2.9.

Etiología del cáncer de próstata
El PCa se presenta principalmente en la zona periférica de la glándula.
El PCa tiene distintas fases de progresión (Fig. 4): enfermedad localizada, en la
cual el PCa está confinado dentro de la cápsula de la próstata y no se ha
dispersado hacia otras partes del cuerpo. El PCa primario es dependiente de
andrógenos para crecer y sobrevivir. Entre las fases 1 y 2 surge la enfermedad
recurrente donde, después de la terapia localizada, hay signos, típicamente un
aumento de PSA, indicando que el cáncer ha reincidido. Este evento no suele ser
detectado por los ensayos utilizados corrientemente en la clínica.
(2) enfermedad metastásica, en la cual el PCa está creciendo fuera de la próstata
y en las áreas que la rodean.
(3) enfermedad refractaria a hormonas, en la cual el PCa continúa creciendo a
pesar del tratamiento con drogas que producen la ablación de las hormonas
masculinas (andrógenos/testosterona necesarias para el crecimiento de las
células del PCa) en el suero y frecuentemente en combinación con antagonistas
competitivos del RA. La cirugía radical del PCa localizado en estadío avanzado es
raramente curativa. La radiación también resulta inefectiva y es solo paliativa y la
quimioterapia no representa un pronóstico de sobrevida muy prolongada en la
mayoría de los protocolos de uso habitual. En este estadío la sobrevida es de
entre 12 y 18 meses.

No todos los hombres con PCa progresarán a través de estas fases. De hecho, el
cáncer de próstata puede permanecer confinado dentro de la glándula
indefinidamente y nunca crecer suficientemente rápido para convertirse en un
problema en el tiempo de vida de un hombre.
La deprivación de andrógenos ha sido “la llave de oro” en el tratamiento del PCa.
Sin embargo, en más del 80% de los casos que mostraron evidencias bioquímicas
de respuesta favorable a la ablación hormonal (disminución del PSA y regresión
del tumor) el efecto del tratamiento continuo duró entre 2-3 años.
Estudios inmunohistoquímicos han demostrado que la expresión del RA está
presente en el 80% de las lesiones metastásicas, sugiriendo que continúa siendo
funcional, aún en ausencia de andrógenos. El RA es visto entonces como un
protooncogen.

3) activar el RA en una manera independiente del ligando. a pesar de que varios genes con penetrancia débil o moderada están asociados con el PCa. una modesta alteración en el nivel de la proteína RA podría provocar un desbalance en los cofactores que regulan la transcripción de genes blanco. Wicha y col.. es claramente importante. Por lo tanto. 5) [Rizzo y col. 2006. Las diferencias en la susceptibilidad zonal a la enfermedad prostática resulta de la distinta sensibilidad a las hormonas esteroideas sexuales y/o a diferencias en la expresión de genes asociados con la apoptosis. comúnmente sobre expresados en PCa [Tomlins y col. El tumor puede tomar varias rutas para sobrevivir a un ambiente deficiente en andrógenos: no reconociendo al RA. los antagonistas dejarían de inhibir la transcripción del gen frente a niveles altos del RA El conocimiento de que mecanismos están activos en los distintos estadíos de progresión del PCa y como ellos deben interactuar con otros marcadores moleculares. la sobrevida celular y la diferenciación aberrantes conduciendo a la tumorigénesis (Fig. Sin embargo. o 4) amplificar coactivadores del RA. perdiendo su expresión o sensibilizando el camino del RA.. indicando un cierto nivel de homogeneidad. 2006]. 2005. en células que sobre expresan el RA habría cambios en la cantidad y composición de coactivadores y co-represores de los promotores de genes que responden al mismo. Para continuar activando este camino las células pueden 1) mutar el RA o volverlo promiscuamente activo por diferentes esteroides.Hay varios modelos para explicar la resistencia a hormonas. El evento genético asociado más frecuentemente al tumor es la fusión de la región 5´ no traducida del gen regulado por andrógenos TMPRSS2 a miembros de la familia de los factores de transcripción oncogénicos ETS (oncogen del virus E26 de la eritroblastosis) y ERG (gen relacionado con ETS). en el cual cambios genéticos y/o epigenéticos se acumulan en dichas células de la próstata durante la vida (envejecimiento).. Evidencias crecientes soportan este modelo de células stem en PCa. mediante el análisis de la expresión de genes por micro arreglos de ADN demostraron que la sobre expresión del RA es suficiente para disparar el proceso de resistencia. 2) amplificar la expresión del RA. La existencia de células “stem” prostáticas localizadas en el epitelio basal está ampliamente aceptada en la actualidad. Chen y col. Se ha identificado una población potencial de células stem que forman tumores in vivo. se piensa que son múltiples las alteraciones genéticas que conducen a su desarrollo. . Hill. 2005]. asociados a factores o nichos de células stem que promueven el crecimiento. A pesar de que PCa y BHP son distintas patologías que surgen de diferentes eventos celulares. Sin embargo. los perfiles de expresión de los genes involucrados en los distintos estadíos del PCa revelan algunas similitudes..

tales como interleukinas 6 y 8 (IL-6 e . conduciendo a proliferación y diferenciación inapropiadas de las células hijas en tránsito de amplificación en células intermediarias del lumen. Los linfocitos infiltrantes estimulan la producción de citokinas inflamatorias. células tumorales que secretan activamente TGF-β) que actúan en los alrededores del estroma. los cuales posteriormente secretan factores de crecimiento que finalmente estimulan la proliferación estromal y epitelial.Las células stem andrógeno independientes (AI) de la capa epitelial basal acumulan mutaciones en mediadores de la fase terminal del arresto del crecimiento y la diferenciación durante el envejecimiento. Los cambios en la secreción de proteínas epiteliales (por ej. También es aparente el remodelamiento de la matriz extracelular por mayor producción de metaloproteinasas y componentes estructurales. El estroma reactivo está asociado con transdiferenciación de fibroblastos en SMC y miofibroblastos. inducen la formación de estroma reactivo. Las células hijas en tránsito de amplificación pueden también diferenciarse en células neuroendócrinas (NE).

El estroma no debe ser considerado meramente como soporte del crecimiento autónomo de las células tumorales. La ablación/adquisición de la independencia de andrógenos resulta en la apoptosis de las células epiteliales secretorias dependientes de andrógenos (AD). La elucidación del circuito molecular de este ¨crosstalk¨ podría influenciar nuestro conocimiento sobre los blancos para las terapias contra el cáncer y puede proveer nuevas estrategias de prevención. 2005]. las cuales promueven la proliferación. 5 muestra los marcadores de diferenciación que clasifican a cada uno de los diferentes tipos de células epiteliales. las células metastásicas y los tejidos huéspedes. Estos datos podrían orientar las terapias por depleción hormonal hacia nuevos rumbos en los estadíos tempranosy avanzados de la enfermedad y dirigir la investigación hacia nuevas conductas terapéuticas que impliquen modificaciones de la respuesta del tejido huésped. que tiende a centralizarse en el rol del receptor de andrógeno intacto o mutante. la apoptosis. debería reemplazarse por un concepto molecular más comprometedor que involucre eventos moleculares que regulen el ciclo celular. promoviendo una posterior alteración de la proliferación/diferenciación. Las células tumorigénicas que están en tránsito de amplificación pierden la expresión de la integrina β y se diferencian en células de cáncer epiteliales luminales. Las metástasis a hueso con un fenotipo formador de hueso son el resultado de la estimulación de osteoblastos e inhibición de osteoclastos por las células del cáncer. Las células stem de PCa no se han aislado hasta la fecha. las cuales son el tipo celular predominante del tumor.β. las cuales secretan neuropéptidos que pueden contribuir a la progresión de la enfermedad.. células stem de otros cánceres y de células stem prostáticas no tumorigénicas. lo que conduce a la generación de un tumor independiente de andrógenos [Tokar y col. . dejando a las células stem y basales independientes de andrógenos intactas. El aumento de células NE y su origen dentro del tumor no es claro pero pueden diferenciarse a partir de células tumorales epiteliales luminales o a partir de una célula basal intermediaria AI más diferenciada Por lo tanto. El aumento de la diferenciación de los nichos de células NE es quizás mediado por IFN-�. La Fig.. secretado por linfocitos. en los que la mayor amenaza para la sobrevida del paciente y su calidad de vida está dada por la metástasis al hueso. la angiogénesis y la metástasis. más que la enfermedad visceral en sí misma [Morris y Scher. de modo que la lista de marcadores de esta figura deriva de estudios provenientes de potenciales células stem de PCa [Collins y col. La pérdida de células AD diferenciadas secretoras de TGF-β. lo que conlleva a dolor y compresión de la médula espinal. 2003]. Los tumores resultantes tienden a formar hueso (osteoblásticos) más que degradarlo (osteolítico). El PCa es único entre los tumores sólidos. libera a las células stem/basales de los efectos inhibitorios del TGF. Los niveles aumentados de Her-2/neu permiten a las células basales reanudar la proliferación celular.IL-8). como una manera de controlar el crecimiento tumoral metastásico. 2005] predominando células de un fenotipo basal intermediario pero también células NE. El estroma puede ejercer profundos efectos sobre la iniciación y progresión de la malignidad epitelial. la invasión local. el concepto corriente de PCa.

Además. El receptor activador del factor nuclear NF-κβ (RANK) está presente en los precursores de osteoclastos. y se activa cuando se une a su ligando RANKL. Se observó que en pacientes con enfermedad metastásica. y de la proteína relacionada con la hormona paratiroidea (PTHrP). La estimulación del crecimiento del hueso está en parte regulada por proteínas que unen IGFs (IGFBPs) las cuales también son producidas por el tumor . los receptores de endotelina están sobre expresados. el tumor produce factores que estimulan el crecimiento y la formación de hueso nuevo .Los osteoblastos en sí mismos secretan factores que facilitan la progresión del PCa al hueso .. 2003] y es inducida por factores como TGF-β y el factor de necrosis tumoral (TNF-α) . puede disparar la formación de estos y su señalización. 2000]. Se ha observado que pacientes con PCa tienen nivelesaumentados de TGF-β . . el cual está expresado en osteoblastos e induce osteoclastogénesis a partir de precursores hematopoíeticos [Li y col. que estimulan a los osteoblastos y reducen la degradación de la matriz.. y que células de PCa además estimulan el crecimiento óseo a través de la producción de factores de crecimiento como insulina (IGFs). Por otro lado la endotelina-1 (ET-1) activaosteoblastos [Guise y col. El TGF-β aumenta la diferenciación osteoblástica. El tumor es capaz de modular directamente las interacciones entre osteoblastos y osteoclastos. promueve la formación de matriz e inhibe su degradación. el PSA juega un rol en la regulación del crecimiento del hueso al clivar IGFBPs tanto como TGF-β latente . la cual activa osteoclastos y osteoblastos . Asimismo.