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CURSO A DISTANCIA ACTUALIZACION EN INMUNIZACIONES

HOSPITAL DE NIOS DR. RICARDO GUTIERREZ


Influenza, la enfermedad y su prevencin
V Curso Actualizacin en Inmunizaciones a Distancia 2011
Katia Abarca (Chile)

1. Objetivos educacionales:
Obtener conocimientos actualizados en los aspectos virolgicos y
epidemiolgicos de la infeccin por virus influenza
Conocer las vacunas disponibles para la prevencin de la infeccin por virus
influenza, sus caractersticas principales y modo de uso.

2. Contenidos:

1) Caractersticas epidemiolgicas y situacin actual de la influenza


en LA y el mundo
El virus influenza se transmite persona a persona a travs de gotitas
respiratorias eliminadas al toser y estornudar. Es altamente contagioso y la
tasa de ataque en comunidades cerradas es elevada. El perodo de incubacin
va entre 1 y 4 das, con un promedio de 2 das.
Suele presentarse en forma de brotes estacionales de otoo-invierno en los
pases de clima templado; en regiones de clima tropical los brotes no son tan
claros y puede presentarse en cualquier poca del ao. Los brotes anuales de
influenza se asocian claramente a un aumento en la morbilidad y en la
mortalidad, expresada como exceso de neumonia y de hospitalizaciones y
muertes asociadas a influenza. Las tasas ms elevadas de ataque ocurren en
la edad escolar. Entre 20 y 45% de los nios adquiere la infeccin cada ao,
comparado con 10-20% de la poblacin adulta. Asimismo, los mayores brotes
comunitarios suelen presentarse en colegios. Por ello, los nios pueden ser
considerados los principales transmisores de la influenza en la poblacin. Las
mayores tasas de complicaciones y hospitalizaciones ocurren en los extremos
de la vida y en poblaciones con condiciones crnicas de salud. La mortalidad
suele concentrarse en los mayores de 60 aos.

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La capacidad del virus influenza de afectar a muchas especies animales
adems del hombre y su potencialidad de reordenamiento de genes entre virus
de distinto origen explican la extraordinaria variabilidad del virus, con
circulacin de diferentes cepas que cambian sus propiedades antignicas y
pueden dar origen a virus desconocidos por el sistema inmune humano,
ocasionando brotes mundiales conocidos como pandemias.

Durante los ltimos aos los virus influenza que ms circularon en el mundo
correspondan a influenza A H3N2, H1N2, H1N1 y diversas cepas de influenza
B. Debido a los brotes en aves ocurridos en Asia por el virus aviar H5N1 con
un escaso nmero de casos humanos de alta letalidad se temi por varios aos
la ocurrencia de una pandemia de esta cepa. El ao 2009 ocurri la pandemia
por el virus influenza humana A H1N1 de origen porcino que afect a todos los
continentes. Posteriormente este virus ha continuado circulando en conjunto a
otros, comportndose en la mayora de los pases como otro virus estacional. A
mayo de 2011, algunos pases de LA han presentado brotes de influenza A
H1N1, por lo que la Organizacin Mundial de la Salud recomend reactivar los
Planes de preparacin para Pandemia.

2) Caractersticas del virus influenza


El virus influenza es un virus RNA con envoltura, perteneciente a la familia
Orthomixoviridae. Existen 3 gneros o tipos: influenza A, B y C, siendo los dos
primeros los relevantes en cuadros humanos. El virus es esfrico, de un
tamao entre 80 y 120 nm, su material gentico se encuentra segmentado en 8
segmentos, que codifican para las distintas protenas virales, cada uno de ellos
est ntimamente asociado a una nucleoprotena viral y las polimerasas unidas
en un extremo. Esta peculiar niucleocpside se encuentra cubierta por la
matriz, constituida por la protena M1 que otorga estabilidad al virin. Ms
externamente se encuentra la envoltura, bicapa lipdica que el virus obtiene de
la clula husped. En esta ltima, se encuentran las glicoprotenas de
superficie inmunognicas hemaglutinina (HA) y neuraminidasa (NA). La
protena M2 es un canal inico relevante para la entrada del virus a la clula y
junto a la neuraminidasa, blanco de terapia antiviral.

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Se han descrito en humanos al menos 15 HA (H1-15) y 9 NA (N 1-9), las
que dan origen a la nomenclatura de la cepa viral. El virus influenza B tambin
posee 8 segmentos de RNA, pero no posee protena M2; el virus influenza C
slo posee 7 segmentos.
Es caracterstica primordial de este virus su variabilidad antignica, que es el
resultado de dos mecanismos principales: cambios menores en HA y NA
generados por mutaciones debidas a la falta de mecanismos de control de la
polimerasa viral (drift antignico) y cambios mayores en HA y NA producidos
por reordenamiento mayor de segmentos de virus de distinto origen (shift
antignico). Este ltimo slo ocurre en el caso del virus influenza A y da origen
a la emergencia de un virus completamente nuevo para el cual los humanos
carecen de inmunidad dando origen a una pandemia.

El ciclo replicativo del virus comienza con la unin de la HA al receptor


(adsorcin) de la clula del epitelio respiratorio (residuos de cido silico). El
virus penetra por endocitosis y luego es liberado desde el endosoma gracias al
movimiento de protones por la protena M2, que es un canal inico, lo que
permite la fusin de la membrana del endosoma con la envoltura del virus
(denudamiento). Una vez liberados los segmentos de RNA en el citoplasma
stos migran al ncleo donde ocurre la copia de cada segmento para dar
origen a los RNA mensajeros que en los ribosomas son traducidos a protenas
virales, tanto las estructurales como las polimerasas necesarias para la
replicacin del genoma. Las protenas estructurales maduran (sufren procesos
de glicosilacin, fosforilaci, etc.) en los sistemas canaliculares de la clula
(retculo endoplsmico y aparato de Golgi). Finalmente los segmentos nuevos
se acercan a la membrana celular, en la cual se insertan las HA y NA
ocurriendo la liberacin del virus mediante yemacin. La NA permite que los
nuevos virus sean efectivamente separados de la clula infectada.

3) Vacunas contra la influenza


Existen dos tipos de vacunas contra la influenza: las de mayor uso en el mundo
corresponden a vacunas inactivadas de administracin parenteral; tambin
existe una vacuna viva atenuada de administracin en spray nasal, en uso slo
en algunos pases.
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Debido a la variacin antignica del virus, la vacunacin debe repetirse
anualmente. Para ello, la Organizacin Mundial de al Salud cada ao entrega
las recomendaciones de las tres cepas que debe incluir la vacuna para el
Hemisferio Norte y para el Sur. Estas corresponden a dos cepas de influenza A
y una cepa de influenza B que han sido las de mayor circulacin durante las
temporadas previas. Esta informacin es recopilada por una red de centros
centinelas distribuidas por todo el mundo. Es posible que en el futuro las
vacunas incluyan cuatro cepas, dos de influenza A y dos de influenza B.
Excepcionalmente, el ao 2010 se elaboraron vacunas monovalentes de la
cepa A H1N1 pandmica.
La vacuna para el Hemisferio Sur ao 2011 debe contener las siguientes
cepas:

A/California/7/2009 (H1N1)

A/Perth/16/2009 (H3N2)

B/Brisbane/60/2008

Las vacunas influenza tradicionalmente se elaboran en embriones de pollos


(huevos), y contienen 15 g de HA de las cepas definidas por la OMS. La
produccin tradicional en huevos conlleva una limitacin de costo, tiempo y
espacio para su produccin. Por ello, en los ltimos aos se han desarrollado
vacunas a partir de cultivos celulares. Asimismo, con el fin de potenciar la
respuesta inmune en huspedes particulares (como ancianos, enfermos
renales crnicos en dilisis, inmunodeprimidos y nios pequeos), se ha
incorporado adyuvantes a algunas vacunas inactivadas; lo que ha permitido
adems, reducir su contenido antignico.

Las vacunas inactivadas contienen ya sea virus fraccionados (vacunas split) o


subunidades purificadas de HA y NA (vacunas de subunidades). Ya no se
utilizan vacunas inactivadas de virus completo. Algunas vacunas anti-influenza
consisten en virosomas, estructuras similares a un virus, constituidas por una
bicapa lipdica en la cual se insertan las protenas HA y NA de inters.
Recientemente se ha licenciado una nueva vacuna inactivada de
administracin intradrmica.

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La vacuna viva atenuada corresponde a un virus modificado adaptado al
fro. El virus que se administra por spray nasal se replica en las temperaturas
bajas del tracto respiratorio superior produciendo un estmulo potente a la
respuesta inmune por ser idntico a una infeccin natural; pero una vez que la
infeccin progresa y llega a zonas ms inferiores del tracto respiratorio con
mayores temperaturas, el virus se inactiva.

La incorporacin de adyuvantes ha mostrado como efecto un mayor ttulo de


anticuerpos en loa vacunados, en nios inmunocompetentes una sola dosis de
vacuna adyuvantada genera ttulos de anticuerpos tan elevados como los
observados en nios convalecientes de la infeccin natural.

Considerando la necesidad de revacunaciones anuales, actualmente se trabaja


en una vacuna que genere una respuesta amplia y duradera contra todas las
cepas de influenza, conocida como vacuna influenza universal. Para ello, se
estn utilizando como antgeno vaccinal protenas altamente conservadas en el
virus.

4) Indicaciones
Si bien la infeccin por virus influenza afecta a todas las edades y condiciones,
el uso programtico de la vacuna se ha restringido por motivos econmicos, de
disponibilidad y costo beneficio, a las poblaciones ms vulnerables de enfermar
y tener complicaciones y eventualmente fallecer a causa de ella. Es as, que
muchos pases administran la vacuna en forma de programas gratuitos
dirigidos a los grupos de riesgo, que incluyen lactantes a partir de los 6 meses,
mayores de 60 aos, personal de salud, embarazadas, personas con
enfermedades crnicas (respiratorias incluyendo asma, fibrosis qustica,
cardacas, renales, hepticas, diabetes, inmunodeficiencias, enfermedades
autoinmunes) y pacientes institucionalizados.
Los grupos de riesgo han sido definidos considerando que presentan mayor
riesgo de hospitalizar por influenza, de sufrir complicaciones derivadas de la
infeccin y, en algunos casos, de fallecer como resultado de ella. La
vacunacin del personal de salud es altamente recomendada por las
autoridades para prevenir la transmisin a los pacientes.
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Algunos pases han incorporado la vacunacin del personal como un
indicador de los programas de calidad y seguridad en establecimientos de
salud. Sin embargo, en muchos pases la cobertura que se logar no es ptima.
Diversos estudios en el tema han mostrado que los principales motivos para
rehusar la vacunacin son la no percepcin de estar en riesgo y el temor a los
efectos adversos.

Algunos pases han ampliado los rangos etarios a quienes se recomienda la


vacuna y han incluido a todos los nios, a los cuidadores y familiares de nios
pequeos y a personas mayores a 50 aos. Es altamente recomendable la
vacunacin de familiares y contactos cercanos de sujetos inmunodeprimidos.
Asimismo, muchas empresas deciden vacunar a su personal constituido en su
mayora por adultos jvenes, debido a que la influenza es una de las causas
ms importantes de ausentismo laboral.

La reciente pandemia del virus de influenza humana A H1N1 permiti identificar


en algunos pases a otros sujetos de mayor riesgo de sufrir complicaciones o
fallecer, como son los obesos mrbidos, nios con enfermedades neurolgicas
y pacientes con dao heptico crnico.

La vacuna viva atenuada de uso nasal est licenciada para su uso entre los 2 y
49 aos, y se recomienda para sujetos de estas edades sanos o en categora
de alto riesgo pero no inmunosuprimidos, embarazadas ni enfermedades
respiratorias crnicas (ver contraindicaciones ms abajo).

5) Esquema, va y dosis
La vacuna inactivada se administra por va intramuscular en una dosis anual de
0,5 mL, que contiene 15 g de HA de cada cepa incluida. Los nios menores
de 3 aos deben recibir la mitad de la dosis (0,25 mL). Los nios menores de 9
aos que se vacunan por primera vez, deben recibir dos dosis de la vacuna,
separadas por 4 semanas, para lograr un buen nivel de anticuerpos.
La siguiente tabla resume las dosis de la vacuna influenza recomendadas en
nios.

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Edad

Dosis

N dosis la 1 vez

N dosis la 2

vez y

en adelante
6 meses a 3 aos

0,25 ml

3 a 8 aos

0,5 ml

9 Y MS aos

0,5 ml

Recientemente se ha licenciado una vacuna inactivada de administracin


intradrmica, indicada para ancianos y para sujetos con alteraciones en la
coagulacin o terapia anticoagulante en quienes se contraindican las
inyecciones intramusculares. La vacuna posee dos presentaciones: la de dosis
habitual de 15 g de HA para personas de 60 aos y ms, y de 9 g de HA
para personas entre 18 y 59 aos.

La vacuna viva atenuada se administra por va nasal, la dosis contiene 0,2 mL,
y se administra 0.1 ml en cada fosa nasal. Cada vacuna contiene 106.5-7.5
unidades de focos fluorescentes de virus influenza de cada una de las cepas
recomendadas por la OMS. Tal como en la vacuna inactivada, los nios de 2 a
8 aos que se vacunan por primera vez deben recibir una segunda dosis a las
4 semanas.

La vacuna inactivada puede administrase conjuntamente con cualquier otra


vacuna, ya sea viva o inactivada. La administracin conjunta de la vacuna viva
atenuada con otras vacunas no ha sido bien estudiada; se recomienda como
con otras vacunas vivas, respetar un mes de intervalo con la administracin de
otra vacuna viva.

6) Efectos adversos
Las reacciones adversas ms comnmente reportadas a la vacuna inactivada
incluyen dolor, eritema, edema e induracin en el sitio de inyeccin, fiebre,
cefalea, mialgias, disminucin del apetito, decaimiento. Suelen ser de baja
cuanta y autolimitadas generalmente a las primeras 48 horas de la
administracin. Los nios menores de 2 aos experimentan fiebre posterior a
la vacuna en 10-35%. En edades posteriores la frecuencia de fiebre post
vacuna va disminuyendo.

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Para la vacuna viva atenuada se han reportado congestin nasal, coriza,


disminucin del apetito, letargia, odinofagia, cefalea, mialgias, calofros, dolor
abdominal; la fiebre de presenta en muy baja frecuencia.

El sistema de vigilancia de eventos adversos asociados a vacunas de EEUU


(VAERS) ha recibido con mayor frecuencia reportes de los siguientes eventos
adversos en relacin temporal a esta vacuna en nios menores de dos aos:
reacciones en el sitio de inyeccin, fiebre, rash cutneo no especificado y
convulsiones febriles.

Posterior a la experiencia con una vacuna A porcina H1N1 que el ao 1976 se


asoci a un exceso de casos de Sindrome de Guillain-Barr (10 casos por
milln de vacunas), se puso en duda la seguridad de la nueva vacuna contra la
reciente de influenza humana A H1N1 de origen porcino. Sin embargo, una
vigilancia activa de los casos de G Guillain-Barr en EEUU mostr una
incidencia ligeramente superior en sujetos que recibieron esta vacuna que en
no vacunados, lo que significa 0,8 casos en exceso por milln de vacunas, cifra
comparable a la reportada son la vacuna influenza estacional.

7) Contraindicaciones
La vacuna inactivada est contraindicada en menores de 6 meses y personas
con historia de reacciones alrgicas graves o anafilaxia al huevo, a
componentes de la vacuna o a dosis previas de la vacuna. Las manifestaciones
alrgicas menores al huevo no constituyen contraindicacin a su uso.

La vacuna viva atenuada est contraindicada en las siguientes personas:

Nios menores de 2 aos

Personas de 50 o ms aos

Personas con enfermedades crnicas cardacas o respiratorias, tales


como asma o hiper reactividad de la va area, diabetes o insuficiencia
renal, inmunodeficiencias o terapia inmunosupresora.

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Nios menores de 5 aos con historia de bronquitis obstructiva o


sibilancias recurrentes

Nios o adolescentes en terapia con aspirina

Personas con historia de Sindrome de GuillainBarr que haya ocurrido


despus de recibir una vacuna influenza

Embarazadas

Personas con alergia severa al huevo o a alguno de los componentes de


la vacuna (gentamicina, gelatina, arginina)

A los contactos de sujetos inmunodeprimidos se recomienda la vacunacin


con vacuna inactivada, por el riesgo terico de transmisin del virus vacuna
de la vacuna atenuada de uso nasal.

8) Uso de la vacuna en situacin de brote y manejo de los contactos


La vacuna influenza se usa regularmente en forma anual, en los meses previos
al brote. Cada pas define la temporalidad de ello. La vacunacin posterior al
inicio del brote si bien tiene menos eficacia, puede proteger ante brotes tardos
u otras cepas que pueden circular ms tardamente.
La vacuna ha demostrado eficacia en controlar brotes en instituciones
cerradas. La precocidad y la alta cobertura afectarn la eficacia de la medida.
La vacunacin no est indicada en contactos no vacunados de casos con
influenza por el corto perodo de incubacin del virus y por el uso de la
vacunacin ms bien masiva y en perodos acotados de tiempo en los pases.
La recomendacin para contactos susceptibles no vacunados es la
quimioproflaxis, ya sea con inhibidores de la protena M2 (amantadita o
rimantadina) o con inhibidores de la neuraminidasa (oseltamivir o zanamivir),
segn la cepa viral de que se trate y la susceptibilidad reportada de ella.

9) Inmunogenicidad de la vacuna influenza


Los adultos jvenes y los nios en edad escolar generan una buena respuesta
de anticuerpos a la vacuna. Los adultos mayores y los inmunocomprometidos
tienen una respuesta de anticuerpos menor y variable. En la primera
vacunacin, los lactantes y pre-escolares tambin requieren de dos dosis para
lograr un nivel de anticuerpos sricos que asegure seroproteccin.

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En sujetos inmunodeprimidos la respuesta a la vacuna suele ser subptima. En pacientes en quimioterapia por enfermedades neoplsicas la mejor
respuesta se logra administrando la vacuna inactivada al menos 3 semanas
despus de discontinuada la quimioterapia y el recuento de linfocitos y
granulocitos es mayor a 1000/L.

10) Eficacia de la vacuna influenza


La eficacia de la vacuna influenza depende de diversos factores, como son la
edad y condicin inmunolgica del husped y de la concordancia de la cepa
vacunal administrada y la cepa efectivamente circulante. Cuando existe buena
concordancia, la eficacia clnica en menores de 65 aos oscila entre 70 y 90%;
sin embargo, si no existe esta concordancia, la eficacia puede variar entre 30 y
60%. Un metanlisis mostr una eficacia de 74% (95% IC 57-84) para prevenir
influenza confirmada por cultivo y una tendencia a mejor eficacia a mayor edad
(sin considerar ancianos). En ancianos, si bien la eficacia para proteger de la
infeccin no es muy elevada, la vacuna s ha demostrado reducir en forma
relevante la hospitalizacin por causa respiratoria alrededor de un 30-40% y la
mortalidad entre un 30 y 50%. En el grupo de mayores de 65 aos con
enfermedad pulmonar obstructiva crnica y en ancianos institucionalizados,
estos efectos son an mayores, con reduccin de las hospitalizaciones de
alrededor de un 45-50% y de muertes en 60-70%.

Recientes estudios randomizados controlados en nios han mostrado una


eficacia de la vacuna viva atenuada aproximadamente un 30-50% mayor que la
de la vacuna inactivada; sin embargo, esto ha sido observado en un limitado
nmero de estaciones de influenza, por lo que se requieren ms aos de
observacin para poder confirmar la superioridad de esta vacuna.

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