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Immunologia Cellulare e Molecolare

• I linfociti: caratteristiche generali delle cellule e dei tessuti del S.I.
• La processazione dell’antigene: presentazione alle cellule CD8+ e CD4+ ed i
meccanismi alla base; processazione con MHC.
• Maturazione dei linfociti: la maturazione dei linfociti e l’espressione dei geni
del recettore per l’antigene; il recettore per l’attivazione dei linfociti T.
• Attivazioni linfociti T e B.
• Tolleranza immunologia
• Le citochine.
• I meccanismi d’immunità innata.
• I principali antigeni dei gruppi sanguigni.
• Immunologia dei tumori.
• Vaccini.
LINFOCITI
I linfociti sono cellule con diametro tra i 6 e i 15 micron; hanno grosso nucleo ed un
sottile citoplasma perinucleare. Questi sono divisibili in famiglie mediante cluster di
differenziamento CD detti anche marcatori. Queste molecole CD servono per le loro
funzioni biologiche. Servono, infatti, come recettori di membrana, come molecole
ligandi alle altre cellule, influenzano l’attività di altre cellule e possono agire come
fattori di trascrizione.
Morfologicamente i linfociti sono indistinguibili gli uni dali altri. I linfociti vergini,
però, hanno diametro di 8-10 µm, con un grosso nucleo ed un piccolo strato di
citoplasma attorno. Questi sono nello stadio cellulare G 0 . Una volta attivati i linfociti
diventano effettrici aumentando il loro volume raggiungendo un diametro di circa 1012 µm.
Esistono 3 grandi famiglie di linfociti.
LIFOCITI B: sono quei linfociti che si sviluppano prima nel fegato fetale e poi nel
midollo osseo. Questi sono i precursori delle cellule anticorpo produttrici. Mediano la
risposta umorale.
Rispondono ad antigeni solubili.
LINFOCITI T: sviluppatisi nel midollo osseo prima e nel Timo poi, mediano la
risposta cellulare, influenzando l’attività delle cellule del sistema immune mediante
molecole definite linfochine. Sono divisi in 3 gruppi per le funzioni: helper (CD4 –
MHC classe II antigeni esogeni), soppressori e citotossici (CD8 – MHC classe I –
antigeni endogeni). Sono divisi in 2 gruppi in base ai recettori per gli antigeni
presenti sulla membrana plasmatica: TcRα\β e TcRγ \δ.
Rispondono ad antieni proteici + MHC.
LINFOCITI NULL CELLS: non presentano TcR né CD sulla membrana; mediano la
risposta immune naturale.
B

B

LINFOCITI T
La classe dei linfociti T presenta sulla sua superficie diversi marcatori che possono
essere stabili, di differenziazione e di attivazione. Il linfocita T vergine esprime sulla
membrana CD45R (200kD) contenente un segmento codificato da un esone designato
con la lettera A. I linfociti T effettori presentano un’isoforma di CD45 denominata
CD45R0 ove l’esone A è stato eliminato per splicing.
La totalità dei Linfociti T è divisa in 2 gruppi fondamentali, a seconda del marcatore
membranale. Le due classi sono CD4+ (helper) e CD8+ (citotossici). Riconoscono
solo antigeni sulla membrana cellulare.
I marcatori sono fondamentali per le interazioni con il Complesso Maggiore di
Istocompatibilità. Questo, definito anche MHC (Major Histocompatibility
Complex), è un gruppo di antigeni definito nell’uomo HLA, codificato da un
complesso di geni sul cromosoma 6. Le molecole da esso codificate sono
divise in 2 classi principali: MHC-I e MHC-II. I linfociti CD4+ interagiscono
con le molecole MHC-II, mentre i linfociti CD8+ interagiscono con le
molecole MHC-I.
MHC-I è presente su tutte le cellule mononucleate e piastrine.
MHC-II è presente solo su alcuni gruppi cellulari.
I marcatori MHC determinano anche le interazioni con le molecole del self. I
linfociti CD8+ riconoscono antigeni endogeni, mentre linfociti CD4+
riconoscono antigeni esogeni.
Linfociti T CD4+
Questo gruppo è caratterizzato dalla presenza di Linfociti T helper. Questi linfociti
con l’uso di linfochine determinano la differenziazione/proliferazione di NULL cells,
Linfociti T (CD4+ e CD8+) e Linfociti B. L’incontro del complesso antigene/MHC
sulle APC ne determina l’attivazione. LT CD4+ sono divisi in due grandi famiglie:
Th1 e Th2.
Th1: questi, dopo l’attivazione, secernono IFN-gamma e IL-2; attivano i CTL e sono
responsabili delle reazioni di ipersensibilità ritardata.
Th2: secernono IL-4/5/10; stimolano i Linfociti B per la produzione di anticorpi (IgA,
IgB e IgE) e sono responsabili delle risposte di ipersensibilità immediata. Sono T
cd4+ i linfociti della lamina propria intestinale, come le cellule nelle placche del
Peyer. Esistono cellule specializzate dette cellule M (cellule membranose) associate
alle cellule T CD4+ della mucosa, dotete di attività pinocitica e svolgono il ruolo di
trasferire gli antigeni dal lume intestinale alle placche del Peyer.
Linfociti T CD8+
Sono quelli citotossici, ma non presentano prevalentemente CD8+. Queste cellule
sono capaci di eliminare le cellule infette da virus, cellule neoplastiche e allogeniche,
in più attivano le LAK. L’attivazione necessita sempre del contatto con il complesso
antigene/MHC da cui:
• Secrezione di enzimi litici: mediante esocitosi si ha 1 aumento di permeabilità
della cellula bersaglio da cui squilibri ionici e morte della cellula.

I recettori x l’antigene dei linfociti T sono detti TCR. IgE. i linfociti B vergini presentano quasi esclusivamente IgM e IgD. Linf B e APC.• Rilascio di citochine (IFN-gamma e TNF): arrestano i cicli cellulari delle cellule bersaglio.14-42KDa) e beta (crom. Dopo l’attivazione: • Rilascio di fattori umorali soppressori: hanno catene simili alle alpha/beta del TCR. Sono composti di due catene glicoproteiche. I passaggi che permettono la trasformazione dei Linfocita B in plasmacellula è caratterizzato dalla attivazione. Al contrario. mentre quelle costanti sono codificate dal segmento C del gene proprio. Linfociti T soppressori Inbiscono l’attività di Linf T e B. hanno il compito di produrre anticorpi e esprimere antigeni ai linfociti Th.7-49KDa). • Azione citotossica: si effettua su T helper. Le plasmacellule posseggono un abbondante citoplasma con un RER molto fitto stipato in vicinanza del nucleo. • Rilascio di perforina: proteina polimerizzante che determina la formazione di canali ionici stabili sulla membrana della cellula bersaglio. che si sviluppano nel midollo osseo. Quelle variabili sono codificate dai segmenti VDJ del gene proprio. Queste catene sono legate mediante pèonti disolfuro. IgA. Ogni catena è bidominiale: presenta. • Inibizione da contatto: legame ed emissione di segnale negativo. La prima via d’attivazione è la cross linkage (aggregazione di recettori): si ha il contatto con l’antigene e ciò comporta una aggregazione di recettori. Entrambi i tipi presentano CD44 fondamentale per la migrazione verso i focolai d’infiammazione. LINFOCITI B I linfociti B. I linfociti B della memoria esprimono certe classi di Ig quali IgG. La seconda via è la cognate interaction (contatto): una volta a contatto. IL-10 e TGF-beta. Sono il 10-15% delle cellule linfoidi in circolo. Ogni catena presenta delle domini Variabili e Costanti. • Sono T CD8+ i linfociti intra-epiteliali. l’antigene è internalizzato. 1 catena leggera legata ad 1 pesante mediante ponti disolfuro. • Citochine immunosoppressorie: secrezione di IFN-gamma. presentano in genere CD8+ e TCR-alphabeta. digerito ed espresso sulla membrana. proliferazione e differenziamento. I domini variabili durante l’ontogenesi vanno incontro a riarrangiamento. infatti. alpha (crom. dunque il Linf Th ha contatto . e poi si ha un aumento del numero dei recettori per IL-4 sulla membrana. cui è associato un grande Apparato del Golgi. Fondamendale è il passaggio dell’attvazione che richiede l’intervento di Linfociti Th. IL-4 liberata dai Linfociti Th che hanno avuto precedentemente attivazione mediante il complesso antigene/MHC su una qualsiasi cellula APC. I TCR sono associati a CD3+ sulla membrana: questi ha la funzione di trasmettere alla cellula il sengnali di “contatto avvenuto” del complesso antigene/MHC/TCR.

Sono divisi in NK cells e LAK (se attivati mediante IL-1 o IFN-gamma). cellule endoteliali nella parete dei sinusoidi vascolari. ma. La quasi totalità dei Linfociti B presenta CD19 e CD20. Riconoscono antigeni solubili e antigeni presentati sulla membrana cellulare. Sono coinvolti nell’immunità innata contro virus ed altri patogeni intracellulari. citotossiche antineoplastiche. cellule di Kuppfer nei sinusoidi vascolari epatici. . osteoclasti nell’osso e cellule reticolari negli organi linfoidi. Le cellule APC sono cellule che presentano l’antigene (antigen presenting cells). ma partecipano all’avvio delle risposte immunitarie. Il riarrangiamento ontogenetico delle molecole codificate dai geni VDJ permette la presenza di vari isotipi. La loro funzione è la fagocitosi. affinché la cellula sia responsiva ad un solo antigene. Mediano 3 tipi di risposte: citotossiche. Fagociti Mononucleati (sistema reticolo-endoteliale) I fagociti mononucleati appartengono ad un progenitore unico. La maggior parte dei linfociti esprime le sIgD o sIgM. La loro funzione è quella di presentare l’antigene. Da qui si ha la liberazione di IL-4. A questa categoria fanno parte le cellule della seria monocito-macrofagica ed inoltre: • Cellule di Langerhans epidermiche di origine midollare. sono espressi sempre gli stessi idiotipi. Le cellule APC presentano marcatori MHC classe II e permettono l’immunizzazione dell’organismo nei confronti di molti antigeni. I recettori di membrana dei Linfociti B sono anch’essi delle immunoglobuline. ma variano da cellula a cellula. Queste sono definite così sIg o mIg. CELLULE ACCESSORIE (APC) Le cellule accessorie (APC) non esprimono recettori per l’antigene clonalmente distribuiti sulla membrana. • Cellule dendritiche della milza e dei linfonodi. • Cellule interdigitate delle aree paracorticali dei linfonodi e dei manicotti periarteriolari splenici. differenziandosi da quelle in circolo per l’aggiunta di una catena che ne permette l’ancoraggio sulla membrana cellulare. Le cellule APC hanno il ruolo di internalizzare l’antigene. Sono presenti come Macrofagi nei tessuti connettivi. Ciò avviene per il fenomeno dell’esclusione allelica. Queste su ogni cellula presentano diversi isotipi. ma presentano sempre lo stesso idiotipo. Cellule Natural Killer (NK) Le cellule NK presentano recettori diversi da quelli dei linfociti. digerirlo e riesporlo sulla superficie sottoforma di piccoli pezzi di una decina di aminoacidi legati alle molecole del MHC. come IL-5 e IL-6. Questi originano dallo stipite mieloide e sono inserite nel torrente ematico sottoforma di cellule indifferenziate detti monociti. A contatto con antigeni. macrofagi alveolari nel sitema respiratorio. • Cellule velate della linfa. Microgliali nel SNC.con il complesso antigene/MHc sul Linf B che agisce da APC. immunoregolazione e\o ematopoietica. Altre IL servono per far procedere i passaggi. C.

Questi ligandi sono detti addressine. con 1 nucleo a fagiolo. chemochine (BLC nei linfonodi per i linfociti B). Le cellule del sistema immunitario derivano tutte da una cellula staminale per poi seguire lo sviluppo in diversi stipiti: • Eritrocitario. • Neutrocitario. rispondono a: rispondono a: • Prodotti microbici. • Antigeni + anticorpi. • Granulocitario.questi li internalizzano e ne presentano o una parte sulla membrana in modo da attivare la risposta da parte dei linfociti. macrofagi midollari o macrofagi e/o linfociti attivati. attivano linfociti B. • Linfocitario. Le cellule staminali hanno CD34 e Sca-1 (antigene delle cellule staminali di tipo 1). RICIRCOLAZIONE E RECLUTAMENTO In siti differenti le cellule endoteliali possono presentare ligandi diversi per i recettori di localizzazione linfocitaria. CELLULE DENDRITICHE Presentano numerosi prolungamenti citoplasmatici. attivano linfociti T. La loro proliferazione è legata alla secrezione di citochine dette anche “fattori stimolanti la formazione di colonie” (CSF). Le cellule follicolari dendritiche sono invece presenti solo nei centri germinativi dei follicoli linfatici. Hanno anche la fondamentale funzione di produrre sostanze quali citochine. APC professionali). Una volt differenziati posseggono 1 abbondante citoplasma ricco in vesciole di endo/eso-citosi. I precursori monocititci presentano un diametro tra i 10 e i 15 µm. • Complemento. La loro funzione è quella di fagocitare mediante contatto (riconboscimento delle strutture estranee) o grazie a contatto con microbi e/o cellule opsonizzate. fondamentale funzione è quella di produrre citochine. infatti. prodotto da cellule stromali. Il ruolo svolto dagli antigeni è quello di far aumentare l’affinità dei recettori di localizzazione nei confronti delle addressine. dla loro funzione è quella di presentare l’antigene (sono dette. espressa in maggior misura dai linfociti T vergini. • Segnali di linfociti T. • Megacariocitario. possono fondersi creando cellule gianti multinucleate. in modo da aumentare la permanenza delle cellule immunitare nei siti ove è presente il problema. Una volta attivate in peiferia si localizzano nei linfonodi per presentare l’antigene ai linfociti T. Il più importante recettore di localizzazione è la L-selectina (CD62L). Cellule dendritiche (di Langerhans): Cellule follicolari dendritiche: origine mieloide.T . Dopo esser stati trattenuti nei linfonodi i linf. origine non midollare.

arrivano ai linfonodi presentando l’antigene ai linfociti T mediante le molecole MHC-II. Le catene sono anch’esse legate tra loro. Antigeni che sono riusciti a entrare nel torrente circolatorio sono bloccati nella milza e negli organi linfoidi (APC linfonodali). macrofagi e linfociti B. oltre che cellule endoteliali (i linf.ormai maturi esprimono meno L-selectina ed una quota maggiore di P-selectina e Eselectina. Le catene L presentano 2 domini (24 Kd). mentre le catene H presentano 4 o 5 domini (50-70 Kd). PRESENTAZIONE DELL’ANTIGENE A CELLULE CD8+ . Queste sono prevalentemente due. La processazione dell’antigene PRESENTAZIONE DELL’ANTIGENE A CELLULE TCD4+ Gli organi linfoidi delle mucose meglio caratterizzati sono le Placche del Peyer e la tonsilla faringea. sono codificati dai cromosomi 2 e 22. oltre che antigeni proteici. Le catene H sono codificati da geni che si trovano sul cromosoma 14. all’epiderminde. GAMMAGLOBULINE E PROPRIA STRUTTURA Le gammaglobuline presentano anch’esse struttura dominiale. come il tessuto linfoide associato alle mucose. B presentano l’Antigene ai linf. Nella fase effettrice le cellule T previa attivazione nei linfonodi possono riconoscere in periferia gli antigeni determinando lo scatenarsi della risposta immunitaria. D e J). macrofagi e neutrofili. all’intestino e al sistema respiratorio. per ciascun monomero divise in L e H. l’estremità aminoterminale coincide i siti di legami (epitopi) per gli antigeni. T helper per ottenere stimolazione per la produzione di anticorpi nei confronti di antigeni timo-dipendenti). Il contatto con l’antigene e i prodotti microbici determina la migrazione delle cellule di Langerhans. mentre quelle L. I linf. T presentano notevole eterogeneità nella presentazione dei recettori di localizzazione affinché si abbia migrazione verso i diversi tipi di tessuto.ciascuno dei quali presenta diverse subunità. mediante legami covalenti e non. divise in due sottotipi (k e lambda). maturando. organizzate in domini globulari. Questi recettori mediano il legame con i siti ove è presente il processo infiammatorio. CTL. mentre la parte H presenta 4 siti variabili (per il riarrangiamento delle molecole espresse dai geni V. che. Le catene sono. Solo pochi tipi cellulari possono fungere da APC per i linfociti T CD4+ che a loro volta offrono stimoli per proliferazione e differenziazione dei linf. Sono composte di due monomeri – legati tra loro mediante ponti disolfuro . I tipi di APC meglio conosciuti sono cellule dendritiche. Nei linfonodi i linfociti B possono riconoscere antigeni solubili. La linfa che proviene dai distretti periferici contiene un campione degli antigeni presenti a livello dei tessuti. La parte L presenta 3 siti variabili (per il riarrangiamento delle molecole espresse dai geni V e J). B.

Questa presentazione in associazione a secondi segnali attiva i CD4+ in T helper. determinando attivazione di CD4+. Biosintesi e trasporto di MHC-II: sono prodotte in associazione alla catena invariante nel RER che ne permette l’avvolgimento (anche grazie a chaperonine. • Le cellule T helper devono attivare i linf. • Parallelamente le cellule CTL devono essere attivate da cellule infette da patogeni intracellulari. processano questi antigeni extracellulari e li espongono alle molecole MHC-II perché rientrano nella via di sintesi di queste ultime. 3. Recettori specifici per il frammento C3 del C. ovvero prima che questo venga espresso silla membrana. 2. possono presentare i propri antigeni a moleecole MHC-II. 4. 3. enzimi quali le catepsine. questo è importante perché ne aumenta la stabilità. 4.L’induzione di una risposta citotossica richiede che un linfocita CD8+ sia attivato dall’incontro con l’amntigene presentato con molecole MHC-I e con “secondi segnali”. Questa presentazione in associazione a secondi segnali attiva i CD8+ in CTL. quali la calnexinai e la calreticulina) e blocca il sito di legame evitando che antigeni citosolici (per le MHC-I) vi si leghino. dunque. MECCANISMI BIOLOGICI ALLA BASE DELLA PRESENTAZIONE DELL’ANTIGENE La processazione dell’antigene avviene in maniera precoce. B.recettori specifici per la porzione Fc delle Ig.contatto. ha forma . 5. La distribuzione delle molecole MHC-I è ubiquitaria. produzione di proteine citosoliche come prodotto di attività di patogeni intracellulari. Associazione dei peptidi processati: proteolisi di Ii e formazione del frammeto CLIP che si lega a HLA-DM (non polimorfa. formazione di MIIC. i macrofagi e i neutrofili. CD4+ si lega ad alpha2 PROCESSAZIONE CON MHC-I 1. Ig di membrana dei Linf. codificata in vicinanza di LMP-2 e LMP-7) Espressione sulla membrana. i virus che producono proteine che possono entrare nei compartimenti endosomiali. 2. 2.B Processazione delle proteine mediante fagolisosomi: pH acido. Le APC. come batterie o prodotti microbici. ciò permette una attivazione in tutti i tessuti dei CTL. degradazione proteolitica delle proteine: attività del proteasoma potenziata da IFN-gamma (LMP-2 e LMP-7 codificate vicino a HLA-DM e TAP. La tappa fondamentale è il legame tra MHC e antigene. PROCESSAZIONE CON MHC-II Captazione in vescicole mediante: 1. 1. che a loro volta sono attivati da segnali di natura extracellulare. queste cellule presentano l’antigene processato legato a molecole MHC-I perché rientra nel processo di sintesi di queste ultime.

5. 4. I processi di maturazione vanno incontro a selezione positiva e poi incontro a selezione negativa. i più importante dei quali è l’IL-7. con la formazione di geni funzionali da trascrivere. unì’altro sistema di presentazione dell’antigene caratterizzato dalla molecola CD1. Queste hanno una variabilità antigenica molto limitata ed è possibile che riconoscano antigeni presenti molto spesso a livello degli epiteli e della mucose. Maturazione dei Linfociti e Espressione dei Geni del recettore dell’Antigene Nel corso della maturazione si osserva a espressione coordinata e sequenziale di geni diversi che porta a manifestazioni fenotipiche delle cellule in via di maturazione. capacità di secernere anticorpi. ma vanno incontro a processi di ricombinazione somatica tali da creare una combinazione infinita di nuovi geni (processo possibile grazie a enzimi dett ricombinasi. L’elevata attività mitotica che caratterizza questi processi è stimolata da molti fattori. capacità di produrre e rispondere a citochine. .500 Kd). stabilizzandola. ORGANIZZAZIONE DEI LOCI Ig E DEL TCR Questa è caratterizzata da segregazione spaziale di quest’ultimi. I geni della linea germinativa sono fondamentalmente pochi. CD8+ si lega ad alpha3 Esiste. La ricombinazione somatica presuppone il collegamento dei segmenti genici appropriati con rotture e riparazione di DNA. quali lipoglicani e acidi grassi a cellule NK. forma frammenti di 6-30 aminoacidi. alla generazione di un repertorio diversificato. Le proteine necessitano o meno del legame con l’ubiquitina. tuttavia. Questo cluster è espresso da particolari cellule T gamma/delta CD8-/CD4-. Espressione sulla membrana.cilindrica e pesa 1. al raggiungimento della competenza funzionale: si garantisce che i linfociti maturi siano effettivamente funzionali. questa non è polimorfa e presenta antigeni non proteici. Trasporto dal citosol al RER: mediante il dimero TAP (transporter associated with antigen proteins). Associazione a MHC-I: queste sono prodotte nel RER e sono legate a TAP mediante la tapasina che si stacca da esse quando il peptide si lega alla molecola MHC-I (a loro volta stabilizzate durante la formazione da calnexina e calreticulina. 3. I linfociti T maturi presentano: • Molecole CD4+ o CD8+. garantendo la sopravvivenza selettiva dei linfociti. che sono delle chaperonine). I linfociti B una volta maturi presentano: • IgM e IgD co-espresse. L’espressione dei geni del recettore è la tappa fondamentale di questo processo. Questi T gamma/delta sono abbondanti a livello epiteliale tanto che sono defioniti linfociti intra-epiteliali e ne rappresentano circa il 50% del totale.

che codifica per CDR3. • Trascrizione (trascritto primario al di fuori del nucleo). I segmenti V e J codificano per le zone Variabili. dunque. formando il segmento CDR3). Alcuni “superantigeni” possono legarsi a regioni V della catena β codificate da tutti i componenti di una famiglia di Vβ. che codifica per la porzione C-terminale della catena V. Solo C κ e C λ presentano 1 solo esone. J e C (joining). • V con DJ. catena κ= 2. All’estremità dei segmenti 5’ sono presenti segmenti genici V. determinando attivazione policlonale dei linfociti. • Splicing (eliminazione delle Cγ o Cµ). • Traduzione. • Trascrizione (trascritto primario al di fuori del nucleo). Ogni segmento genico è rappresentato da più esoni. questi processi sono regolati da esclusione all’elica e esclusione isotipica. • Traduzione • Processazione e glicosilazione . β= 7 e γ =7 (locus diverso da β). Tra D e C è posto J.tra V e J. In posizione 5’ ci sono i segmenti V. in posizione 3’ sono presenti i segmenti C e tra loro sono presenti i segmenti J. Ogni locus Ig è composto da almeno 3 tip diversi di segmnti genici: V (variability). è presente maggiore variabilità per la presenza del segmento D. • V con DJ. Ricombinazione La ricombinazione avviene inizialmente per la catena H.Ig Esistono 3 loci separati su 3 cromosomi diversi: catena H = 14. B B B B TCR I geni sono su 3 loci diversi su 2 cromosomi diversi: α + δ=14. la catena H presenta anche D (diversity). Ricombinazione La ricombinazione avviene inizialmente per la catena β • D con J (J presuppone la presenza di introni e di C). Per la catena λ e κ non si contano le catene D. determinando la formazione del CDR3. Sulla catena H. • Poliadenilazione in 3’. • Poliadenilazione in 3’. che codificano per la porzione C-terminale della catena V. • Processazione e glicosilazione. in posizione 3’ ci sono i segmenti C. I loci per β e δ presentano anche i segmenti D. • D con J (J presuppone la presenza di altri introni e di C). Tra essi è interposto il segmento D (solo sulla catena H. catena λ=22.

Fondamentale per la maturazione dei linfociti è l’IL-7. I linfociti attivati possono andare in contro a processi di maturazione dell’affinità e a scambio isotipico. associata alla catena leggera sostitutiva monomorfa. Le ricombinasi in questione sono RAG1 e RAG2. I linf. attivati si stabiliscono negli organi linfoidi secondari o nel midollo osseo. I linfociti T devono passare tra il setaccio formato dalle cellule APC e dalle cellule stremali timiche che presentano gli antigeni autologhi in associazione a molecole MHC-I/II self. segnali di attivazione forti e ripetuti. selezione negativa (allo stadio di linfociti immaturi): quelli che legano con troppa avidità gli antigeni self e che hanno. Poi si procede alla ricombinazione della catena α che non ha segmenti D e non ha regolazione di esclusione. non funzionanti possono andare incontro ad editing recettoriale. necessari per la stimolazione. • Linfociti Maturi: co-espressione di IgM e IgD e piena competenza funzionale. vanno incontro ad apoptosi.Questo processo è regolato dalla esclusione all’elica della catena β. che consiste nelle delezione o nell’aggiunta di nucleotidi. Stadi della maturazione: • Doppio negativi (pro-T): non presentano CD4/CD8 né CD3. I recettori pre-B sono espressi sulla membrana associati a Igα e Igβ. I linf. • Doppio-positivi: espressione di CD8/CD4 simultaneamente e del TCR completo (con CD3 e ξ ). della memoria sono in circolo. per cui 1 linfocita può avere due ricombinazioni utili e 2 recettori TCR diversi per la catena α. proliferano solo se in grado di riconoscere antigeni in . Linfociti T Il timo è fondamentale per la maturazione dei linfociti T che dal midollo osseo migrano nella zona sottocapsulare per poi migrare ulteriormente verso la midollare. dunque. La selezione positiva avviene allo stadio di doppio-positivo ed è caratterizzata dalla restrizione per il self. possiedono solo CD10 e CD19. caratterizzato dallo splicing del trascritto primario. • Pre-T: espressione della catena β del TCR in associazione con la catena pre-Tα con CD3 e ξ . fondamentali per la stimolazione e la proliferazione. • Pre-B: sintetizzano nel citoplasma la catena pesante µ. Esiste anche il processo di Diversità giunzionale. I linf. Date che CDR3 è codificato da D e J. questo è il sito maggiormente variabile. ξ e TCR. che esprimono un recettore funzionale.B vanno incontro a selezione positiva: proliferano solo i linf. • Linfociti Immaturi: si associano le catene κ o λ. definiti nucleotidi N nei punti di unione di V e J o V e D o D e J. Maturazione dei linfociti Linfociti B • Pro-B: non producono Ig. I linf. I linf B vergini sono in circolo. I linf.

incremento del numero del clone antigene-specifico mediante “espansione clonale”. • Differenziazione linfocitaria in cellule effettrici. determina un ristagno dei linfociti negli organi linfoidi per l’attivazione T e B. L’antigene determina un aumento dell’espressione di “recettori di localizzazione” che. quello che non serve sarà eliminato. Da qui le cellule assumo completa competenza funzionale. QUESTI PROCESSI SONO FONDAMENTALI PER L’INSTAURARSI DELLA TOLLERANZA CENTRALE 1. 7. I CTL differenziati aumentano la sintesi proteica creando granuli pieni di enzimi. attivazione di cascate metaboliche. 24-48 ore dopo l’esposizione all’antigene i linfociti T attivati mostrano una diminuzione dell’affinità delle integrine verso le addressine linfonodali. il flusso sanguigno verso il linfonodo drenante aumenta di circa 20 volte. La selezione negativa avviene con l’innesco di processi apoptotici in quei linfociti che riconoscono avidamente gli antigeni self (stadio doppio-positivo). 2. 6. Riconoscimento mediante selezione clonale. Quando un timocita doppio-positivo incontra i complessi MHC-peptide self espressi sulle cellule epiteliali. 3. I linfociti B attivati secernono anticorpi e si differenziano in plasmacellule migrando negli organi linfoidi primari o secondari. in modo da potersi legare alle addressine espresse sulle cellule dei tessuti ove è presente l’infiammazione. FASI DELL’ATTIVAZIONE LINFOCITARIA A seguito della stimolazione di citochine proinfiammatorie le cellule di Langerhans regtraggono i propri dendriti e migrano negli organi linfoidi secondari. Si assiste. allo stadio singolopositivo. produzione di fattori di trascrizione. esso riceve segnali di sopravvivenza solo se riconosce il peptide estraneo in associazione ad una molecola MCH che a sua volta si lega al recettore CD4 o CD8. in un primo momento. . esprimendo livelli maggiori di P-Selectina e E-Selectina. • Differenziazione in cellule della memoria. Si ha passaggio. anche all’espressione di LFA-1 e VLA-4 per ICAM-1 e VCAM-1 sulle cellule endoteliali in periferia.associazione alle molecole MHC-self. I linfociti T helper differenziati secernono citochine che attivano altri tipi cellulari e esprimono proteine di membrana che permette interazione con altri tipi cellulari. Entro poche ore dall’esposizione dell’antigene nei sito d’infezione. con conseguente aumento dell’espressione di L-Selectina (dei linfociti Vergini). reccettori per citochine. • Proliferazione linfocitaria. Attivazione linfocitaria mediante “secondo segnale”. • • • 4. 5. inoltre. Dopo il riconoscimento si ha la proliferazione: • Produzione di chitochine. infine.

Le risposte primarie hanno inizio negli organi linfoidi periferici. importante è anche CD2 che si lega a LFA-3 espresso sulle cellule endoteliali che possono presentare l’antigene. Le risposte sono specialistiche. Attivazione dei linfociti T L’attivazione dei linfociti T presuppone il legame di TCR con il complesso MHCpeptide e l’interazione di co-stimolatori. Anche l’impegno di CD40L/CD40 può stimolare i macrofagi e i linfociti B a secernere IL-12. • Avvio di cascate metaboliche quali: o Via di Ras. I linfociti attivati stazionano negli organi linfoidi periferici o nel midollo osseo. L’attivazione presuppone la sommatoria dei segnali fino alla soglia critica. Le risposte ad antigeni non proteici determina la secrezione di IgM e IgD non specializzate. • Legame di ZAP-70 a ξ e sua fosforilazione (o autofosforilazione). o Via di PLCγ 1 mediante DAG e attivazione di PKC. o Via di Rac. Le molecole costimolatorie più importanti sono B7-1 e B7-2 che si legano a CD28 (sono inibitrici se legati a CTLA-4). diventare cellule della memoria. • Fosforilazione delle sequenze ITAM (sono 9) su CD3 e ξ . La soglia per le celule della memoria e per le cellule attivate è più bassa e queste possono essere attivate ovunque. Le risposte primarie e le risposte secondarie variano per la velocità e la potenza. le cellule secernenti . L’attivazione prevede un meccanismo autocrin mediante IL-2. che non sono richiesti per le risposte agli antigeni timo-indipendenti. B B P P Attivazione dei Linfociti B e meccanismi associati Le risposte anticorpali verso gli antigeni timo dipendenti richiedono anche i linfociti T. Le citochine proinfiammatorie determinano un aumento dell’espressione sulle cellule endoteliali di determinate addressine.8. Le cellule vergini sono attivate preferibilmente nei linfonodi dalle cellule dendritiche mature. o Via di PLCγ 1 mediante IP 3 e il complesso Ca 2+ -Calmodulina-Calcineurina. • Aggregazione di CD3 e ξ . queste stesse citochine determinano un aumento dell’affinità delle integrine di membrana per i ligandi espressi sulle cellule endoteliali e sulle molecole della matrice. I linfociti T CD8+ maturano in CTL che possono esprimere CD40L per l’attivazione fagocitarla e dei linfociti B. Tappe fondamentali di attivazione: • Impegno del TCR con MHC-peptide. determinando la secrezione di determinati anticorpi in seguito alla secrezione di determinate citochine. I macrofagi e i linfociti B attvati possono a loro volta esprimere un numero maggiore di segnali per l’attivazione T. diventare cellule effettrici (helper o CTL). I linfociti T CD4+ possono maturare in Th1 e Th2 secernendo citokine diverse. I linfociti attivati possono: proliferare. • Legame di CD4/CD8 a MHC (β2 e α3). • Attivazione di Lck associata a CD4/CD8.

che a loro volta si sono avvicinate a Lck grazie all’interazione di TCR con il complesso MHC-peptide. CD3 e zeta hanno la caratteristica di possedere nella loro zona transmembrana residui di acido aspartico (vedi sopra). Il sito di legame del TCR è una superficie planare caratterizzata dalle CDR. si lega a beta2 delle MHC-II. sono caratterizzati da notevole variabilità genica dovuta a riarrangiamento somatico (non sono presenti. delta e epsilon) che possono ricombinarsi fra loro a piacimento. I CDR. Zeta è caratterizzata da pochi aminoacidi extarcellulari con una grossa coda intracitoplasmatica con 3 sequenza ITAM. CD3 è costituito da 3 monomeri (gamma. Le molecole CD8 sono eterodimeri (CD8 alpha + beta). mentre le cellule della memoria sono in circolo. Presentano 1 catena intracitoplasmatica con una sequenza ITAM. per cui necessita di molecole accessorie per stabilire legami forti. determinando la formazione del complesso TCR. La regione cerniera è caratterizzata dalla presenza di pochi residui di carica positiva (arginina e lisina) per l’interazione non covalente con i residui di carica negativa di CD3 e zeta (acido aspartico). Le molecole CD4 sono monomeri costituiti da 4 domini Ig. Lck fosforila le sequenze ITAM di CD3 e zeta. in quello V sono presenti CDR che conferiscono la variabilità (sulla catena beta è presenta anche CDR4. però maturazione dell’affinità e variabilità isotipica) dei geni V e D per CDR3 della catena alpha e V. Hanno diverse funzioni: co-recettori. associato a molecole CD3 e a molecole zeta. Recettore per l’antigene del Linfociti T e le molecole accessorie Il recettore che riconosce il complesso MHC-peptide è detto TCR. 1 V e 1 C. FUNZIONE DI CD4 E CD8 IN ASSOCIAZIONE CON TCR Le molecole Cd4 e Cd8 si presenta intracitoplasmaticamente associato ad una tirosinkinasi della famiglia Lck. Il TCR presenta una serie di molecole accessorie per l’aumento dell’affinità di legame e l’aumento della sua stabilità di legame con il complesso MHC-peptide per la trasduzione del segnale. Il TCR è caratterizzato da 1 eterodimero. quando CDx si lega a MHC. predisposto al legame con superantigeni). come per le Ig. Sono caratterizzati ha 1 dominio extracellulare Ig: sono monomorfe. recettore di B7-1 e B7-2 espresse dalle APC professionali. Presentano 1 solo dominio Ig. migrazione. co-stimolatori. l’altra beta. Hanno ciascuna 2 domini Ig. Le più importanti molecole accessorie sono le CD4 e CD8: co-stimolano e aumentano la forza di legame. è 1 omodimero. D e J per il CDR3 della catena beta. Il TCR ha affinità molto bassa.anticorpi stazionano nel midollo osseo. MOLECOLE ACCESSORIE • CD28. Tutte le molecole accessorie sono proteine non-polimorfe. adesione. . 2 molecole 1 alpha.

• LIGANDO di CD40: è espresso dai linfociti T helper a seguito dell’attivazione. • Fas/L è espresso sui linfociti in seguito a stimolazione ripetuta. Blk e fyn). Si legano alle addressine. determinando l’avvio di processi apoptotici. espresso sulle cellule endoteliali in seguito a ifiammazione. sono fondametali per la ricircolazione nei tessuti. fattori di trascrizione quali Fos. cellule endoteliali. poi. • Produzione di anticorpi. che si lega e ICAM-1/2/3.f della memoria. vergini e ne caratterizza la migrazione nei linfonodi. Il BCR traduce nella cellula segnali di attivazione mediante altre proteine associate di membrana: Igαi e Igβ. E-Selectina e PSelectina sono espresse sui linf. • Integrine. i linfociti B necessitano di 1 secondo segnale offerto dal frammento C3b del complemento. Queste catene posseggono sequenze ITAM e vanno incontro a fosforilazione per azione di tirosin-chinasi delle famiglia Src (quali Lyn. Myc e NF-κB. omologhe alle catene CD3 e ξ del TCR. legato covalentemente all’antigene. leucociti. espressa da linf maturi.• CTLA-4. Si lega a Fas presente sui macrofagi e monociti e regola la tolleraqnza periferica. • Selectine. A beta2 appartiene LFA-1. CD45RA nei linf. sono due classi: beta1 e beta 2. A beta1 appartiene VLA-4. è attivatore e adesivo. Questo si lega a CD40 espresso su monociti. B B . linfociti B e macrofagi determinandone l’attivazione. • CD45. Oltre al riconoscimento dell’antigene mediante il BCR. lega LFA-3. che si lega a VCAM-1. JunB. A seguito dell’attivazione si ha: • Entrata in fase G 1 . timociti e NK. che si lega al recettore CR2 (le catene intracitoplasmatiche si fosforilano grazie all’attività interna del BCR). maturi attivati e ne caratterizzano la migrazione nei focolai d’infiammazione. epresso su monociti. • Aumento espressione di B7-1 e B7-2 e MHC-II e recettori per citochine. espresso su cellule ematiche e non. • CD44 è 1 glicoproteina espressa sul 90% delle cellule immunitarie e si lega all’acido ialuronico: è responsabile del permanere in sede d’infiammazione della cellule linfoidi. linfociti etc. (la stimolazione con citochine aumenta l’espressione delle integrine sulle cellule nei focolai d’infiammazione e aumenta l’affinità di queste ultime con i ligandi espressi sulle cellule immunitarie). L-selectina è espressa sui linf. Syk a sua volta attiva la PLCγ 1 e attiva la cascata delle chinasi MAP. vergini e come CD45R0 nei lin. omologo di CD28 con funzione inibitoria. presente sotto varie forme. Ad esse associate è la tirosin-chinasi Syk che si lega a Igα e Igβ. attivando. • CD2. Attivazione dei linfociti B vergini L’attivazione avviene mediante il legame tra BCR e l’antigene. attivatore.

maggiore deve essere l’affinità di legame del BCR verso gli antigene per ricevere segnali per la sopravvivenza. IL-6. • I segnali prodotti dalle citochine indurranno una nuova ricombinazione genica in modo tale da generare trascritti primari con i segmenti genici V(D)J H/κ/λ con i segmenti genici a valle di C µ e C δ mediante riattivazione delle ricombinasi (ricombinazione per scambio). più gli antigeni diminuiscono. Si presuppone in sequenza la presentazione dell’antigene ai t helper da parte dei B e l’attivazione dei B da parte degli helper. IL-4 per IgE). mentre ai linf. • Impegno di CD28 dei linfociti T. più si va avanti. ma gli anticorpi prodotti dopo stimolazione riconosceranno la proteina nativa). Entro 2-3 giorni si ha la migrazione dei T e dei B verso questa zona che ne permetterà il contatto. • Processazione dell’antigene e esposizione dello stesso su MHC-II da parte dei Linf. • Le cellule possono trasformarsi in cellule secernenti anticorpi (bastizzazione in plasmacellule). IL-4. B B B B B B B B B B Reazioni nel centro germinativo: Nel centro germinativo si assiste al processo di generazione di cellule della memoria e al processo di maturazione dell’affinità. questo è importantissimo perché si possono ottenere antigeni che si legano meglio. Le risposte agli antigeni T-dipendenti avvengono in 2 sedi diverse negli organi linfoidi: Zona di confine tra aree T e follicoli: Proliferazione e produzione di anticorpi con scambio di classe. • Le citochine prodotte in base all’antigene presentato indurranno la produzione dei rispettivi anticorpi e le rispettive classi (IL-2 e IL-12 per. B per i T (i B riconoscono una proteina nella struttura nativa.Risposte agli antigeni proteici La risposta agli antigeni proteici prevede i riconoscimento degli stessi da parte dei linfociti T helper e la cooperazione tra i Linfociti T e B specifici per quell’antigene. • L’impegno di CD40 determina espressione di B7-1 e B7-2. infine. vanno in circolo con tutti i cambiamenti fatti e diventano cellule della memoria. • Altre. differenziazione in T h 1 e T h 2 e produzione di citochine (IL-2. mentre altre rimangono nel linfonodo. . da cui attivazione degli stessi. IL-8). • Helper attivati producono ed esprimono CD40L. T sarà presentata la struttura lineare. ma soprattutto IFN-γ IgG. Entro 4-7 giorni i linfociti T cominciano a migrare nel centro germinativo e si ha: • Proliferazione con un tasso elevatissimo di mutazioni che può raggiungere anche il 5%.

• Tolleranza indotta da Linfociti Soppressori mediante TGF-β (linfociti T h 3). Gli individui non rispondono agli antigeni self: tolleranza al self. Secondo la legge della selezione clonale. Tolleranza centrale T • Processo di selezione negativa allo stadio di doppio-positivo. Tolleranza immunologia Le risposte ad un antigene sono tre: attivazione. che inibisce la secrezione di IFN-γ da parte di T h 1. B B B B B B . soppressione. I cloni linfocitari in sviluppo che riconoscono antigeni self ad alta affinità vengono uccisi attraverso il procedimento di selezione negativa. non sono associate a molecole costimolatrici e attivano troppo spesso i linfociti che vanno incontro a delezione. linfociti reattivi al self vengono eliminati. si ha il feedback anticorpale (controllo fisiologico per evitare le eccessive produzioni). In generale gli antigeni self non avviano risposte specifiche perché sono spesso tollerogenici. I linfociti b presentano un recettore detto Fcγ RIIB che determina inibizione della produzione di anticorpi se il B è attivato anche dal complemento. • Anergia indotta da legame con antigeni alterati (forme mutate dell’antigene). allora si esprime CD28. delezione. CTLA-4 resta e si ha energia). • IL-4 + IL-13 prodotte da T h 2. ove non esistono antigeni estranei) vuol dire attivare procedimenti per l’apoptosi. Tolleranza periferica T • Anergia indotta da mancata co-stimolazione (inizialmente i T esprimono CTLA-4. mentre per i linfociti maturi rispondere ad un antigene vuol dire attivarsi e differenziarsi. processo che garantisce che i linfociti circolanti siano effettivamente funzionali solo contro antigeni non-self. dato che per gli antigeni self le APC non esprimono co-stimolatori. L’esistenza di questo processo implica che i linfociti immaturi rispondano diversamente agli antigeni dai linfociti maturi: per gli immaturi riconoscere un antigene (in questo caso negli organi linfoidi primari.Antigeni timo-indipendentii Gli antigeni TI sono molecole fondamentalmente grandi e possono attivare le IgD quanto le IgM molto bene. se il livello di B7-1 e B7-2 aumenta. Questi antigeni non determinano i processi di scambio isotipico e maturazione dell’affinità che avviene per gli antigeni TD. • Ignoranza clonale (avviene per gli antigeni anatomicamente segregati (SNC + occhi) che non riescono a raggiungere i tessuti linfoidi secondari o dove non esistono cellule APC). • IL-10 che blocca i macrofagi (può essere prodotta dai linfociti T). L’attivazione dei linfociti B avviene in seguito all’aggregazione di BCR e grazie agli adiuvanti. sono in concentrazioni elevatissime. • Delezione clonale per ripetuta attivazione (da parte dell’antigene e/o IL-12 e/o IL2): espressione di Fas/FasL. Gli antigeni che non determinano una risposta immunitaria sono definiti tollerogeni.

CITOKINE DELL’IMMUNITA’ INNATA TNF (secreto in base a LPS – batteri gram-negativi) • Recettore per TNF (omodimero – LT). • Agisce su cellule endoteliali e macrofagi per le chemochine. In caso di grosse infezioni agisce su: • Ipotalamo e PGE. • Ottimo indicatore di infezione da batteri gram-. • Inibizione della contrattilità del miocardio e del tono della muscolatura vagale. • Riattivazione di RAG1 e RAG2 e editino recettoriale. • Favorisce reclutamento di leucociti e neutrofili (espressione di selectine dell’endotelio ed integrine delle cellule linfocitarie). • Epatociti. c’è troppo TGF-β che genera tolleranza e poi perché ci sta il microbiota. ma anche da cellule endoteliali. epiteliali e neutrofili in base al TNF e prodotti batterici come LPS) • Media l’infiammazione aumentando espressione di integrine e selectine. • Cachessia (inibizione della lipoprotein-lipasi e caduta del tasso glicemico). • Prodotto da fagociti mononucleati (anche T. Tolleranza centrale B • I linfociti B allo stadio di “immaturi” vanno incontro ad apoptosi se legano troppo avidamente l’antigene. NK e mastociti – stimolato da IFN-γ ). chemochine (prodotte dopo TNF e IL-1 da cellule epiteliali. fibroblasti etc.) • Mediano la migrazione dei leucociti nei focolai d’infiammazione. • Legame con antigeni self ne blocca la migrazione verso i linfonodi. ma non può indurre morte apoptotica.La tolleranza si può avere se gli antigeni sono troppi. . • Può indurre morte apoptotica. cellule endoteliali. • Ha le stesse funzioni del TNF. • Aumentano l’affinità delle integrine espresse sulle cellule per i loro ligandi. • Induce la produzione di IL-1 sui fagociti mononucleati. IL-1 (secreto da macrofagi attivati. neutrofili. la tolleranza avviene anche nel tubo digerente perché ci sono le IgA. Tolleranza periferica B • Anergia duratura di linfociti che riconoscono l’antigene senza cooperazione delle molecole costimolatorie dei Linfociti T (vuol dire che non hanno riconosciuto l’antigene). • Trombosi intra-vascolare (fattore tissutale).

• Determina il passaggio dalla fase G 1 alla fase S. • Favorisce lo scambio isotipico verso la classe IgE. IFN-γ (prodotta da cellule NK. endoteliali e fibroblasti in risposta a TNF e IL-1) • Stimola la proliferazione dei Linf. • Stimola gli epatociti per la produzione di proteine della fase acuta.T attivati) • Stimola l’espressione delle molecole MHC-I. L’aggregazione del TCR determina espressione di IL-2Rα. • Determina la differenziazione in T H 2. β e γ . • La sua secrezione è indotta anche da helper attivati mediante CD40L e CD40 sulle cellule endoteliali. principale attivatore delle risposte immunitarie: infezione di Gram-. • Può determinare l’attivazione di NK. virus e batteri intracellulari) • Determina attivazione della via Jak/STAT-4. attiva Jak/STAT-6) È la citochina prototipica delle T H 2. • Fa entrare le cellule nel cosiddetto stato anti-virale. IL-5 (prodotta da T H 2) • Favorisce l’attivazione degli eosinofili (esprimono FcRε). che necessitano. determina anche inibizione dell’espressione di MHC-II dei macrofagi e APC. è stimolato anche da IFN-γ dai linfociti T e NK. CD4+ e CTL in risposta a stimolazione antigenica) B B B B B B B B B B B B B B .B in fase di differenziazione e in cellule producenti anticorpi. • Stimola produzione di IFN-γ che a sua volta attiva i macrofagi. IL-10 (T H 2) • Inibitore dell’attivazione macrofagica e dell’attivazione dei T H 1. • È anello di congiunzione con l’immunità specifica. però di alte concentrazioni di IL-2 presentando solo IL-2Rβγ . • Inibisce la produzione di 2’.5’-oligoadenilato-sintetasi che interferisce con la replicazione del DNA virale. determina anche inibizione dell’espressione di MHC-II dei macrofagi e APC. IFN tipo 1 (secreto da leucociti (α) e dai fibroblasti (β) e dai linf. IL-10 (T H 2) • Inibitore dell’attivazione macrofagica e dell’attivazione dei T H 1. B B B B B B B B IMMUNITA’ SPECIFICA IL-2 (è prodotta dai CD4+ e induce la differenziazione in T H 1) • Agisce come fattore paracrino e autocrino. Il-6 (prodotta da macrofagi. Il recettore è trimerico. IL-4 (prodotto da macrofagi che esprimono prodotti batterici. • Può determinare la morte cellulare per attivazione mediante FasL/Fas. • Attiva la differenziazione dei linfociti in T H 1. • Potenzia attività citolitica di NK e CTL.IL-12 (prodotta da macrofagi attivati e cellule dendritiche. • Stimola differenziazione di CD4+ in T H 1. formato dalle catene α. mentre la stimolazione (e la produzione di IL-2) determina l’espressione di IL-2Rβγ .

• LPS e acido teicoico. e spesso anche IL-10. • Lipidi e carboidrati complessi. • Inibisce l’attività dell’IL-4 TGF-β (prodotta da linfociti T attivati e macrofagi e neutrofili) La classe dei linfociti che producono TGF-β. • Attiva i macrofagi (potenzia l’attività microbicida (intermedi reattivi dell’ossigeno)). è definita come T H 3. • Promuove lo sviluppo delle T H 1 con meccanismo indiretto. • Peptici N-formil-metioninici. • Inibiscono le funzioni dell’IFN-γ . B B . I recettori del profilo sono codificati dalla linea germinativa e non vanno incontro a riarrangiamento somatico: sono perciò limitati. • Oligosaccaridi ricchi in mannosio. • Recettore scavenger. • Sequenza CpG. • Stimola la produzione di MHC-I e MHC-II. mentre IL11 stimola i progenitori megacariocitari. MECCANISMI DELL’IMMUNITA’ INNATA L’immunità innata è attivata da determinati profili molecolari: • Acidi nucleici propri dei virus o batteri. Riconoscimento mediato da: Recettori 7TMS: • Residui N-formil-metioninici. • Mediatori lipidi dell’infiammazione (prostaglandine E e leucotriene B4 LTB 4 ). • Recettore per il frammento Fc. • Induce lo scambio isotipico vero le IgG che opsonizzano i microbi ed attivano il complemento. classe dei linfociti soppressori. LT (prodotta dai fibroblasti) + TNF-α • Ha gli stessi effetti del TNF (è detta anche TNF-β) B B B B B B IL-9 e IL-11 stimolano l’emopoiesi: Il-9 stimola i progenitori mastocitari. • IL-8. in effetti il meccanismo è indiretto perché stimola i macrofagi nella produzione di IL-12. • A livello del tratto gastro-intestinale determinano tolleranza. • Frammenti del Complemento (C5a).È la citochina prototipica delle T H 1. inducendo lo scambio isotipico verso le IgA. Recettori per le opsonine: • Recettore per il mannosio.

determinando la migrazione di neutrofili. • Antigeni oncofetali (espressi in fasi di ontogenesi): CFA (espresso come molecola di adesione di cellule neoplaiche. • Lisi cellulare. Infine si ha l’espressione di chemochine che si legano ai proteoglicani delle cellule endoteliali determinando una maggiore affinità di legame tra queste e i propri ligandi. Tipi di antigeni presentabili: • Antigeni prodotti da forme oncogene di un gene (attivazione di proto-oncogeni grazie a mutazione). • Presentazione dell’antigene. invece. poi VCAM-1). • Antigeni prodotti da mutazione di geni oncosoppressori. poiché le cellule neoplastiche sono molto simili a quelle sane eesprimono pochi antigeni riconoscibili come non-self (solo quelli indotti da caricinogeni e da virus oncogeni sono potenti). . ma in realtà è molecola di adesione di cellule intestinali in oncogenesi. • Coagulazione (mediante attivazione del fattore tissutale). • Costimolazione. ma anche del pancreas e della mammella. • Antigeni prodotti da geni mutati non legati al fenotipo neoplastico (proteine mutate dell’ospite) • Proteine codificate da geni di virus oncogeni presenti nel citoplasma e processati e presentati con molecole MHC-I. L’attivazione dei neutrofili può portare alla formazione di ascessi nella zona interessata perché si ha la liberazione degli enzimi lisosomiali e degli intermedi reattivi dell’O 2 e dell’acido nitrico nell’interstizio. ma in generale sono poco immunogenici. Nel giro di 4-7 ore si ha espressione di VCAM-1 e ICAM1/2/3 chedetermina la migrazione nel focolaio d’infiammazione di macrofagi e leucociti vari (prima ICAM-1. AZIONE DEI MACROFAGI: • Secrezione di citochine.• Recettore frammento C1q (framm. • Danno tissutale e rimodellamento. TNF + IL + IFN-γ + chemochine inducono nel giro di 1-2 ore l’espressione di E-Selectina e P-Selectina sulle cellule endoteliali. B B IMMUNOLOGIA DEI TUMORI I tumori possono essere riconosciuti come estranei. I macrofagi sono interessati. Complemento via classica e MBL e Proteina-C reattiva). • Fagocitosi. nella riparazione del danno tissutale mediante l’attivazione del VEGF (fattore di crescita dell’endotelio vascolare). come dello stomaco). AFP (molecola sintetizzata dal sacco vitellino e dal fegato in vita intrauterina che verrà sostituita dall’albumina). • Recettore per LPS (LBP + CD14 + recettore a tipo Toll Sequenze nucleotidiche CpG Da qui si ha reclutamento. PDGF e TGF-β.

Potenziamento mediante fonte di cotimolazione. INF-gamma): possono aver riconosciuto gli antigeni tumorali normalmente (con MHC) oppure mediante cross-priming. Gli antigeni neoplastici possono essere tumore-specifici (TSA) e tumore associati (TAA costituenti normali espressi in maniera aberrante sui tumori). linfomi B possono esprimere CD10. che è invece espresso sui linfociti pre-B. Ras). che però induce sintesi e secrezione di TNF e IL-1 che inducono shock settico. Un cenno a due storici vaccini RABBIA Il virus rabbico appartiene alla famiglia Rhabdoviridae del genere Lyssavirus. Induzione di tolleranza immunologica mediante espressione di antigeni presenti nel corso dell’ontogenesi dei linfociti. Ad esempio. Evasione alle risposte immunitarie: Ridotta espressione di molecole MHC-I/II. possono secernere TNF. TERAPIA CELLULARE ADOTTIVA (espansione clonale di CTL specifici e inoculo). Inoculo di anticorpi anti-CD3 per attivazione linfociti T. Formazione di un bozzolo di fibrina. questi complessi vengono definit immunotossine). Potenziamento mediante citochine (IL-2). possono essere usati per scoprirne l’origine. È un virus a RNA con aspetto di un proiettile e ha un’estremità arrotondata e l’altra . NK: riconoscono celule con mancata espressione di MHC-I o mediante attivazione mediata da anticorpi (CD16+). TERAPIA CON ANTICORPI TUMORE-SPECIFICI (agli anticorpi si possono legare agenti tossici per il tumore. Macrofagi: attivati da citochine di T helper o mediante legame specifico. Tecniche di stimolazione di risposta immunitaria: Vaccini a DNA con antigeni tumorali condivisi da tumori diversi (MAGE. GM-CSF o IL-11 possono prevenire la leucopenia in caso di radio-chemioterapia. Anticorpi specifici.• Antigeni glicolipidici e glicoproteici e mucopolisaccaridici alterati. Secrezione di TGF-beta. • • • • • • • • • • • • • • • • Risposte immunitarie ai tumori Infiltrazione di linfociti T (TIL) con secrezione di citochine (TNF. Espressione di antigeni non antigenici. p53.

periodo di incubazione e localizzazione dell’infezione. Tutti questi antigeni sono immunogeni. • RVA ceppo Kissling adattato su cellule diploidi di polmone fetale di scimmia. alta e bassa. Il nucleo-capside è circondato da un doppio peplos con numerose protuberanze. cui sono associati spasmi tracheo-bronchiali e oro-faringei. l’invasione del torrente ematico precede l’invasione del fegato e della milza. • Sono entrambi efficaci. VAIOLO Il virus del vaiolo. idrofobia . ma solo anticorpi anti-G ne bloccano la patogenicità. La lunghezza varia da 130 a 200 nm con un diametro max di 100 nm. si diffonde lungo i nervi periferici moltiplicandosi nei gangli spinali e poi si nel SNC. Nel virione è presente una RNA-polimerasi DNA-dipendente: ove la trascrizione iniziale avviene nel core e si ha la produzione di enzimi per la formazione di mRNA e RNA template. È inattivato alla temperatura di Pasteurizzazione. offrono tutti attività agglutinante. determinando encefalomielite non purulenta. Esistono due tipi di virus: • Da strada: notevole variabilità di virulenza. • N: nucleo-capside. Ha DNA lineare bicatenario circolare. È riscontrabile edema cerebrale e microscopicamente rigonfiamento neuronale. cui segue una seconda viremia cui seguono lesioni cutanee prima sottoforma di vacuoli. Presenta un rivestimento lipidico che ha tante estroflessioni tubulari. Presenta 5 antigeni importanti: • G: glicoproteina con la capacità infettante con alto neurotropismo. • L: polimerasi virale. Penetrato nell’organismo mediante morso di animale. genere Orthopoxvirus. Vaccinazione Il vaccino fu inizialmente preparato da Pasteur (1884).appiattita. • Fisso: incubazione breve replicazione solo nel SNC (è una variante ottenuta mediante numerosi passaggi nel SNC del coniglio). dalla cui rottura si forma una . ha dimensioni variabili da 200 a 300 nm. ma resiste a temperatura ambiente. picnosi. • M: proteina della matrice associata all’envelope virale. La rabbia è caratterizzata da fotofobia. paura. È il più grande dei virus a forma di parallelepipedo con lunghezza di 400 nm e diametro di 230 nm. degenerazione vacuolare cui fa seguito neuronolisi. appartiene alla famiglia delle Poxviridae. È l’agente etiologico del vaiolo. anche se non sapeva cosa fosse: virus fisso attenuato. variola major. non infettante. • NS: proteina associata al nucleo-capside. La prognosi è sempre infausta. Esistono ora 2 tipi di vaccini: • HDCV: ceppo Pitman-Moore inattivato con betapropiolattone. rabbia irrazionale e depressione (il virus della rabbia ha tropismo particolare verso il corno d’Ammone e verso il lobo limbico in generale). L’infezione e la prima serie di replicazioni si ha nel punto di contatto con una prima viremia con invasione dei linfonodi regionali. forma quadrangolare con superficie convessa.

Vaccinazione La vaccinazione. cui seguono pustole che si ritirano in croste che vanno incontro ad essiccamento. detto Alastrim o variola minor. preparati dalle pustole cutanee dei giovani vitelli (linfa vaccinica) mediante scarificazione. . Si ha la comparsa degli stessi sintomi di lacerazioni cutanee come nella malattia e si ha una cicatrice visibile Esiste anche una varietà di vaiolo. si basa sulla somministrazione di una sopsensione di virus vaccino. Nel 1980 è stata dichiarata completamente debellata. che è meno grave.vescicola. la cui mortalità è al di sotto dell’1% dei casi. Nelle mucose si hanno ulcerazioni. obbligatoria fino al 1981.