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BIOTRANSFORMAO E EXCREO DE

FRMACOS

Prof. Enilton A Camargo


(eniltoncamargo@ufs.br)
Disciplina de Farmacologia

Depto de Fisiologia - CCBS/UFS

Objetivos desta aula:

Entender como/onde/por que ocorre o biotransformao


de frmacos;

Compreender como ocorre a excreo dos frmacos;


Conhecer alguns parmetros farmacocinticos.

Quadro Geral
Administrao do
frmaco

Fatores que afetam a concentrao


do frmaco no stio de ao
Absoro
(do local de administrao
para o plasma)
Depsito em tecidos
(ex: tec. adiposo)

Plasma
Stio de ao
Frmaco
ligado

Frmaco

(ex: receptor celular)

livre
Biotransformao
(ex: fgado, pulmo)

Excreo
(ex: rim, ar exalado)

Biotransformao e Excreo
Frmaco x

Sem modificao

Excreo
(Renal)
Frmaco y

Metabolismo ou
Biotransformao

Os frmacos x e y tem caractersticas diferentes.


Ex: furosemida: 65% excretada sem modificao
aspirina: hidrolisada rapidamente
PR-FRMACO
Enalapril
(forma inativa)

Enalaprilato
(forma ativa)

Biotransformao de frmacos
Objetivo: Aumentar a hidrossolubilidade do frmaco para
ser excretado.
Fase I
FRMACO

DERIVADO
ou
METABLITO

Oxidao
Hidroxilao
Desalquilao
Desaminao
Hidrlise

Fase II
CONJUGADO
Conjugao

OH
HO OH

OCOCH3
Fase I
Aspirina

COOH

COOH

COOH

OH

O
COOH

Fase II
cido saliclico

Derivado glicurondio

Biotransformao de frmacos

H
N

H
N

Fase I
O

NH

NH
HO

H
N

Fase II
COOH
O O

NH
O

OH
HO
OH

4-hidroxifenitona
Fenitona
(Altamente lipoflico) (pouco solvel em gua)

4-hidroxifenitona--D-glicurondio
(muito solvel em gua)

Excreo

Biotransformao de frmacos
PrFrmaco

Frmaco

Metablito ativo

(H)
cido
acetilsaliclico

cido saliclico

(O)

losartana

morfina

(C)

ibuprofeno

sinvatatina

(O)

nitroglicerina

varfarina

Metablito inativo
(C)

salicil glicurnico

cido carboxlico
da losartana
morfina
6-glicorondeo

(C)
(O)

morfina 3-glicurondeo
hidroxibuprofeno

sinvatatina hidroxicido
(H)
(R)

1,2 dinitroglicerina

varfarina lcool

H (hidroxilao); C (conjugao); O (oxidao); R (reduo)

Biotransformao de frmacos
Reaes de Fase I
Introduo de um grupo funcional
no composto inicial (OH, -COOH, SH, -O- OU NH2);

COOH
OH

COOH
OCOCH3

Aspirina

Altera a pouco solubilidade;

cido saliclico

Pode afetar as propriedades


biolgicas dos frmacos;
H
N

H
N

NH

NH
O

Fenitona

HO

4-hidroxi-fenitona

-Geralmente resulta na perda da


atividade farmacolgica, mas em
alguns
casos
a
atividade
farmacolgica pode ser alterada;
-Pr-frmacos ou pr-drogas.

Biotransformao de frmacos
Enzimas para as reaes de Fase I
Enzimas citocromo P450
CYP

Mono-oxigenases contendo
flavina

FMO

Epxido hidrolases
EH

CYP e FMO

Subfamlias de enzimas responsveis pela


biotransformao de frmacos
(Adaptado de Goodman e Gilman,
As bases farmacolgicas da teraputica, 11a ed)

CYP 3 A 4
Superfamlias com
genes mltiplos.
n gene
famlia
subfamlia

Biotransformao de frmacos
Reaes de Fase I catalisadas pelas CYP

Principalmente hepatcitos, mas tambm outros tipos celulares.


Adaptado de Goodman e Gilman, As bases farmacolgicas da teraputica, 11a ed

Biotransformao de frmacos
Outras reaes de Fase I
Oxidases:

enzimas

solveis

encontradas

no

citosol

ou

nas

mitocndrias das clulas.

-Alcool desidrogenase e aldedo desidrogenase: lcool


-Xantina oxidase: xantina (para formao de cido rico)
-Monoamino oxidase: adrenalina, serotonina e outros
Hidrlise: enzimas presentes no plasma sanguneo ou citoplasma das

clulas.
-Esterases: acetilcolina e bloqueadores neuromusculares
-Peptidases: insulina
-Tambem existem hidrolases nos hepatcitos.

Biotransformao de frmacos
Reaes de Fase II

OH
HO OH
COOH

COOH

OH

COOH

Derivado glicurondio

cido saliclico

H
N

Aumenta
bastante
a
hidrossolubilidade, facilitando a
excreo.
Alguns
derivados
so
excretados pela bile e podem ser
lisados e reabsorvidos pela
mucosa intestinal;
(recirculao entero-heptica)

UDPglicuronilO transferase

NH

HO

Reaes
de
conjugao:
adio de grupos como o cido
glicurnico ou outros grupos.

H
N

COOH
O O

NH
O

OH
HO
OH

4-hidroxi-fenitona

4-hidroxi-fenitona--D-glicurondio

Biotransformao de frmacos
Alguns frmacos pode agir induzindo ou inibindo as enzimas
hepticas
Inibidores:

Indutores:

Cimetidina
Inseticidas organofosforados
Oznio
Monxido de carbono
Eritromicina

Rifampicina
Etanol (ingesto crnica)
Carbamazepina
Barbitricos
Fenitona
Bezopireno carcinognico

Tipos de inibio:
Competio: entre dois frmacos pelo metabolismo pela mesma CYP
Ex: cetoconazol e triazolam ( 17x a concentrao do triazolam).
Inibio suicida (baseada no mecanismo de ao), onde o produto
da reao de biotransformao se liga a enzima heptica e a inibe
irreversvelmente. Ex: eritromicina.

Biotransformao de frmacos
Polimorfismos genticos:
-levam a deficincias de algumas enzimas hepticas.

-CYP 2D6

antipsicticos, anlgesicos opides,


bloqueadores , antidepressivos etc
1-3% em africanos / 7% em caucasianos

-CYP 3A4/3A5/3A7

ciclosporina, macroldeos, lidocana, lovastatina,


esterides etc

Excreo de frmacos
A excreo depende das caractersticas da solubilidade e da
capacidade do organismo de biotransformar.

Excreo Renal

Excreo pela bile (fezes)

Outras vias: pulmo, intestino, leite das lactentes.

Excreo renal de frmacos

3- Reasbsoro
passiva
(frmacos no
ionizados e
lipossolveis)

1- Frmaco livre entra


no filtrado glomerular
2- Secreo
ativa
Ex: Penicilina,
furosemida*

*Probenecide compete com a


penicilina, com diurticos etc
Adaptado de Howland e col; Farmacologia Ilustrada

Excreo de frmacos
Influncia do pH sobre a excreo
A excreo de drogas pode ser modulada alterando-se o pH
(pois altera-se o grau de ionizao).
Acidificar a urina
excreo de bases fracas

excreo de cidos fracos

Alcalinizar a urina
excreo de bases fracas

excreo de cidos fracos

O aumento do pH plasmtico (bicarbonato de


sdio) extrai substncias fracamente cidas do
SNC e vice versa. Exemplo: aspirina e barbitricos

Excreo de frmacos
Droga hidroflica

Droga lipoflica

Droga lipoflica

Biotransformao
heptica lenta
a metablito

Rpida excreo
renal da droga

Nenhuma excreo
renal da droga

Droga lipoflica

Biotransformao
heptica rpida
a metablito

Excreo
Excreo
renal do metablito renal do metablito

Adaptado de Lullman e col; Color Atlas of Pharmacology, 2a ed, 2000

Quiz 1
Em relao a regulao da biotransformao de drogas mediada
pelas CYP, todas as sentenas so verdadeiras, exceto:
a) Drogas que inibem competitivamente

as CYP causam uma

diminuio na concentrao de outras drogas.


b) A induo

das

enzimas

CYP

resulta

em

diminuio

da

concentrao de outras drogas, assim potencialmente reduzindo a


eficincia do tratamento.
c) A induo das enzimas CYP frequentemente requer a sntese de

nova protena, ento no ocorre imediatamente aps a introduo


do agente indutor.
d) A inativao baseada no mecanismo resulta na inativao

irreversvel da enzima CYP.

Quiz 2
A conjugao com cido glicurnico no deve resultar em:
a) Produo de um composto mais solvel em gua que

mais fcil de ser excretado;


b) Um composto que pode possuir atividade farmacolgica;
c) Um composto que pode ser suscetvel a eliminaoo
biliar;
d) Um composto que pode ser sujeito a recirculao enteroheptica;
e) Um composto com um mecanismo de ao farmacolgico
totalmente diferente.

Quiz 3
Em relao a excreo renal de frmacos correto afirmar:
a) Frmacos que so ionizados no tbulo renal tem maior
probabilidade de sofrer reabsoro do que os no
ionizados;
b) Frmacos de baixo peso molecular so mais provveis
de serem secretados ativamente do que filtrados no
glomrulo.
c) Apenas o frmaco no ligado a protenas plasmticas
pode sofrer filtrao glomerular.
d) A diminuio do pH do fluido tubular aumentar a
eliminao de frmacos que so cidos fracos.
e) A diminuio do pH do fluido tubular aumentar a
eliminao de frmacos que so bases fracas.