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ALTERACIN DEL METABOLISMO DEL GLUCGENO

Las glucogenosis son trastornos del metabolismo del glucgeno en los


tejidos debido a defectos enzimticos en la va glucoltica o
glucogenoltica. Han sido clasificadas segn la deficiencia enzimtica
y tejido afectado, ya sea en hgado, msculo o en ambos,
describindose 12 formas de presentacin. La incidencia general se
ha estimado en 1: 20 000 a 1:43 000 recin nacidos, siendo la ms
comn la glucogenosis tipo IX y el 80% est representado por las tipo
I, II y IX. La hipoglicemia y la hepatomegalia son los signos y sntomas
presente en todas, pero con una gran heterogeneidad de
presentacin.
Glucogenosis tipo I
La primera glucogenosis fue descrita en 1952 por Cori y Cori, y es
conocida como enfermedad de Von Gierke y se produce por el dficit
de la enzima glucosa-6 fosfatasa, y afectada la glucogenlisis y
neoglucognesis. La principal funcin de la enzima es proporcionar
glucosa en periodos de ayuno y se ubica en hgado y rin. Est
compuesta por 4 subunidades y la subunidad uno est localizada
dentro del retculo endosplasmtico, generando la glucogenosis tipo Ia. Adicionalmente hay trasportadores para ingresar y sacar la
glucosa-6-fosfato y sus productos del retculo endoplasmtico. El
defecto de la Glucosa -6- fosfato translocasa (T2) produce la
glucogenosis tipo I-b, la deficiencia del transportados fosfotranslocasa
(T2) ocasiona glucogenosis tipo I-c, y la deficiencia de la glucosa
translocasa (T3) que exporta la glucosa genera la glucogenosis tipo Id.
Glucogenosis tipo I-a
En 1993 el gen G6PC fue localizado en el cromosoma 17q21 (OMIM
232200). Existe una gran heterogeneidad gentica tnica. Las
mutaciones ms prevalentes en Italia son R83C y Q347K, que
representan al 66.9% de los alelos mutados.
Clnica y diagnstico
Inicialmente los sntomas son causados por la hipoglucemia y no
responde a la administracin de glucagn. Hay temblores,
irritabilidad, hiperventilacin, cianosis, apnea, convulsiones palidez,
sudoracin edema cerebral, coma y la muerte, principalmente en la
maana o despus de alimentarse. En nios mayores tienen cara de
mueca, letargia, alteraciones del sueo, temblor, retardo del
crecimiento, abdomen protuberante por la hepatomegalia y
extremidades delgadas. Puede existir tendencia al sangramiento
nasal, debido a la alteracin plaquetaria. Durante cuadros infecciosos
los sntomas producidos por las hipoglucemias son ms graves. En

edades posteriores hay anemia y raquitismo, problemas de


crecimiento con estatura pequea. Pueden tener diarreas sin
explicacin, al igual que la tipo Ib.
Segn la magnitud de las hipoglicemias se observan crisis de prdida
de conciencia y convulsiones, que es la causa del retardo mental en
los pacientes con mal control metablico. Se han observado
numerosas complicaciones a largo plazo como adenomas
hepticos que pueden degenerar en carcinoma hepatocelular, gota,
hipertensin pulmonar.
Tambin se ha descrito glomeruloesclerosis segmentaria y fibrosis
intersticial que contribuyen a aumentar la insuficiencia renal. La
hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia y disminucin de las
lipoprotenas de alta densidad no se ha asociado a enfermedades
cardiovasculares, pero pueden inducir xantomas o pancreatitis con
elevacin de amilasa, lipasa y tripsina.
El
diagnstico
se
sospecha
al
encontrar
hipoglicemia,
hiperlactacidemia, cuerpos cetnicos aumentados en sangre y en
orina,
hiperlipidemia
(principalmente
hipertrigliceridemia)
e
hiperuricemia. En esta enfermedad la sobrecarga de glucosa puede
ser muy til, puesto que en ayuno hay aumento del cido lctico y
despus de la carga de glucosa este disminuye en la medida que
aumenta la glicemia. En un individuo normal el cido lctico es bajo
inicialmente y aumenta paulatinamente tras la administracin de
glucosa. Se confirma el diagnstico a travs de la medicin de la
actividad enzimtica. El estudio molecular permite realizar
diagnstico y evitar la biopsia heptica.
Tratamiento
El objetivo principal es prevenir la hipoglicemia, evitar la estimulacin
de la neoglucognesis, aumento del glucagn y cido lctico. La dieta
fraccionada impide la
aparicin de hipoglucemia; se sugiere la alimentacin por sonda
nasogstrica por goteo continuo o bolos en lactantes. En nios
mayores alimentacin oral fraccionada diurna, con alimentacin
nocturna con ingestin de almidn crudo.
Desde la dcada de los aos 1980 se usa almidn crudo de maz, que
ha permitido prolongar el periodo de ayuno, mantener normoglicemia
hasta 2,5 a 6 horas. No tiene efectividad el mismo si da cocido o en
forma acuosa. La cantidad recomendada es de 1,5 a 2,5 g/kg por
dosis, distribuidos en 3 a 4 veces al da, dejando un 40% para la
noche. Es importante considerarlo dentro del aporte total de energa
diaria (7). Restringir los hidratos de carbono tales como sacarosa u
otros almidones de absorcin rpida, dejando un pequeo margen
para el uso de almidones de absorcin lenta (arroz, trigo, tapioca).
Debido al bloqueo que existe en la transformacin de glucosa-6-

fosfato a glucosa, se prohbe el consumo de frutas (fructosa, sorbitol)


y disminuyendo los lcteos.
La ingesta de energa depender del estado nutricional del individuo y
se utilizan las recomendaciones entregadas por la recommended
dietary intake (RDI 2002).
Distribuir un 65% a 75% para el da y un 25 a 35% nocturno,
cantidades excesivas ocasionan obesidad e hipertrigliceridemia ( 10).
Por la dislipidemia se aconseja dar un aporte de lpidos del 25% a
30% del total de la molcula calrica, si hay riesgo de pancreatitis
esta restriccin debe ser mayor.
Si hay hiperuricemia se debe tratar con alopurinol (10 mg/kg/da,
dividido en 3 dosis) y cuando hay acidosis (bases < 5 mmol/L o
bicarbonato < 20mmol/L) usar bicarbonato (1-2 mmol/kg/da en 4
dosis) o citrato de potasio (5-10 mEq cada 8 a 12 hrs). Si con el
tratamiento y un buen control de glicemia, persiste la
hipertrigliceridemia sobre10 mmol/L,se deben usar drogas (cido
nicotnico o fibratos), ya que existe el riesgo de pancreatitis o
colelitiasis.
El control de glicemia se realizan diariamente en ayunas y al final de
la noche, en las
primeras etapas de la dieta o en adecuaciones nutricionales. Si la
glicemia se encuentra
bajo 70 mg/dl, se recomienda aumentar el aporte de hidratos de
carbono en un 10% a 15% y reevaluar nuevamente el nivel de
glicemia. Un mejor control metablico y adhesin al tratamiento
permiten adems de normoglicemia, disminuir la lactacidemia,
colesterol y triglicridos y mantener un crecimiento ponderal dentro
de rangos de normalidad.
Glucogenosis tipo Ib
Fue descrita en 1968 y se produce por la deficiencia del transportador
glucosa-6-fosfato
translocasa (T1), (Figura 3) y el gen SLC37A4 ha sido clonado en el
cromosoma 11q23.
Clnica y diagnstico
Es igual a la tipo I-a, pero se agrega la presencia en forma recurrente
de infecciones, neutropenia y disfuncin de los neutrfilos,
predisponindolos a infecciones graves y a enfermedades
inflamatorias intestinales (remedando una enfermedad de Crohn). El
recuento absoluto de neutrfilos es bajo 1.000 clulas por ml.
Presentan fiebre, diarrea y lceras periorales y anales. Hay mayor
prevalencia de tiroiditis o hipotiroidismo. Tambin se ha descrito
leucemia mieloctica aguda. Pueden requerir transplante heptico
para prevenir la aparicin de adenomas y por la hipoglicemia
refractaria.

Tratamiento
Es igual a la tipo I-a. Adicionalmente la terapia de factor de
estimulacin de granulocitos colnico podra restaurar la funcin
mieloide, mejorando el pronstico. Tambin se ha probado la
suplementacin con vitamina E, ya que se ha descrito un aumento de
la apoptosis y de radicales libres provenientes de oxgeno, lo que
podran explicar la neutropenia, observndose excelentes resultados.
Glucogenosis tipo II
Es la forma ms severa de glucogenosis y su forma clsica, la
enfermedad de Pompe, se produce por el dficit de la enzima -1,4
glucosidasa o maltasa cida. Es una glucogenosis generalizada con
compromiso de corazn, msculo esqueltico, hgado, sistema
nervioso central, rin y leucocitos. La herencia es autosmica
recesiva y el gen GGA ha sido localizado en el cromosoma 17q25.2q25.3 (OMIM 232300) y se han descrito ms de 300 mutaciones,
establecindose una buena correlacin entre genotipo, actividad
residual de la enzima y gravedad de los sntomas.
La incidencia es de 1:40.000 en la poblacin afroamericano y
alemanes, de 1:50.000 en chinos y de 1:146.000 en la poblacin
australiana.
Clnica y diagnstico
Se distinguen 2 formas de presentacin: clsica infantil con
cardiomiopata y una leve de presentacin juvenil o de adulto con
compromiso muscular esqueltico.
Forma clsica infantil
Fue descrita por Pompe en 1933 y se presenta los primeros meses de
vida entre el primer y segundo mes de edad y se asocia a una
actividad nula de la enzima -1,4 glucosidasa. Aparecen problemas
para alimentarse, hay mal incremento ponderal, infecciones
respiratorias, hipotona y pocos movimientos. El corazn est
afectado y la ultrasonografa cardaca muestra cardiomiopata
hipertrfica con engrosamiento de las paredes ventriculares y del
septum, lo que puede producir insuficiencia cardaca. El
electrocardiograma muestra voltajes altos, alteracin en la
polarizacin, e intervalos PR corto. Hay retardo del desarrollo motor y
los mayores logros son gatear, sentarse, no alcanzan posicin vertical
y mantenerse de pie.
Al examen clnico se observa problemas para estar en posicin
vertical, no hay control ceflico y los reflejos osteotendineos estn
disminuidos. Otras caractersticas son aumento del tamao de la
lengua, leve hepatomegalia, problemas auditivos por alteraciones del

odo medio, interno y sistema nervios auditivo. Los paciente fallecen


entre los 6 a 8 meses de edad, raramente sobreviven al ao de vida si
no reciben tratamiento.
Los exmenes de laboratorio muestran aumento de la creatinquinasa,
que est presente en el 95% de los casos. Adems est aumentada la
aldolasa, lactato deshidrogenasa, ALT, AST. El diagnstico se
establece midiendo la actividad de la enzima en fibroblastos o
msculo, tambin por estudio molecular.
Forma juvenil o adulto
Se presenta esencialmente como una miopata de severidad variable
que semeja una distrofia muscular de cinturas o de Duchenne, pero
que afecta ambos sexos. Hay debilidad de predominio cervical y de
cinturas pelviana y escapular, elevacin de creatinfosfoquinasa (CPK)
y electromiografa mioptica. El compromiso cardaco es espordico.
La enfermedad de Pompe en adulto ha sido descrita como una
patologa progresiva y que los sntomas aparecen en etapa escolar.
Un estudio hecho en 52 pacientes mostr deterioro motor sustancial,
diferentes grados de discapacidad que pueden requerir uso de silla de
ruedas. Hay problemas respiratorios y necesitar oxigenoterapia
nocturna. Durante este estudio fallecieron 4 casos de edades de 44 a
68 aos, indicando que el tratamiento debe ser usado en estos
pacientes al igual que en la forma clsica infantil.
Se confirma el diagnstico por determinacin de la enzima en cultivo
de fibroblastos. El uso de sustratos artificiales como 4metilumbeliferil--D-gluocopiranoside, permite hacer el diagnstico
diferencial entre la forma clsica infantil y las de presentacin tarda,
ya que detecta hasta el 1 a 2% de la enzima residual ( 20). El
diagnstico prenatal es posible por medicin de la actividad de la 1,4 glucosidasa en cultivo de fibroblastos de lquido amnitico.
Tratamiento
Hasta el ao 2006 esta enfermedad no tena tratamiento aprobado y
en la actualidad se comenz a usar un tratamiento de reemplazo
enzimtico (TRE), que consiste en entregar la enzima recombinada
rhGAA (-glucosidasa ). El tratamiento en un comienzo se focaliz en
la forma clsica infantil, pero se ha ampliado a todas las formas de
presentacin con buen resultado. Estudios multicntricos han descrito
que dosis de 20 mg/kg cada semana, disminuyen la cantidad de
glucgeno en clulas endoteliales, vasos sanguneos del msculo liso,
en clulas de perineurium y Schwann de nervios perifricos. A largo
plazo se ha visto que mejoran las funciones motoras y respiratorias.
No se han observado efectos colaterales, slo se menciona una
respuesta inmunolgica despus de 3 meses de tratamiento al
desarrollar anticuerpos antirhGAA.

No obstante es necesarios estudios de seguimiento a largo plazo que


permitan comprender el potencial que tiene la TRE y con ello poder
delinear las recomendaciones para su uso en el tratamiento de esta
enfermedad. La dieta con ingesta alta en protenas y baja en hidratos
de carbono es beneficiosa en adultos.
Glucogenosis III
Se produce por el dficit de la enzima amilo 1-6-glucosidasa o enzima
desramificadora, tiene 2 sitios activos independientes (oligo-1,4-1,4
glucantransferasa y amilo-1,6 glucosidasa. El gen se ha localizado en
el cromosoma 1p21 (OMIM 232400) y las mutaciones ms frecuentes
son R864X, R1228X, Y1510X. La incidencia estimada en Europa es de
1: 83.000 recin nacidos y de 1: 100.000 para Norteamrica.
Se han descrito diversas variantes debido a que la enzima tiene una
subunidad transferasa que transfiere 3 residuos de glucosa de una
cadena a otra. En la glucogenosis tipo III-a existe dficit de
transferasa y de glucosidasa tanto en hgado como en msculo y
representa al 80%. La glucogenosis tipo III-b es una forma
exclusivamente heptica y equivale al 15% del total. Otras formas
poco frecuentes son la tipo III-c donde hay prdida selectiva de
actividad de la glucosidasa y la glucogenosis tipo III-d que presenta
dficit de transferasa en hgado y msculo.
Clnica y diagnstico
Se caracteriza por hepatomegalia e hipoglucemia, estatura baja,
dislipidemia y en algunos casos leve retardo mental. Los sntomas
musculares pueden comenzar junto con los hepticos, pero los
hepticos mejoran con la edad y siempre desaparecen en la pubertad.
Adultos con la tipo III-a presentan fatiga progresiva con agotamiento
de msculos distales, alteraciones cardacas que van desde la
hipertrofia ventricular a una evidente cardiomegalia. Un bajo
porcentaje presenta slo alteraciones musculares sin otro sntoma.
Dentro de las alteraciones bioqumicas los marcadores son
hipoglucemia por ayuno prolongado, aumento de creatinaquinasa
(CK), aspartato transaminasa, alanina transaminasa. La dislipidemia,
especialmente la hipertrigliceridemia se incrementa con la edad y
est asociada principalmente a un aumento de la beta oxidacin de
grasas inducido por la hipoglucemia. Frecuentemente hay fibrosis
periportal y algunas veces cirrosis micronodular progresiva.
El diagnstico se hace midiendo la actividad de la enzima en hgado,
msculo, corazn eritrocitos y cultivo de fibroblastos. Se puede hacer
estudio de mutaciones que es menos invasivo.
Tratamiento
El tratamiento es nutricional y su objetivo es evitar las hipoglicemias.
Se da una dieta fraccionada, con hidratos de carbono complejos, de

preferencia almidn crudo. A diferencia de la glucogenosis tipo Ia, se


permite el consumo de lcteos y frutas, ya que la va de la glucosa -6fosfato est normal, por tanto la galactosa y fructosa pueden ser
transformadas en glucosa. La alimentacin nocturna por sonda y el
almidn crudo ayudan a mejorar el crecimiento y disminuye el
tamao del hgado.
Debido a que la neo glucognesis funciona regularmente y es la va
de obtencin rpida de glucosa, se recomienda aportar mayor
cantidad de protenas. La composicin de la dieta para lactantes y
nios es de un 55% a 60% de hidratos de carbono, 15% a 20% de
protenas y los lpidos para completar aporte de caloras. En nios
mayores o adultos puede ser 20-25% protenas, 50-55% hidratos de
carbono complejos, y 25% de lpidos. Es importante proporcionar el
3% como cidos grasos esenciales de la familia de los 6 y un 1% de
los 3.
Glucogenosis tipo IV
Fue descrita por Andersen en 1956 y se produce por la deficiencia de
la enzima amilo-1,4 a 1,6-transglucosidasa o enzima ramificadota
(Figura 3), su herencia es autosmica recesiva y el gen ha sido
codificado en el cromosoma 3p12 (OMIM 232500). Las mutaciones
R515C, F257L, R524X, R515H se asocian a la forma heptica, las
mutaciones Y329S, R524Q, IV5+2T>C, L224P a la forma no
progresiva juvenil.
Clnica y diagnstico
Clnicamente es extremadamente heterognea, debido a la existencia
de isoformas. La forma clsica heptica precozmente progresa a una
cirrosis e insuficiencia heptica, seguida de fallecimiento a causa de
la falla heptica o de complicaciones derivadas de la hipertensin
portal asociada. Presentan miopata perifrica, con o sin
cardiomiopata, neuropata y cirrosis heptica. La presentacin
muscular est dividida en 4 grupos segn presentacin clnica: forma
perinatal (fetal) con hidrops fetal y polihidroamnio, artrogriposis en
extremidades;
forma
congnita:
hipotona,
hiporreflexia,
cardiomiopata; forma infantil neuromuscular: miopata, o cardiopata,
intolerancia al ejercicio; forma adulta: distrofia muscular, dificultad
progresiva para caminar, debilidad de extremidades proximales,
mayor en brazos que piernas, tetraparesia piramidal, neuropata
perifrica.
El diagnstico se establece demostrando depsitos de glucgeno
anormal en hgado y eventualmente msculo, aunque hay casos
publicados sin depsito patolgico muscular. Se confirma mediante
medicin de actividad enzimtica en hgado, eritrocitos, y
fibroblastos. Es posible identificar heterocigotos y realizar diagnstico
prenatal.

Tratamiento
No hay tratamiento especfico disponible y los numerosos intentos
teraputicos usando
corticoesteroides, dietas alta en protenas o baja en hidratos de
carbono, o la administracin de alfa-1,4-glucosidasa y alfa-1,6glucosidasa no han tenido xito. Hay publicaciones que destacan una
mayor sobrevida con un control diettico estricto de la hipoglicemia
de ayuno.
El trasplante heptico ha sido beneficioso no slo por los problemas
hepticos sino que tambin por los musculares.
Glucogenosis tipo V
La glucogenosis tipo V o enfermedad de McArdle (31) se produce por
el dficit de miofosforilasa (Figura 4), el gen PYGM ha sido localizado
en el cromosoma 11q13 (OMIM 608455). Se han descrito isoformas de
esta enzima en hgado y corazn pero estn normales en esta
patologa. Es la glucogenosis del msculo esqueltico y miopatias
ms frecuente, con una prevalencia de 1:100.000 en USA.
Clnica y diagnstico
Presentan intolerancia a la contraccin muscular esttica e isomtrica
(levantar peso o empuar la mano) y al ejercicio dinmico (subir
escaleras, correr, caminar rpido) causando cansancio, fatigabilidad,
mialgias de intensidad variable, calambres, sensacin de rigidez o de
aumento de volumen muscular, debilidad, sensibilidad a la palpacin
muscular.
Estos sntomas se alivian despus del reposo de manera que el
paciente aprende a evitarlos, adecuando sus actividades diarias y
reduciendo la actividad fsica. Cualquier forma de malestar
desencadenado por el ejercicio y aliviado con reposo se debe
sospechar una deficiencia de fosforilasa.
Los sntomas pueden variar segn la edad, existiendo tres fases de
sntomas: en infancia y adolescencia el nico sntoma puede ser la
fatigabilidad fcil. Hacia los 20 aos pueden aparecer los calambres y
debilidad con el ejercicio, a menudo asociados a mioglobinuria
transitoria. La mioglobinuria puede ser tan severa que cause
insuficiencia renal. Finalmente en la adultez se desarrolla debilidad y
franca atrofia muscular. Estas fases son extremadamente variables en
intensidad y pueden no estar presentes en todos los pacientes.
La mayora de los casos se diagnostican en la adultez; en la infancia
las molestias son inespecficas como cansancio y fatigabilidad, de
modo que estos nios son catalogados a menudo como nios flojos o
sedentarios.

La anamnesis es fundamental para el diagnstico. El examen entre


los episodios sintomticos es, en general, completamente normal. En
algunos casos la mioglobinuria puede ser evidenciada despus de
ejercicio. Los calambres pueden ser reproducidos sometiendo al
paciente a ejercicio isqumico, usando un manguito de presin. Esto
produce acortamiento y rigidez del msculo, generando una
verdadera contractura con calambre que puede ser muy dolorosa y
que puede persistir una vez que la circulacin es restablecida.
Despus de esta prueba no se observa el aumento de 2 a 5 veces
sobre el valor basal de lactato y piruvato que se produce en un
individuo normal. Esto puede ser medido en sangre venosa de la zona
isqumica y es caracterstico del dficit de miofosforilasa aunque no
patognomnico, pues adems se ve en la ausencia de otras enzimas
de la va glucoltica.
La histoqumica muestra ausencia de fosforilasa muscular, y el exceso
de glucgeno sospechado mediante tincin de PAS es confirmado por
microscopia electrnica. El diagnstico debe ser confirmado por la
biopsia muscular y por estudio molecular en el gen PYGL.
Tratamiento
La mayora de los pacientes aprende a restringir su actividad fsica. El
uso de dietas ricas en protenas o grasas no mejora la tolerancia al
ejercicio. Estudios recientes han observado que al proporcionar una
dieta rica en hidratos de carbonos complejos (almidn) se mejora la
tolerancia al ejercicio y aumenta la capacidad oxidativa, si se
comparar con el uso de una dieta rica en protenas. Basndose en
estos resultados, se recomienda una dieta muy parecida a la que se
entrega para prevenir la arteriosclerosis. La suplementacin con
creatina, D-ribosa o vitamina B6 no ha tenido resultados positivos.

Glucogenosis tipo VI
La glucogenosis tipo VI o enfermedad de Hers, es una forma poco
frecuente, y la enzima defectuosa es la fosforilasa heptica, el gen
PYGL se encuentra en el cromosoma 14q21- q22 (OMIM 232700) y se
han identificado varias mutaciones.
Clnica y diagnstico
Se presenta con hepatomegalia y abdomen prominente y una
tendencia moderada a la hipoglicemia en ayuno. El crecimiento del
hgado disminuye lentamente y desaparece en la pubertad. El bazo y
riones estn de tamao normal. Tiene leve retardo del crecimiento y
su desarrollo mental es normal.

En los exmenes de laboratorio se encuentra aumento en suero de


transaminasas, triglicridos y colesterol. El diagnstico se confirma
por estudio enzimtico por biopsia heptica, pero algunos casos
pueden tener una actividad enzimtica elevada, por ello es necesario
realizar estudio molecular para identificar las mutaciones.
Tratamiento
No necesitan tratamiento especfico, excepto si se vuelven
sintomticos durante cuadros infecciosos o ayunos prolongados. La
alimentacin debe ser fraccionada para prevenir ayunos y evitar las
hipoglicemias especialmente en los ms jvenes. Es importante
proporcionar una comida en la noche, antes de acostarse, rica en
protenas y almidn, evitar ayunos prolongados nocturnos. Las grasas
poliinsaturadas son beneficiosas para evitar la hipercolesterolemia. El
retraso del crecimiento inicial se normaliza posteriormente, llegando a
tener estura normal y mnima hepatomegalia en etapa de adulto.
Evitar el alcohol. La esperanza de vida es normal.
Glucogenosis tipo VII
Tarui describi esta enfermedad en 1965 y se produce por una
deficiencia de la actividad de la fosfofructoquinasa muscular (Figura
4), (OMIM 610681), el gen ha sido localizado en el cromosoma
12q13.3 y se han identificado 20 mutaciones. La fosfofructoquinasa
es una enzima tetramrica compuesta por tres tipos de subunidades:
muscular (M), heptica
(L) y plaquetaria (P) de tamao molecular parecido y que se expresan
variablemente en diferentes tejidos
Clnica y diagnstico
Se divide en dos formas de presentacin: grave infantil que
manifiestan insuficiencia respiratoria y la del adulto con intolerancia
al ejercicio, calambres, fatigabilidad, En ambas formas aparece
rabdomilisis y mioglobinuria, frecuentemente asociado a anemia
hemoltica e hiperuricemia (41). El electrocardiograma muestra un
bajo voltaje, taquicardia ectpica supraventricular, ensanchamiento e
insuficiencia de la vlvula mitral, agrandamiento del atrium izquierdo,
hipertrofia ventricular izquierda y disfuncin sistlica.
Las manifestaciones neurolgicas progresan a convulsiones parciales
complejas, visin doble, parlisis facial, bradidiadocoquinesias,
debilidad distal de extremidades superiores y aumento de los
calambres.
Los glbulos rojos pueden ser usados para llegar al diagnstico
bioqumico, pero para establecer un diagnstico certero se
recomienda biopsia muscular con estudio
inmunohistoqumico y estudio molecular.
Tratamiento

Las opciones de tratamiento son semejantes a la enfermedad de Mc


Ardle.
Glucogenosis tipo IX
Se produce por la deficiencia de la fosforilasa quinasa (Figura 4),
haloenzima compuesta por 4 subunidades (, , , ). La isoforma
est ubicada en el gen PHKA1 (msculo) localizada en el cromosoma
Xq12-q12 y el gen PHKA2 (hgado) en el cromosoma Xp22.2-p22.21
(OMIM 30600). La subunidad en el gen PHKB ubicado en el
cromosoma 16q12- q13. La isoforma tiene 2 sitios activos, los
cuales han sido ubicados en el gen PHKG1 (cromosoma 7p11.2) y gen
PHKG2 (cromosoma 16p12.1-p11.2) y se han encontrado 12
mutaciones. La ltima subunidad o calmodulin, inhibe la actividad
de la fosforilasa quinasa con una disminucin de calcio inico y se
han descrito tres genes independientes: CALM1, CALM2, CALM3.
Todas las formas son de herencia autosmica recesiva, excepto la
isoforma .
Este complejo enzimtico es activador especfico de la fosforilasa
quinasa y una llave de control en transporte de glucosa desde el
glucgeno. La complejidad de esta enzima, lleva a una variabilidad en
los sntomas clnicos.
Clnica y diagnstico
La isoforma PHKA2 se caracteriza por hipoglicemias,
hepatomegalia,
enfermedad
heptica
crnica,
retardo
del
crecimiento, y del desarrollo motor y mental. Manifiestan
hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia, e hiperquetonemia por un
ayuno prolongado. Los sntomas disminuyen con la edad. En la PHKA1
se produce intolerancia al ejercicio, calambres, mialgias, decaimiento
y mioglobinuria. En la subunidad los sntomas son menos graves, y
presentan hepatomegalia, hipoglicemia slo despus de un ayuno
prolongado. La isoforma PHKG2 presenta hepatomegalia,
hipoglicemias recurrentes a ayunos, respuesta alterada de glucagn,
fibrosis y desarrollan cirrosis o adenomas.
El diagnstico se hace por biopsia heptica o muscular, pero se
establece el diagnstico diferencial entre las diferentes formas de
presentacin por estudio de mutaciones.
Tratamiento
Esta dirigido a prevenir las hipoglicemias, el uso de alimentacin
enteral, con ingesta alta en hidratos de carbono, almidn crudo,
fraccionado, y alimentacin nocturna por sonda nasogstrica permite
un crecimiento en parmetros de normalidad y buena respuesta
clnica.

Glucogenosis tipo XI
Es el defecto congnito del transportador de glucosa de los
hepatocitos y clulas tubulares renales con prdida funcional (Figura
4). Se conoce como sndrome de Fanconi-Bickel. Es de herencia
autosmica recesiva, el gen SLC2A2 o GLUT-2 localizado en el
cromosoma 3q26.1-26.3 (OMIM 227810) y se han descrito 23
mutaciones, de las cuales 12 son de Turqua.
La hipoglicemia en ayuno se produce por la alteracin del transporte
de la glucosa desde el hepatocito al torrente sanguneo, resultando
aumento de la glucosa intracelular porque la neoglucognesis inhibe
la degradacin de glucgeno y ste se acumula en el hepatocito y
clulas tubulares renales. La prdida de glucosa por el rin
contribuye a la hipoglucemia. Se produce galactosuria y galactosemia
por este defecto, se puede confundir con una galactosemia clsica.
Clnica y diagnstico
Generalmente durante el primer ao de vida hay detencin del
crecimiento, osteopenia y posteriormente raquitismo, hepatomegalia,
nefropata de Fanconi.
Los exmenes de laboratorio muestran hipoglicemia y cetonemia en
ayuno e hiperglicemia e hipergalactosemia en estados post
absortivos, hipercolesterolemia e hipertrigliceridemia hipofosfatemia,
aminoaciduria generalizada, fosfaturia, galactosuria, glucosuria y
proteinuria.
El diagnstico se realiza por biopsia heptica que muestra
acumulacin de glucgeno y esteatosis. Por la intolerancia a la
galactosa, pueden ser diagnosticados por pesquisa neonatal para
galactosemia.
Tratamiento
El tratamiento est dirigido a estabilizar la glicemia y compensar las
prdidas renales de agua, electrolitos y vitamina D (1,25dihidroxicolecalciferol ). Restringir la galactosa e indicar una dieta
como para una diabetes mellitus, con fraccionamiento de comidas e
hidratos de carbono complejos como almidn crudo. Como no est
alterado el metabolismo de la fructosa se puede usar como
alternativa, ya que mejora el transporte intestinal de monosacridos y
su absorcin intestinal.