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Anfbios Imunidade inata Defesa antimicrobiana na pele

Os vertebrados, mais precisamente os anfbios da ordem Anura,


representam um verdadeiro laboratrio de bioqumica, tendo em vista o
arsenal de toxinas que fabricam. Nas clulas que revestem as paredes de
glndulas granulares presentes na pele desses animais produzida uma
variedade de princpios ativos que compreendem molculas alifticas,
aromticas e heterocclicas, alm de uma
diversificada
gama
de
esterides,
de
alcalides,
de
aminas
biognicas,
de
derivados guanidnicos, de protenas e de
peptdeos, incluindo-se na produo desses
dois ltimos, seus precursores e todo o
sistema
enzimtico
envolvido
na
sua
biossntese. Essas molculas acumulam-se
em grnulos, os quais compem a luz de
glndulas drmicas e so liberadas mediante estmulos apropriados. Seu
papel muito diversificado sobre as funes fisiolgicas da pele ou na defesa
contra predadores e microrganismos. Grande nmero desses compostos j
se encontra caracterizado estrutural e funcionalmente (Sebben, A. et al.,
1993).
O primeiro relato da ocorrncia de peptdeos com
atividade antibacteriana e hemoltica na pele de
anfbio data de 1969, quando foi identificada a
bombinina, um peptdeo de 24 resduos de
aminocidos, proveniente da secreo cutnea do
anuro europeu Bombina variegata (Csordas, A. e
Michl, H., 1970). No final da dcada de 1980,
foram isoladas as magaininas de Xenopus laevis
(Zasloff, M., 1987) e, somente a partir da, outros
peptdeos com atividade microbicida de origens diferentes comearam a ser
estudados mais detalhadamente. Atualmente, as magaininas representam
uma das mais bem estudadas classes de peptdeos antibiticos, os quais so
considerados efetores da imunidade inata, agindo em uma primeira linha de
defesa contra infeces bacterianas e fngicas nos organismos superiores
(Zasloff, M., 1992; Boman, H. G., 1995; Nicolas, P., 1995; Barra, D., et al.,
1998).

Glndulas de Veneno
Especificamente nos anfbios h pelo menos dois
tipos de glndulas drmicas denominadas
mucosas e granulares, alm das glndulas
parotides posteriores aos olhos da maioria dos
anuros. As mucosas encontram-se distribudas
no tegumento e sua secreo umectante
promove a hidratao da pele por onde ocorrem
cerca de 90% das trocas gasosas (Orr, R. T.,
1986).
As glndulas granulares, tambm chamadas glndulas serosas ou de
veneno, podem estar distribudas ao longo de todo o corpo ou concentradas
em algumas reas, formando protuberncias,
especialmente na regio dorsal do animal
(Duellman, E. W. e Trueb, L., 1986). Em muitas
espcies, essas glndulas, juntamente com as
glndulas
parotides
secretam
substncias
bioativas que constituem um "novo" sistema de
defesa
coordenado
pelo
sistema
nervoso,
diferente daquele constitudo pelas clulas T e B
do sistema imune, e detm a capacidade de
promover a sntese de peptdeos de baixa massa molecular com atividade
antimicrobiana de amplo espectro, efetivos contra bactrias e fungos. Tal
ocorrncia poderia explicar a acentuada resistncia desses grupos de
anfbios a doenas (Nicolas, P e Delfour, A., 1994).
O lume das glndulas serosas e das parotides rico
em grnulos que armazenam secrees txicas. Em
situaes de perigo, um estmulo nervoso recebido
pelas paredes glandulares provocando a contrao da
musculatura local e causando uma descarga
sincronizada do seu contedo. Aps a liberao da
secreo, o sistema glandular inicia seu processo de
regenerao, que pode variar de poucas horas a alguns dias, dependendo da
espcie de anfbio, at que o contedo do lume glandular seja reconstitudo
(Delfino, G., et al., 1990).

Peptdeos Antimicrobianos

Mais de cinqenta peptdeos antimicrobianos de anfbios j foram isolados,


tendo como principal caracterstica a natureza catinica e a capacidade de
permeabilizar membranas de microrganismos. Podem ser agrupados
segundo sua estrutura primria e muitos so encontrados em indivduos do
mesmo gnero e at mesmo em indivduos de gneros distintos,
pertencentes mesma subfamlia ou no. Em 1970, a bombinina foi descrita
como um peptdeo antibacteriano e hemoltico isolado da secreo da pele
do anfbio B. variegata (Csordas, A. e Michl, H., 1970). Pouco tempo depois,
outras bombininas foram detectadas na secreo do mesmo anfbio, as quais
diferiram entre si por poucos resduos de aminocidos (Simmaco, M., et al.,
1991). Peptdeos do tipo bombinina tambm foram isolados da espcie B.
orientalis e mostraram pouqussima variao em relao aos encontrados em
B. variegata. As bombininas possuem amplo espectro de ao contra
microrganismos em geral, porm apresentam toxicidade seletiva contra
clulas sangneas, provocando a lise das mesmas (Gibson, B. W., et al.,
1991).
A secreo da pele de Xenopus laevis tambm tem sido objeto de intensa
investigao. Nessa secreo, foram detectados o TRH (hormnio liberador
de tirotropina), a xenopsina e a cerulena, com potente atividade
hipotensora. Alm desses peptdeos bioativos, foram encontrados ainda
peptdeos homlogos s bombininas, denominados magaininas, que tambm
so encontradas no estmago do anfbio, porm sem funo definida nesse
rgo.
Os peptdeos de defesa isolados da pele de Xenopus sp. esto agrupados em
subfamlias de acordo com sua origem biossinttica. A xenopsina e a
cerulena so molculas de estrutura e atividades farmacolgicas anlogas
s da neurotensina e da gastrina/CCK (colecistocinina) dos mamferos,
respectivamente. Esses peptdeos adotam a estrutura de hlice anfiflica
quando em ambiente hidrofbico, sendo ativos em doses micromolares
contra uma variedade de bactrias gram-positivas, gram-negativas, fungos e
leveduras (Bevins, C. L. e Zasloff, M., 1990). As magaininas I e II so
peptdeos homlogos que possuem um amplo espectro de ao
antimicrobiana. Em doses micromolares, interrompem o crescimento e/ou
induzem a lise osmtica de diversos tipos de bactrias gram-positivas e
gram-negativas e de protozorios. Elas so capazes de induzir uma lise
irreversvel das clulas tumorais hematopoiticas e de tumores slidos de
diversas origens, mas no provocam efeito sobre clulas diferenciadas de
eucariotos (Zasloff, M., 1987).
Na Amrica do Sul, os hildeos da subfamlia Phyllomedusinae constituem
uma fonte muito rica de peptdeos antimicrobianos. Atualmente quatro
espcies do gnero Phyllomedusa vm sendo estudadas. Nesse gnero

foram
detectados
potentes
agentes
antimicrobianos
denominados
dermaseptinas, com amplo espectro de atividade antimicrobiana e
cicatrizante. As dermaseptinas so molculas catinicas de 24 a 34 resduos
de aminocidos que formam uma cadeia linear com estrutura secundria
aleatria em solvente aquoso, porm ordenada (a-hlice) quando em meio
apolar (Mor, A., et al., 1991; Mor, A. e Nicolas, P., 1994a; Mor, A., et al.,
1994; Mor, A. e Nicolas, P., 1994b).
As dermaseptinas exercem atividade ltica sobre bactrias gram-positivas e
gram-negativas, protozorios ciliados, leveduras e fungos filamentosos em
concentraes micromolares (Fleury, Y., et al., 1998). Contudo, tais efeitos
citolticos no foram observados em clulas de mamferos, devido,
possivelmente, estrutura e composio da membrana celular desses
animais. De fato, estudos de citlise usando lipossomas de diferentes
composies fosfolipdicas e crescente concentrao de colesterol
(caracterstica de animais superiores) mostraram maior resistncia dessas
membranas artificiais ruptura (Batista, C. V. F., 1999).

Concluso

A hiptese aceita atualmente sugere que bactrias gram-negativas, grupo do


qual a P. aeruginosa faz parte, podem resistir ao efeito letal de muitos
antimicrobianos, utilizando uma estratgia de bombeamento dos agentes
qumicos para fora das clulas bacterianas mais rapidamente do que seu
acmulo no interior destas. Dessa forma, tais protenas formadoras de
bombas teriam a capacidade de conferir a essas bactrias a propriedade de
resistncia (Nikaido, H., 1998). Ainda no foi esclarecido o procedimento da
evoluo das bombas. Especula-se que elas teriam surgido da necessidade
dos microrganismos em eliminar toxinas naturalmente presentes no seu
ambiente (Greenberg, E. P., 2000). Sabendo disso, torna-se cada vez mais
importante a investigao e a descoberta de drogas capazes de atuarem
diretamente sobre a parede e a membrana plasmtica, provocando lise e
morte celular, ao primeiro contato. At onde se tem registro, sabe-se que
mesmo os mais sofisticados mecanismos de defesa desenvolvidos pelos
microrganismos ainda no so suficientes para neutralizar uma ao do tipo
detergente produzida por peptdeos de carter catinico.
O modo de defesa mediado pela resposta humoral e celular confere aos
vertebrados uma proteo especfica e de longa durao contra os
microrganismos patognicos, porm no de forma alguma adaptado para
responder rapidamente e de maneira eficaz a uma invaso microbiana local,
por ocasio de uma leso. Uma das descobertas mais interessantes a esse
respeito revelou que, alm da resposta imune celular altamente especfica,
os vertebrados possuem um mecanismo qumico de defesa, composto por
peptdeos antimicrobianos, anlogo ao encontrado em invertebrados
(Boman, H. G. e Haltmark, D., 1987; Lehrer, R. I., et al., 1991).
A maioria dos peptdeos antimicrobianos descritos at o momento tem
correspondentes de estrutura idntica ou similar nos mamferos e
invertebrados. Sua presena nos vertebrados, considerada como efetora
ancestral da imunidade, possui muito mais que um significado vestigial. No
que diz respeito s vantagens, no surpreendente o que esse sistema de
defesa qumica pode conferir ao hospedeiro. De fato, um repertrio fixo,
porm extenso, de pequenos peptdeos antimicrobianos oferece aos animais
superiores um modo de controle particularmente rpido e eficaz contra a
proliferao microbiana (Nicolas, P. e Delfour, A., 1994).