Guía Andaluza LLC2012.

RECOMENDACIONES
PARA EL
DIAGNSTICO Y
TRATAMIENTO DE
LA LEUCEMIA
LINFTICA CRNICA
Asociacin Andaluza de Hematologa y
Hemoterapia
Grupo
Andaluz
de
Neoplasias
Linfoides
2 edicin
Gua para el diagnstico y tratamiento de la LLC

Asociacin Andaluza de Hematologa y Hemoterapia
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Grupo Andaluz de Neoplasias Linfoides

Almagro Snchez de la Puerta, Manuel
Durn Nieto, M Soledad
Prez Fernndez, Inmaculada
Capote Cdiz, Francisco Javier
Casanova Espinosa, Mara
De la Cruz Vicente, Ftima
Durn Cabral, Jos Mara
Espeso de Haro, Manuel
Fernndez Valle, M Carmen
Ferrer Chaves, Carmen
Garca Prez, M Jos
Guzmn Zamudio, Jos Luis
Jimnez Gonzalo, Francisco Jos
Medina Prez, M ngeles
Ros Herranz, Eduardo
Rodrguez Fernndez, Alicia
Rodrguez Fernndez, M Jos
Rodrguez Rodrguez, Juan Nicols
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versin 2 (enero 2012)

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GRUPO DE TRABAJO
Coordinador
Eduardo Ros Herranz.
Servicio de Hematologa.
Hospital Universitario Virgen de Valme.
Sevilla
Grupo de Trabajo
Francisco Jos Jimnez Gonzalo. Hospital Comarcal de la Merced. Osuna.
Alicia Rodrguez Fernndez. Hospital Universitario Virgen Macarena. Sevilla.
Juan Nicols Rodrguez Rodrguez. Hospital Juan Ramn Jimnez. Huelva.
Ftima de la Cruz Vicente. Hospital Universitario Virgen del Roco. Sevilla.
(en representacin del Grupo Andaluz de LLC).
Revisor externo
Ana Marn Niebla. Hospital Universitario Virgen del Roco. Sevilla.
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SUMARIO
PERIODO DE VIGENCIA Y EVALUACIN ...................................................................... 5

DEFINICIN DE LA ENFERMEDAD .............................................................................. 6
DIAGNSTICO DE LA ENFERMEDAD .......................................................................... 9
SISTEMAS DE ESTADIAJE ......................................................................................... 14
FACTORES PRONSTICOS DE LA LLC ........................................................................ 16
BASES RACIONALES DEL TRATAMIENTO .................................................................. 23
CRITERIOS DE RESPUESTA ....................................................................................... 29
PRUEBAS DIAGNSTICAS ........................................................................................ 31
TRATAMIENTO DE LA LLC ........................................................................................ 35
TRATAMIENTO DE PRIMERA LNEA ......................................................................... 37
TRATAMIENTO DE SEGUNDA LNEA ........................................................................ 41
PROFILAXIS ANTIINFECCIOSA .................................................................................. 43
COMPLICACIONES AUTOINMUNES .......................................................................... 45
ESQUEMAS QUIMIOTERPICOS .............................................................................. 51
CONSIDERACIONES CON EL USO DE RITUXIMAB EN LLC ........................................... 53
CONSIDERACIONES CON EL USO DE ALEMTUZUMAB EN LLC .................................... 54
BIBLIOGRAFA ......................................................................................................... 57
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PREFACIO
Es para m una gran satisfaccin el poder presentaros este documento, fruto del gran trabajo
realizado por el Grupo Andaluz de Neoplasias Linfoides, bajo la extraordinaria coordinacin del
Dr. Eduardo Ros Herranz.
En esta breve monografa, vais a encontrar el resultado del trabajo de consenso, realizado por
los miembros del Grupo, orientado a la mejor comprensin y esquematizacin de aspectos
relacionados con el diagnstico y tratamiento de la Leucemia Linftica Crnica. El trabajo est
fundamentado no slo en el consenso -como ya he reseado- sino, tambin en el rigor cientfico
como debe corresponder a cualquier publicacin mdica, y est avalado por la cualificacin
profesional de los hematlogos componentes del Grupo.
En definitiva, quiero expresar mi reconocimiento a los autores y mi agradecimiento como
presidente de la AAHH porque con acciones como sta, ponemos en valor las lneas de trabajo
emprendidas en nuestro mbito territorial, al tiempo que ponemos a disposicin de todos, una
buena herramienta para la ayuda en la toma de decisiones correctas a favor de nuestros
pacientes hacia quienes dirigimos nuestros mximos esfuerzos para ofrecerles una atencin de
calidad y orientada hacia la excelencia clnica.
Recibid, pues, mi agradecimiento en nombre de los hematlogos andaluces.
Antonio Fernndez Jurado

Presidente de la AAHH
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PERIODO DE VIGENCIA Y EVALUACIN

Esta segunda versin de la Gua es una actualizacin de la primera versin de octubre de 2009,
en su momento consensuada por todos los miembros del Grupo Andaluz de Neoplasias
Linfoides participantes en las diferentes reuniones de trabajo en las que se ha fue elaborando y
discutiendo. Este protocolo intenta reunir la evidencia cientfica ms actualizada hasta la fecha y
adaptarla a nuestro entorno, lo que implica que algunas recomendaciones podran exigir el uso
de frmacos por indicacin compasiva. Aquellas recomendaciones en que no hay evidencia
cientfica con suficiente nivel de evidencia se han tomado por consenso del grupo revisor.
La Gua tiene por objetivos:
1. Aunar criterios de decisin y establecer unas recomendaciones basadas en las
evidencias cientficas ms recientes sobre el diagnstico y tratamiento de pacientes
afectos de leucemia linftica crnica (LLC) con el objeto doble de reducir la variabilidad
clnica en esta neoplasia hematolgica e implantar las bases para la recogida de
informacin derivada de los mismos que permita extraer conclusiones en el contexto de
la prctica clnica diferente a la de los ensayos clnicos.
2. Adaptar las recomendaciones de la Gua para el diagnstico y tratamiento de la LLC del
IW on CLL/NCI (Hallek M et al. Blood 2008;111:5446) a la prctica clnica en nuestro
mbito.
3. Reunir la experiencia del grupo en cuestiones prcticas no resueltas por los diferentes
ensayos clnicos sobre LLC.
El objetivo de disminuir la variabilidad en nuestra prctica clnica mediante el seguimiento de
recomendaciones consensuadas y el registro de datos indudablemente conlleva:
o
Asegurar que todos los pacientes recibirn el mejor tratamiento independientemente de

donde sean diagnosticados y tratados.
Controlar y reducir la incidencia de efectos secundarios a corto y largo plazo.
Conocer las tasas de respuesta (completa y total) as como la duracin de la misma, de

manera que pueda ser comparada entre centros.
La Gua ser revisada con periodicidad para incluir la nueva evidencia cientfica relevante. El
grupo de trabajo, en nombre de todo el Grupo Andaluz, espera que esta nueva versin sea de
utilidad para todos nuestros compaeros hematlogos.
Eduardo Ros Herranz
Coordinador de la Gua.
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DEFINICIN DE LA ENFERMEDAD
La leucemia linftica crnica (LLC) es una enfermedad por proliferacin de linfocitos B
monoclonales IgD y/o IgM, maduros pero incompetentes, con una nivel proliferativo muy bajo y
que se acumulan progresivamente en sangre perifrica (SP), mdula sea (MO) y rganos
linfoides principalmente. La clasificacin OMS/WHO de las neoplasias linfoides la define como
una neoplasia de linfocitos B de aspecto monomorfo a expensas de clulas de pequeo tamao
de aspecto redondeado, citoplasma escaso y ncleo compacto sin nuclolos evidentes, y que
adems de antgenos de lnea B expresan CD5 y CD23.
El diagnstico de la LLC se basa en la informacin que proporcionan las manifestaciones
clnicas, la morfologa y el estudio del inmunofenotipo. Inicialmente el diagnstico se basaba en
las recomendaciones del National Cancer Institute (NCI) que consideraba la necesidad de una
linfocitosis superior a 10.000/L y posteriormente a 5.000/L. En el ao 2008 estos criterios
fueron revisados por el International Working CLL (IWCLL) que estableci el diagnstico ante la
presencia un recuento de al menos 5.000 linfocitos B clonales por microlitro demostrados por
inmunofenotipo, y que persiste durante al menos 3 meses1.
Existen al menos dos entidades a considerar cuando el recuento de linfocitos no alcanza los
valores establecidos por el IWCLL:
Linfocitosis B monoclonal: Se define por la presencia de una cifra de linfocitos B clonales

inferior a 5.000/L en sujetos por otro lado sanos y con un fenotpico caracterstico de LLC.
Es una entidad relativamente frecuente (5-10% de la poblacin, dependiendo de la edad) y
se considera una fase previa al desarrollo de la enfermedad, aunque no necesariamente
debe evolucionar a ella, habindose estimado un riesgo de transformacin anual a LLC del
1-2% por ao. No obstante, su historia natural no est del todo definida. Los criterios
diagnsticos son2:
1. Documentacin de la presencia de clonalidad B por uno de las siguientes tcnicas:
Restriccin de cadenas ligeras.
Reordenamiento de las cadenas pesadas de las inmunoglobulinas.
Presencia de un fenotipo especfico de LLC.
2. Recuento absoluto de clulas B inferior a 5.000/L

3. Ausencia de otras manifestaciones de sndrome linfoproliferativo o enfermedad
autoinmune:
Ausencia de adenopatas, hepato- o esplenomegalia.
Ausencia de manifestaciones B (astenia, prdida de peso o sudoracin

nocturna).
Ausencia de enfermedad autoinmune o infecciosa.
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linfoma difuso de linfocitos pequeos: Es aquella situacin en la que la enfermedad est

confinada a los ganglios linfticos y/o MO con la misma morfologa celular e
inmunofenotipo, pero sin la expresin definitoria en SP tpica de LLC. La clasificacin
OMS/WHO la considera una manifestacin diferente de la misma entidad pero con su
misma historia y evolucin natural. El estudio inmunofenotpico de estas clulas demuestra
una mayor expresin de molculas de adhesin que las clulas tpicas de LLC.
La LLC es la neoplasia hematolgica ms frecuente en pases occidentales ya que representa

casi el 30-40% de todas las leucemias. Tiene una incidencia anual que oscila entre 1 y
5,5/100.000 habitantes. La edad mediana de diagnstico es 72 aos y la edad media de
fallecimiento por LLC es 79 aos. El riesgo de desarrollar LLC aumenta con la edad, de forma
que casi el 70% de los pacientes es mayor de 65 aos cuando se diagnostica. Aunque es una
enfermedad de claro predominio en ancianos, un porcentaje importante de casos aparece en
edades ms tempranas, con un 20-30% de los casos en menores de 55 aos. Predomina en el
sexo masculino en una proporcin 1,6:1.
No existen factores etiopatognicos conocidos. Aunque en la mayora de los casos son
espordicos, se pueden encontrar acumulacin dentro de la misma familia, presentando un
familiar de primer grado un riesgo tres veces superior de desarrollar la enfermedad u otro
sndrome linfoproliferativo. Los casos familiares se caracterizan por presentar el fenmeno de
anticipacin, es decir, el desarrollo de la enfermedad en edades ms tempranas, casi 14 aos

menos de media3.
Al diagnstico la mayora de los pacientes se encuentran asintomticos y de hecho, uno de
cada 4 es detectado en analticas rutinarias por otros motivos. Menos del 5% de enfermos
debuta con clnica B y slo 5-10% debutan con citopenias perifricas.
El sndrome de Richter hace referencia a la transformacin a linfoma B agresivo, generalmente
un linfoma difuso de clulas grandes (LDCGB) de fenotipo post-germinal y, en menor medida
(en torno a 1% de casos), un linfoma de Hodgkin clsico. Su diagnstico es exclusivamente
histolgico. En la mayora de los casos (80% de pacientes), las clulas estn relacionadas
clonalmente con la LLC pero puede desarrollarse igualmente como neoplasia secundaria. Tiene
un riesgo de incidencia de 8-24% a los 10 aos segn las series (1-2% anual) y se cree que es
debido a adquisicin de defectos genticos secundarios (fundamentalmente mutaciones en
p53). Factores pronsticos asociados a richterizacin son la presencia de marcadores genticos
y biolgicos adversos (CD38+, estado no mutado, ausencia de del(13q), presencia de IGHV439, etc.) y adenopatas voluminosas. Implica una supervivencia media de 6-8 meses, aunque
depende de los factores adversos4 con los que debuta (tabla 1). No existe terapia estndar y
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suelen usarse esquemas propios de LDCGB. Hasta un 20% de pacientes pueden vivir ms de 5
aos si responden a quimioterapia agresiva basada en cisplatino u oxaliplatino.
El desarrollo de cuadros linfoproliferativos causados por infeccin viral (generalmente VEB)
como ocurre tras la terapia con fludarabina o anticuerpos monoclonales (sobre todo
alemtuzumab) no se considera estrictamente sndrome de Richter.
Tabla 1. Sistema de puntuacin pronstica para el sndrome de Richter.
n factores
Riesgo
Supervivencia
Bajo
1,12
Bajo-intermedio
0,90
Intermedio-alto
0,33
Alto
0,14
0-1
4-5
Factores de riesgo: Performance status > 2 elevacin LDH, trombocitopenia < 100.000/L, tamao ganglionar
5 cm y ms de 2 lneas de tratamiento previo.
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DIAGNSTICO DE LA ENFERMEDAD
El diagnstico de la LLC se basa en los criterios del IWCLL1 por lo que se requiere la
realizacin de un hemograma con recuento diferencial, la valoracin de la morfologa y el
estudio del inmunofenotipo en SP. Existen adems otras tcnicas que, aunque no son
diagnsticas en s mismas, permiten conocer mejor la enfermedad, establecer un diagnstico
diferencial con otras linfocitosis (reactivas o clonales), realizar una valoracin pronstica y
conocer la situacin global del paciente:
1. Hemograma y recuento diferencial. Permite establecer la existencia de una linfocitosis, y
adems la situacin del resto de lneas hematolgicas.
2. Morfologa de SP. Se precisa de extensiones de buena calidad y frescas, lo que evita la
posibilidad de artefactos. Es el primer paso del proceso diagnstico y permite su
diferenciacin de otros sndromes linfoproliferativos. Tradicionalmente la LLC se clasifica
desde un punto de vista citolgico en:
a. LLC tpica (80% de casos): Se caracteriza por la presencia de linfocitos de pequeo
tamao, aspecto maduro con ncleo regular, cromatina compacta, ausencia de
nuclolo visible y un citoplasma escaso, dispuesto como un fino anillo alrededor del
ncleo. Una pequea proporcin de clulas no superior al 10% puede mostrar
aspecto prolinfocitoide o con ncleo irregular.
Son caractersticas en el estudio de extensin la aparicin de las manchas de
Gmprecht (smudge o basket cells): restos celulares consecuencia de la realizacin

de las extensiones, y a las que algunos autores le han conferido valor pronstico5,
de forma que cuando son inferiores a 30% (segn la frmula: [manchas de Gmprecht
/ linfocitos intactos + manchas de Gmprecht] x 100) se asocian a menor supervivencia.
b. LLC atpica (20% de casos): Estn asociadas a peor pronstico y pueden

subdividirse en:
LLC con aumento de prolinfocitos (> 10% y < 55%) que se designa como
LLC/LP.
LLC atpica, con diferenciacin linfoplasmoctica y/o presencia de clulas

hendidas.
3. Inmunofenotipo de SP. No existe un marcador especfico que permita el diagnstico de

LLC, por lo que se recurre a un panel integrado por varios antgenos. Se define por:
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Expresin de los T-antgenos CD5 y CD43 ms el antgeno CD23.
Expresin de CD19 con dbil expresin de otros antgenos de serie B:

CD22, CD20, Fmc7 y CD79b. Frecuentemente la expresin de Fmc7 y
CD79b suele ser ausente.
Expresin dbil o incluso ausente de inmunoglobulinas de superficie (sIg)

con restriccin de cadenas ligeras kappa o lambda (nunca las dos), como
dato de monoclonalidad.
Existen otros marcadores como CD38 y ZAP70 que, aunque carecen de valor en el
diagnstico, presentan importancia pronstica. Pueden existir variaciones en el fenotipo
especialmente en aquellos casos con trisoma 12.
En base a estas caractersticas, Moreau et al6 en 1997 establecieron un sistema de
puntuacin basado en 5 marcadores de membrana que permitiera la diferenciacin de
la LLC con otros sndrome linfoproliferativos B. Con este sistema, ms del 90% de las
LLC muestran una puntuacin de 4-5, mientras que ningn linfoma lo presenta superior
a 2 (tabla 2).
Tabla 2. Sistema de puntuacin fenotpica para el diagnstico de LLC.
Puntuacin
Marcador
CD5
Positivo
Negativo
CD23
Positivo
Negativo
FMC7
Negativo
Positivo
Dbil
Moderado / fuerte
Negativo / dbil
Moderado / fuerte
Ig superficie
CD22 / CD79b
Existen otros estudios que, aunque no son necesarios para establecer el diagnstico, son de
utilidad para valorar el pronstico, como mtodo de cuantificar la masa tumoral, para valorar la
existencia de comorbilidades o para identificar la causa de las citopenias.
1. Estudio de MO. No se precisa para su diagnstico, y aunque se le confiri valor pronstico
segn el patrn de infiltracin, actualmente existen otros marcadores que proporcionan
mayor informacin. Se recomienda su realizacin en tres situaciones:
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a. Exclusin de otros sndromes linfoproliferativos crnicos cuando el diagnstico de

LLC no es concluyente
b. Estudio del origen de citopenias perifricas
c.
Para evaluar respuesta medular (generalmente en el contexto de un ensayo

clnico).
2. Biopsia ganglionar. Slo es necesaria para el diagnstico de transformacin histolgica o

sndrome de Richter.
3. Estudios genticos. Debido al bajo ndice mittico de la LLC, la citogentica convencional
tiene poco valor, por lo que es preciso recurrir a tcnicas de hibridacin in situ fluorescente
(FISH). Los estudios FISH aportan utilidad en valoracin pronstica (tanto en supervivencia
como respuesta a tratamiento) y en situaciones de duda diagnstica con otros sndromes
linfoproliferativos B.
Diagnstico diferencial.
diferencial
Se establecer entre las linfocitosis no clonales (de causa infecciosa, inflamatoria, postesplenectoma, etc.), la linfocitosis monoclonal B y los sndromes linfoproliferativos B.
Las linfocitosis de causa infecciosa (por lo general mononucleosis, toxoplasmosis o por
Bordetella pertussis, entre otros) son transitorias y estn ausentes en MO. Adems al
no tener carcter clonal no presenta restriccin de cadenas ligeras en los estudios por
citometra de flujo.
La linfocitosis B monoclonal presenta un fenotipo indistinguible del tpico de la LLC2,

pero los criterios diagnsticos del IWCLL exigen
un recuento linfocitario inferior a
5.000/L, y ausencia de adenopatas, hepato-esplenomegalia o citopenias. La

presencia de stas, independientemente del recuento linfocitario, es suficiente para
catalogar el caso de LLC.
Los otros sndromes linfoproliferativos B se diferencian de la LLC por la morfologa

celular, el patrn de infiltracin de MO, el inmunofenotipo y las alteraciones
citogenticas. Las formas ms frecuentes son las otras leucemias crnicas de clulas B
(leucemia prolinfoctica y tricoleucemia) y los linfomas B con expresin en SP (linfoma
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de clulas del manto, linfoma esplnico de la zona marginal, linfoma linfoplasmoctico y

linfoma folicular). Sus rasgos diferenciales se reflejan en las tablas 3 y 4.
Tabla 3: Diagnstico diferencial entre la LLC y otras leucemias crnicas B.
LLC
LPL
TL
Tamao celular
Pequeo
Medio
Medio / Grande
Cromatina
Compacta
Inmadura
Laxa
Morfologa
Nuclolo
No
Vesiculoso
prominente
No
Contorno nuclear
Regular
Regular
Arrionado
Citoplasma
Escaso
Medio
ndice LLC
4-5
0-2
CD5
++
-/+
Negativo
CD23
++
-/+
Negativo
Positivo dbil
Positivo fuerte
Positivo fuerte
FMC7
-/+
++
++
CD79b
Dbil
Fuerte
Moderado
Negativa
Negativa
Dbil
del(13q)
50%
Presente
Ausente
del(11q)/ATM
20%
Presente
Ausente
+12
15%
Rara
No (ocasional)
del(17p)/p53
10%
50%
No
Abundante y con
prolongaciones
Inmunofenotipo
SIg
Ciclina D1
Citogentica (FISH)
LLC:
LLC leucemia linfoide crnica, LPL:
LPL leucemia prolinfoctica, TL:
TL Tricoleucemia.
SIg:
SIg inmunoglobulinas de superficie. ++:
++ positiva en > 75%, -/+:
/+ positiva en 10-25%.
Adaptado de Matutes E, Attygalle A, Wotherpoon A, et al. Diagnostic issues in chronic lymphocytic leukemia.
Baillieres Best Pract Res Clin Haematol 2010; 23: 3-20.
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Tabla 4. Diagnstico diferencial de LLC con linfomas B con expresin en sangre perifrica.
LLC
LCM
LEZM
LF
Pequeo
Mediano
Pequeo
Pequeo
Punteada
Compacta
Compacta
No
No
No
Regular
Hendido
Morfologa.
Tamao celular
Cromatina
Nuclolo
Contorno
nuclear
Citoplasma
Agrupada en
grumos
No
Redondo
Con
hendiduras
Escaso
Medio
Escaso
Escaso
ndice LLC
4-5
1-2
0-2
0-1
CD5
++
++
Negativo
CD10
Negativo
Negativo
++
CD23
++
-/+
-/+
-/+
Dbil
Fuerte
Fuerte
Fuerte
FMC7
-/+
++
++
++
CD79b
Dbil
Fuerte
Fuerte
Fuerte
Negativa
Positiva
Negativa
Negativa
Inmunofenotipo.
SIg
Ciclina D1
LLC:
LLC leucemia linfoide crnica, LCM:
LCM Linfoma de clulas del manto. LEZM:
LEZM Linfoma esplnico de la zona marginal. LF:
LF
Linfoma folicular. SIg:
SIg inmunoglobulinas de superficie. ++:
++ positivo en > 75%,+: positivo en el 25-75% de los casos. -/+:
/+
positiva en 10-25%. -: negativo o positivo en menos del 10%.
Adaptado de Matutes et al. Diagnostic issues in chronic lymphocytic leukemia. Baillieres Best Pract Res Clin Haematol
2010; 23: 3-20 y Gribben, JG. How I treat CLL up front. Blood. 2010; 115: 187-197.
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SISTEMAS DE ESTADIAJE
La historia natural de la LLC es extremadamente variable, con supervivencias que oscilan entre
los 2 y 20 aos. Con el propsito de intentar individualizar cul ser la evolucin de cada
paciente se describieron los sistemas de estadiaje. De entre los diferentes sistemas
establecidos destacan por su amplia difusin, tanto en la prctica clnica como en los ensayos
clnicos,
los sistemas de Rai7 y Binet8. Ambos sistemas predicen pronstico pero son
incapaces de identificar qu pacientes tendrn comportamiento agresivo, sobre todo en

estadios iniciales, y tampoco pronostican respuesta a tratamiento.
En ambos sistemas la afectacin ganglionar, heptica o esplnica se basa en los datos
obtenidos mediante la simple exploracin fsica, sin recurrir a tcnicas de imagen.
Sistema de RAI.
Se basa en la idea de que el aumento de la masa tumoral en la LLC es gradual y progresivo,
inicindose en MO y SP, continuando por la afectacin ganglionar, bazo, hgado y
posteriormente acaba con desarrollo de citopenias por amplia infiltracin medular. Este sistema
tradicionalmente ha sido el ms usado en EEUU. Establece cinco estadios, cada uno con una
evolucin diferente (tabla 5).
Tabla 5. Sistema de estadiaje de Rai et al.
Riesgo
Estadio
Bajo
Linfocitosis en sangre o mdula sea
126-150 meses
Linfocitosis + adenopatas
92-101 meses
Intermedio
II
Descripcin
Linfocitosis + esplenomegalia y/o

hepatomegalia (con o sin adenopatas)
Supervivencia
53-71 meses
Linfocitosis con anemia (hemoglobina

III
inferior a 11 g/dL) con o sin adeno-,
19-23 meses
hepato- o esplenomegalia
Alto
Linfocitosis con trombocitopenia

IV
(plaquetas inferiores a 100.000/L) con o

sin adeno-, hepato- o esplenomegalia o
19-23 meses
con anemia.
Con posterioridad, estos cinco estadios se modificaron e integraron en solo tres grupos de
riesgo (sistema Rai modificado), considerando las similitudes entre los estadios I-II y III-IV:
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Bajo riesgo (18-20% de pacientes): Estadio 0, con una supervivencia superior a 10

aos.
Intermedio (50-60% de casos): Estadios I y II, con una supervivencia media de 7 aos.
Alto riesgo (28-30%): Estadios III y IV, con una supervivencia de tan slo 19 meses.
Sistema de BINET.
Toma en consideracin las reas afectas por la enfermedad: cadenas ganglionares cervicales,
axilares e inguinales (independientemente que sean uni- o bilaterales), el hgado y el bazo,
junto con la posibilidad de aparicin de anemia y/o trombocitopenia. As, los pacientes se
estadian dependiendo del nmero de reas afectadas y la presencia/ausencia de anemia y/o
trombocitopenia. Tradicionalmente este sistema ha sido el ms usado en Europa.
Tabla 6. Sistema de estadiaje de Binet et al.
Estadio
Frecuencia
Descripcin
Afectacin de menos de tres
50%
reas ganglionares, sin anemia

ni trombocitopenia
35%
Afectacin de tres o ms reas,

sin anemia ni trombocitopenia
Supervivencia
Comparable a control
ajustado por la edad
84 meses
Presencia de anemia
C
15%
(hemoglobina < 10 g/dL) o

trombocitopenia (plaquetas <
24 meses
100.000/L
Ms de la mitad de pacientes debutan en estadio Rai intermedio, es decir, estadios I II,
mientras que casi 2/3 de pacientes debutan en estadio A de Binet; es decir, aunque ambos
sistemas identifican como alto riesgo un porcentaje similar de pacientes, para el resto, el
sistema de Binet es ms conservador en la identificacin del riesgo.
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FACTORES PRONSTICOS DE LA LLC

El pronstico individual de un paciente con LLC es difcil de determinar a priori. Aunque la
supervivencia media es de 10 aos, su curso clnico es muy variable. Se han descrito ms de
una treintena de marcadores clnicos y biolgicos diferentes relacionados con el pronstico de
la enfermedad con diferente valor en estudios amplios. En muy pocos, de momento, se ha
podido demostrar que su presencia pueda afectar a la eleccin del momento y al tipo de
tratamiento.. Slo el estadio clnico avanzado y el tiempo corto de duplicacin linfocitaria (TDL)
son indicaciones del inicio del mismo.
Los factores pronsticos ms importantes son:
1. Edad.
Edad Se ha demostrado peor pronstico en sujetos de edad avanzada. As en el
nomograma del MDACC (ver ms adelante), a los sujetos mayores de 65 aos se les da la
mxima puntuacin de riesgo9.
2. Sexo.
Sexo En varones, la enfermedad evoluciona peor en comparacin con mujeres, aunque
puede deberse a que las formas no mutadas son ms frecuentes en los primeros.
3. Estadio clnico de Rai y Binet. Los estadios III-IV y C respectivamente son los que implican
peor pronstico, aunque el estadiaje presenta algunas limitaciones como marcador
pronstico:
No diferencia con claridad las formas indolentes de las progresivas, y no identifica

al grupo de pacientes en estadios precoces que evolucionar de forma rpida a
estadios ms avanzados.
No tienen en consideracin los mecanismos de las citopenias (inmune frente a

infiltrativa).
No tiene en consideracin la masa tumoral.
Carece de valor en la prediccin de la respuesta al tratamiento.
En la actualidad, una gran mayora de pacientes se diagnostican en estadios

precoces.
4. Marcadores de cintica y masa tumoral.

tumoral
Recuento linfocitario: No existe un recuento definido a partir del cual se pueda

predecir un mayor riesgo de forma significativa. No obstante, la definicin de LLC
quiescente exige un recuento de linfocitosis inferior a 30.000/L.
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Porcentaje de prolinfocitos en SP: Se ha correlacionado el porcentaje de

prolinfocitos con una mayor actividad proliferativa celular.
Tiempo de duplicacin del recuento linfocitario: Un TDL superior a 12 meses

respecto a menos de 12 meses (o mejor, a menos de 6 meses) tiene valor
pronstico favorable. En realidad, ms que un factor pronstico es un signo de
diferenciacin entre LLC activa y quiescente.
Niveles de LDH: Niveles elevados se correlacionan con mayor actividad proliferativa

celular.
Niveles de 2-microglobulina: Cuanto mayor es el nivel, peor es el pronstico. Se

trata de una variable de riesgo no cualitativa, aunque la mayora de los autores dan
valor adverso a partir de 3,5 mg/L.
Niveles sricos de timidin-quinasa (sTK)
Diferentes marcadores de membrana liberados al plasma (CD23, CD27, CD20,

CD49d y CD44 entre otros). Los niveles se correlacionan directamente con la
cantidad total de clulas leucmicas.
5. Patrn de infiltracin medular:

medular Existen 4 patrones infiltrativos: nodular, intersticial, mixto (el
ms frecuente) y difuso. Solamente la diferenciacin entre difuso y no difuso tiene valor
pronstico. En realidad es un reflejo de la cantidad de clulas tumorales y por tanto se
correlaciona con la linfocitosis medular y el estadiaje clnico aunque la presencia de patrn
difuso en estadios iniciales empeora claramente el pronstico.
6. Cuantificacin de las manchas de Gmprecht.
Gmprecht La presencia de ms de un 30% de manchas
de Gmprecht se acompaa de una mejor evolucin, y se correlaciona con un mayor
porcentaje de pacientes con patrn mutado5.
7. Estado mutacional del
del locus de los genes de la regin variable de la cadena pesada de las
inmunoglobulinas (IGHV). Se ha descrito la existencia de dos patrones, mutado y no
mutado, basado en el nivel de homologa (superior a 98%) en relacin con la expresin del
gen en lnea germinal10. Aproximadamente cada estado supone la mitad de casos totales
de LLC. Segn ste se podran definir 2 formas diferentes de enfermedad:
LLC pregerminal o no mutada: Son casos de LLC que no presenta mutaciones

IGHV y se caracterizan por su mayor agresividad, mayor tendencia a la progresin
y menor respuesta al tratamiento (supervivencia media de 8 aos). Son ms
frecuentes en varones y se asocian a anomalas genticas adversas y TDL corto,
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debutan en estadios avanzados y con frecuente positividad a zap70 y, en menor

medida, a CD38.
LLC post-germinal o mutada: Son LLC con ms de 2% de mutaciones y presentan

supervivencia prolongadas (25 aos). Se correlacionan con anomalas genticas
favorables como del(13q), negatividad para CD38 y zap70 y suelen debutar en
estadios iniciales de la enfermedad. El mejor pronstico del patrn mutado presenta
una excepcin: la expresin del gen VH3-21, comportndose como forma de mal
pronstico y con alta frecuencia de alteraciones en p53.
El estudio mutacional de la LLC no predice respuesta a tratamiento pero s duracin de la

respuesta al mismo. Presenta el inconveniente de que es una tcnica compleja y que slo
se encuentra al alcance de laboratorios especializados, sin que se pueda aplicar
rutinariamente a la prctica clnica diaria. Por este motivo se han buscado marcadores
subrogados que de forma indirecta permitieran conocer el estado mutacional. Los ms

usados son:
Expresin de CD38. Se asocia tambin a mal pronstico, y aunque inicialmente se

ha querido relacionar con el patrn no mutado, esta relacin no es absoluta y
actualmente se consideran marcadores independientes. Hay que tener en cuenta
adems la variabilidad de su expresin en el tiempo (puede positivizarse en 5-25%
de pacientes) y el hecho de que no exista un punto de corte definido en cuanto a su
positividad o negatividad, si bien la mayora de los estudios establecen un 30%11.
Expresin de ZAP70. Se ha considerado como marcador indirecto del estado

mutacional del gen de IGHV, de forma que su positividad se correlacionara con la
forma no mutada12,13. Para algunos autores es de mayor utilidad como predictor de
progresin incluso, que el propio estado mutacional y es independiente del
mismo14. A diferencia de CD38, tiene una mayor estabilidad a lo largo de la
enfermedad.
En su interpretacin hay que tener en cuenta algunas consideraciones:
a. Se han descrito situaciones discordantes entre el estado mutacional y la
positividad de la ZAP70: positividad en pacientes mutados y negatividad en no
mutados. En el primer caso a menudo se demuestra la presencia del gen VH321 (asociado a mal pronstico), y en el segundo caso suele demostrarse la
presencia de alteraciones citogenticas de mal pronstico como del(11q) y
del(17p)15.
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b. La determinacin mediante citometra de flujo es an una tcnica pendiente de

una adecuada estandarizacin y de definicin de la positividad, pues para
algunos estara determinada por el porcentaje de clulas positivas (> 20%) y
para otros por el cociente de la intensidad mediana de fluorescencia entre la
poblacin leucmica con clulas control (linfocitos T residuales, linfocito B no
clonales, etc.)
ZAP70 y CD38 proporcionan informacin complementaria; as pacientes que expresan
ambos marcadores tiene el peor pronstico, a diferencia de los que no presentan ninguno,
mientras que los casos en los que slo aparece uno estaran en una categora
intermedia16,17.
8. Reordenamiento de secuencias especficas del IGHV: Las familias V3-21 (frecuente en
pacientes de origen nrdico), V1-69, V4-39, V3-49, V3-53 y V5-51 se asocian a mal
pronstico independientemente de su estado mutacional.
9. Alteraciones citogenticas (FISH). La baja tasa proliferativa celular hace que los estudios
genticos sean ms eficientes por FISH que por citogentica convencional. Mediante esta
tcnica se identifican alteraciones hasta en 80% de casos. En anlisis univariante se han
podido identificar 4 subgrupos genticos con diferente pronstico (tabla 7): delecin aislada
de 13q (la anomala ms frecuente), trisoma 12, delecin 11q y prdida o mutacin de p53
con supervivencias medias de 133, 114, 79 y 32 meses respectivamente18. En anlisis
multivariante, slo mantiene valor pronstico la prdida o mutacin de p5319 y en algunas
series la del(11q):
a. Delecin 13q24. Es la alteracin ms frecuente (algo ms del 50% de los casos), y
su aparicin como alteracin nica se ha asociado a buen pronstico, aunque los
pacientes con un elevado nmero de prdidas en 13q como nica alteracin o
aquellos con deleciones biallicas presentan menor supervivencia global (SG) y
tiempo hasta la progresin (TP) que los pacientes con trisoma 12, cariotipo normal
o porcentaje bajo de prdidas de 13q. Por esto, la cuantificacin de con esta
delecin tiene valoracin pronstica20.
b. Delecin 11q22-q23 (que afecta al gen ATM). Aparece en un 20-25% de los casos
y confiere a la enfermedad caractersticas especiales:
Mala evolucin con rpida progresin de la enfermedad, peor supervivencia
y recadas ms precoces
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Predominio en pacientes jvenes, del sexo masculino y se acompaa de

adenopatas voluminosas.
Respuesta al tratamiento mejor cuando se emplean esquemas teraputicos
ms agresivos, beneficindose cuando en el esquema teraputico se
introducen alquilantes y rituximab.
c.
Trisoma 12. Supone un 10-20% de las alteraciones citogenticas de la LLC. Se

relaciona con un pronstico intermedio de la enfermedad, con una supervivencia
favorable, especialmente cuando se emplean esquemas como FC o FCR. Suelen
ser LLC de morfologa atpica y bajos scores fenotpicos.
d. Delecin 17p13. Afecta al locus del gen p53 y aparece en menos del 10% de los
casos de nuevo diagnstico pero casi un 50% en pacientes resistentes y
refractarios. Presenta un mal pronstico, con supervivencias cortas y mala
respuesta al tratamiento con alquilantes y fludarabina (ya que su accin es
dependiente de la apoptosis mediada por la va p53), si bien se pueden obtener
mejores respuestas con el empleo de agentes que actan por una va
independiente de la p53 como el alemtuzumab, altas dosis de metilprednisolona,
flavopiridol o lenalidomida. Los pacientes con mutaciones de p53 sin deleciones en
17p presentan el mismo mal pronstico.
e. Delecin/Mutacin 6q21. Es la anomala FISH menos frecuente (6% de casos). Su
impacto pronstico est menos definido, si bien en general se considera adverso.
f.
Translocaciones y cariotipos complejos. La frecuencia depende de la tcnica de

estimulacin usada. No existen especficas para LLC. Se acompaan de mal
pronstico y su valor parece ser independiente de otros factores pronstico21.
De todos los marcadores de riesgo, los verdaderamente relacionados con la respuesta

a tratamiento y SLP son del(11q22) y del(17p13). En modelos multivariantes, la
del(11q22) se relaciona ms con la corta duracin de la respuesta que con la baja tasa
de respuestas mientras que la del(17p13) est asociada a baja tasa de respuestas.
Dado que stos son eventos secundarios y pueden aparecer con la evolucin de la
enfermedad, se considera que la presencia del resto de marcadores adversos (zap70+,
CD38+, no mutacin VH, etc.) en realidad identifican pacientes con ms inestabilidad
gnica y que tienen mayor riesgo de desarrollar alguna de estas deleciones.
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Tabla 7. Supervivencias asociadas a alteraciones FISH
Supervivencia global
Supervivencia libre de
(meses)
tratamiento (meses)
Delecin 17p
32
Delecin 11q
79
13
Trisoma 12
114
33
Cariotipo normal
111
49
Delecin 13q
133
92
Alteracin citogentica
10. Respuesta al tratamiento.

tratamiento. Al igual que en otras neoplasias linfoides, a ms calidad de la
respuesta (es decir, a mayor intensidad conseguida en la erradicacin de la enfermedad),
mayor supervivencia, de manera que los paciente que no presentan enfermedad mnima
residual (EMR) tras tratamiento, demostrada mediante PCR o citometra de flujo, son los
que tienen mejor pronstico.
Hasta este momento no existen datos que nos permitan utilizar los factores pronsticos a la
hora de disear una estrategia teraputica en pacientes con estadios precoces y enfermedad
estable. No obstante, se han descrito varias propuestas de combinacin de factores para
establecer pronstico, entre las que destacan:
Definicin de LLC quiescente: Pacientes con estadio A, hemoglobina > 130 g/L,
linfocitosis <30.000/L sin linfadenopatas, patrn no difuso de infiltracin medular y
TDL superior a 12 meses constituyen un subgrupo de muy buen pronstico con un
riesgo de progresin inferior al 15% a los 10 aos22.
ndice pronstico del MDACC: Investigadores de MD Anderson Cancer Center han

diseado un nomograma que emplea 6 variables independientes (sexo, edad, nmero
absoluto de linfocitos, niveles de 2-microglobulina, estadio clnico segn el esquema
de Rai y nmero de reas ganglionares implicadas) con las que han establecido tres
grupos de riesgo con supervivencias bien definidas: bajo, intermedio y alto9.
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Nomograma de tiempo para primer tratamiento del MDSCC: Igualmente investigadores

de este centro han identificado 5 variables relacionadas de forma independiente con el
tiempo hasta el primer tratamiento (estado mutacional, tamao de las mayor
adenopata, presencia de del11q del17p, LDH y nmero de reas linfoides afectas)
con las que han construido un nomograma de prediccin individual23.
Por el contrario, los hallazgos citogenticos s pueden decidir el esquema teraputico ideal en
determinadas situaciones:
en caso de del(11q) se ha demostrado que el mal pronstico que presenta con

fludarabina en monoterapia (F) desaparece cuando se asocia ciclofosfamida (FC) o
rituximab (FCR), siendo stos los esquemas de eleccin24.
en pacientes con del(17p), en que se conoce la refractariedad a fludarabina y

alquilantes, se optara por esquemas con alemtuzumab en situaciones sin enfermedad
voluminosa25.
Tabla 8. Principales factores pronsticos en LLC.
Categora
Factor pronstico
del(17p)/mutacin p53
del(11q)
IGHV no mutado
Alto riesgo
CD38 positivo
ZAP-70 positivo
TDL < 6 meses
2-microglobulina > 3 mg/L
Intermedio
Trisoma 12
del(13q)
Bajo riesgo
Citogentica normal
IGHV mutado
Tomado de Pinilla-Ibarz et al. Chronic lymphocytic leukemia: Putting new treatment options into perspective. Cancer
Control 2010;17:4-15.
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BASES RACIONALES DEL TRATAMIENTO

Al igual que en otros sndromes linfoproliferativos indolentes, el tratamiento precoz en estadios
incipientes de la enfermedad con escasas o nulas manifestaciones clnicas no tiene ningn
impacto en la supervivencia del paciente26. No obstante, la mitad de pacientes en estadio A
terminarn progresando y un 27% fallecern por LLC. Adems, casi todos los pacientes jvenes
(menores de 55 aos) fallecern por su LLC independientemente de los datos biolgicos al
diagnstico.
El recuento linfocitario nunca es criterio de iniciar tratamiento. El tratamiento est indicado ante
linfocitosis progresiva, fallo medular progresivo, adeno-visceromegalia progresiva, clnica
sistmica o citopenias autoinmunes con escaso/nulo control a terapia corticoidea (ver criterios
NCI). Antes de plantear la estrategia teraputica hay que considerar la edad biolgica del
paciente y la presencia de comorbilidad, la existencia de clnica sistmica y de los diferentes
factores de riesgo. Conocido esto, se decide si el tratamiento de eleccin es con intencin
curativa o slo paliativa. Aunque puede prolongar la SLP, se desconoce el impacto de la

erradicacin de la EMR en la SG por lo que esta estrategia slo puede ser considerada objetivo
teraputico en el contexto de un ensayo clnico. Tampoco es recomendable el uso de
mantenimiento post-remisin con terapia monoclonal ya que no est avalada en ensayo clnico.
Quimioterapia en LLC
No existe ninguna combinacin de poliquimioterapia alquilante que mejore los resultados de la
monoterapia con clorambucilo en trminos de supervivencia libre de progresin (SLP) ni SG26.
Este tratamiento ofrece una respuesta global (RG) de 30-55% con respuestas completas (RC)
inferiores al 5%. La adicin de corticoesteroides al tratamiento no mejora la respuesta y
aumenta el riesgo de infeccin por lo que se desaconseja.
Diversos ensayos clnicos han demostrado que los anlogos de las purinas (sobre todo
fludarabina) en monoterapia y ms en combinacin con ciclofosfamida ofrecen mayor tasa de
RC y RG, y tambin de SLP que la terapia alquilante27-34 aunque sin ventajas en SG. Adems,
el ensayo CLL532 ha demostrado que en pacientes mayores de 65 aos, fludarabina no
prolonga ni la SLP ni la SG respecto a clorambucilo. Fludarabina ms ciclofosfamida (FC)
condicionan mayor incidencia de mielotoxicidad, sobre todo neutropenia, y mayor incidencia de
infeccin aunque no de infecciones severas.
Los pacientes que recaen tras tratamiento alquilante no suelen obtener RC con retratamiento y
si lo consiguen usualmente son de corta duracin. Adems, mientras que fludarabina consigue
respuestas en casi la mitad de pacientes que fallan a clorambucilo, apenas un 7% de pacientes
que fallan a fludarabina responden al primero27.
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Bendamustina, un derivado de la mecloretamina, es un alquilante bencimidazlico por lo que se

considera que tambin posee actividad de anlogo de las purinas. Frente a clorambucilo ofrece
mejores tasas de RC y RG, y una SLP de 21 meses claramente superior a la ofrecida por
clorambucilo35 en primera lnea.
Terapia monoclonal en
en LLC
Hasta la fecha, cuatro anticuerpos monoclonales han demostrado utilidad en el tratamiento de
la LLC:
1. Rituximab (anticuerpo monoclonal anti-CD20), a dosis estndar o intensificadas, induce
escasas respuestas en monoterapia que adems son transitorias, por lo que no es
recomendado en monoterapia36-38.
2. Alemtuzumab (anticuerpo monoclonal anti-CD52) arroja una alta tasa de respuestas
(80% de RG y 17-24% RC) en primera lnea. El ensayo CAM30739 ha estudiado
alemtuzumab frente a clorambucilo en primera lnea demostrando mayor RG (83% vs.
55%) y RC (24% vs. 2%), mayor capacidad de erradicacin de EMR, as como mayor
SLP pero sin ventajas en SG. Por subgrupos genticos, la superioridad de la respuesta
es ms evidente en los pacientes con del(p53), aunque la SLP no es superior a 1 ao.
La tasa de RG con alemtuzumab en pacientes no respondedores a lneas previas se
estima en 23-53%, si bien con escasas RC y con una duracin de la respuesta de 9-15
meses40-42. Al igual que en primera lnea, la respuesta es mayor en SP y MO que a nivel
esplnico y ganglionar, de manera que ningn caso con adenopatas mayores de 5 cm
alcanza RC. Adems, este agente est asociado con alto riesgo de infecciones
oportunistas, sobre todo por P. jirovecii, VHZ-V y CMV e infecciones fngicas, que
obliga a profilaxis y seguimiento estrecho.
3. Ofatumumab, un anti-CD20 completamente humanizado de segunda generacin que se
une a un epitopo diferente a rituximab, ha sido estudiado en pacientes refractarios a
fludarabina y/o alemtuzumab, en los que puede alcanzar RG en torno a 44-58%.
Adems, no parece haber diferencias en tasa de respuesta y duracin de la misma en
pacientes con y sin rituximab previo43-44.
4. Obinutuzumab (GA101), un anti-CD20 de tercera generacin, glicoensamblado, que en
la actualidad se est ensayando en pacientes con LLC.
Inmumoquimioterapia
La asociacin de fludarabina con rituximab (FR) produce respuestas en primera lnea en torno a
43-47% de RC y hasta 90% de RG con una SLP de 37-41 meses, resultados que son
superiores a fludarabina sola45. La asociacin de bendamustina con rituximab (BR) ofrece 15 y
30% de RC junto con 77 y 90% de RG46 en segunda y primera lnea respectivamente. Su
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ventaja es que parece no presentar resistencia cruzada con otros alquilantes ni con fludarabina.
Lenalidomida a dosis baja asociada a rituximab se est examinando en pacientes en recidiva.
Ensayos en fase II y III han demostrado que rituximab combinado con ciclofosfamida y
fludarabina, tanto en primera como en segunda lnea, ofrece las mayores tasas de RC y RG,
erradicacin de EMR, SLP y SG47-50. En primera lnea (ensayo CLL8), el esquema FCR ofrece
52% de RC y 95% de RG y una SLP de ms de 43 meses47. Dados estos resultados, algunos
autores han cuestionado la necesidad de ciclofosfamida en la combinacin, aunque esta
cuestin no est an contestada en el contexto de un ensayo clnico controlado. En este estudio
no se encontr ventaja de la adicin de rituximab a FC en la supervivencia de pacientes con
del(17p). El esquema FCR se asocia a mayor riesgo de neutropenia aunque no de infecciones
severas. En segunda lnea (estudio REACH49), los pacientes que fallaron previamente a
fludarabina alcanzaron una RG de 58% a FCR pero con muy escasas RC. La tasa de
mortalidad relacionada con el tratamiento (MRT) en este ensayo ascendi a 13% de pacientes.
No hay datos para confirmar si la sustitucin de fludarabina por pentostatina en este esquema
mejora la tolerancia manteniendo los mismos beneficios.
En pacientes resistentes con delecin/mutacin de p53, la combinacin de rituximab con altas
dosis de metilprednisolona es capaz de inducir respuestas, pero generalmente son de corta
duracin51. En este sentido, el ensayo CLL20 est testando la combinacin de alemtuzumab
con dexametasona52.
En pacientes ancianos se ha analizado la combinacin de clorambucilo ms rituximab. Esta
combinacin es capaz de ofrecer 9% de RC y 82% de RG, con una SLP mediana de 23,5
meses53. Comparados estos resultados con los del LRF-CLL4 indican una tasa de respuestas
un 16% superior a clorambucilo en monoterapia y no parece que incremente la toxicidad grave.
La asociacin fludarabina ms alemtuzumab (FA) supera en supervivencia (tanto SLP como
SG) a fludarabina en monoterapia en pacientes ya tratados. En un subanlisis de este
esquema, el tratamiento de combinacin no super a fludarabina sola en pacientes de ms de
70 aos, con adenomegalias superiores a 5 cm o pacientes que ya haban recibido previamente
fludarabina. Adems, 2 de cada 3 pacientes presentaron efectos adversos graves54. En la
misma lnea, el esquema FC ms alemtuzumab (FCA) fue testado en el ensayo CLL2L frente a
FCR demostrando exceso de toxicidad letal no asumible55.
La tabla 9 resume las respuestas esperadas en primera lnea con los diferentes regmenes
analizados en ensayos fase III.
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Tabla 9. Resultados de los diferentes esquemas de tratamiento en primera lnea.
Esquema
RC (%)
RG (%)
SLP (meses)
Clorambucilo
2-7
37-72
8-14
Fludarabina
15-40
59-83
17-20
Bendamustina
31
68
22
Alemtuzumab
24
83
15
23-38
74-94
32-48
44
95
52
FC
FCR
Trasplante de progenitores hematopoyticos en LLC

El trasplante de progenitores hemopoyticos (TPH) se considera nicamente en aquel grupo de
pacientes seleccionados en los que el beneficio supera al riesgo del procedimiento. No est
estandarizado el tipo de TPH (autlogo o alognico), el rgimen de acondicionamiento
(mieloablativo o no mieloablativo) ni el momento de realizarlo. Adems se deben tener en
cuenta diversos factores, como situaciones de recada/refractariedad o transformacin
histolgica en pacientes jvenes. Por otra parte, el TPH en LLC se ha asociado a mayor riesgo
de fallo de prendimiento e infeccin que en otras neoplasias linfoides. Por tanto, siempre que se
pueda, lo recomendado es hacerlo en el contexto de un ensayo clnico.
Consideraciones:
1. Tipo de TPH:
o
TPH alognico: Es la nica opcin curativa en LLC debido al efecto injerto

contra leucemia. Aunque no existen ensayos clnicos que evalen su papel, el
trasplante alognico s tiene capacidad de curacin y respuesta en pacientes
refractarios56,57 a pesar de la alta morbi-mortalidad asociada an a este
procedimiento. El trasplante alognico con acondicionamiento no mieloablativo
parece reducir la incidencia de MRT aunque parece asociarse a mayor tasa de
recada58:
Alo-TPH mieloablativo: Los estudios prospectivos y retrospectivos hablan

de su eficacia en pacientes con LLC, pero con una MRT cercana al 50% y
un riesgo de enfermedad injerto contra husped (EICH) aguda de 25-52% y
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EICH crnica 40-85%. La SG a 5 aos de este procedimiento se estima en

torno al 33-45%.
Alo-TPH no mieloablativo: Aunque no existe ningn estudio que compare

ambos procedimientos, se considera que esta modalidad no presenta
supervivencias inferiores. La SG a los 5 aos se estima en torno al 50%,
con una MRT en torno al 17-28% y un riesgo de EICH agudo de 34-57% y
EICH crnico de 21-58%, por lo que actualmente es la modalidad de
eleccin. En cambio, la tasa de recadas es hasta de 40%. No obstante,
mientras que el rgimen de acondicionamiento mieloablativo suele ser
ciclofosfamida ms irradiacin corporal total, hay menos consenso en los
regmenes no mieloablativos.
TPH autlogo: No existe ninguna evidencia que sugiera que el trasplante

autlogo tiene capacidad curativa en LLC. No se recomienda el uso de autoTPH en pacientes con LLC como consolidacin tras obtencin de RC RP, ya
que si bien prolonga la SLP y reduce el riesgo de recadas tras quimioterapia
sin rituximab, no aporta mayor SG59,60. No es efectivo tampoco en pacientes no
respondedores60 y se desconoce su papel tras los esquemas ms efectivos,
como FCR. El trasplante autlogo parece tener escasa eficacia en aquellos
pacientes con citogentica adversa y formas de LLC no mutada, en donde el
riesgo de recada a los 5 aos es superior al 60%. Adems, la presencia de
EMR post-trasplante autlogo se asocia indefectiblemente a recada de la
enfermedad. La principal complicacin de esta estrategia es el riesgo de
SMD/LMA que se estima hasta 12% a los 8 aos con mediana de aparicin de
35 meses61 sobre todo si se usa TBI en el acondicionamiento.
2. Indicaciones: El ensayo clnico fase II multicntrico CLL3X62 incluy 90 pacientes con

LLC de alto riesgo (refractariedad a fludarabina, y alteraciones genticas de mal
pronstico) y mostr una MRT del 23%, una supervivencia libre de eventos (SLE) del
42% y SG del 65% a los 4 aos de seguimiento. El grupo de pacientes con del(17p)
mutaciones de p53 tuvieron similar SLE que el resto de pacientes, objetivndose
nicamente como factor predictor de SLE y SG en el anlisis multivariante el tener
enfermedad activa en el momento del trasplante.
El grupo EBMT ha definido las siguientes indicaciones para trasplante alognico en
pacientes con LLC63: Pacientes jvenes con alguno de los siguientes criterios:
recada precoz o falta de respuesta (NR EE) en los primeros 12 meses tras un
tratamiento que incluya anlogos de las purinas.
falta de respuesta completa (RP, NR, EE) en pacientes con alteraciones de p53.
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recidiva en los primeros 24 meses tras trasplante autlogo.
Profilaxis con inmunoglobulinas

No existe ninguna evidencia de beneficio en supervivencia procedente del uso de la
inmunoglobulina
intravenosa
(IGIV)
como
profilaxis
de
infecciones
en
pacientes
hipogammaglobulinmicos por lo que no est recomendado su uso sistemtico64. Adems solo

aporta IgG, sin solucionar los dficits de IgA e IgM, tambin relacionadas con el aumento de
complicaciones infecciosas. No obstante dado que s reduce la tasa de infeccin, se puede
plantear su uso de manera individualizada: pacientes con infecciones de repeticin que
precisan ingresos hospitalarios y con niveles de IgG inferiores a 500 mg/dL. En estos casos es
eficaz la administracin de IGIV a dosis de 200-400 mg/Kg cada 3-4 semanas para mantener
niveles superiores a 500-700 mg/dL.
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CRITERIOS DE RESPUESTA
La respuesta a tratamiento se debe establecer segn las recomendaciones del IWCLL de
20081, que incluye una valoracin de la SP y MO, junto con una exhaustiva exploracin fsica.
Segn stas, se distinguen las siguientes situaciones:
REMISIN COMPLETA (RC):
1. Ausencia de linfocitos clonales en SP.
2. Ausencia de adenopatas clnicamente significativas en la exploracin fsica (dimetro
superior a 1,5 cm).
3. Ausencia de hepatomegalia y esplenomegalia en la exploracin fsica. Se puede recurrir a
la ecografa si al diagnstico sta era patolgica o la exploracin fsica no es concluyente.
4. Ausencia de manifestaciones generales (sntomas constitucionales).
5. Normalizacin de los parmetros del hemograma definida como:
Neutrfilos > 1.500/L
Linfocitos < 4.000/ L
Plaquetas > 100.000/L
Hemoglobina > 11 g/dL (en ausencia de transfusin)
Cuando se cumplen los criterios de RC pero se mantiene algn grado de citopenia que no se
considera relacionada con la enfermedad (por toxicidad farmacolgica), tras valoracin de la
MO y demostrar ausencia de enfermedad, se encuadrarn dentro de la categora Remisin
completa con insuficiente recuperacin medular (RCi). Para considerar la existencia de una RC
se exigen TODOS los criterios en la valoracin al menos 2 meses tras la finalizacin del
tratamiento.
El estudio de MO y las tcnicas de imagen slo se requieren en el contexto de ensayos clnicos.
Para definir MO en RC se requiere normocelularidad, ausencia de ndulos linfoides y menos de
30% de linfocitos.
REMISIN PARCIAL (RP):

Se debe cumplir al menos uno de estos requisitos durante ms de 2 meses desde finalizada la
quimioterapia:
1. Descenso del recuento de linfocitos al menos superior a 50% del nivel basal previo a la
quimioterapia.
2. Reduccin de las adenopatas, definidos mediante:
Descenso 50% de la suma de los productos de hasta 6 adenopatas detectadas o bien en

el dimetro mayor de la mayor adenopata.
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Ausencia de aumento del tamao de cualquier adenopata o aparicin de adenopatas

nuevas.
3. Descenso 50% del tamao de la hepato y/o esplenomegalia por palpacin o ecografa.
4. Normalizacin en algn parmetro hematolgico:
Neutrfilos 1.500/L o aumento 50% del nivel basal sin necesidad de soporte con
agentes estimulantes.
Plaquetas 100.000/L o aumento 50% sobre el nivel basal.
Hemoglobina 11 g/dL o aumento 50% sobre el nivel basal sin necesidad de transfusiones
o soporte con EPO.
ENFERMEDAD PROGRESIVA (EP)

Requiere al menos una de las siguientes alteraciones durante o tras tratamiento:
1. Aumento de las adenopatas, definido por al menos uno de los siguientes criterios:
Aparicin de nuevas adenopatas (> 1,5 cm).
Aumento del tamao de las adenopatas ya existentes 50%
Aumento 50% de la suma de los productos del dimetro de varias adenopatas.
2. Aumento del tamao del hgado y/o bazo 50% del basal o aparicin de novo.
3. Aumento en el nmero de linfocitos 50% con al menos ms de 5.000 linfocitos B por
microlitro.
4. Transformacin histolgica a entidades de mayor agresividad (sndrome de Richter), que
deber demostrarse mediante estudio histolgico.
5. Aparicin de citopenias (anemia, trombocitopenia y/o neutropenia) no relacionadas con el
tratamiento o con complicaciones autoinmunes, al menos 3 meses tras el tratamiento:
Descenso de la hemoglobina > 2 g/dL o a valores < 10 g/dL.
Descenso del recuento de plaquetas > 50% o a valores inferiores a 100.000/L.
ENFERMEDAD ESTABLE (EE): Aquella situacin que no cumplen los criterios de remisin
completa, parcial o enfermedad progresiva.
RECADA: Aquella situacin en que tras haber obtenido una remisin completa o parcial, tras
un periodo de 6 meses o ms se demuestra progresin de la enfermedad.
ENFERMEDAD REFRACTARIA:
REFRACTARIA Definida como fracaso del tratamiento (es decir, ausencia de
RC de RP) o progresin de la enfermedad dentro de los 6 meses de finalizada la
quimioterapia.
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PRUEBAS DIAGNSTICAS
Existen estudios obligatorios para todos los pacientes en el momento del diagnstico y otros
estudios que se limitarn a ensayos clnicos o a situaciones excepcionales considerados por
tanto opcionales1.
Pruebas obligatorias.
1. Historia clnica, antecedentes personales y familiares.
a. Antecedentes familiares de neoplasias hematolgicas, especialmente LLC.
b. Valoracin de la presencia de manifestaciones generales que impliquen la
presencia de enfermedad activa:
Prdida de peso > 10% en los ltimos 6 meses.
Presencia de astenia marcada (ECOG 2).
Fiebre superior a 38C durante ms de 2 semanas sin evidencia de
patologa infecciosa.
Sudoracin nocturna durante ms de 1 mes sin evidencia de infeccin.
c.
Presencia de comorbilidades que puedan influir en la eleccin del tratamiento

idneo. No existen hasta la fecha escalas de comorbilidad especficas para LLC por
lo que se han usado otras como el ndice de Charlson, la escala CIRS, etc. En la
actualidad, un grupo de expertos nacionales est analizando y validando una
escala especficamente diseada para LLC (escala COLLECT).
2. Exploracin fsica.
a. Exploracin de las reas ganglionares (cervicales, axilares, supraclaviculares,
inguinales y femorales), especificando la localizacin y el tamao en centmetros de
las adenopatas detectadas.
b. Presencia de hepato-esplenomegalia, anotando su tamao en centmetros por
debajo del reborde costal (ms que en traveses de dedo).
3. Pruebas analticas:
a. Hemograma y reticulocitos.
b. Test de Coombs directo. Su positividad se relaciona con una mayor tendencia a
desarrollar AHAI. Su valor a la hora de la eleccin del tratamiento por el riesgo de
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desarrollar AHAI ha desaparecido en los esquemas combinados FC y FCR, aunque

se debe tener en cuenta si se plantea la monoterapia.
c.
Perfil bioqumico srico bsico (incluyendo glucosa, iones, funcin renal, funcin
heptica).
d. Metabolismo del hierro, niveles de B12 y flico, para descartar anemia de origen
carencial.
e. LDH y 2-microglobulina.
f.
Proteinograma y cuantificacin de inmunoglobulinas. Contribuye al conocimiento de

la situacin inmune del paciente, pues el descenso de IgG se asocia a una mayor
incidencia de infecciones.
g. Serologa viral, incluyendo hepatitis B, hepatitis C, VIH, citomegalovirus y herpes

varicelazster. La situacin de portador de la infeccin por el virus de la hepatitis B
o infeccin pasada sin anticuerpos protectores obliga a la prevencin de posible
reactivacin viral mediante, en general, la administracin de lamivudina. No estn
bien definidas las situaciones susceptibles de prevencin de reactivacin viral,
aunque se considera
fuertemente recomendado si se administra fludarabina,
lenalidomida y/o terapia monoclonal.

4. Estudios citolgicos e histolgicos:
a. Frotis de SP. Tiene por objeto:
Valoracin de la morfologa celular linfocitaria para el diagnstico diferencial
con otros sndromes linfoproliferativos y la subclasificacin citolgica de la
LLC.
Cuantificacin del porcentaje de prolinfocitos y manchas de Gmprecht, de
significado pronstico.
b. Inmunofenotipo de SP. El estudio de CD38 y zap70 no se consideran pruebas
necesarias, dada la no estandarizacin de las mismas, la no disponibilidad de forma
rutinaria y a que su valor pronstico en la actualidad no determina actitud
teraputica.
c.
Citogentica (FISH). Si bien no existen dudas sobre la necesidad del estudio

citogentico a la hora de establecer el pronstico de la LLC, lo que no est tan claro
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es el momento de realizarla: algunos autores recomiendan siempre al diagnstico

mientras que otros, previo a la quimioterapia para orientar esquema teraputico
ante presencia de del(17p) y del(11q).
5. Pruebas de imagen: Ecografa abdominal. Se contemplara para mejorar la valoracin de
enfermedad abdominal en sujetos en los que es complicado la obtencin de datos por la
mera exploracin fsica: obesidad, poca colaboracin, etc.
Estudios opcionales.
1. Aspirado y biopsia de MO. El aspirado y la biopsia de MO no aportan ningn dato
diagnstico ante LLC bien establecida pero s pronstico, pero en la actualidad no se
requieren ni al diagnstico ni previo al inicio de tratamiento y slo deben ser considerados
en el contexto de ensayos clnicos. Su utilidad actual es la valoracin de citopenias al
diagnstico en cuyo caso s es una prueba obligada y la evaluacin de citopenias posttratamiento de etiologa no aclarada.
2. Biopsia ganglionar. Slo est indicada ante la sospecha de transformacin histolgica.
3. Estudio de mutaciones de los genes VH. El estudio de las mutaciones de los genes VH en
SP slo se considera en el contexto de un ensayo clnico.
4. Tomografa axial computarizada (TAC). No se precisa en la evaluacin inicial del paciente
ya que los datos para el estadiaje y la valoracin de la respuesta se basa en los obtenidos
de la exploracin fsica. Estara indicada:
a. En el contexto de ensayos clnicos antes y despus del tratamiento para la
valoracin de la respuesta
b. Igualmente en pacientes seleccionados en los que se ha planteado tratamiento con
intencin curativa.
c.
Aunque se le ha dado valor pronstico a la afectacin abdominal en pacientes con

estadios precoces, se deberan realizar estudios ms amplios. Sin embargo en
pacientes con elevado riesgo de progresin actuara como complemento en la
valoracin de la afectacin abdominal.
5. Tomografa por emisin de positrones (PET). Slo se encuentra indicado en la evaluacin

de la transformacin a sndrome de Richter.
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Pruebas diagnsticas previas a cada ciclo de tratamiento.

Bsicamente las pruebas recomendadas son:
1. Hemograma.
2. Glucosa.
3. Creatinina e Iones.
4. Bilirrubina total y enzimas hepticas.
Pruebas diagnsticas para valoracin de respuesta

respuesta a tratamiento.
Las mismas que para el diagnstico inicial y en general, todas aquellas que fueran patolgicas
al diagnstico.
Consideraciones:
Se contempla la deteccin de clonalidad para evaluar respuesta slo en SP y en

pacientes que hayan recibido tratamiento con intencin curativa. En MO slo se
recomienda en ensayo clnico.
Se contempla la evaluacin de respuesta mediante TAC slo en pacientes que

hayan recibido tratamiento con intencin curativa.
No se considera papel relevante del estudio con PET y TAC/PET en esta patologa
por lo que no estn indicados.
Una vez finalizada la quimioterapia y obtenida la respuesta, el paciente entrar en programa de

seguimiento con historia clnica, exploracin fsica y estudio analtico general en SP. No est
indicado el seguimiento mediante pruebas de imagen, ya que slo beneficia a un 1% de
pacientes65. Tampoco est definida la secuencia de revisiones pero en general se recomienda
cada 3 meses durante los primeros 2 aos, cada 6 meses durante los 3 aos siguientes y
anualmente de forma indefinida a partir del 5 ao si permanece la enfermedad en fase no
activa. En caso contrario, el seguimiento ser igual al de pacientes en poltica de observacin
sin tratamiento (watch & wait).
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TRATAMIENTO DE LA LLC
Tratamiento de la enfermedad precoz

La enfermedad precoz incluye los estadios A y B de Binet y los estadios 0, I y II de Rai siempre
que no presenten sintomatologa asociada a la enfermedad:
-
No se recomienda tratamiento sino actitud conservadora de observacin expectante

(watch & wait)
Los casos de progresin por TDL acortado (< 12 y sobre todo < 6 meses) deben
tratarse como las formas avanzadas. La hiperleucocitosis por s sola no es criterio de
indicacin de tratamiento pero s exige vigilancia ms estrecha del paciente.
Tratamiento de la enfermedad avanzada

La enfermedad avanzada incluye los estadios A y B de Binet y los estadios 0, I y II de Rai con
sntomas derivados de la enfermedad, as como los estadios C de Binet y III y IV de Rai:
-
En los casos sin criterios de LLC activa, no se recomienda tratamiento sino actitud
conservadora de observacin expectante (watch & wait)
La presencia de al menos un criterio de LLC activa es indicacin de tratamiento
Slo hay indicacin de tratamiento ante la presencia de enfermedad activa independientemente

del estadio de la enfermedad, es decir, se contempla la posibilidad de actitud conservadora
(esperar y ver) en estadio C de Binet y III y IV de Rai sin datos de enfermedad progresiva.
Los criterios de enfermedad activa son los ya definidos por el NCI:
1. fallo medular progresivo, caracterizado por el desarrollo o empeoramiento de anemia
y/o trombocitopenia (estadios C de Binet y III/IV de Rai)
2. adenomegalias > 10 cm o progresivas.
3. esplenomegalia > 6 cm o progresiva.
4. linfocitosis progresiva definida como un TDL < 6 meses o bien incremento del 50% en 2
meses
5. sntomas B sistmicos y/o ECOG/PS > 1
6. citopenias autoinmunes con escaso/nulo control a terapia corticoidea
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En la actualidad, slo un 15% de pacientes presenta alguno de estos criterios de actividad al

diagnstico.
Se establece que los objetivos del tratamiento en la LLC dependen slo de la comorbilidad y
secundariamente de la edad del paciente. As:
en pacientes sin comorbilidad limitante, el objetivo es alcanzar la respuesta de

mayor calidad, es decir, remisin completa.
en pacientes con comorbilidad importante el objetivo es mejorar la calidad de vida

del paciente independientemente del tipo de respuesta obtenida.
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TRATAMIENTO DE PRIMERA LNEA

La eleccin del tratamiento ms apropiado se basa en 2 criterios:
-
Comorbilidad del paciente. En la actualidad, los diferentes cuestionarios de

comorbilidad (ndice de Charlson, CIRS, etc.) no estn refrendados para la prctica
clnica rutinaria en pacientes con LLC. Hay una nueva herramienta orientada a
pacientes con LLC en proceso de validacin (COLLECT).
Presencia o no de citogentica adversa (delecin/mutacin p53 y en menor medida

delecin/mutacin 11q).
En base a estos criterios se definen los siguientes 4 grupos de pacientes:

1. Pacientes sin comorbilidad o no frgiles que no presentan delecin/mutacin de p53.
p53.
Son pacientes con ECOG <2, CIRS 6, edad no avanzada y funcin renal normal. En estos
pacientes, el tratamiento debe buscar la mejor respuesta posible. El tratamiento de eleccin
es la combinacin de fludarabina con ciclofosfamida y rituximab (FCR)57. Hay otras
combinaciones admitidas como posiblemente igual de efectivas y con la misma tolerancia
pero sin que ninguna haya demostrado superioridad frente a FCR en ensayos en fase III:
Pentostatina, Ciclofosfamida y Rituximab66 con similares resultados en eficacia y

toxicidad respecto a FCR.
Bendamustina ms rituximab: En ensayos en fase II, presenta eficacia similar con

menor toxicidad67.
Fludarabina, Ciclofosfamida, Mitoxantrona y Rituximab: Estudios en fase II sugieren

que la adicin de mitoxantrona no aumenta la eficacia68.
FR y FCR en dosis reducidas: Presentan menos toxicidad que FCR pero se

desconoce si la misma eficacia69.
Consideraciones:
a) Se sabe que la adicin de rituximab a FC es superior a FC en respuestas y
supervivencia. No obstante, la dosis y va de administracin de ciclofosfamida y
fludarabina no estn definidas.
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b) El nmero de ciclos recomendado es de 6 aunque se contempla slo 4 en

aquellos pacientes que desarrollen toxicidad severa al tratamiento y ya han
alcanzado RC. En este caso, se recomienda administrar las 2 dosis restantes
de rituximab.
c) No se recomienda el uso de fludarabina ante insuficiencia renal (el defecto
funcional renal debe ser estimado por filtrado glomerular renal o aclaramiento
de creatinina, no es suficiente la determinacin de niveles sricos de
creatinina).
d) No se recomienda el uso de fludarabina en monoterapia para pacientes con
infeccin activa por VIH, VHC ni VHB (si bien en estos ltimos se podra
considerar individualmente bajo profilaxis con lamivudina) ni en pacientes con
antecedentes de citopenias autoinmunes. No se recomienda el uso de rituximab
en pacientes con infeccin activa por VHC ni VHB ni en portadores sin
anticuerpos protectores de VHB (igualmente en estos ltimos se podra
considerar individualmente bajo profilaxis con lamivudina). La citopenia
autoinmune activa o pasada no se considera contraindicacin para el uso de
rituximab.
Los pacientes que obtengan RC segn criterios del IWCLL/NCI no recibirn ms tratamiento
ya que aunque los esquemas de consolidacin o mantenimiento pueden tener impacto en la
SLP no se ha demostrado que lo tengan en la SG70.
En los pacientes que no respondan u obtengan slo respuesta parcial (RP) no hay una
estrategia de tratamiento consensuada (ver tratamiento de las recadas).
2. Pacientes sin comorbilidad o no frgiles que presentan delecin/mutacin de p53.

p53.
En estos pacientes hay que buscar mxima respuesta al tratamiento pero responden mal a
alquilantes y a anlogos de las purinas y, en base a las conclusiones de los ltimos
ensayos clnicos tanto en fase II como fase III, se recomienda la utilizacin de alemtuzumab
en monoterapia. Otros esquemas de alemtuzumab asociado a esteroides podran
contemplarse pero sus resultados en trminos de eficacia y toxicidad no estn contrastados
respecto a la administracin de alemtuzumab en monoterapia. Esquemas con
corticosteroides en dosis altas asociados o no a rituximab pueden ser una alternativa a
alemtuzumab posiblemente menos txica; no obstante no existen ensayos que comparen
ambas alternativas en este grupo de pacientes.
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Dado los resultados menos satisfactorios de alemtuzumab en aquellos pacientes con

adenomegalias y/o esplenomegalia voluminosas, se define a su vez dos grupos de
pacientes:
(1) Pacientes con adeno-visceromegalias voluminosas: Se recomienda tratamiento
citorreductor previo a alemtuzumab con alquilantes en dosis altas en monoterapia o

en combinacin (tipo CHOP). Esquemas con rituximab (tipo R-CHOP FCR),
combinacin de ambos anticuerpos monoclonales (tipo CFAR y OFAR) o esquemas
que incluyan esteroides en dosis altas con rituximab o alemtuzumab (tipo CamPred
CamDexa) podran plantearse pero asumiendo el riesgo mielotoxicidad e
inmunosupresin del paciente y el riesgo de infecciones oportunistas e incluso de la
aparicin de linfomas de alto grado secundarios. En pacientes con disponibilidad
para trasplante alognico, se debe ofrecer ste tras el tratamiento de citorreduccin
sin plantear alemtuzumab posterior en caso de respuesta.
(2) Pacientes sin adeno/visceromegalias voluminosas: no precisan tratamiento
citorreductor previo a alemtuzumab.

En aquellos casos sin contraindicacin para trasplante alognico y con al menos RP se
debe plantear trasplante alognico no mieloablativo ya que con uno u otro esquema las
tasas de RC son bajas y la duracin de la respuesta (DR), no satisfactoria. No se
recomienda el trasplante en pacientes no respondedores o con enfermedad voluminosa tras
tratamiento con alemtuzumab. En pacientes en remisin completa tras alemtuzumab se
debe valorar riesgo/beneficio del procedimiento.
3. Pacientes con comorbilidad o frgiles que no presentan

presentan delecin/mutacin de p53.
Son pacientes con ndice de Charlson > 2, CIRS > 6 y/o aclaramiento de creatinina < 70
mL/min). En este grupo de pacientes el objetivo del tratamiento no es alcanzar remisin
completa sino la mxima respuesta que mejore la calidad de vida del paciente. En este
grupo de edad no est bien establecido el tratamiento ms eficaz. Las opciones de
tratamiento son:
-
Pacientes con importantes comorbilidades en los que el objetivo de tratamiento es slo

paliativo:
Alquilantes en monoterapia: Clorambucilo, Ciclofosfamida o Bendamustina.
Ciclos que contengan fludarabina o FC a dosis bajas en pacientes seleccionados.
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Pacientes menos frgiles en los que el objetivo de tratamiento es mejorar la

supervivencia: Es posible plantear combinaciones de quimioterapia con rituximab
(clorambucilo-rituximab o bendamustina-rituximab o incluso FCR a dosis bajas). No
obstante se desconoce el impacto en la supervivencia de estos regmenes combinados
en este tipo de pacientes.
4. Pacientes con comorbilidad

comorbilidad o frgiles que presentan delecin/mutacin de p53.
Se debe evaluar cuidadosamente el riesgo/beneficio para cada paciente. Las posibilidades
son:
-
Alemtuzumab a dosis bajas (10 mg tres veces por semana por 4, 8 12 semanas
segn tolerancia y respuesta)
Combinaciones
de
quimioterapia
con
rituximab
(clorambucilo-rituximab
bendamustina-rituximab, o fludarabina-rituximab ante buena funcin renal) en

aquellos pacientes con masas voluminosas.
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TRATAMIENTO DE SEGUNDA LNEA

A pesar de las altas tasas de RG asociadas a las terapias de combinacin, la recada es lo
usual en esta enfermedad. En la situacin de fallo al tratamiento de primera lnea, ha de
considerarse 3 situaciones: recada tarda, recada precoz y refractariedad.
El pronstico de la enfermedad refractaria es muy pobre: 20-40% de pacientes refractarios a
alquilantes pueden responder a anlogos de purinas, hasta 58% de pacientes refractarios a
fludarabina pueden responder a FCR50 mientras alemtuzumab puede rescatar 36-44% de
pacientes resistentes a fludarabina. No obstante, las tasas de RC son escasas y de corta
duracin (10-20 meses). El trasplante alognico es la nica opcin curativa en LLC ya que 4060% de pacientes permanecen vivos a los 3-6 aos.
No existe consenso en el concepto de recada precoz y recada tarda. Una aproximacin
prctica es considerar recada tarda a partir de los 12 meses de finalizado el anterior
tratamiento o incluso ms de 24 meses si se ha utilizado inmunoquimioterapia basada en
anlogos de purinas, y considerar recada precoz desde los 6 hasta los 12 meses de finalizado
el anterior tratamiento o menos de 24 meses si se ha utilizado inmunoquimioterapia basada en
anlogos de purinas.
Para establecer la estrategia de tratamiento en 2 lnea hay que tener definidos factores como
la edad, estado general del paciente y sus comorbilidades, la posible aparicin de marcadores
biolgicos adversos (especialmente en relacin con la presencia de delecin/mutacin de p53),
la terapia previa, respuesta y duracin de la misma y tiempo hasta recada. Las opciones
teraputicas son mltiples y no plenamente consensuadas. Las recomendaciones teraputicas
son:
1. Pacientes en recada precoz/refractariedad:

precoz/refractariedad:
Pacientes en los que se plantea tratamiento con intencin curativa (pacientes no

frgiles o sin comorbilidades):
comorbilidades):
si no han recibido previamente tratamiento con rituximab, el tratamiento de eleccin

es FCR49.
en los dems casos, es decir, en pacientes que recaen tras FCR o con
contraindicacin a FCR, hay diferentes opciones, si bien an no respaldadas por
ensayos clnicos controlados: rituximab-bendamustina,
RCHOP o bien usar
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alemtuzumab con las mismas consideraciones que cuando se plantea como

primera lnea.
El TPH alognico no mieloablativo se debe contemplar en aquellos pacientes con
disponibilidad de donante y sin contraindicacin al mismo ya que en este escenario la
SLP obtenida apenas supera los 12 meses.
Pacientes en los que se plantea tratamiento con intencin paliativa (pacientes frgiles
frgiles
con importantes comorbilidades): No existe consenso por lo que se deben plantear
frmacos solos o en combinacin no administrados previamente. De forma
individualizada se pueden plantear asociaciones con rituximab. En trminos generales,
la experiencia indica que:
o
Los retratamientos con alquilantes no suelen mejorar los resultados previamente

obtenidos. La poliquimioterapia (tipo CVP o CHOP) pueden obtener algo ms de
respuesta pero en general poco satisfactorias.
El esquema clorambucilo-rituximab puede usarse en pacientes previamente

tratados con alquilantes.
Fludarabina en monoterapia es opcin para pacientes que fallan a alquilantes.
Los tratamientos con alquilantes en pacientes ya tratados con fludarabina no

aportan respuestas adecuadas.
Las combinaciones de fludarabina tipo FC, generalmente a dosis bajas, es una

opcin para pacientes que fallan a fludarabina en monoterapia.
Bendamustina sola o en combinacin con rituximab para pacientes que fallan a

alquilantes o tratamientos basados en fludarabina.
2. Pacientes en recada tarda:

Se puede plantear la misma terapia que consigui la respuesta previa o cambiar a
esquemas con frmacos no usados antes dependiendo de la duracin y tipo de respuesta
alcanzado previamente. Esta opcin es admitida totalmente a partir de 3 aos mientras que
algunos autores la cuestionan en pacientes con recadas tardas anteriores a los 3 aos.
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PROFILAXIS ANTIINFECCIOSA
Se ha estimado que las complicaciones infecciosas son las responsables de casi el 50% de las
muertes relacionadas con la LLC. Este riesgo est favorecido por las alteraciones
inmunolgicas asociadas a la enfermedad (inmunodeficiencia B y T, descenso de la actividad
fagoctica, defecto del complemento, etc.) junto con efectos colaterales del tratamiento
(deplecin de linfocitos CD4 por anlogos de las purinas o alemtuzumab, deplecin de linfocitos
B por rituximab, etc.). Las diferentes estrategias de prevencin de complicaciones infecciosas
en LLC son:
1. Profilaxis farmacolgica.
a. Fuera de tratamiento no se ha comprobado que la administracin sistemtica de
antibiticos sea eficaz en la reduccin de las infecciones, por lo que se limitar a su
administracin durante los diferentes esquemas de quimioterapia.
b. En los esquemas con fludarabina, se aconseja tratamiento con cotrimoxazol como
profilaxis de infecciones bacterianas y por Pneumocystis jirovecii durante 6 meses
tras la retirada del frmaco o hasta la recuperacin de los niveles de CD4, a dosis
de 800/160 mg cada 12 horas tres veces por semana (y como alternativas por
intolerancia, dapsona 100 mg/da por 5 das en semana, pentamidina inhalada 300
mg/mes o atovacuona 750 mg cada 12 horas). Menos consenso existe sobre la
administracin de antifngicos y antivirales.
c.
Esquemas con rituximab:

Cuando se usa conjuntamente con anlogos de las purinas se recomienda
la administracin de cotrimoxazol y antivirales (Aciclovir 400 mg/8 horas o
Valaciclovir 500 mg/12, horas entre otros).
Se aconseja profilaxis con lamivudina en pacientes portadores de la
hepatitis B a dosis de 100 mg/da que se iniciar previamente a la
quimioterapia y se mantendr al menos seis meses despus de
finalizada71, junto con controles peridicos de la funcin heptica y los
niveles de DNA viral.
d. Esquemas con alemtuzumab.
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Se recomienda profilaxis anti Pneumocytis jirovecii y antiviral frente al

herpes simple o varicela-zoster.
Se recomienda profilaxis antifngica con itraconazol, en solucin por su
mejor biodisponibilidad, a dosis de 200 mg cada 12 horas ms que con
fluconazol ya que las infecciones por cndidas son poco frecuentes. Se
mantendrn al menos 6 meses tras la retirada del frmaco o hasta
recuperacin de los linfocitos CD4.
En relacin con la posibilidad de reactivacin del virus de la hepatitis B se
realizan las mismas consideraciones que en el apartado anterior.
Respecto a la profilaxis frente a CMV, hay 2 planteamientos:
1. Monitorizacin semanal de la carga viral por PCR y vigilancia
clnica, de forma que un aumento de los niveles o la aparicin de
sintomatologa implicara el inicio de tratamiento con ganciclovir a
dosis de 5 mg IV cada 12 horas con una duracin que depender
de la presencia de elevacin del DNA viral exclusivamente o de la
presencia de infeccin sintomtica72.
2. Profilaxis con valganciclovir oral 900 mg cada 24 horas73.
2. Vacunacin.
En la LLC, la respuesta a la vacunacin puede ser inadecuada. Aunque no existe guas
acerca de la vacunacin en estos pacientes se recomienda74:
Vacunacin antigripal anual
Vacunacin frente al neumococo y dosis de recuerdo a los 5 aos
Se desaconseja fuertemente vacunacin frente agentes vivos.
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COMPLICACIONES AUTOINMUNES
Las citopenias autoinmunes son complicaciones frecuentes en el trascurso de la enfermedad, y
aunque tambin se han descrito otras complicaciones autoinmunes (pnfigo paraneoplsico,
glomerulonefritis, dficit de C1 esterasa, etc.) no existen pruebas que demuestren un aumento
de su incidencia en el contexto de la LLC75.
El riesgo de desarrollo de citopenias autoinmunes probablemente oscile entre el 5-10% siendo
un 5% anemia hemoltica autoinmune (AHAI) y 2% trombocitopenia inmune (PTI)76. Con una
prevalencia inferior al 1% se han descrito casos de sndrome de Evans, neutropenia
autoinmune (NAI) y aplasia pura se serie roja (APSR).
El desarrollo de las citopenias autoinmunes ocurre en cualquier momento de la evolucin, pero
predominan en estadios avanzados de la enfermedad, aunque en uno de cada 10 pacientes
preceden en aos, normalmente 1-2 aos, al diagnstico de LLC.
Se sugiere que el mecanismo es T dependiente ya que en un 90% los anticuerpos son IgG
policlonales. Ocasionalmente los auto-anticuerpos son monoclonales, procedentes de la clona
neoplsica, siendo en estos casos de tipo IgM. El origen de estos anticuerpos policlonales no
est definido claramente, pero se considera que est involucrada la prdida de la tolerancia
inmunolgica tanto por disfuncin de clulas T como por presentacin atpica de antgenos por
las clulas B neoplsicas, que funcionaran como presentadoras de auto-antgenos.
Los factores asociados al desarrollo de citopenias autoinmunes son el recuento linfocitario
elevado, corto periodo de TDL y estadio clnico avanzado, asocindose adems a la presencia
de otros factores de mal pronstico (aumento de la expresin de ZAP-70 y CD38, elevacin de
los niveles de 2-microglobulina y ausencia de la mutacin de IgVH)75,76.
Cuando se establece el estadio clnico de los pacientes, presentan una evolucin mejor
aquellos sujetos con citopenias autoinmunes en comparacin con los que el origen es infiltrativo
(estadio C inmune versus estadio C infiltrativo). A pesar de ello siguen mostrando una peor
evolucin cuando se compara con los pacientes en estadio A, probablemente relacionado con
los factores de mal pronstico que suelen acompaar a las citopenias autoinmunes. Por este
motivo, antes de iniciar el tratamiento quimioterpico en los estadios C III/IV, es fundamental
establecer las maniobras diagnsticas oportunas para establecer el origen de las citopenias,
recurriendo incluso al estudio de MO si fuera necesario.
Anemia hemoltica autoinmune.
autoinmune
Suele ser positiva a test de Coombs directo en 90% de casos, a IgG y/o complemento.
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Recomendaciones de tratamiento:
1. Pacientes asintomticos con enfermedad estable (AHAI simple).
El tratamiento es similar a la AHAI idioptica: usualmente se inician dosis de PREDNISONA
1-2 mg/Kg/da, y en pacientes muy sintomticos, METILPREDNISOLONA 100-200 mg/da
repartida en dos o tres dosis, por 10-14 das. Cuando se produzca el aumento de la
hemoglobina a valores superiores a 10 g/dL se reduce de forma progresiva la dosis de
prednisona a 30 mg/da en 2-3 semanas. Si en esta situacin se mantiene la respuesta, se
continuar el descenso de dosis con una pauta de 5 mg/da cada semana hasta una dosis
de 15-20 mg/da que se mantendr 2-3 meses. Posteriormente se continuar el descenso
hasta retirar el frmaco en 1-2 meses. Si no se ha obtenido la respuesta deseada en 3
semanas, habr que cambiar de lnea teraputica, pues es poco probable que se consiga el
efecto con posterioridad.
Cuando se produce refractariedad a los corticoides, no existen evidencias concluyentes
sobre el tratamiento ms idneo. Las recomendaciones del IWGCLL proponen que tras el
fracaso del tratamiento inmunosupresor, la opcin ms adecuada es el tratamiento dirigido
contra la LLC. Esquemas con rituximab como RCD (rituximab, ciclofosfamida y
dexametasona) R-CVP han dado resultados ptimos77,78.
La esplenectoma en pacientes con LLC presenta consideraciones especiales:
puede agravar la inmunodepresin ya existente.
es una opcin con una morbi-mortalidad no despreciable.
hay mayor riesgo de la sepsis post-esplenectoma por la escasa respuesta

de formacin de anticuerpos a la inmunizacin por agentes encapsulados.
La transfusin de hemates est indicada en pacientes que se encuentren sintomticos en

reposo, ante mnimos esfuerzos o con manifestaciones cardiovasculares. La administracin
de IGIV a dosis de 1 g/Kg/da x 2 das mejora la respuesta, aunque de forma transitoria. Si
se precisa transfusin en pacientes que han recibido tratamiento con fludarabina y/o
alemtuzumab se recomienda el empleo de sangre irradiada para reducir riesgo de EICH
post-transfusional.
2. AHAI en pacientes con enfermedad progresiva (AHAI compleja).
a. No existe un acuerdo unnime en la forma de tratar a estos pacientes, donde las
citopenias son consecuencia tanto del proceso hemoltico como de la infiltracin de
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la MO. Existe cierto grado de unanimidad en descartar el tratamiento en

monoterapia con alquilantes o fludarabina por el riesgo de incrementar las
complicaciones autoinmunes. Dado que la asociacin de ciclofosfamida a
fludarabina y ms si se asocia rituximab parece ejercer un efecto protector para el
desarrollo de AHAI79, el esquema FCR sera de eleccin en pacientes con buen
estado fsico que puedan tolerarlo o los antes mencionados RCD y R-CVP en las
dems situaciones.
b. Antes del inicio de la quimioterapia se recomienda mejorar el grado de anemia con
la administracin de esteroides.
c.
Debe tenerse especial precaucin ante el riesgo de infecciones oportunistas. Si se

emplean altas dosis de corticoides y rituximab, se recomienda profilaxis frente a
Pneumocystis jirovecii.
3. Tratamiento de la AHAI secundaria al tratamiento quimioterpico..

d. Si se ha producido una respuesta adecuada al tratamiento quimioterpico, se debe
tratar como si fuera una AHAI simple.
e. Los pacientes que presentan una respuesta inadecuada o que recaen necesitarn
esquemas dirigidos frente a su enfermedad de base.
Como tratamiento de soporte, est indicada la administracin de cido flico durante el periodo
en que se mantenga la hemlisis. Ante el riesgo de osteoporosis, ms an si se trata de una
poblacin anciana, se recomienda la administracin de calcio, vitamina D y un bifosfonato oral.
Trombocito
Trombocitopenia
citopenia autoinmune.
En LLC es difcil valorar cual es el origen de una trombocitopenia ya que las causas ms
frecuentes de sta son la esplenomegalia y la infiltracin medular. Se sospecha que es de
origen inmunolgico cuando se presenta como un descenso brusco del recuento plaquetario
superior al 50% del basal e inferior a 100.000/L en ausencia de esplenomegalia, quimioterapia
o infeccin, mxime si el estudio de MO revela una proporcin normal o aumentada de
megacariocitos. Adems, en estadios avanzados de la enfermedad, la anemia aparece ms
precozmente que la trombocitopenia, por lo que la demostracin de una trombocitopenia sin
anemia, y descartando la esplenomegalia, infeccin o quimioterapia tambin es un dato a favor
del origen autoinmune.
Recomendaciones de tratamiento:
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1. Tratamiento de primera lnea.

Aunque depende de diversos factores, por lo general se iniciar tratamiento con recuentos de
plaquetas inferiores a 30.000/L o con cifras superiores si coexisten manifestaciones
hemorrgicas o factores agravantes:
a. El tratamiento de eleccin inicial es la administracin de PREDNISONA a dosis de
1-2 mg/Kg/da x 21 das con descenso posterior de la dosis, con lo que se obtiene
un mayor ndice de respuestas que cuando se emplean pautas de ms corta
duracin. En caso de no obtenerse la respuesta adecuada o incluso como primera
opcin tambin se han conseguido resultados favorables con el empleo de dosis
altas de dexametasona (40 mg/da x 4 das cada 2 semanas x 3-4 ciclos).
b. Si se precisara una rpida elevacin del recuento plaquetario es recomendable la
administracin de IGIV con una dosis inicial de 1 g/Kg, repitiendo la dosis a los 3-4
das si no se obtiene la respuesta adecuada. El efecto es rpido pero transitorio,
por lo que se deber asociar tratamiento con corticoides (prednisona 1-2
mg/Kg/da). Se ha empleado tambin con xito altas dosis de metilprednisolona (1
g/da IV x 3 das, continuando con prednisona), aunque la rapidez de recuperacin
parece ser menor que con las IGIV.
2. Tratamiento de segunda lnea.
Cuando fracasan los frmacos empleados en primera lnea y se opta por el empleo de una
segunda lnea debe tenerse en cuenta que los objetivos estn encaminados a obtener no una
normalizacin del recuento de plaquetas, sino unos niveles que evitan o disminuyan las
complicaciones hemorrgicas. Tampoco existe una evidencia clara de los frmacos a emplear
en esta situacin, si bien los agonistas del receptor de la trombopoyetina ofrecen la posibilidad
de su uso aunque con el inconveniente de la necesidad de su empleo continuado y con retorno
al recuento inicial de plaquetas al suspenderlos..
Al igual que en la AHAI, si no se consigue una respuesta ptima hay recomendacin de
esquemas dirigidos frente a la LLC, especialmente en aquellos casos con enfermedad
progresiva.
Aplasia pura de serie roja.
Se caracteriza por lo general de una anemia normoctica y normocrmica, que se acompaa de
una marcada reticulocitopenia y ausencia de marcadores biolgicos de hemlisis. Sin embargo
estos datos pueden aparecer en estadios avanzados de la enfermedad o como resultado del
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tratamiento quimioterpico, por lo que su diagnstico requerir el estudio de MO. Es importante

tambin descartar siempre la presencia de infeccin por parvovirus B19 ya que el tratamiento
de eleccin no son los inmunosupresores sino la administracin de IGIV.
Recomendaciones de tratamiento
a. El tratamiento de eleccin es la prednisona a dosis de 1-2 mg/Kg/da. La obtencin de
respuesta se pone de manifiesto por una elevacin de los reticulocitos en las primeras
2-3 semanas.
b. La segunda opcin es la ciclosporina sola o asociada a corticoides, intentando su
descenso progresivo hasta su eliminacin.
c. Tambin se han obtenido respuestas variables, aunque de menor duracin, con la
administracin de rituximab a las dosis habituales (375 mg/Kg/semana x 4 semanas).
d. En caso de refractariedad, esquemas como RCD han obtenido respuestas de larga
duracin
Neutropenia autoinmune.
Es una complicacin poco frecuente y que habr que sospechar en pacientes con una
neutropenia aislada sin otras causas que la justifiquen76, aunque habr que tener en cuenta la
posibilidad de una neutropenia persistente meses despus de tratamiento con inmunoquimioterapia con anlogos de las purinas ms rituximab. Por lo general la respuesta a la
inmunosupresin, incluida la administracin de rituximab80, es poco eficaz, debiendo limitarse al
tratamiento de soporte con antibiticos y, en algunas situaciones, la administracin de dosis
bajas de G-CSF para mantener niveles de neutrfilos.
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ESQUEMAS QUIMIOTERPICOS
1. Clorambucilo.
Clorambucilo.
Clorambucilo:
10 mg/m2/da durante 7 das
Alternativas:
0,1 mg/Kg/da pauta continua

0,8 mg/Kg/da los das 1 y 14 ( 0,4 mg/Kg/da los das 1,2, 14 y 15)
Los ciclos se administran cada 28 das hasta un ao (12 ciclos).
2. RituximabRituximab-clorambucilo.
Rituximab:
375 mg/m2 en ciclo 1 (da 0) y 500 mg/m2 (en da 1) en ciclos 26.
Clorambucilo:
10 mg/m2/da durante 7 das (alternativa: 8 mg/m2/da en 8 ciclos).
Los ciclos se administran cada 28 das. Si transcurridos 6 ciclos el paciente no est en remisin
completa y sigue habiendo respuesta, el clorambucilo se mantiene otros 6 ciclos ms.
3. Bendamustina.
Bendamustina.
Bendamustina:
100 mg/m2 das 1 y 2 cada en infusin de 30 minutos.
Los ciclos se administran cada 28 das por 6 ciclos.
4. RituximabRituximab-Bendamustina.
Bendamustina.
Rituximab:
Bendamustina:
90 mg/m2 (70 mg/m2 en 2 lnea) das 1 y 2 en infusin de 30 minutos.
5. Fludarabina
Fludarabina:
25 mg/m2 IV ( 40 mg/m2 PO) en infusin de 30 minutos das 1-5
6. Rituximab
Rituximabximab-Fludarabina
Rituximab:
Fludarabina:
7. RituximabRituximab-FludarabinaFludarabina-Ciclofosfamida
Ciclofosfamida
Rituximab:
Fludarabina:
Ciclofosfamida:
250 mg/m2 IV ( PO) en infusin de 30 minutos das 1-3
8. RituximabRituximab-FludarabinaFludarabina-Ciclofosfamida dosis bajas

Rituximab:
Fludarabina:
12 20 mg/m2 IV (20 30 mg/m2 PO) en infusin de 30 minutos das 1-3
Ciclofosfamida:
150 mg/m2 IV ( PO) en infusin de 30 minutos das 1-3
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9. Rit
Rituximabuximab-PentostatinaPentostatina-Ciclofosfamida
Rituximab:
Pentostatina:
4mg/m2 en infusin de 30 minutos da 1
Ciclofosfamida:
600mg/m2 en infusin de 30 minutos da 1
10. Alemtuzumab
Alemtuzumab:
10 30 mg SC 3 veces por semana x 12 semanas (tras escalamiento de dosis

3, 10 y 30 mg).
11. AlemtuzumabAlemtuzumab-Dexametasona
Alemtuzumab:
30 mg SC 3 veces por semana x 12 semanas (tras escalamiento de dosis 3, 10

y 30 mg).
Dexametasona:
40 mg PO das 1-4 y 15-18 de cada ciclo de 4 semanas.
12. AlemtuzumabAlemtuzumab-Metilpredniso
Metilprednisolona
nisolona a dosis altas
Alemtuzumab:
30 mg SC 3 veces por semana x 12 semanas (tras escalamiento de dosis 3, 10

y 30 mg).
Metilprednisolona:
1 gramo/m2/da IV por 5 das.
Los ciclos se administran cada 28 das por 6 ciclos. Se recomienda profilaxis con cotrimoxazol,
aciclovir e intraconazol hasta al menos 2 meses de finalizar el tratamiento. Se debe valorar riesgo
tromboemblico por si est indicado tratamiento anticoagulante.
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CONSIDERACIONES CON EL USO DE RITUXIMAB EN LLC

La pauta de administracin en LLC no debe variar respecto a la conocida:
Primera perfusin: La velocidad inicial recomendada para la perfusin es 50 mg/h,

despus de los primeros 30 minutos se puede aumentar en intervalos de 50 mg/h cada
30 minutos, hasta un mximo de 400 mg/h.
Siguientes perfusiones: Las siguientes dosis de rituximab pueden ser perfundidas a una
velocidad inicial de 100 mg/h, que puede incrementarse en intervalos de 100 mg/h cada
30 minutos, hasta un mximo de 400 mg/h.
No obstante, para reducir el potencial riesgo de sndrome de lisis tumoral y reaccin infusional
severa ante la presencia de linfocitosis perifrica (especialmente a partir de 30.000 linfocitos/L)
se ha de tener en cuenta que:
Se recomienda profilaxis con una adecuada hidratacin oral o parenteral y

administracin de uricostticos 48 horas antes de comenzar la terapia para disminuir el
riesgo del sndrome de lisis tumoral.
El primer ciclo debe administrarse a la dosis de 375 mg/m2. Algunos grupos postulan
incluso dividir la dosis administrando 100 mg en el da 0 del primer ciclo y el resto de la
dosis en el da 1.
Se recomienda premedicacin 30-60 minutos antes de la infusin con:
2 mg de dexclorfeniramina (o 25 mg de meperidina si no fuera efectiva).
1 gramo de paracetamol (se puede repetir la dosis a las 4 horas, continuando con 1
gramo cada 6-8 horas despus si precisara).
100 mg de hidrocortisona (o bien 80 mg de prednisona 10 mg de dexametasona),

(repitiendo la dosis a las 4 horas si no ha finalizado la perfusin
No se precisa ajuste de dosis por la edad del paciente. En pacientes con enfermedad cardaca
severa se debe plantear ajuste de dosis individualizado as como monitorizacin de su
cardiopata.
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CONSIDERACIONES CON EL USO DE ALEMTUZUMAB EN LLC

1.- Recomendaciones generales
La duracin mnima del tratamiento es de 12 semanas, a menos que se observen signos de
progresin. Aunque se pueden observar datos de RC a la 4 semana en sangre perifrica,
hasta que sta no se observa no comienza la erradicacin en mdula sea. Es importante
mantener dosis plenas durante las 12 semanas de tratamiento, por lo que adquiere importancia
el tratamiento de soporte.
A pesar de que la forma de administracin aprobada es la intravenosa, se recomienda la pauta
subcutnea. Si se produce reacciones locales, no se debe prolongar el ascenso de la dosis ms
all de 2 semanas. La administracin de alemtuzumab subcutneo desarrolla con frecuencia
reaccin txica local cuyo tratamiento de eleccin es la aplicacin tpica de esteroides tipo
beclometasona, betametasona, etc. Se disminuye la incidencia con aplicacin de hielo en los 15
minutos previos y posteriores a la inyeccin. La aplicacin de compresas fras en el lugar de la
inyeccin durante 15-20 minutos varias veces al da tambin mejora los sntomas.
Durante la primera semana de tratamiento, alemtuzumab debe ser administrado a dosis
creciente: 3 mg el da 1, 10 mg el da 2 y 30 mg el da 3, asumiendo que cada dosis sea bien
tolerada. Si con la dosis de 3 10 mg aparecen reacciones adversas por causa de liberacin de
citoquinas (hipotensin, fiebre, temblor, escalofros, reaccin cutnea, etc.) se debe repetir cada
da la administracin de esta dosis hasta que sea bien tolerada antes de seguir intentando
aumentar la dosis. Cuando se administra tres veces en semana, se recomienda ajustar a lunes,
mircoles y viernes.
Todos los pacientes deben ser premedicados 30-60 minutos antes con:
o
2 mg de dexclorfeniramina (o 25 mg de meperidina si no fuera efectiva), en

este caso se recomienda administrar una dosis de un frmaco antiemtico: 1
gramo de paracetamol (1 gramo cada 6-8 horas despus si precisara). Puede
aparecer fiebre a las 5-6 horas de la administracin, por lo que es conveniente
repetir una dosis de paracetamol a las 4-6 horas.
100 mg de hidrocortisona, 80 mg de prednisona 10 mg de dexametasona

durante las primeras dos semanas (exclusivamente).
Profilaxis de nuseas/vmitos con antiemticos (metoclopramida, ondansetrm,

etc.).
Asociar un antihistamnico anti-H2 ante reaccin cutnea
Se debe suspender alemtuzumab ante neutropenia inferior a 250/L o trombocitopenia inferior a

25.000/L (o por debajo del 50% de los niveles basales) y esperar a su recuperacin (500 y
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50.000 respectivamente). El nadir de la neutropenia tiene lugar entre la 4 y 8 semana mientras

que la trombocitopenia suele ser ms precoz, y su nadir ocurre entre la 2 y 4 semana.
Si el tratamiento se ha interrumpido durante ms de 7 das se debe reiniciar el escalamiento de
dosis. Si el episodio de citopenia reaparece con la reintroduccin de alemtuzumab, se debe
reducir dosis a 10 mg y si no tolera, suspender definitivamente (ver tabla resumen).
Neutrfilos
Plaquetas
< 250/L
<25.000/L
Dosis
Primer episodio.
episodio Suspender hasta neutrfilos > 500 y/o
plaquetas > 50.000/L (iniciar nuevamente el ascenso de
dosis si la interrupcin ha sido superior a los 7 das)
Segundo episodio.
episodio Suspender hasta neutrfilos > 500 y/o
plaquetas > 50.000/L (iniciar nuevamente el ascenso de
dosis si la interrupcin ha sido superior a los 7 das,
escalando hasta un mximo de 10 mg)
Tercer episodio.
episodio Suspender de forma definitiva la
medicacin
Si recuentos basales de neutrfilos 500 /L o plaquetas 25.000/L: si el descenso con el

tratamiento es superior al 50% del nivel basal, suspender la medicacin hasta los niveles
iniciales. Si esta suspensin es superior a una semana comenzar nuevamente ascenso de
dosis.
Durante el uso de alemtuzumab est rigurosamente prohibido el uso de vacunas de virus vivos
(atenuados), pero se recomienda vacunacin anual frente a la gripe tanto en paciente como
familiares.
Se ha descrito cardiotoxicidad asociada a alemtuzumab especialmente en pacientes tratados
previamente con antraciclnicos. En estos casos hay que evaluar cuidadosamente la indicacin
del tratamiento y siempre es recomendable estudio previo con ecocardiografa.
2.- Medicacin asociada
Se recomienda la siguiente quimioprofilaxis con el uso de alemtuzumab:
Cotrimoxazol 800/160 mg al da, 2-3 veces a la semana o diario durante todo el

tratamiento y hasta 6 meses despus de la recuperacin de la cifra de linfocitos CD4
200/L y neutrfilos > 1000/L. En caso de alergia a cotrimoxazol, se puede sustituir
por dapsona o atovacuona por va oral.
Alopurinol: se recomienda, siempre, durante todo el primer ciclo a 300 mg/da (con
ajuste a la funcin renal por su nefrotoxicidad).
Valganciclovir 450 mg cada 12 horas va oral hasta al menos 2 meses tras fin de
tratamiento.
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Aciclovir 400 mg cada 8-12 horas diario 3 veces por semana, que se iniciar tras
suspender valganciclovir y se mantendr al menos hasta recuperar la linfopenia o hasta
6 meses desde la retirada del frmaco.
Lamivudina: 100 mg/da oral hasta 6 meses despus de finalizacin del tratamiento en
pacientes con positividad a HBsAg y/o anti-HBc. En estos pacientes es recomendable
la monitorizacin de enzimas hepticas y carga viral cada 2 meses. Es recomendable
comenzar esta terapia al menos un mes previo al inicio del tratamiento de la LLC.
Itraconazol 2,5 mg/Kg/12 horas (alternativa: Fluconazol 200 mg/24 horas) durante el
tratamiento con alemtuzumab y 100 mg diarios hasta 3 meses despus de la
recuperacin de la cifra de linfocitos CD4 200/L y neutrfilos > 1000/L.
3.- Manejo de la reactivacin de citomegalovirus (CMV) en pacientes en tratamiento con
alemtuzumab
La incidencia de reactivacin de CMV vara segn las series entre 4 y 29% como infeccin
sintomtica y entre 46 y 67% como reactivacin asintomtica. La incidencia depende del estado
inmune del paciente y por tanto de la situacin de la enfermedad y del nmero de lneas de
tratamiento previas. Ocurre generalmente en el nadir de la linfopenia, tpicamente entre las 4 y
6 semanas tras el inicio de tratamiento y raramente ms all de la 8 semana. En los diferentes
ensayos clnicos no se ha detectado tras la suspensin de tratamiento. Se recomienda
monitorizacin mediante PCR cuantitativa semanal durante el tratamiento y hasta 8 semanas
despus de finalizado. Una nica determinacin positiva en un paciente asintomtico, no
necesariamente implica la retirada del frmaco.
Se puede reintroducir alemtuzumab tras el tratamiento con anti-CMV por 7-14 das o hasta
desaparicin de los sntomas y negativizacin de la PCR por 2 determinaciones. El tratamiento
de la reactivacin CMV sin infeccin es con valganciclovir. Se recomienda tratamiento con
ganciclovir ante:
cuadro febril con test CMV positivo: el tratamiento es de 14-21 das o hasta resolucin
de los sntomas ms negatividad del test por 2 determinaciones.
cuadro febril no respondedor a antibioterapia emprica con test CMV negativo:

tratamiento durante 14-21 das y resolucin de los sntomas.
Presencia de infeccin clnica por CMV: el tratamiento es hasta resolucin de los

sntomas ms negatividad del test por 2 determinaciones.
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Presencia de un fenotipo especfico de LLC.

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Ausencia de adenopatas, hepato- o esplenomegalia.

Ausencia de manifestaciones B (astenia, prdida de peso o sudoracin

Ausencia de enfermedad autoinmune o infecciosa.

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3. Inmunofenotipo de SP. No existe un marcador especfico que permita el diagnstico de

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Expresin de los T-antgenos CD5 y CD43 ms el antgeno CD23.

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Expresin dbil o incluso ausente de inmunoglobulinas de superficie (sIg)

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Para evaluar respuesta medular (generalmente en el contexto de un ensayo

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Las linfocitosis de causa infecciosa (por lo general mononucleosis, toxoplasmosis o por

La linfocitosis B monoclonal presenta un fenotipo indistinguible del tpico de la LLC2,

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Los otros sndromes linfoproliferativos B se diferencian de la LLC por la morfologa

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de clulas del manto, linfoma esplnico de la zona marginal, linfoma linfoplasmoctico y

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Bajo riesgo (18-20% de pacientes): Estadio 0, con una supervivencia superior a 10

Tabla 6. Sistema de estadiaje de Binet et al.

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