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INFLAMAO

O termo inflamao ou flogose origina-se


do latim inflamare e do grego phagos
(queimar).

Resposta Inflamatria
Processo necessrio
Lesivo

Resposta no especfica
Sufixo ite

Mecanismo efetor
da Imunidade Inata

o Artrite
o Tendinite
o Faringite
o Glossite
o Estomatite

SINAIS CARDINAIS

Inflamao

ESTMULOS
Entrada de patgenos
Trauma mecnico

Temperatura
Agentes qumicos
Radiao UV

ESTMULOS
Doenas auto imunes - LES

Isquemia
Necrose

Resposta Vascular

Vasoconstrio reflexa
Vasodilatao (histamina)
O2
Nutrientes
Diluio de toxinas
Fibrinognio
Afastamento das clulas

Resposta Celular
Ativao das clulas endotelias (TNF, IL1)
Marginao
Rolagem
Adeso
Diapedese

Exploso oxidativa

Resposta Celular
Invaso inicial: Neutrfilos

Moncitos: Macrfagos

M1
M2

Debridamento fisiolgico

Mediadores Inflamatrios
Vasodilatadoras - histamina

Quimiotticas Poder de chamar mais


clulas para o local da leso

Derivados do plasma
Bradicinina Vasodilatao aumentando a
permeabilidade vascular - Dor

O2, nutrientes, diluio de toxinas

Sistema complemento
Substncias quimiotticas e opsonizao

Derivados das clulas


temperatura
Elevao
Histamina da
Mastcitos
e basfiloscorporal,
causando febre.

xido Ntrico - Relaxamento da


Benefcios:
musculatura vascular, adeso e agregao
plaquetria, microbicidas

Patgenos: temperatura mais baixa


Citocinas - protenas liberadas em resposta
a um estmulo imune
ativador adaptativa
Resposta
:

temperatura mais alta

Derivados das clulas


Quimiocinas classe de citocinas que
induzem clulas com receptores especficos
a migrarem ao local da infeco

Eicosanides
Membrana

celular

bicamada

de

fosfolipdeos - morte celular perda de


fosfolpideos dispersos no fluido do tecido

Fosfolipase a2 cido aracdnico.

cido aracdnico

COX1
COX2
LOX

Dor, febre

Cascata de coagulao

Adeso dos neutrfilos para diapedese

Febre

Temperatura Normal (Hipotlamo)


Equilbrio perda x produo de calor
LPS bacteriano
IL-1/TNF (Macrfagos)

PGE2 (Hipotlamo)
Febre

Calor, Frio, Leso, Infeco


IL-1/IL-6 (Macrfagos)
PGF2 (Hipotlamo)

IL-8

CRF (Estimula Centro


Termorregulador)

Febre

Inflamao
Aguda
Curta Durao

Exsudao de Lquidos (Edema)


Migrao de Leuccitos (Neutrfilos)

Crnica
Durao mais Longa

Linfcitos/Macrfagos
Angiognese, Fibrose e Necrose Tecidual

Inflamao crnica
Substncias pr-inflamatrias so lesivas

No eliminao do estmulo 6 meses

Clulas multinucleadas

Linfcitos

Inflamao crnica
Evoluo de quadros

Tuberculose

Inflamao crnica
Sndrome da Resposta Inflamatria Sistmica
Bacteremia
Caa generalizada aos patgenos

Leso tecidual
Vasodilatao da PA CHOQUE

SISTEMA COMPLEMENTO
Descoberto em 1894 por Bordet
Atividade ltica do soro fresco
Lise bacteriana

Atividade ltica lbel - aquecimento a 56c

INTRODUO
Sistema complexo e multicompetente
Destruio de microorganismos invasores
Comanda o sistema imune inato e adquirido

Pode induzir a destruio celular massiva


Envolve mais de 30 ptn circulantes no sangue
So opsoninas e atuam no processo inflamatrio

AO BIOLGICA
Opsonizao de microorganismos
Lise celular
Ativao leucocitria
Quimiotaxia atrao das clulas

fagocticas ao local da infeco


Regulao da resposta imune e
inflamatria :
- vasodilatao no local da inflamao
- aderncia e passagem dos fagcitos pelo endotlio

Opsonizao
A superfcie alvo (bactria, vrus, complexo antgeno-

anticorpo) envolvida por protenas do complemento as quais


se ligam a clulas fagocticas.

Lise celular
O objetivo final do complemento formar um complexo que
se insere na membrana citoplasmtica da clula alvo abrindo
nesta um poro que provoca lise celular.

PROTENAS DO SISTEMA DO
COMPLEMENTO
C1 (qrs), C2, C3, C4, C5, C6, C7, C8, C9
Fatores B, D, H e I, properdina (P)
Lectinas ligadoras de manose (MBL), proteases de serina
associadas a MBL (MASP-1 MASP-2)
Inibidor C1 (C1-INH, serpina), protena ligadora de C4
(C4-BP), fator acelerador de decaimento (DAF), receptor
do complemento 1 (CR1), protena S (vitronectina)

Definies
Ativao do C Alterao de protenas do C de
forma a interagir com o prximo componente.
CASCATA DE EVENTOS

C-Fixao do C Uso do C pelo complexo Ag-Ac

Convertase/esterase Protena do C que age como


uma enzima proteoltica de ooutro componente C

Nomenclatura
Componentes ativados usualmente
sobrelinhados ex: C1qrs
Clivagem:
Subunidade maior complexo de ativao
(membranas)
Subunidade menor - liberada

b parte maior / a parte menor exceto C2

Vias de ativao do complemento

COMPONENTES DA VIA
CLSSICA

C3

C4

Complexo C1
Uso de EDTA - Quelantes desmontam o complexo C1

VIA CLSSICA
Via dependente de AC
C1q se liga a regio FC do Ac ligado ao Ag

C1q ativa C1r a expor seu stio


proteoltico e ativar C1s
C1qrs
C1q pode ser ativado por uma molcula de
IgM ou duas de IgG

VIA CLSSICA
C1qrs vai agir sobre C4, quebrando em C4a e
C4b (que se liga superfcie da clula-alvo)
C1qrs tambm cliva o C2 em C2a e C2b

C2a se liga ao complexo C4b, formando C4bC2a


Convertase

C3

VIA CLSSICA
C4bC2a ativa o C3, quebrando essa PTN em
C3a e C3b
C3b se liga covalentemente superfcie
apresentando C4b2a

O complexo C4b2a3b o final da Via


Clssica e o C5 Convertase que leva a via
de ataque a membrana

VIA CLSSICA
Atividade biolgica dos componentes:
COMPONENTE

ATIVIDADE BIOLGICA

C2b

Procinina; clivada pela plasmina para


produzir cinina que resulta em edema

C3a

Anafilotoxina; ativao e degranulao


de mastcitos e basfilos, aumento da
permeabilidade vascular, contrao da
musculatura lisa

C3b

Opsonina; Ativao
fagositrias

C4a

Anafilotoxina

C4b

Opsonina

de

clulas

VIA CLSSICA
Controle dos componentes:
COMPONENTE

ATIVIDADE BIOLGICA

Todos

Inibidor de C1 (C1-1NH)
Dissociao de C1r e C1s de C1q
(inibio da via clssica)

C3a

Inativador
(Carboxipeptidase B)

C3b

Fator I degrada C3b auxiliado pelo


fator H

C4a

C3a-INH

C4b

Fator I destri C4b

C4BP

Impede a associao a C2a bloqueando


a formao de convertase C3

C3a-INA

Deficincia do inibidor C1
Angioedema Hereditrio

Qualquer trauma pode levara edema


Deficincia do inibidor C1
Presena do componente C2
SUPERPRODUO DE C2

COMPONENTES DA VIA DA
LECTINA
Manose

Proteases ativadas
Lectina ligadora

VIA DA LECTINA / MANOSE

VIA DA LECTINA / MANOSE


Lectina

ligada

manose

(MBL)

na

superfcies bacterianas com polissacardeo


contendo manose.
Associao de MASP-1 e MASP-2 (MBL-

proteases associadas a serina).


MASP-1 MASP-2 so similares a C1r e C1s,
respectivamente e MBL similar a C1q.

VIA DA LECTINA / MANOSE


Clivagem de C4 em C4a e C4b.
MASPs ativadas tambm clivam C2 em C2a
e C2b. C2a liga membrana em associao
com C4b
O C4bC2a a C3 Convertase

C4bC2aC3b resultante a C5 convertase.

VIA DA LECTINA / MANOSE


Via semelhante clssica
No dependente de AC
Proteo
exposio

do

organismo

contra

VIA ALTERNATIVA

VIA ALTERNATIVA
1.

Circuito

de

amplificao

da

formao

de

C3b

No soro h um baixo nvel de hidrlise espontnea de C3 para


produzir C3i.
O fator B liga-se a C3i e se torna susceptvel ao Fator D, que cliva o
Fator B em Bb. O complexo C3iBb age como uma C3 convertase.
Uma vez formado C3b, o Fator B ligar-se- a ele e tornar-se-
susceptvel clivagem pelo Fator D. O complexo C3bBb resultante
uma C3 convertase que continuar a gerar mais C3b, amplificando
assim a produo de C3b.

VIA ALTERNATIVA

VIA ALTERNATIVA
2.

Controle

do

circuito

de

amplificao

C3b espontaneamente produzida liga-se a membranas hospedeiras, este


interage com DAF (fator de acelerao de decaimento), que bloqueia a
associao do Fator B com C3b prevenindo dessa maneira a formao de
C3 convertase adicional.
Algumas clulas possuem o receptor de complemento 1 (CR1). A ligao de
C3b a CR1 facilita a degradao enzimtica de C3b pelo Fator I. Alm
disso, a ligao da C3 convertase (C3bBb) a CR1 tambm dissocia Bb do
complexo.
Dessa forma, o circuito de amplificao controlado pelo bloqueio da
formao da C3 convertase, dissociao da C3 convertase, ou pela
digesto enzimtica de C3b.

C3b

C3b

CR1

iC3
CR1
b

Membrana celular autloga

VIA ALTERNATIVA
3. Estabilizao da C convertase por superfcies ativadoras (protetoras)

C3b resistente degradao pelo Fator I e a C3 convertase no


rapidamente degradada, uma vez que estabilizada pela superfcie
ativadora.
O complexo subseqentemente estabilizado pela ligao da properdina a
C3bBb.

Ativadores da via alternativa so componentes na superfcie de patgenos e


incluem: LPS de bactria Gram-negativa e as paredes celulares de
algumas bactrias e leveduras. Dessa forma, quando C3b liga-se a uma
superfcie ativadora, a C3 convertase formada torna-se estvel e continua
a gerar mais C3a e C3b pela clivagem de C3.

VIA ALTERNATIVA
C3b finds an activator
(protector) membrane
This is stable C5 convertase of the
alternative pathway
C3b

C3

MEMBRANA ATIVADORA

VIA ALTERNATIVA
4. Gerao da C5 convertase
Algumas das C3b geradas pela C3 convertase estabilizada na
superfcie ativadora se associam com o complexo C3bBb
para formar um complexo C3bBbC3b. Este a C5 convertase
da via alternativa.
A gerao de C5 convertase o fim da via alternativa.
Dessa forma, a via alternativa de ativao do C proporciona
outro meio de proteo contra certos patgenos antes da
montagem de uma resposta por anticorpo.

VIA DA LTICA
A C5 convertase das vias clssica (C4b2a3b), da lectina (C4b2a3b) ou
alternativa (C3bBb3b) cliva C5 em C5a e C5b.

C5b se associa rapidamente com C6 e C7 e se insere na membrana.


Subsequentemente C8 liga-se, seguido por algumas molculas a C9.
As molculas C9 formam um poro na membrana atravs do qual os

contedos celulares vazam e ocorre a lise. Complexo de ataque membrana


(MAC).

VIA DA LTICA
C5a gerado na via ltica tem vrias e potentes atividades biolgicas. a mais

potente anafilotoxina.
fator quimiotctico para neutrfilos e estimula a queima respiratria neles

e estimula a produo de citocina inflamatria pelos macrfagos. Sua


atividade controlada pela inativao pela carboxipeptidase B (C3-INA).
Alguns dos complexos C5b67 formados podem se dissociar da membrana e
se ligar a clulas vizinhas e provocar sua lise.
A leso a clulas das vizinhanas impedida pela Protena S (vitronectina).
Protena S liga-se ao C5b67 solvel e impede sua ligao a outras clulas

EFEITOS BIOLGICOS DE
C5a

PRODUTOS DE ATIVAO E FATORES DE CONTROLE

Deficincias do Complemento
Angioedema hereditrio
Superproduo de C2b - edema

Deficincias do Complemento
LES
Deficincia de C1, C2 e C4 - opsonizao e
deposio de imunocomplexos