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HERANÇAS

MONOGÊNICAS
(EXCEÇÕES)

Revisão:
Quais são os fatores que determinam os
padrões de herança monogênica?
Quais são os padrões possíveis
para herança monogênica?
Quais são os padrões de herança monogênica
observados em humanos?

Heranças monogênicas
Geralmente variantes
‘descontínuas”
Explicadas pela interação entre
alelos de um único loco gênico

(Repetibilidade/constância de uma geração para outra) .Padrões de Heranças monogênicas ? A proporção em que as variantes aparecem nas gerações futuras caracteriza o padrão de herança.

Interação alélica Dominante / Recessiva Codominante .Que fatores determinam os padrões de herança monogênicas ? Apenas dois: 1.Posição do gene Autossômica Ligada ao sexo Citoplasmática 2.

MÉTODOS DE ESTUDO ANÁLISE DE HEREDOGRAMAS ÚNICA FORMA DE DETERMINAR O TIPO DE HERANÇA PRINCIPAL PROBLEMA da genética humana: LOCALIZAR FAMÍLIAS INFORMATIVAS .

.. OS LIMITES IMPOSTOS PELA ANÁLISE DE HEREDOGRAMAS .. Como obter as informações ....FAMÍLIAS INFORMATIVAS Quais são .

SÍNDROME DE PROTEUS) .ALGUNS FENÓTIPOS REDUZEM O VALOR ADAPTATIVO DOS INDIVÍDUOS (EX.

VALOR ADAPTATIVO: NÚMERO DE FILHOS QUE ATINGEM A IDADE REPRODUTIVA (VARIÁVEL SEGUNDO A POPULAÇÃO ..) ..

O Valor Adaptativo pode variar de UM a ZERO.: Síndrome de Hutchinson Gilford . Valor adaptativo = 1 (sem redução) Ex.: Doença de Huntington Valor adaptativo = 0 (sem chance de reprodução) Ex.

...............O Valor Adaptativo pode variar de 1 ∅ ............a ...... zero um ...

FATORES QUE INTERFEREM NA IDENTIFICAÇÃO DOS PADRÕES DE HERANÇAS MONOGÊNICAS AUTOSSÔMICO OU LIGADO AO X ? DOMINANTE OU RECESSIVO ? .

Qual é o padrão de herança? .

Qual é o padrão de herança? .

: letal em homozigose EFEITO DE DOSE .NANISMO ACONDROPLÁSICO (HAD) Mutantes novos ~ 80% descende de pais normais Obs.

Qual a probabilidade de um cruzamento entre Hh x Hh originar um Hh? (E sete?) (1/2) (1/2) (1/2) (1/2) (1/2) (1/2) (1/2) = (1/2)7 .

Nanismo acondroplásico é uma das várias osteocondrodisplasias humanas .

NANISMO ACONDROPLÁSICO Mutação no gene para o Receptor do fator de crescimento de fibroblasto-3 (FGFR3) (Fibroblast Growth Factor Receptor-3 gene) (loco em 4p16.3) .

D. Melissa Beth B. J. Most osteochondrodysplasias are heritable and many have elaborate patterns of genetic transmission. Gruen.” Volume 20(5) September/October 2000 pp 594-605 The Genetic Basis of the Osteochondrodysplasias Baitner.7 per 10.. affecting from 2 to 4.D. Avi C. M.*.000 individuals. Paul E..“The osteochondrodysplasias are a heterogeneous group of disorders characterized by abnormal growth and remodeling of cartilage and bone.D. M..S. . Maurer. Stephen G.D. Di Cesare. M.

Síndrome de Apert .

Síndrome de Crouzon .

SÍNDROME DE PFEIFFER

OBJETIVO: Apresentar
relato de um caso de
síndrome de Pfeiffer tipo 2,
discutindo as características
diagnósticas que o
diferenciam dos outros tipos
e os diagnósticos
diferenciais
.
DESCRIÇÃO: Os autores descrevem recém-nascido com
crânio em trevo, grave exorbitismo bilateral, .....

SÍNDROME DE PFEIFFER

COMENTÁRIOS:
A síndrome de Pfeiffer faz parte
das cranioestenoses,
constituindo anomalia bastante
rara, com herança autossômica
dominante.

???

Síndrome de Pfeiffer .

DISCUSSION Our patient had the clinical findings of Pffeifer Syndrome type 2 and despite this child's bad outcome.) Outro caso de Síndrome de Pfeiffer Antes da correção Depois da correção . a favorable prognosis can be achieved in some cases.. (. especially with aggressive medical and surgical intervention..

OMIM 136350.2-p11.Recent molecular genetic research has done much to advance our understanding of the molecular basis for some craniosynostosis syndromes. . OMIM 176943) gene mutations. Pfeiffer Syndrome. either in familial or sporadic cases.1. has been associated with fibroblast growth factor receptor 1 and 2 (FGFR1 locus 8p11. and FGFR2 locus 10q26.

The more severe types of Pfeiffer Syndrome are due only to de novo mutations. ..) Sporadic cases have been related to advanced paternal age. Familial recurrence risk may be considered within the scope of genetic counseling.. and there has been speculation that older men are more susceptible to a variety of germline mutations. but it is not possible to rule out the presence of mosaicism in one of the parents.(.

FATORES QUE INTERFEREM NA IDENTIFICAÇÃO DOS PADRÕES DE HERANÇAS MONOGÊNICAS no s te lia n e mí s e r a f p a os l o d o d To mp ism co? n e i ex na plás tifique m co ndroo? Jus o ã acm ou N Acaso (Fatores estocásticos ou randômicos) Mutações Novas Efeito de dose Genótipos letais Si Heterogeneidade genética .

Como identificar a presença desses fatores? Análise de várias famílias!!!! Quanto mais comum o fenótipo … Quanto mais raro o fenótipo… .

entre membros da mesma família. .④ Fenótipos com maior freqüência populacional Maior número de indivíduos (maior número de famílias com o fenótipo) Possibilidade de identificar variações: entre os indivíduos de famílias diferentes.

em outras ligadas ao X) podem ser explicados por .. HETEROGENEIDADE DE LOCO .: em algumas famílias é autossômico...Heterogeneidade genética para o distúrbio Fenótipos semelhantes (ou idênticos!) com padrões de herança diferentes (ex..

(ex....: em algumas famílias é mais grave .. em outras menos) podem ser explicados por . HETEROGENEIDADE ALÉLICA .Heterogeneidade genética para o distúrbio Fenótipos semelhantes (não idênticos!) Mesmo padrão de herança (?) ...

Heterogeneidade genética pode ser →Heterogeneidade de loco → Heterogeneidade alélica Ex.: Distrofia muscular Duchene e Distrofia muscular tipo Becker (defeitos do loco da distrofina) .

edu/neuromuscular/index.html .wustl.neuro.http://www.

.

.

Mi op a Co t n g i as ên i ta s .

.

hprd.org .http://www.

Qual é o padrão de herança? .

Inc. Two regions showing homozygosity-by-descent in the affected siblings were identified on chromosomes 3q21. 71:467-471. 1997.3-p13. two genomic DNA pools. perinatal trauma. India.1.3-q25. were used to screen 165 polymorphic markers evenly spaced across the autosomal human genome. drug use during pregnancy. identifying one (or possibly both) as the site of a novel ARNSHL gene. Audiometry was performed to confirm severe-to-profound hearing impairment in affected persons. Am. one from the affected persons and the other from their non-affected siblings and the parents. Issue 4. .New gene for autosomal recessive nonsyndromic hearing loss maps to either chromosome 3q or 19p Volume 71. Med. A small consanguineous family with this disorder was ascertained through the Institute of Basic Medical Sciences in Madras. Conditions such as rubella. and meningitis were eliminated by history. After excluding linkage to known DFNB genes. Pages 375-494 (5 September 1997) Autosomal recessive non-syndromic hearing loss (ARNSHL) is the most common form of prelingual inherited hearing impairment.2 and 19p13. J. Genet. © 1997 Wiley-Liss. prematurity.

Pages 375-494 (5 September 1997) Autosomal recessive non-syndromic hearing loss (ARNSHL) is the most common form of prelingual inherited hearing impairment. India. . Issue 4. A small consanguineous family with this disorder was ascertained through the Institute of Basic Medical Sciences in Madras.New gene for autosomal recessive nonsyndromic hearing loss maps to either chromosome 3q or 19p Volume 71.

and meningitis were eliminated by history. . drug use during pregnancy. Audiometry was performed to confirm severe-to-profound hearing impairment in affected persons. prematurity. perinatal trauma.Conditions such as rubella.

were used to screen 165 polymorphic markers evenly spaced across the autosomal human genome. .After excluding linkage to known DFNB genes. two genomic DNA pools. one from the affected persons and the other from their non-affected siblings and the parents.

identifying one (or possibly both) as the site of a novel ARNSHL gene.1.2 and 19p13. .3-q25.3-p13.Two regions showing homozygosity-bydescent in the affected siblings were identified on chromosomes 3q21.

aaBB AAbb 100% AaBb .

Qual a importância da identificação da heterogeneidade genética para um fenótipo? .

HERANÇAS RECESSIVAS E CONSANGÜINIDADE A maioria dos alelos recessivos de uma população está nos portadores ou heterozigotos “Variabilidade escondida” Carga genética = proporção de genes recessivos deletérios em heterozigose Para humanos: ~ 8 a 10 locos .

HERANÇA AUTOSSÔMICA RECESSIVA CRUZAMENTOS POSSÍVEIS X CRUZAMENTOS PROVÁVEIS HH x HH HH x hh HH x Hh Hh x hh Hh x Hh hh x hh .

TIOS-SOBRINHOS PARENTES EM 30 GRAU PRIMOS EM 10 GRAU 1/ 8 DE GENES COMPARTILHADOS .GRAUS DE PARENTESCO % DE GENES COMPARTILHADOS PARENTES EM 10 GRAU 50% (1/2) DE GENES COMPARTILHADOS PAIS-FILHOS. IRMÃOS PARENTES EM 20 GRAU 25% (¼) DE GENES COMPARTILHADOS AVÓS-NETOS.

Cálculo das freqüências gênicas (Revisão) Considerando que: ※ A probabilidade de alguém herdar um alelo dominante ou um alelo recessivo depende apenas das freqüências desses alelos na população ※ todos os alelos dominantes podem ser agrupados e a freqüência representada por “p” ※ todos os alelos recessivos podem ser Agrupados e a freqüência representada por “q” .

A probabilidade de alguém ser: 2 Homozigoto Dominante = p Probabilidade de herdar o alelo dominante Por parte de pai = p x Probabilidade de herdar o alelo dominante por parte de mãe = p .

000 nascimentos.600 ? Qual a probabilidade de alguém que tem sobrinho com a Doença de Tay-Sachs formar casal com um Heterozigoto para essa HAR? . a doença de Tay-Sachs tem freqüência de 1/360. os franco-canadenses e os Amish da Pensilvânia A freqüência dessa HAR é de 1/3.Na maioria das populações. Para os Judeus Ashkenazi.

A probabilidade de alguém ser: 2 Homozigoto Dominante = p Homozigoto Recessivo = q2 Probabilidade de herdar o alelo recessivo Por parte de pai = q x Probabilidade de herdar o alelo recessivo por parte de mãe = q .

A probabilidade de alguém ser: Homozigoto Dominante p2 = q2 =2pq = Homozigoto Recessivo Heterozigoto Probabilidade de herdar o alelo Dominante Probabilidade de herdar o alelo Recessivo Por parte de pai = Por parte de pai = x p Probabilidade de herdar o alelo recessivo por parte de mãe = q + x q Probabilidade de herdar o alelo Dominante por parte de mãe = p .

2 p + 2pq + 2 q = 1 (somatório da freqüência de todos os genótipos possíveis) (p2 + 2pq) = freqüência de indivíduos Com fenótipo dominante q2 = freqüência de indivíduos Com fenótipo recessivo FREQÜÊNCIA POPULACIONAL DO DISTÚRBIO RECESSIVO .

os franco-canadenses e os Amish da Pensilvânia A freqüência dessa HAR é de 1/3. a doença de Tay-Sachs tem freqüência de 1/360.Na maioria das populações.000 nascimentos. Para os Judeus Ashkenazi.600 ? Qual a probabilidade de alguém que tem sobrinho com a Doença de Tay-Sachs formar casal com um Heterozigoto para essa HAR? .

000) .000 = p 2pq = 2.Se o par não pertencer a uma das populações de risco: 1/360. (1.000 = q 1.1/360.000 = q2 Probabilidade de alguém ser Hh: q2 = q 1/360.1/360. ( 1/360.000) .

.A probabilidade de dois indivíduos serem heterozigotos para o mesmo loco (forma alélica recessiva rara) é maior caso possuam um ancestral comum.

Origem dos alelos recessivos Como saber quando ocorreu a mutação? População ancestral (hipotética) Poucos indivíduos Homozigoto para o alelo mais Freqüente Heterozigoto (portador) .

x x x x x x x x Supondo uma taxa de reprodução de 4 filhos por casal 1a geração 2ª geração .