empleo de las tcnicas de biologa molecular (PCR).

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PROTOCOLO DIAGNSTICO DE LAS ANEMIAS MICROCTICAS

Biopsia de mdula sea

Conflicto de intereses

En determinadas situaciones, el diagnstico de la anemia exige realizar un examen morfolgico de la mdula sea (mielograma) o, en su caso, un estudio histolgico (biopsia de
mdula sea). El mielograma informa sobre las caractersticas morfolgicas de los precursores hematopoyticos y la
proporcin entre series granuloctica y eritroide (relacin
normal: 3/1). La prctica del mielograma debe complementarse con la tincin de Perls, que permite valorar el hierro
medular y hacer el diagnstico de la ferropenia, sndrome
inflamatorio crnico o anemia sideroblstica. En el caso de
la anemia ferropnica encontraremos la prctica desaparicin del hierro macrofgico, y una disminucin significativa
del nmero de sideroblastos (menos de 5%). Asimismo, mediante el anlisis morfolgico con la tincin May-GrnwaldGiemsa (MGG) se apreciar un ligero aumento de la serie
eritropoytica, en la que algunos de sus elementos presentarn rasgos moderados de diseritropoyesis ferropnica (hemoglobinizacin irregular y citoplasma desflecado, picnosis
nuclear y ocasional binuclearidad). Por el contrario, en el
caso de la anemia de trastorno inflamatorio crnico encontraremos un marcado aumento del hierro macrofgico,
acompaado de un descenso de los sideroblastos. Tambin
en la anemia sideroblstica encontraremos ms de un 15%
de sideroblastos en anillo.
En la figura 1 se resume el algoritmo diagnstico de las
anemias microcticas.

Los autores declaran no tener ningn conflicto de intereses.

Bibliografa recomendada
Importante Muy importante
Metaanlisis
Artculo de revisin
Ensayo
clnico
controlado

Gua de prctica clnica


Epidemiologa

Guyatt GH, Patterson C, Ali M, Singer J, Levine M, Turpie I,



et al. Diagnosis of iron-deficiency anemia in the elderly. Am J Med.
1990; 88:205-9.

GH, Oxman AD, Ami M, William A, McIlroy W, Patterson C.


Guyatt
Laboratory diagnosis of iron-deficiency anemia: an overview. J Gen Intern Med. 1992;7:145-53.

Killip SH, Bennet J, Chambers M. Iron deficiency anemia. Am


Fam
Physician. 2207;75:671-8.
Malope B, MacPhail A, Alberts M. The ratio of serum trans

ferring receptor and serum ferritin in the diagnosis of iron status.
Br JHematol. 2001;115:84-9.

SK, Wangkahat K, Sangnoi A, Songkharm B, Charoenporn P,


Sangkitporn
Sangkitporn S. Rapid diagnosis of alpha(o)-thalassemia using the relative

quantitative PCR and the dissociation curve analysis. Clin Lab Haematol.
2003;25:359-65.
Weiss G, Goodnough LT. Anemia of chronic disease. N Engl
JMed. 2005; 352:1011-23.

Medicine. 2012;11(20):1242-51245

08 PROTOC 2 (1242-1245).indd 1245

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PROTOCOLOS DEPRCTICAASISTENCIAL

Protocolo diagnstico de las anemias


hemolticas
B. Gonzlez Mesones, A. Gonzlez de Villambrosia, A. Batlle y A. Insunza
Servicio de Hematologa y Hemoterapia. Hospital Universitario Marqus de Valdecilla. Santander. Espaa. Instituto de Investigacin Marqus de Valdecilla. Universidad de
Cantabria. Santander. Espaa.

Palabras Clave:

Resumen

- Test de Coombs

- Anemia hemoltica

El diagnstico de las anemias hemolticas constituye un reto. Una vez que disponemos de un diagnstico de presuncin por la presencia de datos clnicos y de laboratorio compatibles, lo primero
que debemos hacer es un test de Coombs directo. Si ste resulta positivo, dirigiremos nuestro
diagnstico hacia las anemias hemolticas inmunes, entre las cuales destacamos las producidas
por aloanticuerpos, autoanticuerpos o las mediadas por frmacos. Si el resultado del test de
Coombs es negativo, pensaremos en las anemias hemolticas no inmunes. En este momento la revisin del frotis de sangre perifrica, junto con la existencia o no de antecedentes familiares es fundamental para orientar el diagnstico diferencial, en el que destacan las hemolisis mecnicas y las
anemias hemolticas congnitas (membranopatas, enzimopatas, hemoglobinopatas, talasemias,
etc.).

Keywords:

Abstract

- Coombs test

Diagnostic protocol of hemolytic anemias

- Reticulocitos
- Esquistocitos
- Lactatodeshidrogenasa (LDH)

- Reticulocytes
- Schistocytes
- Lactate dehydrogenase
- Hemolytic anemia

The hemolytic anemias diagnosis remains a clinical challenge. Once a presumptive diagnosis is
made based on clinical and laboratory data, the first step is to perform a direct Coombs test. If it is
positive, the evaluation should de pointed towards immune haemolytic anemias, among which
those mediated by aloantibodies, autoantibodies or drug-related are the most prominent. If the
direct Coombs test is negative, we should consider the non-immune haemolytic anemias. The
peripheral blood smear review and the familiy history are highly valuable in the diferential
diagnosis. Mechanical hemolysis and congenital haemolytic anemias (membrane defects,
enzimopathies, hemoglobinopathies, thalassemias) are the main possibilities.

Introduccin
En este protocolo vamos a desarrollar una estrategia diagnstica de las anemias hemolticas. Como se comenta en la
actualizacin sobre el tema, la anemia hemoltica se caracteriza por una destruccin precoz de los hemates y, por tanto,
un acortamiento de su vida media a menos de los 120 das
habituales1.
El organismo, en un intento de compensar la anemia, va
a poner en marcha un aumento de la actividad eritroblstica
de la medula sea, que es capaz de incrementar la produccin

de hemates hasta entre 6 y 8 veces. En ocasiones este mecanismo puede conseguir evitar la anemia, lo que se conoce
como hemolisis compensada2.
Cuando el organismo no es capaz de compensar la hemolisis aparece el sndrome anmico.

Diagnstico de anemia hemoltica


Se basa en la clnica y en pruebas bsicas de laboratorio. Desde el punto de vista clnico, existen distintas formas de presentacin que, de forma esquemtica, se puede clasificar en2-4:

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PROTOCOLO DIAGNSTICO DE LAS ANEMIAS HEMOLTICAS

Pacientes con anemia


y datos de hemolisis

Test de Coombs

Negativo

Positivo

Anemias
hemolticas no
inmunes

Anemias
hemolticas
inmunes

Aloanticuerpos

Incompatibilidad
transfusional

Autoanticuerpos

Enfermedad
hemoltica del
recin nacido

Anticuerpos
calientes

-Sndromes
linfoproliferativos
-Enfermedad
de Hodgkin
-Mieloma mltiple
-Colagenopatas
-Frmacos
-Adenocarcinoma
-Colitis ulcerosa

Anticuerpos
fros

-Infecciones
(M. pneumoniae,
mononucleosis,
sfilis)
-Sndromes
linfoproliferatvos

Inmunomedicamentosas

Hemolisina
bifsica
a frigore

-Sfilis terciaria
-Postinfecciosa
(virus)

Por
haptenos

-Penicilinas
-Ampicilinas
-Cefalosporinas
-Eritromicinas
-Tetraciclinas

Inmunocomplejos

Autoinmune

-Antilgicos
-Antipaldicos
-Diurticos
-Neurolpticos
-Antihistamnicos
-Antibiticos

--metildopa
-L-DOPA
-Procainamida
-Cimetidina
-Diclofenaco
-Ibuprofeno
-Tioridacina

PROTOCOLOS DEPRCTICAASISTENCIAL

Fig. 1.

Algoritmo diagnstico de las anemias hemolticas inmunes.

Hb: hemoglobina.

Anemia hemoltica aguda


Es de aparicin brusca y cursa con manifestaciones clnicas
llamativas. Se caracteriza por fiebre, malestar general, dolor
abdominal o lumbar, palidez general, ictericia, astenia, taquicardia y, en ocasiones, orinas oscuras por hemoglobinuria
cuando la hemolisis es intravascular. En este ltimo caso
puede haber insuficiencia renal.
Si la anemia es muy intensa puede llegar a producirse
incluso un cuadro de shock con fallo multiorgnico.

Anemia hemoltica crnica


Es de aparicin lenta, por lo que el organismo se adapta a la
situacin. Clnicamente se caracteriza por palidez crea e ictericia intensa, junto con esplenomegalia palpable.
En los casos de hemolisis crnica intensa de inicio precoz, las principales complicaciones son debidas a la hipoxia,
como retraso del desarrollo pondoestatural y gonadal o lce-

ras maleolares, y al exceso de actividad eritropoytica, como


deformaciones craneofaciales, compresin medular, hiperconsumo de cido flico (crisis megaloblstica) o hemocromatosis.
En los casos de hemolisis moderada, las principales complicaciones son debidas al hipercatabolismo hemoglobnico,
con litiasis biliar, y al hiperesplenismo, con leucopenia, trombocitopenia o crisis hemolticas. Tambin puede haber crisis
de aplasia o de eritroblastopenia por parvovirus B19.

Datos de laboratorio
Los principales datos de laboratorio que nos hacen sospechar
una anemia hemoltica son el aumento de bilirrubina indirecta
y de lactatodeshidrogenasa (LDH), el consumo de haptoglobinas y
la anemia con aumento de reticulocitos.
Si la hemolisis es intravascular aparecer de forma aguda
hemoglobinuria (eliminacin de hemoglobina libre por orina) y, a ms largo plazo, hemosideruria (descamacin de cMedicine. 2012;11(20):1246-91247

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ENFERMEDADES DE LA SANGRE (I)

Pacientes con anemia


y datos de hemolisis

Test de Coombs

Negativo

Anemias hemolticas
no inmunes

Anemias hemolticas
inmunes

Normal

Historia familiar

Hepatopata
Hiperesplenismo
Hemoglobinuria paroxstica nocturna
Enzimopatas
S
Esferocitos
Fragilidad osmtica

Esquistocitos
Queratocitos
Esferocitos

Infecciones

Revisin de frotis de
sangre perifrica

Alterado

No

Prtesis valvulares
cardiacas
Valvulopatas
Fstula arteriovenosa
Ciruga cardiaca

Positivo

Esferocitosis hereditaria

Cuerpos de Heinz
Prueba de termoestabilidad
de hemoglobina
Microangiopata
trombtica
(PTT,SHU, HELLP, CID,
CSA, infecciones,
carcinomas,
enfermedades
inmunes)

Hemoglobinopatas
inestables

Drepanocitos
Electroforesis de hemoglobina

Enfermedad de clulas
falciformes o drepanocitosis

Anisopoiquilocitosis
Hipocroma
Punteado basfilo
Dacriocitos
Electroforesis de hemoglobina

Talasemia

Excentrocitos
Cuantificacin
enzimtica

Dficit de glucosa 6
fosfato deshidrogenasa

PROTOCOLOS DEPRCTICAASISTENCIAL

Fig. 2.

Algoritmo diagnstico de las anemias hemolticas no inmunes.

lulas tubulares con hemosiderina). La hemoglobinuria no


debe confundirse con hematuria y puede llegar a tener un
color negruzco. Si dejramos sedimentar o centrifugramos
un tubo de sangre perifrica, el plasma o suero seran tambin rojizos, o hasta negruzcos, por la hemoglobinemia. Si la
hemolisis es extravascular slo aumentar el urobilingeno
en orina y el plasma ser ictrico. El reconocimiento de una
hemolisis intravascular es importante porque es necesario
tomar medidas para evitar el fracaso renal.

Si realizsemos un medulograma observaramos una hiperplasia eritroide.

Diagnstico etiolgico
Una vez que tenemos el diagnstico de presuncin de anemia hemoltica, las pruebas iniciales ms tiles para orientar
el diagnstico etiolgico de la hemolisis que se pueden hacer

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PROTOCOLO DIAGNSTICO DE LAS ANEMIAS HEMOLTICAS

de forma urgente en las crisis agudas son la prueba de antiglobulina directa (PAD) o test de Coombs directo, y la revisin del
frotis de sangre perifrica.
Segn el resultado de la PAD dividiremos las anemias
hemolticas en dos grandes grupos1-3: inmunes y no inmunes.

Anemias hemolticas inmunes


Con PAD positiva (fig. 1). Pueden producirse fundamentalmente por tres mecanismos que enumeramos a continuacin.
Por aloanticuerpos
En reacciones hemolticas por incompatibilidad transfusional o enfermedad hemoltica del recin nacido.
Por autoanticuerpos
Anemia hemoltica autoinmune por anticuerpos calientes,
crioaglutininas o hemolisinas bifsicas.
Mediadas por frmacos
Se producen por diferentes mecanismos (hapteno, inmunocomplejos y autoinmune).
El estudio inmunohematolgico realizado por el banco
de sangre es fundamental para aclarar el subtipo.

Anemias hemolticas no inmunes


Con PAD negativa (fig. 2). En esta situacin es fundamental
la revisin del frotis de sangre perifrica.
La presencia de esquistocitos en porcentaje aumentado
(significativo slo si es ms del 1%) tiene mucho valor diagnstico, ya que orienta a hemolisis mecnicas. Entre ellas se
encuentran las microangiopatas, que incluyen cuadros que
requieren un tratamiento muy urgente, como la prpura
trombtica trombocitopnica (PTT).

La presencia de esferocitos, adems de en la anemia hemoltica autoinmune y en la esferocitosis hereditaria, puede verse en hemolisis asociada a infecciones como gangrena o sepsis, que tambin requieren tratamiento urgente.
Asimismo, las parasitosis, membranopatas y hemoglobinopatas suelen cursar con alteraciones morfolgicas de los
hemates ms o menos caractersticas, que pueden orientar el
diagnstico.
Si el frotis es normal, las principales posibilidades son el
hiperesplenismo, la hemoglobinuria paroxstica nocturna
(HPN) y las enzimopatas.
Adems de la revisin del frotis, la edad de comienzo, la
evolucin temporal del cuadro y los antecedentes familiares
pueden ser importantes. Si estos ltimos son positivos, habr
que pensar en anemias hemolticas congnitas3, para cuyo
diagnstico se aplicarn las correspondientes pruebas especficas (fig. 2) y, en ltima instancia, estudios moleculares.

Conflicto de intereses
Los autores declaran no tener ningn conflicto de intereses.

Bibliografa
Importante Muy importante
Metaanlisis
Artculo de revisin
Ensayo clnico controlado Gua de prctica clnica
Epidemiologa
1. Sans-Sabrafen J, Besses Raebel C, Vives Corrons JL. Hematolo
ga clnica. 5 ed. Madrid: Elsevier; 2006.
2. Madero Lpez L, Muoz Villa A. Hematologa y oncologa pe
ditricas. 2 ed. Madrid: Ergn; 2005.
3. Sanz MA, Carreras E. Manual prctico de hematologa clnica. 3

ed. Barcelona: Escofet Zamora; 2008.


4. Vives Corrons JL. ltimos avances en el diagnstico de las enzi
mopatas hereditarias. Rev Esp Pediatr. 2012;68Supl3:226-30.

Medicine. 2012;11(20):1246-91249

09 PROTOC 3 (1246-1249).indd 1249

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PROTOCOLOS DEPRCTICAASISTENCIAL

Protocolo diagnstico de la eritrocitosis


C. Montes Gaisn, A. Batlle, S. Gonzlez de Villambrosia, y A. Insunza
Servicio de Hematologa y Hemoterapia. Hospital Universitario Marqus de Valdecilla. Santander. Espaa. Instituto de Investigacin Marqus de Valdecilla. Universidad de
Cantabria. Santander. Espaa.

Palabras Clave:

Resumen

- Eritrocitosis

La eritrocitosis es un trastorno cuantitativo de la serie roja caracterizado por un aumento de la masa eritrocitaria que habitualmente se refleja en un aumento del hematocrito. Una vez descartada la
disminucin del volumen plasmtico efectivo como causa del aumento del hematocrito (pseudopoliglobulia), la mayor parte de los casos son secundarios a un aumento de los niveles de eritropoyetina (factor estimulante de la serie roja sintetizado en el rin). Las tres causas fundamentales son:
situaciones que implican hipoxia (tan comunes como el tabaquismo o las enfermedades pulmonares), alteraciones locales de la perfusin renal y tumores slidos productores de eritropoyetina.
En las pocas ocasiones en que la eritrocitosis es primaria, la policitemia vera es la causa fundamental, siendo los casos congnitos excepcionales.

- Masa eritrocitaria
- Eritropoyetina
- Policitemia vera

Keywords:

Abstract

- Erythrocytosis

Diagnostic protocol of erythrocytosis

- Red cell mass


- Erythropoietin
- Polycythemia vera

Erythrocytosis is a quantitative red blood cell disorder characterized by an increase in red cell
mass, usually reflected in an increased hematocrit. Once a reduction in effective plasma volume is
discarded as the cause of the increased hematocrit (pseudoerythrocytosis), most cases are
secondary to an increase in the levels of erythropoietin, which is a red blood cell stimulating factor
synthesized by the kidney. The three main causes of this increase are: situations involving hypoxia
(so common as tobacco abuse or lung diseases), impaired renal perfusion, and erythropoietinproducing solid tumors. In the few occasions in which erythrocytosis is a primary disorder,
polycythemia vera is the main cause, with congenital cases being exceptional.

Concepto

Diagnstico de la eritrocitosis

La eritrocitosis se define como el exceso de masa eritrocitaria en el organismo. La primera sospecha surge del aumento
de la cifra total de hemates, la cifra de hemoglobina (Hb) o
la cifra de hematocrito (Hto). El proceso diagnstico est
resumido en la figura 1, pero no hay que olvidar que un aumento de la cifra de hemates que no se acompaa de aumento de la cifra de Hb/Hto, sino de un volumen corpuscular
medio (VCM) disminuido, sin ferropenia, debe hacernos
sospechar una talasemia minor.

El aumento del Hto por encima del 52% en hombres o del


47% en mujeres, que se mantiene durante al menos 2 meses, obliga a determinar la masa eritrocitaria para descartar posibles causas de pseudoeritrocitosis ocasionadas por
una disminucin del volumen plasmtico efectivo: des
hidratacin, grandes quemados, sndrome de Gaisbck,
etc.
Cifras de Hto superiores al 60% en hombres o al 56% en
mujeres son ms definitivas y, en la mayor parte de los casos,

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PROTOCOLO DIAGNSTICO DE LA ERITROCITOSIS

Hto > 52% (hombres) o > 47% (mujeres)


Hb > 18g/dl (hombres) o > 16g/dl (mujeres)

Masa eritrocitaria > 125% de la correspondiente a la masa corporal


Muy sugestivo si Hto > 60% (hombres) o > 56% (mujeres) o
Hb > 18,5 g/dl (hombres) o > 16,5 g/dl (mujeres)

Masa eritrocitaria normal o disminuida

PSEUDOERITROCITOSIS
ERITROCITOSIS VERDADERA

Niveles de EPO normales


o disminuidos (2 determinaciones):
E. PRIMARIAS

DISMINUCIN V. PLASMTICO
-Estrs (S. Gaisbck)
-Deshidratacin
-Quemaduras

Niveles de EPO elevados


(2 determinaciones):
E. SECUNDARIAS

SOSPECHA DE POLICITEMIA VERA


SMP crnico
-Leucocitosis
-Trombocitosis
-Esplenomegalia
-Hiperplasia medular
-Solicitar mutacin de JAK2

Hipoxia

Sat O2 normal

Fumador

No fumador

ERITROCITOSIS REACTIVA
ERITROCITOSIS HIPOXMICA
-Bronconeumopata crnica
-Hbito tabquico
-Obesidad
-Apnea del sueo
-Altitud
-Ejercicio intenso

PRODUCCIN INADECUADA DE EPO


TUMORES (EPO)
-Hipernefroma
-Hepatocarcinoma
-Hemangioma
-Meningioma
-Leiomioma
-Feocromocitoma

OTRAS (EPO)
-Hipoperfusin renal
-Poliquistosis renal
-Trasplante renal

PROTOCOLOS DEPRCTICAASISTENCIAL

Fig. 1.

Algoritmo diagnstico en las eritrocitosis.

EPO: eritropoyetina; Hb: hemoglobina; Hto: hematocrito.

se acompaan de una masa eritrocitaria mayor del 125% de


lo correspondiente a la masa corporal.
Tambin se ha descrito que cifras de Hb mayores de 18,5
g/dl en hombres y 16,5 g/dl en mujeres se asocian a un aumento de la masa eritrocitaria con muy alta probabilidad, por
lo que algunos autores consideran que se podra asumir el
diagnstico.

Diagnstico etiolgico
Una vez que nos encontramos ante una eritrocitosis verdadera, lo primero que hay que hacer es determinar los niveles de

eritropoyetina (EPO). Si en dos determinaciones consecutivas,


y separadas al menos unos tres meses, los niveles estn elevados de manera persistente, hay que orientar el estudio hacia
las eritrocitosis o poliglobulias secundarias.
Una parte mnima de estos casos sern eritrocitosis congnitas: policitemia de Chuvash, por mutaciones en VHL
(Von Hippel Lindau) que aumenta los niveles de HIF (hipoxia inducible factor), mutaciones en el receptor de la EPO
(con aumento de su funcionalidad) o cardiopatas con shunt
derecha-izquierda. Por su infrecuencia, no se incluyen en el
algoritmo diagnstico prctico.
La mayor parte de las eritrocitosis secundarias sern consecuencia de tres situaciones que exponemos a continuacin.
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ENFERMEDADES DE LA SANGRE (I)


TABLA 1

Criterios diagnsticos de la policitemia vera (Organizacin Mundial


de la Salud 2008)
Criterios mayores
1. A. Hb > 18,5 g/dl (hombres) / > 16,5 g/dl (mujeres) o
1. B. Hb o Hto > 99 percentil de referencia para edad, sexo y altitud de vida o
1. C. Hb > 17 g/dl (hombres) / > 15 g/dl (mujeres) si se asocia a una subida mayor de 2
g/dl sobre su nivel basal y no se debe a ferroterapia o
1. D. Aumento de la masa eritrocitaria > 25% de los niveles considerados dentro de la
normalidad
2. Presencia de la mutacin de JAK2 V617F o similar
Criterios menores
1. Biopsia sea con mieloproliferacin de las 3 lneas celulares
2. Niveles de eritropoyetina disminuidos
3. Crecimiento endgeno de colonias eritroides in vitro
Diagnstico definitivo
Criterio mayor 1 + criterio mayor 2 + 1 criterio menor
Criterio mayor 1 + 2 criterios menores
Hto: hematocrito; Hb: hemoglobina.

Eritrocitosis hipoxmicas
Son consecuencia de una produccin adecuada de EPO en
respuesta a la hipoxia: altitud, apnea del sueo, obesidad
mrbida, bronconeumopata crnica, hbito tabquico, Hb
con afinidad aumentada por el O2, etc.
De aqu la necesidad de pruebas complementarias, orientadas por la clnica, como saturacin de oxgeno, gasometra
arterial, radiografa de trax, pruebas de funcin respiratoria,
estudio de sueo, niveles de carboxihemoglobina o estudio
de P50 de la Hb. Estos dos ltimos parmetros los proporcionan algunos aparatos de gasometra.

Produccin inadecuada de eritropoyetina


Fundamentalmente produccin ectpica por tumores slidos (hipernefroma, hepatocarcinoma, hemangioma cerebeloso, meningioma, leiomioma, feocromocitoma, etc.), pero
tambin produccin renal por problemas locales (hipoperfusin, poliquistosis, trasplante, etc.).
Esto implica la necesidad de realizar anamnesis detallada,
exploracin fsica exhaustiva, pruebas de imagen y marcadores tumorales.

Administracin exgena de eritropoyetina

rias, la mayor parte de las cuales son trastornos mieloproli


ferativos crnicos que exigen seguimiento por parte del especialista de hematologa (la tabla 1 indica los criterios
diagnsticos de policitemia vera segn la Organizacin
Mundial de la Salud 2008). Algunos datos clnicos como el
prurito hidrgeno (empeorado por el bao o ducha) o la eritromelalgia (lesiones eritematosas urentes en extremidades
inferiores) son muy sugestivos de policitemia vera en un paciente con poliglobulia. En la actualidad, se dispone de una
prueba de enorme valor diagnstico para la policitemia vera,
que es el estudio de las mutaciones del gen JAK2 (especialmente
la V617F), ya que son positivas en prcticamente todos los
casos.
En la prctica, el diagnstico no siempre es fcil. Por
ejemplo, en las eritrocitosis secundarias hipoxmicas, una
vez que el aumento de la EPO ha provocado el incremento
del hematocrito, la hipoxia puede compensarse y la EPO
puede volver a normalizarse. Tampoco son infrecuentes los
valores de EPO no concluyentes. Asimismo, en la apnea del
sueo como nica causa de la eritrocitosis, la saturacin de
O2 suele ser normal durante el da, lo que podra orientar
hacia una produccin inadecuada de EPO. Igualmente, las
causas de produccin inadecuada de EPO pueden ser difciles de diagnosticar, o pueden coexistir varias posibles causas
en un mismo paciente.

Conflicto de intereses
Los autores declaran no tener ningn conflicto de intereses.

Bibliografa recomendada
Importante Muy importante
Metaanlisis
Artculo de revisin
Ensayo
clnico
controlado

Gua de prctica clnica


Epidemiologa

Hernndez Nieto L. Eritrocitosis. En: Sanz MA, Carreras E, edi tores.


Manual prctico de hematologa clnica. 3 ed. Barcelona: Antares; 2008. p. 67-76.

Hoffman R, Baker KR, Prchal JT. The polycythemias. En: Hoff man
R, Benz EJ, Shattil SJ, editors. Hematology. Basic principles
and practice. 4th ed. Philadelphia: Elsevier; 2005. p. 693-707.

M, Mascarenhas J, Hoffman R. Why does my patient have


Kremyanskaya
erythrocytosis? Hematol Oncol Clin North Am. 2012;26(2):267-83.
McMullin MF, Bareford D, Campbell P, Green AR, Harrison C,
Hunt
B, et al. Guidelines for the diagnosis, investigation and management of polycythaemia
2005;130(2):174-95.

/erythrocytosis.

Br

Haematol.

Habitualmente de fcil diagnstico.


Si los niveles de EPO estn normales o disminuidos,
orientaremos el caso hacia las eritrocitosis o poliglobulias prima-

1252Medicine. 2012;11(20):1250-2

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PROTOCOLOS DEPRCTICAASISTENCIAL

Protocolo de empleo teraputico


de los concentrados de hemates:
indicaciones prcticas y posologa
J. Nez, A. Batlle, C. Montes Gaisn y A. Insunza
Servicio de Hematologa y Hemoterapia. Hospital Universitario Marqus de Valdecilla. Santander. Espaa. Instituto de Investigacin Marqus de Valdecilla. Universidad de
Cantabria. Santander. Espaa.

Palabras Clave:

Resumen

- Concentrado de hemates

- Hemorragia

La transfusin de concentrados de hemates es un procedimiento que tiene como objetivo aumentar de forma rpida la capacidad de transporte de oxgeno a los tejidos para evitar y tratar una hipoxia tisular. La decisin de transfundir no debe basarse slo en una cifra de hemoglobina, sino
que hay que valorar debidamente la situacin clnica del paciente, poniendo especial atencin en
datos de hipoxia tisular y patologas de base que dificulten los mecanismos adaptativos a la anemia. En la anemia aguda, la mayora de las guas actuales recomiendan una estrategia transfusional restrictiva en pacientes estables (Hb < 6-7 g/dl). En la anemia crnica, se debe investigar y tratar la causa, y la decisin de trasfundir se basar en la clnica del paciente. Ante toda transfusin
hay que informar al paciente de los riesgos y beneficios esperados, y hay que vigilar y documentar
la aparicin de efectos adversos y manejarlos correctamente.

Keywords:

Abstract

- Packed red blood cells

Protocol for the therapeutic administration of red cells: indications


and dosage

- Transfusin
- Reaccin transfusional
- Hipoxia

- Transfusion
- Transfusion reaction
- Hypoxia
- Bleeding

Red Blood Cells transfusion is a procedure with the intention of rapidly increasing the oxygen
delivery to the tissues, in order to prevent and treat hypoxia. The decision to transfuse should not
be based only on the hemoglobin value, but also on the patients clinical condition, with special
focus on signs of hypoxia and co-morbidities that could impair the mechanisms that normally
compensate anemia. In the case of acute anemia, most current guidelines recommend a restrictive
strategy in stable patients (Hb < 6-7 g/d). In patients with chronic anemia, the cause of anemia must
be investigated and treated, and the decision to transfuse will depend on the patients clinical
condition. Before transfusion, the patient should be informed about the risks and benefits of the
procedure, and during the transfusion a follow-up should be made to detect and document adverse
events and to treat them correctly.

Introduccin
La transfusin de componentes sanguneos es un tratamiento sustitutivo empleado en procesos especficos para mantener o aumentar el transporte de oxgeno a los tejidos (hemates), corregir una hemorragia (plaquetas) o normalizar

trastornos de la coagulacin (componentes plasmticos),


cuando no existen alternativas eficaces ms seguras. Los
componentes sanguneos proceden habitualmente de donaciones altruistas. La transfusin sangunea es un recurso
costoso y limitado, no exento de riesgos, por lo que es necesario un uso ptimo, mediante la utilizacin de guas o recoMedicine. 2012;11(20):1253-71253

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ENFERMEDADES DE LA SANGRE (I)

mendaciones de uso, con el fin de facilitar una prctica


transfusional uniforme y eficiente. Este uso ptimo implica
una correcta indicacin, valorando riesgos y beneficios, y la
eleccin de los componentes sanguneos ms idneos y a
una dosis correcta. Adems, es necesario reconocer los efectos adversos de las transfusiones, para poder actuar ante
ellos e intentar prevenirlos, para lo cual es necesario desarrollar programas de hemovigilancia en los centros transfusionales.

Indicaciones
La transfusin de concentrados de hemates (CH) est indicada cuando se requiere alcanzar un aumento rpido en la
capacidad de transporte de oxgeno de la sangre a los tejidos.
El objetivo es tratar o evitar una hipoxia tisular antes de que
se produzcan lesiones irreversibles.
Ante cualquier paciente con anemia, el mdico debe intentar identificar la causa y tratarla, y slo en caso de que la
salud del enfermo se vea comprometida por la anemia estar
indicada la transfusin.
La decisin de trasfundir CH no debe basarse slo en la
cifra de hemoglobina (Hb), sino tambin en otros factores
como la rapidez de instauracin de la anemia (aguda o crnica), la presencia de procesos especficos que afecten a los mecanismos fisiolgicos de adaptacin a la anemia (hipovolemia,
enfermedades cardiovasculares, disminucin de la capacidad
de difusin de oxgeno pulmonar, procesos que aumentan el
consumo de oxgeno como la fiebre o sepsis, etc.) y, de especial manera, la situacin clnica del paciente, siendo de vital
importancia los signos y sntomas de hipoxia tisular.

Indicaciones de transfusin en casos de anemia


aguda
La mayora de las guas actuales apuestan por una estrategia
transfusional restrictiva (Hb < 6-7 g/dl en caso de pacientes
estables), basada en estudios aleatorizados controlados, que
no hallaron diferencias entre esta prctica transfusional y
una prctica ms liberal para mantener una Hb superior a
10 g/dl. En caso de presentar factores de riesgo (como enfermedad coronaria, enfermedad cerebrovascular o insuficiencia cardiaca) o en pacientes sintomticos con datos de
hipoxia tisular, habr que trasfundir para mantener la Hb en
al menos 8 g/dl. En caso de hemorragia aguda (ya sea quirrgica o no), la medida inicial fundamental es la reposicin
de la volemia para corregir el shock hipovolmico, con cristaloides y coloides. En estos casos la cifra de Hb puede no
ser muy fiable, y hay que valorar tambin la cantidad y velocidad de la prdida de sangre, que nos puede orientar sobre
la necesidad de transfundir para mantener una correcta oxigenacin de los tejidos. Generalmente prdidas de menos
del 30% de la volemia basal (aproximadamente 1.500 ml) no
suelen necesitar transfusin si no presentan factores de riesgo o anemia previa, mientras que prdidas mayores del 40%
(> 2.000 ml) requieren de soporte transfusional inmediato.

En casos de hemorragia masiva (definida por prdidas de


volemia superiores al 50% en 3 horas o a 150 ml/minuto),
se requiere un abordaje multidisciplinar, con sueroterapia y
transfusin de concentrado de hemates (CH) y otros componentes (plasmticos y plaquetas) de forma urgente, as
como con un tratamiento etiolgico precoz para detener el
sangrado. En casos de ciruga, la deteccin de anemia previa
a la ciruga y su tratamiento especfico es tan importante o
ms que el manejo transfusional durante y despus de la intervencin (fig. 1).

Indicaciones de transfusin en casos de anemia


crnica
La anemia crnica, que se instaura a lo largo de semanas o
meses, da tiempo a que se desarrollen mecanismos de compensacin que aseguran la correcta oxigenacin de los tejidos, permitiendo que, en la mayora de los casos, se pueda
llegar a cifras bajas de Hb sin apenas sintomatologa. La
decisin de transfundir debe estar basada en la etiopatogenia de la anemia, la valoracin clnica global y la cifra de
Hb. Si existe tratamiento especfico, la transfusin de CH
estar indicada nicamente en caso de que la situacin clnica no permita esperar a que haga efecto dicho tratamiento. En caso de que no exista un tratamiento especfico y se
requieran transfusiones peridicas, se debe intentar mantener una cifra de Hb por encima del nivel que se asocia
con sntomas (generalmente por encima de 7 g/dl o, en
caso de patologa cardiovascular o pulmonar asociada, por
encima de 8 g/dl). Si se trata de transfusiones crnicas, habr que vigilar los depsitos de hierro para evitar hemosiderosis, e instaurar tratamiento quelante de hierro si fuera
necesario.

Indicaciones en pediatra
La transfusin peditrica tiene consideraciones diferentes:
Nios prematuros
Est indicada la transfusin en caso de sntomas graves (acidosis, enfermedad cardiaca, requerimiento de O2, hipotensin) si la Hb es menor de 12 g/dl, en caso de sntomas moderados (apnea, bradicardia o taquicardia, taquipnea y escasa
ganancia de peso) si la Hb es menor de 10 g/dl, y en nios
estables con Hb inferior a 7 g/dl.
Nios menores de 4 meses
Est indicada en hemorragia aguda de ms del 10% del
volumen que no responde a otros tratamientos, Hb menor
de 13 g/dl y enfermedad cardiaca ciantica u oxigenacin
por membrana extracorprea, Hb menor de 10 g/dl con
shock y Hb menor de 7 g/dl y manifestaciones clnicas de
anemia.
Nios mayores de 4 meses
Est indicada en hemorragia aguda mayor del 15% que no
responde a otros tratamientos, enfermedad cardiopulmonar

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PROTOCOLO DE EMPLEO TERAPUTICO DE LOS CONCENTRADOS DE HEMATES:


INDICACIONES PRCTICAS Y POSOLOGA

Anemia aguda

Identificar causa
y tratamiento especfico

Factores de riesgo
-Hipovolemia
-Cardiopata isqumica
-Insuficiencia cardiaca
congestiva
-Enfermedad cerebrovascular
-Aumento del consumo de 02
(sepsis, fiebre)

Evaluacin necesidad
transfusional

Sntomas y signos clnicos de


oxigenacin tisular insuficiente

Nivel de hemoglobina

Sntomas cardiorrespiratorios
-Hipotensin relativa
(TA media < 70-80% de la basal)
-Taquicardia relativa (120-130%
de la basal)
-Hipotensin ortosttica
-Disnea
Signos ECG de isquemia miocrdica
-Elevacin o depresin de ST
-Trastornos del ritmo de aparicin
reciente
-Anomalas de la contraccin
miocrdica recientes (ECO)
ndices de oxigenacin tisular
insuficiente
-Incremento en la fraccin de
extraccin de 02 > 50%
-Sv02(*) < 50%
-PV02(**) < 32 mm Hg
-Cada en la saturacin de 02 venoso
central < 60%
-Disminucin del consumo de 02 > 10%
del inicial
-Aumento del lactato srico y acidosis
metablica

Nivel Hb

Presencia de factores de riesgo


o datos de hipoxia

Transfusin de concentrado
de hemates

Nivel de
recomendacin (***)

< 6 g/dl

Transfusin casi siempre necesaria

1C+

6-8 g/dl

Ausencia de factores de riesgo y de signos de hipoxia


Presencia de factores de riesgo o signos de hipoxia

No
S

1C+
1C+

8-10 g/dl

Presencia de signos de hipoxia

2C

> 10 g/dl

La transfusin no suele ser necesaria

No

1A

PROTOCOLOS DEPRCTICAASISTENCIAL

Fig. 1.

Algoritmo de la transfusin de concentrados de hemates.

*SvO2: saturacin de oxgeno en sangre venosa mezclada. **PvO2: presin parcial de O2 en sangre venosa mezclada. ***Grado 1A: recomendacin slida, vlida para la mayora de los casos
(estudios aleatorizados); Grado 1C+: recomendacin slida, vlida para la mayora de pacientes (estudios controlados no aleatorizados); Grado 2C: recomendacin muy dbil, en funcin del caso
concreto puede tomarse otra decisin (estudios observacionales, informes de casos).
ECG: electrocardiograma; ECO: ecocardiograma; Hb: hemoglobina; TA: tensin arterial.

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ENFERMEDADES DE LA SANGRE (I)


Principales efectos adversos de la transfusin
Complicaciones agudas

Complicaciones crnicas

Origen inmunolgico:
-Reaccin hemoltica aguda
-Reaccin febril no hemoltica
-Reaccin alrgica
-Lesin pulmonar asociada a transfusin (TRALI)
-Aloinmunizacin con destruccin plaquetar inmediata

Origen inmunolgico:
-Reaccin hemoltica retardada
-Aloinmunizacin frente a antgenos eritrocitarios,
plaquetarios, leucocitarios o protenas plasmticas
-Prpura postransfusional
-Enfermedad injerto contra husped postransfusional
-Inmunomodulacin

Origen no inmunolgico:
-Contaminacin bacteriana
-Sobrecarga circulatoria
-Hemolisis no inmune
-Reacciones hipotensivas

Origen no inmunolgico:
-Transmisin de agentes infecciosos
-Hemosiderosis transfusional

Sospecha de reaccin transfusional aguda

Parar infusin, mantener va intravenosa


Comprobar la identidad del receptor y los detalles de la unidad y de la compatibilidad de la misma (etiqueta)
Evaluacin clnica y medir constantes vitales

Reaccin transfusional febril no hemoltica


Reiniciar la infusin a un ritmo ms lento
y observar ms frecuentemente

Slo fiebre moderada


Slo rush urticariforme

Reaccin hemoltica aguda/infeccin bacteriana


Parar la transfusin, mantener la va EV e iniciar
infusin EV de suero fisiolgico
Remitir al banco de sangre la unidad y el equipo
de transfusin y muestra de sangre coagulada
Cursar hemocultivos y muestras para anlisis
(datos de hemolisis)
Monitorizar y mantener la diuresis a > 100 ml/hora
Furosemida si la diuresis disminuye o existe
anuria
Si desarrolla CID, tratar con los componentes
sanguneos

Fiebre, escalofros,
taquicardia, hiper o
hipotensin, shock, dolor a
nivel torcico, muscular, seo
o abdominal, nuseas,
sensacin de malestar
general, taquipnea, disnea,
hemoglobinuria, oliguria, CID

Broncoespasmo, angioedema,
Dolor abdominal, hipotensin

TRALI
Clnica de insuficiencia
respiratoria aguda con fiebre
y escalofros
Parar la transfusin
Dar O2
Tratar como en el sndrome
de distrs respiratorio agudo,
ventilacin asistida si la
hipoxia lo indica

PVC
normal

Disnea aguda
Distrs respiratorio

Reaccin alrgica moderada


Administrar clorfenamina 10 mg EV lento
y reiniciar la transfusin a ritmo ms lento y
observar con ms frecuencia

Reaccin alrgica grave


Parar la transfusin, mantener va venosa
Remitir al banco de sangre la unidad y el
equipo de transfusin y muestra de sangre
coagulada
Administrar clofeniramina 10 mg EV lento
Iniciar oxigenoterapia O2
Broncodilatador: salbutamol en nebulizador
Si hipotensin severa: administrar
adrenalina sc o IM (0,5 ml de 1/1.000 IM)
equivalente a 0,5 mg IM
Posiblemente, para las prximas
transfusiones, lavar con salina los
componentes sanguneos

PVC
elevada

Sobrecarga circulatoria
O2 y furosemida 40-80 mg EV

PROTOCOLOS DEPRCTICAASISTENCIAL

Fig. 2.

Algoritmo de la reaccin transfusional aguda.

CID: coagulacin intravascular diseminada; EV: endovenosa; IM: intramuscular; sc: subcutneo; PVC: presin venosa central.
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PROTOCOLO DE EMPLEO TERAPUTICO DE LOS CONCENTRADOS DE HEMATES:


INDICACIONES PRCTICAS Y POSOLOGA

severa si la Hb es menor de 12 g/dl, shock clnico o preoperatorio si la Hb es menor de 10 g/dl, y en pacientes con anemia crnica que no responden a tratamiento mdico con
Hb inferior a 7 g/dl.

Prctica transfusional
En primer lugar, ante toda transfusin, el mdico que la solicita
debe obtener el consentimiento informado del paciente, excepto en
caso de urgencia vital. A continuacin se deber evaluar el grado de urgencia de la transfusin de CH en funcin de la
causa y la situacin clnica. Se requiere, previo a la transfusin, la realizacin de pruebas cruzadas enfrentando plasma del
paciente con hemates de unidades de grupo ABO/Rh compatible con el paciente, excepto en casos de extrema urgencia, en los que si se desconoce el grupo del paciente se administran unidades 0 negativas.
La dosis a infundir ser la mnima necesaria para mejorar
la oxigenacin tisular y aliviar la sintomatologa, por lo que
estar en funcin del grado de anemia, los factores de riesgo
y la situacin clnica. En adultos una unidad de CH, y en nios
una dosis de 5 ml/kg de peso, aumentan la Hb en torno a 1 g/dl.
Antes de iniciar la transfusin se verificar la identificacin
correcta y la correspondencia del receptor y la unidad a administrar. Se comenzar a un ritmo lento, por ejemplo de 10
gotas por minuto, y si no hay efectos adversos en 10-15 minutos, se aumentar el ritmo para pasar la unidad en 90-120
minutos, si no hay contraindicacin por sobrecarga de volumen (sin superar las 4 horas). El paciente debe ser debidamente controlado durante y despus de la transfusin.

Efectos adversos
La transfusin sangunea presenta hoy en da un alto nivel de
seguridad, debido a las innovaciones tcnicas incorporadas
en las distintas fases del proceso, desde la seleccin de donantes, a nuevas tcnicas ms sensibles para detectar agentes
patgenos potencialmente transmisibles, o la leucodeplecin
de los componentes sanguneos que disminuye el riesgo de
inmunizacin frente a antgenos leucocitarios, las reacciones
febriles no hemolticas y la transmisin de agentes intracelulares como el citomegalovirus (CMV).
Sin embargo, siguen existiendo riesgos con la transfusin, observndose complicaciones que pueden ser agudas
(aparecen durante el acto transfusional o en las primeras 24
horas) o crnicas (fig. 2). Si se detecta algn efecto adverso,
el equipo asistencial del paciente deber notificarlo al sistema de hemovigilancia a travs del correspondiente servicio
de transfusin.
Entre las complicaciones agudas hay algunas que, por su
gravedad, pueden comprometer la vida del paciente (reaccin grave en 1 de cada 139.000 transfusiones), y en la fase

inicial pueden ser difciles de diferenciar, por lo que cualquier sintomatologa que aparezca durante la transfusin
debe ser tomada en cuenta para reconocer una reaccin
transfusional aguda y actuar en consecuencia (fig. 2). El efecto adverso ms grave es la reaccin transfusional hemoltica
aguda, la mayora de las veces por incompatibilidad ABO
debido a errores en la identificacin del paciente y/o de las
muestras, o en la distribucin del componente sanguneo.
Tambin son graves las sepsis por transfusin de componentes con contaminacin bacteriana y el dao pulmonar agudo
asociado a transfusin (TRALI).
Entre las complicaciones retardadas, destaca la transmisin
de agentes infecciosos. En Estados Unidos en el ao 2008
los riesgos de transmisin de virus de la inmunodeficiencia
humana (VIH), virus de la hepatitis C (VHC) y B (VHB)
fueron, respectivamente, de 1/1.467.000, 1/1.149.000 y
1/357.000 transfusiones.

Conflicto de intereses
Los autores declaran no tener ningn conflicto de intereses.

Bibliografa recomendada
Importante Muy importante
Metaanlisis
Artculo de revisin
Ensayo clnico controlado Gua de prctica clnica
Epidemiologa
Carson JL, Grossman BJ, Kleinman S, Tinmouth AT, Marques

MB, Fung MK, et al. Red Blood Cell Transfusion: A clinical practice

guideline from the AABB. Ann Intern Med. 2012;157(1):49-58.


Carson JL, Terrin ML, Noveck H, Sanders DW, Chaitman BR, Rhoads
GG, et al, FOCUS Investigators. Liberal or restrictive transfusion in
high-risk patients after hip surgery. N Engl J Med. 2011;3652453-62.
Gua sobre la transfusin de componentes sanguneos. 4 ed.
2010. Sociedad Espaola de transfusin sangunea y terapia celular.
Disponible en: http://www.sets.es
Hbert PC, Wells G, Blajchman MA, Marshall J, Martin C, Pagliarello G, et al. A multicenter, randomized, controlled clinical trial
of transfusion requirements in critical care. Transfusion requirements in critical care investigators, Canadian Critical Care Trials
Group. N Engl J Med. 1999;340409-17.
Lacroix J, Hbert PC, Hutchison JS, Hume HA, Tucci M, Ducruet T,
et al, TRIPICU Investigators. Transfusion strategies for patients in pediatric intensive care units. N Engl J Med. 2007;3561609-19.
Liumbruno GM, Bennardello F, Lattanzio A, Piccoli P, Rossetti G. Recommendations for the transfusion management of patients in the perioperative period. II. The intra-operative period. Blood Transfus.
2011;9(2):189-217.
Manual de uso ptimo de la sangre. Instrucciones para el uso seguro,
clnicamente eficaz y eficiente de la sangre en Europa. Optimal Blood
Use project EU. Disponible en: http://www.sets.es y en www.optimalblooduse.com
Recomendaciones transversales para la terapia con componentes
sanguneos y derivados plasmticos. 4 ed. revisada. 2009. Bundesaertztekammer (asociacin mdica alemana). Disponible en:
http://www.bundesaerztekammer.de/downloads/querschnittsleitlinie_gesamtdokument-englisch_07032011.pdf)
Thomas D, Wee M, Clyburn P, Walker I, Brohi K, Collins P, et al. Blood
transfusion and the anaesthetist: management of massive haemorrhage.
Anaesthesia. 2010;65(11):1153-61.

Medicine. 2012;11(20):1253-71257

11 PROTOC 5 (1253-1257).indd 1257

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CASOS CLNICOS

Nia de 2 aos con anemia microctica


hipocrmica sin respuesta a ferroterapia oral
S. Gonzlez de Villambrosia, B. Gonzlez Mesones, J. Nez y A. Insunza
Servicio de Hematologa y Hemoterapia. Hospital Universitario Marqus de Valdecilla. Santander. Espaa. Instituto de Investigacin Marqus de Valdecilla. Universidad de
Cantabria. Santander. Espaa.

Caso clnico

na paciente de dos aos es remitida por su pediatra a la consulta de hematologa para un estudio por anemia microctica hipocrmica con mala
respuesta a ferroterapia. Se trata de una hija nica, procedente de Colombia,
sin antecedentes familiares de inters por va materna, pero sin datos de la
familia paterna.
El embarazo y el parto, en la semana 42 de gestacin, no haban presentado
complicaciones, y haba recibido lactancia materna durante un ao y medio,
con diversificacin diettica sin intolerancias. Haba recibido vacunacin segn calendario, ms antineumoccica trecevalente (4 dosis) y antirrotavirus.
El desarrollo psicomotor y pondoestatural haba sido normal hasta los 4 meses
de vida, momento en el que se produjo un estancamiento del peso (actualmente en percentil 3). Como nicos antecedentes adicionales reseables destacan
una dermatitis atpica, que no precisa tratamiento, y un cuadro de varicela a
los 15 meses. Adems, haba presentado procesos agudos banales propios de la
infancia, sin complicaciones.
La paciente acude a la guardera desde hace un ao, sin incidencias. Es mala
comedora, aunque intentan que lleve una dieta variada. No toma medicacin
habitualmente.
En la exploracin fsica nicamente llama la atencin una discreta palidez
mucocutnea, xerosis generalizada y delgadez. No se palpan adenopatas a
ningn nivel, la auscultacin cardiopulmonar es normal y el abdomen es blando y depresible, no doloroso, sin que se palpen masas ni megalias, y con ruidos
presentes.
En la analtica realizada despus de dos meses de ferroterapia con glutaferroR
(ferroglicina, sulfato ferroso) en dosis ajustadas a peso, se observa en el hemograma: leucocitos 8.400/l (frmula normal); hemoglobina 9 g/dl; hematocrito 29%; volumen corpuscular medio (VCM) 70 fl; hemoglobina corpuscular
media (HCM) 22 pg; plaquetas 600.000/l; velocidad de sedimentacin globular (VSG) 91 mm/hora. Reticulocitos 3,4%; ndice de produccin reticulocitaria (IPR) 1,3 y ferritina inferior a 3 ng/ml. Revisin de frotis: anisocitosis
con microcitosis e hipocroma. El resto de parmetros del perfil bioqumico,
incluyendo funcin renal, heptica, lactatodeshidrogenasa (LDH), bilirrubina,
vitamina B12 y cido flico fueron normales.

A partir de la exposicin
clnica, cul sera el
diagnstico sindrmico
inicial?
Qu pruebas
complementarias
estaran indicadas?
Cul sera la sospecha
diagnstica actual y el
diagnstico diferencial?
Cul fue el
procedimiento
diagnstico de certeza?
Cul sera el
planteamiento
teraputico?
El caso completo se publica ntegramente
en la pgina Web de Medicine
www.medicineonline.es/casosclinicos

1258e1Medicine. 2012;11(20):1258e1-e3

12 CASO CLINICO (1258e1-e3).indd 2

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NIA DE 2 AOS CON ANEMIA MICROCTICA HIPOCRMICA SIN RESPUESTA A FERROTERAPIA ORAL

Cmo orientaramos
el diagnstico?

Qu pruebas diagnsticas seran


tiles?

Se trata, por tanto, de una paciente de dos aos procedente de Colombia, sin antecedentes familiares ni personales
de inters, que presentaba una anemia microctica e hipocrmica con trombocitosis y evidencia de ferropenia, con
el lgico diagnstico inicial de anemia ferropnica. Sin
embargo, tras un tratamiento con ferroterapia oral durante
dos meses, no se observa una modificacin de los parmetros analticos. Por tanto, parece razonable orientar el
diagnstico hacia las causas de anemia ferropnica sin respuesta a ferroterapia y hacia otras causas de microcitosis
asociada.

De acuerdo con lo mencionado, se procedi a realizar estudios orientados a descartar una patologa digestiva, en primer lugar con el estudio de sangre oculta en heces, que result negativo y, posteriormente, con un estudio no invasivo
de Helicobacter pylori (serologa y test de ureasa), un estudio
inmunolgico para descartar celiaqua y una endoscopia alta.
El estudio serolgico y el test de ureasa resultaron positivos, el estudio inmunolgico descart enfermedad celaca y
la endoscopia alta revel gastritis crnica superficial marcada
con presencia de Helicobacter pylori en el estudio anatomopatolgico.
Por lo tanto, el diagnstico final establecido fue de anemia ferropnica asociada a gastritis crnica superficial con
infeccin por Helicobacter pylori. Debe tenerse en cuenta que
la absorcin anormal de hierro en los pacientes con infeccin
por Helicobacter pylori es reconocida cada vez ms como una
causa importante de dficit de hierro sin una explicacin evidente o de mala respuesta a ferroterapia oral. Las hiptesis
que se postulan acerca de cmo Helicobacter pylori contribuye
al dficit de absorcin de hierro son la presencia de una malabsorcin por la atrofia gstrica y la utilizacin del hierro
como factor de crecimiento por parte del germen, disminuyendo as el hierro disponible.

Qu diagnsticos sugiere
el cuadro clnico?
Consideraremos, por tanto, como diagnsticos diferenciales
las causas de anemia ferropnica sin respuesta a ferroterapia
y otras causas de microcitosis.
Las principales causas de anemia microctica en la infancia son el dficit de hierro, debido a una dieta insuficiente, a un aumento de los requerimientos por el crecimiento,
o secundario a sangrado, y las hemoglobinopatas. Por otra
parte, las principales causas de anemia ferropnica sin respuesta a ferroterapia oral son el tratamiento inadecuado, el
mal cumplimiento teraputico, la incapacidad de compensar las prdidas por sangrado continuo o la malabsorcin.
Frente a las causas clsicas de malabsorcin, incluyendo la
enfermedad celaca, recientemente se ha descrito la asociacin con la gastritis atrfica y con la infeccin por Helicobacter pylori.
Factores clave a evaluar en este diagnstico diferencial
son la magnitud de la anemia, si sta fue de instauracin
aguda o crnica, si hay datos de sangrado (principalmente
digestivo), si hay exposicin a frmacos o txicos, as como
la historia familiar de anemia o hemoglobinopatas. En este
caso, no haba antecedentes familiares conocidos o personales de inters, ni datos evidentes de sangrado. La exploracin fsica slo revel palidez mucocutnea, sin ictericia,
hepatoesplenomegalia, ni otras anomalas, lo cual estara en
contra de una forma grave de talasemia o hemoglobino
pata.
La posibilidad de un rasgo talasmico asociado a la anemia ferropnica no explicara el comportamiento evolutivo
porque, con la ferroterapia, debera haber mejorado la hemoglobina y/o la ferritina. Es necesario tener en cuenta que
para realizar una deteccin de rasgo talasmico debemos tener unos depsitos de hierro adecuados, pues de lo contrario
el estudio puede verse artefactado.
Por otro lado, la ferroterapia pautada haba sido correcta
y la familia aseguraba su adecuado cumplimiento. Por tanto,
orientaramos el estudio hacia una posible afectacin del rea
gastrointestinal, bien por sangrado no evidente o por cuadros que causen malabsorcin.

Cul sera la aproximacin


teraputica?
El tratamiento en este caso est orientado a erradicar Helicobacter pylori. Existen mltiples regmenes de tratamiento para
tratar la infeccin, aunque el rgimen teraputico ptimo
an no ha sido definido. En general, se recomienda:
1. Para el tratamiento inicial se sugiere una triple terapia
con un inhibidor de la bomba de protones (IBP), amoxicilina
y claritromicina durante 10 a 14 das.
2. En pacientes alrgicos a la penicilina, se sustituye
amoxicilina por metronidazol (500 mg dos veces al da en
adultos).
3. Aunque la terapia cudruple puede ser utilizada como
pauta inicial, se recomienda como tratamiento de segunda
lnea. Consta de un inhibidor de la bomba de protones dos
veces al da en combinacin con bismuto y dos antibiticos
(metronidazol y tetraciclina) o con una cpsula combinada
disponible comercialmente que contiene subcitrato de bismuto, metronidazol y tetraciclina, durante 10 a 14 das.
En esta paciente, tras dos tandas de tratamiento se consigui erradicar Helicobacter pylori. Posteriormente se observ
una respuesta adecuada a la ferroterapia, consiguindose la
correccin de la anemia y el restablecimiento de los depsitos de hierro.

Conflicto de intereses
Los autores declaran no tener ningn conflicto de intereses.
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ENFERMEDADES DE LA SANGRE (I)

Bibliografa
Importante Muy importante
Metaanlisis
Artculo de revisin
Ensayo
clnico
controlado

Gua de prctica clnica


Epidemiologa

B, Marignani M, Monarca B, Antonelli G, Marcheggia no Annibale


A, Martino G, et al. Reversal of iron deficiency anemia after He-

licobacter pylori eradication in patients with asymptomatic gastritis.


Ann Intern Med. 1999;131:668-72.
Cardenas VM, Mulla ZD, Ortiz M, Graham DY. Iron deficiency and Helicobacter pylori infection in the United States. Am J Epidemiol.
2006;163:27.
Hershko C, Hoffbrand AV, Keret D, Souroujon M, Maschler I,
Monselise Y, et al. Role of autoimmune gastritis, Helicobacter pylori
and celiac disease in refractory or unexplained iron deficiency anemia. Haematologica. 2005;90:585-95.
Hershko C, Lahad A, Kereth D. Gastropathic sideropenia. Best Pract Res
Clin Haematol. 2005;18:363.
Unsworth DJ, Lock RJ, Harvey RF. Improving the diagnosis of coeliac
disease in anaemic women. Br J Haematol. 2000;111:898.

e3Medicine. 2012;11(20):1258e1-e3

12 CASO CLINICO (1258e1-e3).indd 4

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