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SEDANTES HIPNTICOS

La asignacin de un frmaco al grupo de los sedantes hipnticos indica que su principal indicacin
es producir sueo o calmar la ansiedad, adems de sedacin. Estos frmacos se agrupan ms por
sus similitudes en accin, ms que por similitudes qumicas, dado que existe una amplia variedad.
Se encuentran entre los medicamentos ms prescritos en el mundo.

FARMACOLOGA BSICA DE LOS SEDANTES HIPNTICOS


Un sedante o ansioltico debe de reducir la ansiedad y ejercer un efecto calmante, aunque el grado
de depresin del SNC debe de ser mnimo en relacin a la dosis teraputica. Un hipntico debe de
inducir el sueo y poder mantenerlo; en este caso la depresin del SNC es mayor y ocurre tambin
con la mayora de los sedantes, con slo aumentar la dosis. La depresin gradual del SNC en
relacin con la dosis es una caracterstica de los sedantes hipnticos. Sin embargo, si se
traza una curva con una lnea recta hacia arriba y a la derecha, y con otra curva hacia arriba y a la
derecha, se ver que el efecto dependiente de la dosis que puede llegar hasta el coma o la muerte es
el que se presenta en muchos barbitricos y alcoholes, ya que el aumento en la dosis necesaria para
producir sedacin o hipnosis puede ocasionar un estado de anestesia general, y en dosis an ms
altas puede producir una parlisis de los centros vasomotores y respiratorios de la mdula espinal,
lo que producir coma y muerte. En el caso de la lnea parablica, que es el caso de las
benzodiazepinas y ciertos hipnticos nuevos, ellas requeriran aumentos mucho mayores en las
dosis para lograr efectos mayores que la hipnosis; esto les confiere un amplio margen de seguridad
que las hace ser ms utilizadas ahora para efectos ansiolticos y para transtornos del sueo.

CLASIFICACIN QUMICA
Las benzodiazepinas o BZD son los sedantes hipnticos ms importantes; ellas son, en su mayora,
1,4-benzodiazepinas, y la mayora contiene un grupo carboxamida en el anillo heterocclico de siete
carbonos. Para la actividad sedante hipntica se requiere un sustituyente en el carbono 7, como por
ejemplo un halgeno o un grupo nitro.
La estructura del triazolam y el alprazolam requieren de la inclusin de un anillo triazol en las
posiciones 1 y 2, y estos frmacos son a veces llamados triazolbenzodiazepinas.
Algunos sedantes hipnticos ms antiguos, como la glutetimida (una piperdinediona) o el
meprobamato (un carbamato) son qumicamente diferentes, pero prcticamente equivalentes a los
barbitricos en sus efectos teraputicos, aunque su uso clnico est declinando con rapidez. La
clase de compuestos que son sedantes hipnticos tambin incluye compuestos cn estructura
qumica simple, como el etanol, hidrato de cloral, tricloroetanol y paraldehdo (aunque no est
demostrado). Recientemente se han introducido frmacos nuevos con accin sedante hipntica,
como la buspirona, que tiene acciones farmacolgicas distintas a la mayora de los sedantes
hipnticos. El zolpidem y el zalepln son qumicamente diferentes a las BZD, aunque comparten
un mecanismo de accin similar.
Otros grupos de medicamentos que pueden ejercer accin sedante e hipntica no incluidos en este
captulo son los antipsicticos, antidepresivos y algunos antihistamnicos como la hidroxizina y
prometazina, los cuales muchas veces se venden como preparados para conciliar el sueo. Sin
embargo, el uso prolongado de estos medicamentos y su larga vida de accin pueden ocasionar
efectos adversos. Adems, estos ltimos frmacos se han llamado sedantes autonmicos, puesto
que tambin ejercen efectos en el SNA.

BENZODIAZEPINAS Y BARBITRICOS
FARMACOCINTICA

Absorcin y distribucin: Las velocidades de absorcin de las BZD difieren dependiendo de varios
factores, principalmente la liposolubilidad. La absorcin del triazolam (al cual se le agrega un
anillo triazol, como al alprazolam), por VO es muy rpida, y la del diazepam y la del metabolito
activo del clordiazepato es es ms rpida que la de otras benzodiazepinas utilizadas comnmente.
El clordiazepato se convierte a su forma activa, desmetildiazepam o nordiazepam, por hidrlisis
cida en el estmago. Es posible que la biodisponibilidad de varias BZD no sea confiable despus
de su administracin intramuscular, incluyendo al diazepam y al clorodiazepxido. La mayor parte
de los barbitricos y otros sedantes hipnticos antiguos se absorben con rapidez hacia el torrente
sanguneo despus de su administracin por VO. La solubilidad en lpidos de los sedantes
determinar de manera concreta su velocidad de inicio de accin. Por ejemplo, el diazepam y
triazolam son ms liposolubles que el clordiazepxido y que el lorazepam, por lo que cruzan ms
rpidamente la barrera hematoenceflica. Los tiobarbitricos, como el tiopental, en los cuales el
oxgeno en C2 es cambiado por azufre, cruzan muy rpidamente la barrera hematoenceflica y
comienzan a surtir efecto rpidamente. Por el contrario, el fenobarbital y el meprobamato la
cruzan lentamente.
Todos los sedantes hipnticos cruzan la barrera placentaria, se excretan en la leche
materna y si se administran en los ltimos periodos del embarazo pueden deprimir
las funciones vitales del feto.
Aunque estos medicamentos se unen a las protenas plasmticas, pocas interacciones
farmacolgicas parecen producirse a este nivel, excepto la que ocurre con la warfarina, que
es desplazada por las BZD, disminuyendo momentneamente su efecto
anticoagulante.
Biotransformacin: La biotransformacin hacia metabolitos ms hidrosolubles es esencial para
eliminar a los sedantes hipnticos del organismo. Los complejos de enzimas microsomales
hepticas son las encargadas de metabolizarlos, y como pocos sedantes se excretan sin cambios, su
vida media depender de la velocidad con la que sean eliminados por el hgado.
1. Benzodiacepinas: El metabolismo heptico es el encargado de eliminar a todas las BZD,
aunque cada BZD tiene su tiempo especfico de eliminacin. Adems, ellas sufren de
reacciones de fase I, tales como la N-desalquilacin y la hidroxilacin aliftica. Los
metabolitos as obtenidos se conjugarn por medio de reacciones de fase II por intervencin
de glucuroniltransferasas para formar glucurnidos; muchos de los metabolitos que
resultaron de la fase I del metabolismo son activos farmacolgicamente. Por ejemplo, el
desmetildiazepam es el metabolito activo del clordiazepxido, diazepam, prazepam y
clorazepato. El desmetildiazepam es a su vez biotransformado al compuesto
farmacolgicamente activo oxazepam, el cual tambin se halla para su utilizacin clnica. De
toda esta exposicin, en la cual se ha visto que las benzodiazepinas y sus metabolitos activos
tienen vidas medias muy largas, se deduce que aquellas BDZ que tengan vidas medias muy
largas (ya sea la forma que se administra o su metabolito), tienden ms a producir efectos de
acumulacin en el organismo en dosis mltiples. Estos efectos de acumulacin, como el
sueo excesivo, parecen ser menores con frmacos como el exazepam (metabolito activo del
diazepam, clordiazepxido, prazepam y clorazepato, que despus de ser oxazepam ir a
conjugarse en reacciones de fase I), el estazolam y el lorazepam. Todos ellos son
transformados rpidamente a glucurnidos inactivos, por lo cual su vida media es ms
corta.
2. Barbitricos: Con excepcin del fenobarbital, slo cantidades insignificantes de los frmacos
barbitricos son excretados sin camios en la orina. Las principales vas metablicas son la
oxidacin por enzimas hepticas de los grupos unidos a los carbonos 5, los cuales son
diferentes para cada barbitrico, llamndose ellos R1 y R2, en la frmula de los barbitricos.
Los alcoholes, cidos y cetonas formados por esta oxidacin aparecen en la orina
conjugados en forma de glucurnidos inactivos. La velocidad global de metabolismo de los
barbitricos en humanos, con excepcin de los tiobarbitricos, como el tiopental, suele ser

baja, y la vida media del secobarbital como del pentobarbital vara de unas 18 a unas 48
horas en diferentes individuos. La vida media de eliminacin del fenobarbital en
humanos es de 4 a 5 das.
Excrecin: Los metabolitos hidrosolubles de los sedantes hipnticos se excretan por va renal. En
la mayor parte de los casos, las fallas renales no alteran las tasas de eliminacin de los metabolitos
glucuronizados de los barbitricos; el fenobarbital se elimina parcialmente por la orina (20 a 30%)
y su velocidad de eliminacin puede aumentar considerablemente por medio de la alcalinizacin
de la orina. Esto se debe al aumento en la ionizacin del pH alcalino, ya que el fenobarbital es un
cido dbil con un pK de 7.4. Slo pequeas cantidades de las BDZ aparecen en la orina sin
cambios, a pesar de que s se estn eliminando. Cabe recordar que las BDZ tienen vidas medias
muy largas, desde 40 hasta 100 horas.
Factores que afectan la biodisponibilidad: la mayora de los cambios en la biodisponibilidad de los
sedantes hipnticos se debe a modificaciones de la actividad de las enzimas hepticas o a
interacciones farmacolgicas con drogas que aumenten o disminuyan la cantidad de enzimas que
conviertan a los frmacos precursores en sus metabolitos activos. Los barbitricos, especialmente
el fenobarbital y el meprobamato, tienen mayor probabilidad de causar estos efectos, ya que ellos
mismos aumentan su velocidad de metabolizacin heptica, adems de aumentar la de otros
frmacos. El aumento en la biotransformacin heptica secundaria a la administracin de
barbitricos constituye una potencial interaccin farmacolgica. En contraste, las BDZ no influyen
en las velocidades de biotransformacin de otros medicamentos, incluso si su uso es crnico.
FARMACODINAMIA DE BENZODIAZEPINAS Y BARBITRICOS
1. Farmacologa molecular del receptor GABA A. Las benzodiazepinas, barbitricos, zolpidem y
otros compuestos se unen a componentes moleculares del receptor de GABA (cido aminobutrico) en las neuronas del SNC. El receptor de GABA es un canal para el ion cloro
que se activa al unrsele el neurotransmisor inhibitorio GABA. Este receptor tiene cinco
subunidades (cada una con cuatro dominios transmembrana), conocidas como
etctera. El sitio de unin del GABA se localiza entre las subunidades y .
El sitio de unin para las alfa benzodiazepinas se encuentra entre alfa uno y gamma dos. Sin
embargo, en diferentes neuronas del SNC los receptores cambian de lugar en el canal de
GABA. El zolpidem, sin embargo, resulta ms selectivo porque slo se une a canales GABA
que tengan subunidades alfa uno.
2. Neurofarmacologa. El GABA es el principal neurotransmisor inhibitorio del SNC en todos
sus niveles. Estudios electrofisiolgicos han desmotrado que las nezodiazepinas potencian la
actividad GABArgica a todo lo largo del neuroeje, incluyendo mdula espinal, corteza,
hipotlamo, sustancia negra, formacin reticular, corteza cerebelosa y cerebral. Las BDZ no
sustituyen al GABA, pero al parecer complementan su accin, ya que se unen a canales de
cloro asociados al GABA. La interaccin de las BDZ se asocia con un incremento en la
frecuencia de la apertura de los canales de cloro GABArgicos, en tanto que la accin de los
barbitricos se asocia al aumento en la duracin de la apertura de los canales. Aparte de
esto, los barbitricos inhiben a los neurotransmisores excitatorios como el glutamato, lo
cual puede ser la base para que los barbitricos induzcan anestesia clnica completa.
3. Ligandos para receptores de benzodiazepinas. Se han registrado tres actividades de las
benzodiazepinas dependiendo del receptor al que se unan, esto es, tres actividades de
ligando-receptor de benzodiazepinas:
a. Agonistas que facilitan las acciones del GABA, localizados en los receptores BZ en el
caso de las benzodiazepinas. Para el caso del zolpidem y zalepln, agentes no
bezodiazepnicos, son agonistas selectivos del subtipo de receptor BZ1 (1).

b. Antagonistas: los antagonistas son clasificados por el derivado de las


benzodiazepinas llamado flumazenil, el cual antagoniza las acciones de las
benzodiazepinas y del zolpidem, pero no las de los barbitricos, etanol y
meprobamato.
c. Agonistas inversos, que actan como moduladores alostricos inversos de la funcin
de las benzodiazepinas, los cuale spueden ocasionar ansiedad y convulsiones. Estos
compuestos son las carbolinas.
4. Efectos a nivel de rgano.
a. Sedacin. Las BDZ, barbitricos y dems sedantes antiguos producen un efecto
depresor que se relaciona a una disminucin de la ansiedad en dosis relativamente
bajas. Sin embargo, los efectos ansiolticos se acompaan, las ms de las veces, con
efectos que disminuyen las funciones cognoscitivas y psicomotoras. En modelos
experimentales, los sedantes hipnticos pueden desinhibir los comportamientos
suprimidos por castigo, lo que no suele ocurrir con otros frmacos ansiolticos, como
los antidepresivos tricclicos y los antihistamnicos. Las BDZ adems pueden
producir efectos amnsicos antergrados.
b. Hipnosis. Por definicin, los sedantes hipnticos inducirn el sueo si se administran
en altas dosis. Los efectos en las fases del sueo con las benzodiazepinas son los
siguientes:
i. Menor periodo de latencia (menos tiempo para quedar
dormido)
ii. Aumento de la duracin de la etapa II del sueo aMOR
iii. Disminuye el sueo MOR total
iv. Disminuye el sueo de ondas lentas
c. Anestesia. Las altas dosis de algunos sedantes hipnticos inducirn una depresin del
SNC hasta el nivel III o de anestesia general. Sin embargo, un agente idneo para la
anestesia general depender de la rapidez con la que comiencen sus efectos y de la
duracin de los mismos. En el caso de los barbitricos, el tiopental y el metohexital
son muy liposolubles, y penetran muy rpido en el tejido cerebral despus de su
administracin IV, lo que las hace estar indicadas para la induccin rpida de la
anestesia. La rpida redistribucin y la aceleracin de su propio metabolismo explica
la corta vida media que presentan, lo que los hace tiles en la prctica de la anestesia.
Las benzodiazepinas como diazepam, lorazepam y midazolam se utilizan para inducir
la anestesia, aunque no es de sorprenderse que dada su largavida media, produzcan
un paro respiratorio permanente despus de la administracin.
d. Efectos anticonvulsivos. Varias benzodiazepinas, como el diazepam, clonazepam,
nitrazepam y lorazepam, son lo suficientemente selectivas como para evitar la
propagacin de los focos con actividad epileptiforme en el SNC. Por parte de los
barbitricos, el fenobarbital y el metarbital (que es metabolizado a fenobarbital) son
tiles para el tratamiento de las crisis tnico-clnicas generalizadas.
e. Relajacin muscular. Algunos componentes de los grupos del carbamato y de las BDZ
ejercen efectos inhibidores de los reflejos polisinpticos y de la transmisin
internuncial. En altas dosis pueden interrumpir la unin neuromuscular esqueltica.
f. Efectos en la respiracin y en la funcin cardiovascular. En pacientes sanos, los
efectos de los sedantes hipnticos son equiparables a los efectos del sueo natural.
Sin embargo, en pacientes con afecciones pulmonares, pueden llegar a ocasionar
depresin respiratoria, siendo esta la causa de muerte en los casos de
sobredosis por sedantes hipnticos. En sujetos sanos, no se observan efectos
en el sistema vascular, en dosis que llegan hasta hipnticas. Sin embargo, en
estados hipovolmicos, insuficiencia cardiaca y otras condiciones que afecten
al aparato circulatorio, los sedantes hipnticos pueden ocasionar depresin
cardiovascular, posiblemente como resultado de sus acciones en los centros
vasomotores medulares. En dosis txicas, pueden reducir la contractilidad del

miocardio y su tono muscular, as como el de las arterias, con lo que se


puede llegar hasta el colapso circulatorio. Estos efectos son ms evidentes cuando los
sedantes hipnticos se adminitran por va IV.
Tolerancia y dependencia fsica: La tolerancia, o disminucin en la reactividad ante un frmaco
despus de utilizar exposiciones continuas, es una caracterstica comn a todas las
benzodiazepinas. Ello hace que sea necesario administrar dosis cada vez ms altas para mantener
mejora sintomtica e inducir el sueo. Es importante destacar que existe tolerancia cruzada entre
los sedantes hipnticos que se describirn y tambin con el etanol.
En el caso d elos barbitricos, un aumento en la velocidad de su eliminacin, que ellos mismos
producen (conocida como tolerancia metablica), puede ser importante en la tolerancia que se
desarrolla, pero los mecanismos farmacocinticos en el SNC son los ms importantes. Entre estos
se incluyen cambios en la reactividad del SNC.
Las propiedades deseables de las benzodiazepinas y dems sedantes hipnticos, como la
disminucin de la ansiedad, induccin del sueo, euforia y desinhibicin han ocasionado un mal
uso de casi todas estas sustancias.
La dependencia fisiolgica puede definirse como un estado fisiolgico alterado en el que se
requiere de la administracin del frmaco para mantener la homeostasis y prevenir la aparicin de
un sndrome por abstinencia. Este sndrome se caracteriza por estados de insomnio, irritabilidad,
ansiedad y excitabilidad del SNC; todos estos sntomas son crecientes y pueden llegar hasta las
convulsiones.

ANTAGONISTAS DE BENZODIAZEPINAS: FLUMAZENIL


El flumazenil es el nico antagonista conocido de las benzodiazepinas. El flumazenil deriva de la
1,4-benzodiazepina, y acta como un antagonista competitivo en el receptor de BDZ en el SNC.
Bloquea muchas de las acciones benzodiazepnicas, pero no acta sobre otros sedantes, como el
etanol, opioides o anestsicos generales. Est autorizado para la reversin de los efectos depresores
del SNC por sobredosis de benzodiazepinas. Entre los efectos adversos del flumazenil se hallan la
agitacin, mareos, nuseas y confusin, adems de que puede producir un sndrome de
supresin precipitada en pacientes que han desarrollado tolerancia fisiolgica a las BDZ. En
pacientes que haban tomado antidepresivos tricclicos juntos con las benzodiazepinas, se
reportaron arritmias cardiacas y convulsiones.

FRMACOS RECIENTES PARA TRANSTORNOS DE LA ANSIEDAD Y EL SUEO


A pesar de que en la actualidad las benzodiazepinas son los frmacos ms utilizados para el
tratamiento de la ansiedad y el insomnio, sus efectos colaterales como somnolencia y sedacin,
interacciones sinrgicas con otros depresores del SNC (en especial el etanol) y la posibilidad de
desarrollar tolerancia fsica y dependencia hacen pensar en otras opciones teraputicas. Los
ansiolticos que actan a travs de sistemas no GABArgicos parecen tener una menor propensin
a causar la dependencia que se observa con las BDZ. La buspirona es un ejemplo de este grupo de
medicamentos. Los nuevos hipnticos, como el zolpidem y el zalepln son ms selectivos en sus
acciones centrales, a pesar de que parecen actuar por medios GABArgicos, en los receptores de
BDZ.
BUSPIRONA
La buspirona tiene efectos ansiolticos, pero no hipnticos ni relajantes musculares como las BDZ.
Ella alivia la ansiedad sin producir la somnolencia intensa ni la euforia observada con las BDZ. A
diferencia de las BDZ, la buspirona no acta sobre sistemas GABArgicos, sino que puede ejercer
sus efectos al unirse como agonista parcial de los receptores HT 1A, adems de que tambin tiene
afinidad por los receptores dopamnicos D 2. Los pacientes no presentan un sndrome de
supresin abrupta ni ansiedad de rebote. Es importante recalcar que los efectos ansiolticos
de la buspirona se establecen dentro de una semana despus de iniciado el tratamiento, por lo que
est ms indicada en cuadros de ansiedad indiferenciada que en ansiedades agudas.

El frmaco no produce deterioro psicomotor como las BDZ, ni dificulta la realizacin de destrezas.
Adems, no aumenta los efectos depresores del SNC de otros sedantes, tales como las BDZ, etanol
o antidepresivos tricclicos, y los ancianos no parecen ser ms susceptibles a sus efectos.
Se observa taquicardia, palpitaciones, nerviosismo, malestar gastrointestinal y
parestesias, contraccin pupilar dependiente de la dosis y aumento de la TA en
pacientes con inhibidores de la MAO.
ZOLPIDEM
El zolpidem es un derivado de la imidazopiridina no relacionado estructuralmente con las BDZ. Se
une de manera selectiva a los receptores benzodiazepnicos BZ1 (), ya que ellos tienen la
subunidad 1, lo que facilita la inhibicin neuronal dependiente de GABA. Tal como ocurre con las
BDZ, las acciones del zolpidem son antagonizadas por el flumazenil (antagonista competitivo de las
subunidades alfa de los receptores de BDZ dependientes de GABA). A diferencia de las BDZ, el
zolpidem no tiene efectos anticonvulsivos ni relajates musculares, adems de que no altera los
patrones de sueo en las dosis hipnticas relacionadas, aunque en dosis mayores puede suprimir el
sueo MOR. El riesgo de depresin respiratoria aumenta con la administracin
conjunta de zolpidem con otros depresores del SNC, como las BDZ o el etanol.)
ZALEPLN
Tiene casi las mismas propiedades que el zolpidem, pero el zalepln no afecta tanto a la funcin
psicomotriz, o la afecta menos incluso que el zolpidem y que las BDZ, adems de tener una vida
media ms corta, como la del triazolam. El zalepln disminuye el periodo de latencia del sueo
(que es el tiempo entre el cerrado de los prpados y el comienzo del sueo), por lo que es til en
pacientes que tienen problemas para dormir. Sin embargo, no tiene efectos sobre la estructura
total del sueo. Tal como ocurra con el zolpidem, pero no con la buspirona, el zalepln
potencializa los efectos depresores del SNC del etanol, del zolpidem y de las BDZ.

SEDANTES HIPNTICOS ANTIGUOS


Entre estos frmacos se incluyen ciertos alcoholes como el etclorovinol y el hidrato de cloral, as
como piperidinedionas como la glutetimida y metipriln. Adems, los carbamatos como el el
meprobamato son sedantes hipnticos de poco uso actual. Sin embargo, el bajo costo del hidrato
de cloral es un factor para que sea predilecto en varios hospitales. El tricloroetanol es un
metabolito farmacolgicamente activo del hidrato de cloral, que tiene un metabolito txico, el
cido tricloroactico. Este ltimo es depurado muy lentamente y puede acumularse si se
administra de manera nocturna el hidrato de cloral.

FARMACOLOGA CLNICA DE LOS SEDANTES HIPNTICOS


TRATAMIENTO DE LOS ESTADOS DE ANSIEDAD

Las respuestas psicolgicas, de conducta y fisiolgicas que acompaan a la ansiedad pueden tomar
formas muy variadas. En general, se caracterizan por aumento de la vigilia, tensin motora y
aumento de la actividad autonmica. Sin embargo, muchas veces la ansiedad es secundaria a otro
problema orgnico, como infarto agudo al miocardio, angina de pecho, lceras gastrointestinales,
etctera; estos cuadros requieren tratamiento por s mismos. Otro tipo de angustia es la angustia
que debe de sentirse slo una vez o pocas veces, como por ejemplo la que se siente cuando se
esperan resultados mdicos, enfermedades de algn familiar, etc.
Por ejemplo, la ansiedad excesiva y generalizada o no razonable sobre circunstancias de la vida que
se aprecia en el transtorno de ansiedad generalizada, es susceptible a teraputica medicamentosa,
adems de psicoterapia. La agorafobia y los miedos pnicos son tambin farmacolgicamente
tratables. Las BDZ constituyen el primer frente de batalla frente a estas patologas: el alprazolam

(Tafil) es particularmente til en transtornos como el pnico y la agorafobia, y las BDZ se escogen
sobre slidos principios farmacolgicos:
1. ndice teraputico alto ms alta disponibilidad de flumazenil en caso de sobredosis
2. Bajo riesgo de interacciones medicamentosas por la induccin de enzimas hepticas
3. Bajas velocidades de eliminacin, lo cual puede favorecer la persistencia de los efectos
teraputicos sobre el SNC.
Las benzodiazepinas tienen alto costo, pueden desarrollar dependencia, degradacin psicomotora,
formacin de metabolitos activos y periodos de amnesia. Adems, las BDZ ejercen depresin
aditiva con el etanol sobre el SNC. Esto se evita con la buspirona, solamente.
Los sedantes hipnticos deben de usarse con precaucin para minimizar los efectos adversos:
muchos pacientes toman las BDZ por la noche, al momento de dormir, para hacer ms tolerables
los efectos durante el da y las horas de trabajo, durante las cuales se administran dosis bajas. Las
prescripciones deben hacerse para tratamientos a corto plazo, ya que casi no hay justificacin para
tratamiento prolongado con BDZ. Los pacientes que toman sedantes hipnticos deben de ser
prevenidos de no combinar antihistamnicos, anticolinrgicos, sedantes y etanol.

TRATAMIENTO DE LOS TRANSTORNOS DEL SUEO

Generalmente, para los desrdenes del sueo se indican dietas especiales, ejercicio, asegurar un
lugar confortable para dormir y acostarse siempre a la misma hora. En algunos casos se indicar
algn sedante hipntico para resolver el insomnio de manera temporal, aunque cabe resaltar que
la suspensin abrupta del medicamento puede ocasionar insomnio de rebote.
Las BDZ pueden diminuir tanto al sueo MOR como al de ondas lentas, aunque en menor medida
que los barbitricos. El zolpidem tambin lo hace, pero en menor medida que las BDZ.
El frmaco ideal para los transtornos del sueo debe de diminuir el periodo de latencia del sueo,
durar lo bastante como para que el paciente pueda dormir todas sus horas, y tener mnimos efectos
de resaca al da siguiente, tales como somnolencia, disuria, depresin mental y/o motora.
La sedacin diurna es ms frecuente con las BDZ de eliminacin lenta, como el lorazepam, y
aquellas que forman metaboliros activos como el fluorazepam y quazepam.
Si se utilizan hipnticos todas las noches, se puede producir tolerancia, lo que ahce que el mismo
paciente eleve la dosis para conseguir el efecto deseado. Con todas las BDZ hipnticas ocurre
algn grado de amnesia antergrada. El zolpidem y zalepln son tiles para tratar los
transtornos del sueo, en medidas similares a las BDZ. El uso de hipnticos durante el da es
una prctica mdica irracional y peligrosa.

OTROS USOS TERAPUTICOS


Para lograr los efectos sedantes y posiblemente anestsicos durante procedimientos como la
endoscopa y broncoscopa, adems de la premedicacin antes de la anestesia general, se prefieren
medicamentos de vida media corta.
Los frmacos de accin prolongada como el clordiazepxido, diazepam y en menor grado el
fenobarbital, se administran en dosis decrecientes para minimizar el impacto de la abstinencia y
suprimir la dependencia fisiolgica junto con el etanol.
Los sedantes hipnticos se utilizan en ocasiones como auxiliares diagnsticos en neurologa y
psiquiatra.

TOXICOLOGA CLNICA DE LOS SEDANTES HIPNTICOS

ACCIONES TXICAS DIRECTAS


Muchos de los efectos txicos de este grupo de medicamentos se producen como resultado de la
depresin del SNC dependiente de la dosis. Incluso a dosis bajas, se puede presentar somnolencia,
transtornos del juicio y de las ejecuciones de habilidades motoras. Adems, casi todas las

benzodiazepinas ocasionan amnesia antergrada, lo que puede conllevar a dos usos: el


criminal, en la cita violacin, y el teraputico; en este caso, se seda al paciente con
benzodiazepinas antes de practicarle una endoscopa o broncoscopa. Ello permite que el paciente
coopere en el proceso, pero lo deja sin recordarlo. Los pacientes geritricos suelen recibir las
mitades de las dosis de los adultos jvenes, lo que en ellos resulta eficaz y seguro, ya que son ms
susceptibles a los efectos sedantes de las BDZ. En altas dosis, la intoxicacin por sedantes
hipnticos puede desencadenar cuadros de letargo y/o fatiga, o en otros casos se puede presentar
con sntomas vagos que corresponderan a una intoxicacin con etanol. La susceptibilidad a los
sedantes hipnticos es ms comn en enfermedades vasculares, respiratorias,
hepticas y en edad avanzada. Como producen una depresin del centro respiratorio, los
sedantes hipnticos pueden provocar un agravamiento en pacientes con enfermedad pulmonar
crnica o en aquellos que sufren de apnea del sueo.
Las sobredosis con sedantes hipnticos suelen traer consecuencias graves. Las muertes son ms
atribuibles a los barbitricos que a las BDZ, adems de que ellas actan sobre los centros
respiratorios y vasomotores del tallo cerebral. Sin embargo, el flumazenil revierte las acciones
depresoras de las BDZ, aunque no siempre se sabe cmo actuar a nivel del tallo enceflico en
presencia de la depresin respiratoria. Por lo tanto, la farmacia con flumazenil debe de ir
acompaada de apoyo respiratorio, adems de que se pueden recomendar cardiotnicos o
inotrpicos positivos para la prdida de contractilidad cardiaca, como la dopamina, que preserva el
flujo sanguneo renal.
Debido a que los barbitricos inducen la sntesis de porfirina, estn absolutamente
contraindicados en pacientes con antecedentes de porfiria intermitente aguda,
porfiria variegata, coproporfiria hereditaria y porfiria sintomtica.
ALTERACIONES EN LA RESPUESTA AL FRMACO
Dependiendo de la dosis y duracin del tratamiento con sedantes hipnticos, se puede producir
tolerancia, la cual no debe suponerse idntica para todos los efectos farmacolgicos de los sedantes
hipnticos. Esto quiere decir que, por ejemplo, si una BDZ ya no produce una reduccin del
periodo refractario del sueo, ello no quiere decir que ya no produzca relajacin muscular o
depresin respiratoria en gandes dosis. De hecho, las pruebas indican que los intervalos de dosis
letales no se han modificado, a pesar de que se haya desarrollado una amplia tolerancia. Adems, si
estos sedantes se combinan con etanol, se desarrolla una tolerancia cruzada. Sin embargo, se han
reportado pocos casos de desarrollo de tolerancia en el uso de zolpidem y zalepln en intervalos de
4 semanas como mnimo.
La dependencia fsica de los sedantes hipnticos puede llegar a un grado que no se
observa en ningn otro grupo de medicamentos, incluyendo los opiceos; quiere
decir que la dependencia de los sedantes hipnticos es fortsima. La supresin
brusca de un sedante hipntico tiene consecuencias que atentan contra la vida del
paciente, siendo los principales sntomas los que van desde leves hasta los graves. Pueden oscilar
entre inquietud, ansiedad, debilidad e hipotensin ortosttica, hasta reflejos hiperactivos y
convulsiones generalizadas. Los sntomas dependen de la dosis que se manejaba hasta
inmediatamente antes de suspenderlo, y parecen ser mayores con frmacos de vidas medias cortas.
El zolpidem y el zalepln parecen ser excepciones a las reacciones de abstinencia. En frmacos de
vidas medias largas, se producen menos efectos de supresin, ya que su lenta eliminacin podra
conllevarlos a su propia discontinuacin.
La dependencia cruzada, que es la capacidad que tiene un medicamento para eliminar los sntomas
de abstinencia cuando se suspende otro medicamento, es muy notable en los sedantes hipnticos.
As, el clordiazepxido, diazepam, hidrato de cloral, oxazepam, zolpidem, zalepln, fenobarbital,
secobarbital o clonazepam pueden ser tiles para el tratamiento de los efectos relacionados con la
supresin del etanol.
INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS

Las interacciones medicamentosas son ms obvias entre sedantes hipnticos, tales como las BDZ,
los barbitricos, los antiguos, los nuevos y los de vida corta como el etano; entre ellos siempre
habr sinergia aditiva. Adems, pueden predecirse efectos de interaccin con otros
medicamentos como los analgsios narcticos, anticonvulsivos y fenotiazinas. Sin embargo, son
menos obvios los efectos que se producen en conjunto con antihistamnicos, antihipertensivos y
antidepresivos tricclicos, los cuales llevan a depresin del SNC.

ANTICONVULSIVOS

Aproximadamente, el 1% de la poblacin mundial padece de epilepsia, que es el segundo


transtorno neurolgico ms frecuente despus del accidente vascular cerebral. A pesar de que los
tratamientos funcionan en la mayor parte de los casos, millones de personas epilpticas no pueden
responder a la teraputica, probablemente por la hiperexpresin de un transportador multidrogas
llamado glucoprotena P 170, la cual viene del gen ABCD1.
Las causas de las convulsiones son sumamente diversas e incluyen defectos genticos, infecciones o
neoplasias cerebrales, traumatismos, estados febriles y metablicos. Sin emargo, muchas de las
convulsiones son secundarias a un problema subyacente, que debe de ser tratado para eliminar a
las convulsiones, como por ejemplo la hipocalcemia.

EPILEPSIA

La epilepsia es una enfermedad de etiologa desconocida hasta en el 85% de los casos, siendo las
etiologas ms frecuentes la hipoxia perinatal, la neurocisticercosis, tumores cerebrales,
malformaciones congnitas, infecciones del SNC, etctera.
La epilepsia puede ser caracterizada por el tipo de crisis (que son descargas neuronales anormales
y exageradas, causadas por la despolarizacin rpida y repetitiva de las neuronas, con prdida de
potasio y acumulacin de sodio. Adems, suelen ser de duracin autolimitada y
manifestaciones clnicas predecibles del principio hasta el final, son espontneas, no provocadas y
pueden ser provocadas por desvelos, distress, etilismo, fiebre y estados metablicos).
Los tipos de crisis parciales son:
1. Parciales simples: sin alteraciones de la conciencia. Suele comenzar o slo limitarse a un
rea cerebral especfica, y manifestarse slo en una extremidad por ejemplo, con lo cual se
tiene la paciente depsierto para describirlo con detalle.
2. Parcial compleja: con alteracin de la conciencia, pero suele caracterizarse por
automatismos como fijar la vista, movimientos de masticacin de los labios, caminar en el
entorno, etctera. Suelen comenzar en los lbulos temporales, debido a la alta
susceptibilidad de esta zona para padecer de hipoxia e infecciones.
3. Ataque secundario generalizado: en este tipo de convulsin se presenta gran mal.
Las convulsiones generalizadas son aquella en las cuales no existen indicios de un inicio localizado.
1. Convulsiones tonicoclnicas generalizadas o gran mal: primero existe rigidez tnica de
todas las extremidades, seguida por un teblor de 15 a 30 segundos, que en realidad es una
interrupcin en el tono de los msculos por relajacin. Suelen morderse los carrillos o la
lengia y suele haber incontinencia urinaria.
2. Convulsiones de ausencia o pequeo mal: Comienzo sbito con un cese igual, y suelen durar
menos de 10 segundos, con alteraciones de la conciencia, automatismos que pueden
dificultar el diagnstico diferencial, sacudidas leves clnicas de los prpadados.
3. Sacudidas mioclnicas:
a. Convulsiones atnicas: el individuo presenta prdida del estado postural, por lo que
si se est de pie, se puede caer desde su altura, o si el paciente est sentado se puede
ir de frente.

b. Espasmos infantiles: son flexiones y extensiones de extremidades y el cuerpo, breves


y recurrentes en nios. La mayora de los pacientes tienen el primer espasmo antes
del ao de edad, y se puede asociar a quernctero, infecciones, esclerosis tuberosa,
hipoglucemia, etc.

FARMACOLOGA BSICA DE LOS ANTICONVULSIVOS


QUMICA
Hasta 1990, se dispona apenas de 16 anticonvulsivos en el mercado, y de ellos, 13 podan
clasificarse dentro de cinco grupos qumicos muy similares:
1.
2.
3.
4.
5.

Barbitricos
Hidantonas
Oxazolidinedionas
Succinimidas
Acetilureas

Estos grupos de frmacos tienen en comn un anillo heterocclico similar, en el cual cambian los
sustituyentes, lo que los har activos contra los ECM (electrochoques mximos, que suprimen la
fase extensora tnica) o contra el pentilenotetrazol (que es utilizado como umbral convulsivo
clnico). Muy pequeos cambios en las estructuras y sustituyentes de los anillos pueden cambiar
los mecanismos de accin de los anticonvulsivos. Adems de estos 13 frmacos que se agrupaban
en 5 grupos, restaban la carbamazepina, cido valproico y las BDZ. Adems, desde 1990 se
comercializaron compuestos estructuralmente diferentes a los 5 grupos mencionados, como la
vigabatrina, oxcarbazepina, lamotrigina, gabapentina, felbamato, tiagabina y topiramato y
levetiracetam.
FARMACOCINTICA
Los anticonvulsivos, a pesar de ser estructural y qumicamente diferentes, muestran propiedades
farmacocinticas similares. A pesar de ser poco solubles, su absorcin es buena, ya que del 80 al
100% de la dosis llega a sangre. La mayor parte de los anticonvulsivos no se une a protenas
plasmticas. Los anticonvulsivos se excretan principalmente por mecanismos
hepticos, aunque tambin pueden ser eliminados en pequeas cantidades por rin; muchos se
transforman en metabolitos activos que sern finalmente eliminados por el hgado. La depuracin
plasmtica es lenta, y estos frmacos se distribuyen en el agua corporal. En vista de su lenta
depuracin, se les conoce como de accin media o prolongada, ya que para casi todos, la vida
media es superior a las 12 horas. El fenobarbital y la carbamazepina son potentes
inductores de la actividad enzimtica microsomal heptica.

FRMACOS UTILIZADOS EN CONVULSIONES PARCIALES Y


TONICOCLNICAS GENERALIZADAS
Los principales frmacos que se utilizan para las convulsiones parciales y tonicoclnicas
generalizadas son la fenitona y sus derivados, adems de la carbamazepina, valproato y
barbitricos (que ya se sabe que tienen mayor mortalidad que las BDZ). Sin embargo, la
introduccin de nuevos medicamentos como la gabapentina, topiramato, oxcarbazepina,
vigabatrina, lamotrigina y levetiracetam estn cambiando las pautas de tratamiento en los lugares
donde se dispone de estas preparaciones.
Entre ellas se encuentran la fenitona, la primidona (que se transforma en fenobarbital al
metabolizarse), vigabatrina (inhibidora irreversible de la GABA aminotransferasa, la cual
degrada al GABA), lamotrigina (que suprime la descarga neuronal rpida y repetida, adems de
bloquear a los canales de sodio y a los de calcio, y por tanto evita la convulsin; es til en epilepsia

focal y como nico tratamiento en convulsiones parciales), felbamato (bloque al receptor NMDA
por medio de unin al sitio de la glicina), gabapentina (aminocido anlogo al GABA, que a pesar
de ser estructuralmente parecidos, slo afecta su metabolismo, liberacin y recaptura),
topiramato (bloquea la descarga neuronal repetida y de alta frecuencia, aunque probablemente
tambin bloquee canales de sodio dependientes de voltaje, adems de potenciar el efecto
inhibitorio del GABA), tiagabina (inhibidor de la recaptura de GABA, inhibiendo al transportador
GAT-1, que mete al GABA dentro de la neurona y gla).

FENITONA
La fenitona es el anticonvulsivo no sedante ms antiguo, puesto que sali al mergado en 1938,
despus de una evaluacin sistemtica de medicamentos como el fenobarbital, los cuales alteraban
elctricamente las convulsiones inducidas en animales. Por mucho tiempo se le conoci como
difenilhidantona.
QUMICA La fenitona tiene propiedades sedantes ms bajas que aquellas molculas con
sustituyentes alquilo en los grupos 5. Un precursor de la fenitona (antes llamada
difenilhidantona), la fosfenitona, es un compuesto fosfato ster que est preparado para la va IV,
y que se convierte en fenitona rpidamente en el plasma.
MECANISMO DE ACCIN La fenitona acta a nivel de diversos mecanismos fisiolgicos. Altera la
conductancia de Na, K y Ca, adems de los potenciales de membrana, las concentraciones de
aminocidos, as como de los neurotransmisores NE, Ach y GABA.
La fenitona bloquea de manera sostenida la descarga neuronal sinptica de alta
frecuencia, lo cual se observa en dosis teraputicas. Esto es considerado como un efecto
dependiente del uso, en el cual la fenitona se une a la forma inactiva del canal del sodio,
adems de que lo mantiene en dicho estado por ms tiempo. Este efecto tambin se
observa en concentraciones teraputicas de valproato y de carbamazepina, y es probable que
contribuya a su efecto anticonvulsivo.
En concentraciones altas, la fenitona tambin inhibe la recaptacin de serotonina y de NE, lo que
aumenta la actividad de la monoaminooxidas y favorece la captacin de dopamina. La fenitona
interacta con los lpidos de las membranas, siendo esta fijacin lo que probablemente contribuya
a la estabilizacin de los potenciales de accin.
La fenitona se une al canal de calcio, provocando una inhibicin en el flujo de entrada del calcio a
la clula; este mecanismo de inhibicin de la entrada del calcio a la clula puede explicar por qu la
fenitona inhibe ciertos procesos que son dependientes del calcio, como la liberacin de hormonas
y neurotransmisores.
USO CLNICO La fenitona es eficaz contra los ataques parciales y las convulsiones tonicoclnicas
generalizadas. En estas ltimas, parece ser eficaz contra los ataques, ya sean primarios o
secundarios a otro tipo de convulsin. Adems puede ser utilizada contra el sndrome de LennoxGastaut.
FARMACOCINTICA La absorcin de la fenitona depende de la formulacin y de los aditivos
farmacuticos. La fenitona sdica se absorbe bien, pero requiere de unas 3 horas para que
comience su accin. La fenitona intramuscular no se absorbe completamente, puesto que gran
parte de ella precipitar en el msculo. En cambio, la fosfenitona, un fosftido precursor de la
fenitona, se absorbe muy bien por la va IM.
La fenitona tiene alta afinidad por las protenas plasmticas, y es cierto que la concentracin
plasmtica total disminuye cuando el porcentaje fijado se reduce como en la uremia o la
hipoalbuminemia. Los valores de fenitona en el LCR son proporcionales a los valores de fenitona
libre en el plasma. Se acumula en cerebro, hgado, msculo y grasa.
La vida media de la fenitona aumenta conforme se aumenta la dosis, ya que el metabolismo para
eliminarla heptico, principalmente- se satura. Por ello, cuando se administran grandes dosis, los

pacientes pueden comenzar a mostrar signos de intoxicacin, incluso si el incremento de la dosis es


pequeo. La vida media de la fenitona oscila entre las 12 y las 36 horas, con un promedio de 24
horas, y en dosis altas se observan vidas medias ms altas.
INTERACCIONES CON OTROS FRMACOS E INTERFERENCIA CON LAS PRUEBAS DE
LABORATORIO
Las interacciones con otros medicamentos ms frecuentes son las que ocurren por la afinidad de la
fenitona a las protenas plasmticas. En este caso, como la fenitona tiene 90% ms de afinidad
por las protenas plasmticas que otros medicamentos, puede ser desplazada de ellas por otros
frmacos con elevada afinidad por las protenas plasmticas, como las sulfonamidas y
fenilbutazona. La disminucin en la fijacin a las protenas, como en la hipoalbuminemia, puede
ocasionar que se disminuya la fraccin del medicamento unido a protenas, pero no disminuye la
fraccin libre. Esto quiere decir que se pueden presentar signos de intoxicacin si se realizan
esfuerzos por mantener los valores del frmaco en sangre dentro de los lmites teraputicos
aumentando la dosis. La fijacin de la fenitona a las protenas plasmticas disminuye con la
enfermedad renal, adems de que la fenitona (antes llamada difenilidantona) tiene afinidad por la
globulina fijadora de la tiroides, lo que puede ocasionar confusiones al momento de la realizacin
de perfiles tiroideos.
TOXICIDAD Con el uso de fenitona, se obtienen efectos adversos como los que provocan los otros
anticonvulsivos de su grupo. Se pueden presentar nistagmos, a medida que se van perdiendo los
movimientos oculares lisos de seguimiento de los objetos, adems de ataxia y diplopa, aunque
no se requiere la suspensin del medicamento, slo se requiere un reajuste de la dosis; slo en
dosis muy altas se puede presentar sedacin. Se puede presentar hiperplasia gingival e
hirsutismo, lo cual es molesto en las mujeres. Adems, puede presentar la esperada depresin
del SNC, hipotensin arterial y disrritmias cardiacas. Puede ocasionar sndromes
cerebelosos y vestibulares, y transtornos de la conducta. Movimientos anormales,
neuropata subclnica, hipocalcemia y deplecin del cido flico.
El sndrome fetal causado por la fenitona se caracteriza por labio leporino, paladar hendido,
cardiopata, hipertelorismo, uas hipoplsicas y retardo mental. Adems, la fenitona
incrementa el risego de desarrollo del sndrome hemorrgico del Recin Nacido, por lo que se
recomienda administrar vitamina K en los ltimos trimestres de la gestacin.
Su uso crnico puede condicionar la aparicin de rasgos faciales toscos, neuropata
perifrica que se caracteriza por la prdida de reflejos profundos de los tendones,
adems de anormalidades en el metabolismo de la vitamina D3.

CARBAMAZEPINA
La carbamazepina es el antiepilptico de eleccin para muchos mdicos en el tratamiento de las
convlusiones parciales, las convulsiones tonicoclnicas generalizadas y la neuralgia del trigmino.
Tiene una mayor eficacia para descargas que inician en el sistema lmbico, que contra aquellas que
se inician en la corteza cerebral. Al igual que la fenitona, con su antagonista el flumazenil, la
carbamazepina inhibe la descarga de alta frecuencia en las neuronas presinpticas y tambin
interviene en los mecanismos de liberacin de los neurotransmisores.
La carbamazepina ocasiona cambios en los estados de nimo y de conducta, con lo que se
presentan menos cambios de humor y sensacin de menor cansancio.
Adems, tambin se puede usar en tratamiento agudo de la mana, de la neuralgia del
trigmino y en las fases depresivas de la enfermedad bipolar.
FARMACOCINTICA Y FARMACODINAMIA. Se absorbe de manera lenta y tiene una unin a
protenas plasmticas del 70% aproximadamente, pero no desplaza a otros compuestos que se
unan a ellas, no como la fenitona que es desplazada por otros medicamentos. Esta absorcin lenta

e incompleta ocasiona que se necesite un mayor nmero de tomas, adems de que existen
preparaciones de liberacin prolongada.
Su metabolito activo es la carbamazepina 10,11-epxido, la cual tiene tambin acciones
anticonvulsivas, aunque no se ha determinado el grado o el modo en el que ayuden a la
carbamazepina a ejercer su efecto clnico. La carbamazepina produce una induccin enzimtica de
las enzimas microsomales hepticas, lo que condiciona interacciones con otros medicamentos.
FARMACOSOLOGA Al principio del tratamiento, la reaccin adversa ms frecuente es la
diplopa, que suele durar menos de una hora en un momento particular del da. Adems, se puede
presentar ataxia, somnolencia, mareo, nuseas, cefalea, vrtigo, vmito,
hiponatremia, secrecin inadecuada de hormona antidiurtica (poliuria), exantemas
y discrasias sanguneas. Rubor facial, midiriasis, coma, temblor, hipotona y
convulsiones.
Cuando se usa en el embarazo, la carbamazepina ocasiona un sndrome fetal, que se caracteriza por
labio leporino, paladar hendido, uas hipoplsicas y espina bfida.
INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Como la carbamazepina es inductora enzimtica
microsomal, reduce considerablemente las concentraciones de cido valproico, felbamato,
lamotrigina, tiagabina y topiramato.
Sin embargo, a pesar de ser inductora enzimtica microsomal, la carbamazepina puede ser
reducida en concentracin por medio de otros frmacos que tambin sean inductores enzimticos,
como los barbitricos, la fenitona y primidona.

FRMACOS UTILIZADOS EN CONVULSIONES


GENERALIZADAS
Entre ellos se hallan la etosuximida (inhibe las corrientes de Ca de umbral bajo o tipo T en las
neuronas talmicas, las cuales tambin determinan el marcapasos del ritmo cortical), las
oxazilidinedionas (como la trimetadiona, que tambin reducen las corrientes de umbral bajo
de Ca, lo que aumenta el umbral necesario para la convulsin).

CIDO VALPROICO
El cido valproico o valproato sdico son los frmacos de eleccin para las crisis de ausencia con
presencia de convulsiones tonicoclnicas generalizadas; sin convulsiones se utiliza la etosuximida.
Se utiliza adems para las epilepsias idiomticas generalizadas de la infancia, sndrome de LennoxGastaut, de West, epilepsias parciales en lugar de carbamazepina, y en la prevencin de
convulsiones febriles. Tambin se utiliza para tratar el estado agudo de la mana y la profilaxis
crnica de los estados maniacos de la enfermedad bipolar, adems de profilaxis de la migraa.
MECANISMO DE ACCIN El cido valproico inhibe la descarga repetitiva de las neuronas
presinpticas y adems los canales de sodio, adems de que facilita la formacin de GABA por
medio de estimulacin de la glutamato descarboxilasa, que es precursora del GABA. Aadido a
esto, disminuye el catabolismo del GABA, por lo que se observan concentraciones elevadas de
GABA en el cerebro despus de la administracin de valproato. Aumenta las concentraciones de
GABA en la sustancia negra, lo que disminuye la generalizacin de las crisis, adems de bloquear la
va caudado-tlamo-cortical, por lo que se evita la generalizacin de las crisis. Adems, se ha
demostrado que el cido valproico puede inhibir a los canales de potasio e inclus hiperpolarizar a
las neuronas.
FARMACOCINTICA Y FARMACODINAMIA Se absorbe de forma rpida y completa per os,
adems de que se pueden prescribir preparados de liberacin lenta y prolongada, como las tabletas
con capa entrica. Se une en un 95% a la albmina, adems de desplazar a la fenitona de las

protenas plasmticas: tiene una vida media de 6 a 18 horas y su depuracin depende de la dosis en
concentraciones altas. Adems, el cido valproico inhibe su propio catabolismo, con lo que cabe
esperar ajustes de las dosis importantes.
FARMACOSOLOGA Al cido valproico conviene instaurarlo lentamente, dadas sus
complicaciones gastrointestinales. Se puede suspender por unos das la medicacin para despus
reanudarla, con lo que los pacientes tolerarn mayores dosis.
Se pueden presentar sntomas gastrointestinales como vmito, nuseas, dolor abdominal,
dispepsia, aumento de peso, sedacin (especialmente con fenobarbital), nuseas,
anorexia, estreimiento, alopecia y agitacin. El temblor que se pudiera observar se
puede aumentar con lamotrigina, y la toxicidad heptica, la cual es idiosincrsica, consiste en
elevacin de las transaminasas, en especial de la AST o aspartato transaminasa. A pesar de que se
carece de datos importantes y concluyentes, se suele observar trombocitopenia, adems de
pancreatitis, encefalopata y dao heptico, especialmente en pacientes con
transtornos mentales asociados y politerapizados.
INTERACCIONES FARMACOLGICAS El valproato inhibe su propio metabolismo y depuracin
a dosis bajas, con lo que disminuye la eliminacin intrnseca. Sin embargo, en dosis ms altas,
existe un incremento de la fraccin libre del frmaco, por lo que se pueden encontrar
concentraciones totales ms bajas de las esperadas, por lo que cabe realizar pruebas de
concentracin total y las de concentracin de frmaco libre.
Aumenta las concentraciones de fenobarbital, lamotrigina, fenitona y
carbamazepina, potencializa a depresores centrales (OH, BDZ y barbitricos), y los
salicilatos incrementan las concentraciones de valproato.
TOXICIDAD En el feto se puede presentar el sndrome, caracterizado por alteraciones
craneofaciales y digitales, y este porcentaje aumenta si se usa politerapia. En las embarazadas,
la fraccin libre se encuentra aumentada.

DROGAS ANTIPARKINSONIANAS
El parkinsonismo es una enfermedad caracterizada por la prdida de ms del 80% de las neuronas
dopaminrgicas pigmentadas del rea del locus niger. Ellas producen y almacenan dopamina, la
cual, al viajar por medio de las fibras estriatongricas, llegan hasta el cuerpo estriado y de ah
pueden seguir la va directa, que va hasta el globo plido y de ah hasta el ncleo ventrolateral y
ventroanterior del tlamo, para despus dirigirse a la corteza, o irse por la va indirecta, que va por
el globo plido, despus por el ncleo subtalmico y se une a la va directa a nivel del globo plido.
Es decir, la va indirecta le da vuelta a la dopamina. De este modo, la dopamina ejerce, por medio
de sus receptores D, control sobre los movimientos, marcha y equilibrio. Al existir un desequilibrio
entre los sistemas excitador (colinrgico) e inhibifor (dopaminrgico) en el sistema extrapiramidal,
se produce parkinsonismo.
La etiopatogenia del Parkinson se ha relacionado con un aumento en la esperanza de vida actual,
adems de mltiples factores.
Adems, se puede culpar a la administracin de frmacos antipsicticos, como la
metilfeniltetrahidropiridina o MPTP, que, por accin de la monoaminooxidasa B se convierte en
metilfenilpiridina; esta ltima ocasiona muerte celular. Adems, la dopamina B determina la
produccin de radicales libres en el cerebro derivados del oxgeno, lo cual ocasiona que haya
peroxidacin de las membranas lipdicas de las neuronas de la sustancia negra y las reticulares.
El parkinsonismo se caracteriza por el temblor en reposo, el cual es su signo ms fuerte, adems
de rigidez muscular, bradicinesia, inestabilidad postural y trastornos de la marcha.

El temblor en reposo, patognomnico del parkinsonismo, se caracteriza por ser lento y tosco
(existiendo el signo del banquero), presente en reposo, desaparece con los movimientos y es
unilateral al principio de la enfermedad. Es de 4 a 6 ciclos por segundo y aumenta con el distress.
La rigidez muscular parkinsoniana condiciona un aumento del tono muscular en reposo, con
rigidez en el tronco, cabeza y extremidades, con el signo de la rueda dentada y sin balanceo de
los brazos al caminar.
La bradicinesia parkinsoniana es el resultado de la lentitud en los movimientos, que se acompa
con facies en mscara, la cual se denomina as por la disminucin de los parpadeos y de los
movimientos expresivos de los msculos faciales y las manos.
Los trastornos de la marcha y del equilibrio son una posicin encorvada, la marcha a pasos
pequeos y lentos o marcha festinante, prdida de los reflejos posturales, por lo que los pacientes
suelen caer hacia atrs, las manos sufren desviacin hacia el cbito y sufren retropulsin.
Los aspectos clnicos del parkinsonismo son la voz lenta y montona, lenguaje inaudible o entre
dientes, repeticin incontrolada de slabas o palabras cortas, aceleracin gradual del lenguaje, y
dificultad para deglutir, acompaada de salivacin. Los pacientes escriben cada vez ms pequeo,
sufren hipotensin ortosttica y tienen impotencia sexual.
La teraputica precoz para el parkinsonismo se suele instituir con antioxidantes como la vitamina
E o tocoferol (recordar que se degradan las membranas plasmticas de las neuronas
dopaminrgicas por peroxidacin causada por los radicales libres del oxgeno), adems de que
tambin se ha probado a la selegilina (la cual es un inhibidor selectivo de la monoaminooxidasa B,
lo cual retarda la degradacin por ella de la dopamina, con lo que se obtiene una prolongacin del
efecto antiparkinsoniano). La teraputica quirrgica consiste en la talatoma o el neurotransplante,
que consiste en transplantar clulas dopaminrgicas fetales
TRATAMIENTO INICIAL DEL PARKINSONISMO
El tratamiento que se debe de hacer contra el temblor que se tiene como signo principal, es con
antimuscarnicos, como el trihexifenidilo, benzotropina, etopropazina, biperideno, o con
antihistamnicos, como la difenhidramina u orfenadrina. Sin embargo, los antihistamnicos
slo se administrarn a pacientes intolerantes a los antimuscarnicos.
La lentitud y rigidez se tratan con amantadina (antiviral que supuestamente tiene la funcin de
potenciar la funcin dopaminrgica al influir en la sntesis, liberacin o recaptura de dopamina).
La amantadina tiene la desventaja de que los beneficios desaparecen a las pocas semanas, adems
de que tiene efectos sobre el SNC, como irritabilidad, inquietud, depresin, excitacin,
alucinaciones, confusin, livedo reticularis, edema perifrico, retencin urinaria, IC
congestiva, hipotensin postural y sntomas GI.
TRATAMIENTO DOPAMINRGICO
El tratamiento dopaminrgico con levodopa se instituye una vez que el parkinsonismo se ha vuelto
incapacitante tanto social como ocupacionalmente. Con levodopa slo se logran concentraciones
pequeas en el cerebro, ya que el metabolismo de la levodopa se realiza de manera extracerebral
por medio de la dopa descarboxilasa perifrica. Esto condiciona que muy poca concentracin
llegue al SNC. Por lo tanto, se suele administrar la levodopa con un inhibidor de la dopa
descarboxilasa, tal como la carbidopa. En este contexto, existe el Sinemet, adems de que
disminuye la farmacologa de la dopamina, ya que ella entra en mayor cantidad al cerebro y no se
acumula tanto por desviacin sangunea hacia otros tejidos.
El tratamiento dopaminrgico de la enfermedad de Parkinson tiene la desventaja de que existe el
fenmeno de encendido y apagado, en el cual los sntomas parkinsonianos aumentan o
empeoran antes de recibir la siguiente dosis de levodopa, adems de que los beneficios clnicos
disminuyen despus de 3 a 5 aos.

En caso de que existiera una ausencia de respuesta, se podra hablar de un diagnstico inadecuado,
de una dosificacin inadecuada o de interacciones con otros medicamentos. En esto ltimo se pone
el ejemplo de que la vitamina B6 o piridoxina aumenta el metabolismo extracerebral de la
levodopa, en pacientes que no estn tomando un inhibidor de la dopa descarboxilasa. Ante la
ausencia de respuesta, se puede disminuir la dosis de dopa y agregar un antgonista de la
dopamina, como la bromocriptina (D2, puede tener hipotensin, disfuncin heptica y
sntomas GI, pesadillas, agitacin), pergolida (D1 y D2), pramipexol (D2, til como
nico frmaco antiparkinsoniano, neuroprotector por limpiar al perxido de
hidrgeno) y ropirinol (D2) para obtener un mayor control de los sntomas. Sin embargo, los
antagonistas de la dopamina pueden causar anorexia, nuseas, vmito, estreimiento,
dispepsia, esofagitis por reflujo, hipotensin postural, vasospasmo digital no
doloroso, arritmias cardiacas (indicacin para la suspensin), discinesias similares
a las de la levodopa, confusin, alucinaciones y cefalea, as como congestin nasal,
fibrosis pleural y retroperitoneal. Se presenta algo especial conocido como eritromelalgia,
que se contituye por los miembros inferiores y a veces los superiores, enrojecidos y dolorosos,
adems de hipersensibles, lo cual puede desaparecer con la suspensin del antagonista, como la
bromocriptina, pergolida, pramipexol o ropirinol.
FARMACOSOLOGA DE LA LEVODOPA
Los sntomas GI son nuseas, vmitos, y los cardiovasculares por estimulacin de los D1 son
aquellos que dependen de la adenilciclasa, lo que ocasiona vasodilatacin, tanto en
coronarias, rin, mesentricos, etc. En concentraciones medias ocasiona inotropismo positivo
beta 1, y en concentraciones altas ocasiona vasoconstriccin por ocupacin de los alfa 1.
Puede ocasionar disrritmias cardiacas, como taquicardia sinusal, aleteo, extrasstoles,
fibrilacin auricular, taquicardia ventricular.
La levodopa, si no se administra con un inhibidor de la dopa descarboxilasa y se acumula en tejidos
extracerebrales, ocasionar movimientos musculares anormales, como bucolinguales,
muecas, inclinacin de la cabeza, balismo, movimientos coreiformes, atetosis,
distonas, movimientos respiratorios exagerados.
Con lo que respecta a la conducta, puede generar el sndrome enceflico orgnico, confusin
que lleva a delirio franco, depresin, conducta sexual inapropiada o excesiva.

ANTIPSICTICOS
Los antipsicticos o neurolpticos son un grupo de frmacos utilizados en el tratamiento de la
esquizofrenia y otras psicosis. Las psicosis son un grupo amplio de enfermedades, y la
esquizofrenia es un tipo de psicosis. Los antipsicticos pueden ser derivados de la fenotiazina
(como la clorpromazina y tioridazina [el ms cardiotxico]), derivados del tioxanteno (como el
tiotixeno o clorprotixeno) y los derivados de la butirofenona (como el haloperidol o el droperidol).
Estos tres grupos son los ms comunes o tpicos, en tanto que los bencisoxazoles y las
dibenzodiazepinas son atpicos. Es de especial importancia sealar que el haloperidol y el
fentanilo se utilizan para inducir la neuroleptoanalgesia.
Los antipsicticos, que pueden ser derivados de la fenotiazina (clorpromazina), derivados del
tioxanteno o de la butirofenona, se encargan de producir un antagonismo competitivo de los
dopaminoceptores que se hallan distribuidos en varias vas cerebrales, aunque tienen mayor
preferencia por la va mesolmbica. Estas vas dopaminrgicas se enlistan a continuacin:
1. Mesolmbica-cortical: va desde los cuerpos celulares cercanos a la sustancia negra hasta el
sistema lmbico y neocorteza. Todos los antiopsicticos tienen preferencia por esta
va. Esta va origina los efectos psicticos negativos, que son alucinaciones, desorganizacin
conceptual y delirios.

2. Nigroestriada: de la sustancia negra hasta el ncleo caudado y el putamen: coordinacin y


movimientos voluntarios, puesto que regula el componente extrapiramidal del movimiento.
El bloqueo de los receptores D2 en esta va ocasiona parkinsonismo a corto plazo, y a
largo plazo ocasiona discinesia tarda.
3. Tuberoinfundibular: conecta al ncleo arcuato y las neuronas periventriculares con el
hipotlamo y la hipfisis posterior. La dopamina que esta va secreta inhibe la
secrecin de prolactina.
4. Medular-periventricular: neuronas del ncleo motor del vago cuyas ramificaciones o
proyecciones no estn claras: quizs tenga qu ver en la conducta alimentaria.
5. Incertohipotalmica: forma conexiones de la zona medial cercana al hipotlamo y a la
amgdala.
Adems del antagonismo competitivo de los receptores D de dopamina, los antipsicticos tambin
bloquean los receptores de serotonina o 5-hidroxitriptamina. Estos receptores de dopamina son los
siguientes:
1. DA-1 y DA-5: aumentan las concentraciones de adenililiciclasa, con lo que se consigue un
efecto de segundo mensajero; ello condiciona una excitabilidad neuronal. Aumenta la
excitacin neuronal y la conducta estereotipada en ratas.
2. DA-2, DA-3, y DA-4: Se inhibe la sntesis de segundos mensajeros y se inhiben las descargas
neuronales, puesto que se inhiben los canales de calcio y se abren los de potasio.
a. DA2: se localizan en el ncleo acmbens, sustancia negra, putamen, ncleo caudado.
b. DA-3: sustancia negra y ncleo acmbens
c. DA-4: cngulo, corteza entorrinal, hipocampo e nsula.
MECANISMOS DE ACCIN: CLORPROMAZINA EN EL SNC La clorpromazina, un derivado de
la fenotiazina, tiene una accin tranquilizante, puesto que se bloquean los receptores D2, 5-HT2 y
D1. Sin embargo, la clorpromazina (derivado de la fenotiazina) no produce afecciones intelectuales,
y si produjera sueo, es de fcil despertar. La clorpromazina no causa dependencia.
La accin neurolptica de la clorpromazina (derivado de la fenotiazina) consiste en una notable
apata, falta de inters por el ambiente, despreocupacin, tranquilizacin y retardo en las
percepciones.
La clorpromazina hace desaparecer las alucinaciones, ideas patolgicas y los trastornos del
pensamiento en pacientes esquizofrnicos a medida que avanzan en su tratamiento, pero en
sujetos no psicticos, ocasionan deterioro de su desempeo, adems de
somnolencia, cansancio y efectos autonmicos.
A nivel endcrino, la clorpromazina ocasiona efectos adversos del sistema reproductor,
como amenorrea, galactorrea, pruebas de embarazo falsas positivas, aumento de la
lbido en mujeres y disminucin de ella en los hombres, adems de ginecomastia. La
mayora de estos efectos se debe a la inhibicin inica por la dopamina de la secrecin de
prolactina, en tanto que otros efectos se deben a la hipersecrecin de esta hormona. Adems,
liberan hormona del crecimiento y de ACTH.
La clorpromazina inhibe al sueo REM, adems de mejorar el patrn del sueo en muchas
psicosis; disminuye el umbral convulsivo, aunque en altas dosis puede ocasionar las convulsiones.
Adems, la clorpromazina (derivada de la fenotiazina), tiene un efecto facilitador de los depresores
del SNC, como los barbitricos, de los cuales prolonga la anestesia que provocan, o puede
asimismo aumentar la accin de los anestsicos locales.
CLORPROMAZINA EN EL SNA
La clorpromazina (derivada de la fenotiazina) tiene efectos antimuscarnicos, como inquietud,
retencin urinaria, hipotensin ortosttica, eyaculacin alterada. Todos estos efectos se
deben a que la clorpromazina bloquea los receptores alfa 1 y muscrinoceptores, adems de los
histaminoceptores H1. Adems, puede causar disminucin de la sudoracin y de la salivacin
(bloqueo simptico) y visin borrosa por depsito de residuos en la cmara anterior del ojo. Entre

los antipsicticos ms cardiotxicos se halla la tioridacina, que ocasiona prolongacin del


intervalo Q-T, anormalidades del segmento S-T y anormalidades de las ondas T.
EFECTOS VARIOS DE LA CLORPROMAZINA La clorpromazina (derivada de la fenotiazina) tiene
efectos antiemticos, puesto que bloquean a los receptores de dopamina tanto a nivel central (en
la zona quimiorreceptora desencadenante de la mdula), como a perifrico (dopaminoceptores en
el estmago). Asimismo, posee efecto antisingulto, lo que reduce el ataque de hipo incontrolable,
y puede tener efectos sobre el hgado, puesto que puede ocasionar ictericia, que aparece entre la
2 y 4 semanas de tratamiento. Puede inducir aumento de peso, aumento de la resistencia
a la insulina, hiperprolactinemia y depresin del centro vasomotor.
FARMACOSOLOGA Los antipsicticos como la clorpromazina, haloperidol y tiotixeno, pueden
ocasionar un sndrome de Parkinson, acatisia (cansancio incontrolable), y reacciones
distnicas agudas, las cuales consisten en retrcolis espstica o tortcolis. Adems, puede
presentar discinesias tardas, que consisten en movimientos coreoatetoides, que es el
efecto indeseable ms importante de los antipsicticos, aunado a la
hiperprolactinemia. Adems, se pueden presentar efectos de alergia, como urticaria,
fotosensibilidad, hiperpigmentacin y agranulocitosis, que puede llegar a ser mortal y
constituye una indicacin para la suspensin del tratamiento.
El sndrome neurolptico maligno, que atenta contra la vida del paciente, consiste en
rigidez muscular, y la sudoracin deteriorada por el bloqueo simptico puede conllevar a la
fiebre, la cual puede sugerir, junto con la leucocitosis por estrs, un proceso infeccioso
errneo. Presin arterial y frecuencia cardiaca alteradas.
USOS CLNICOS DE LOS ANTIPSICTICOS Se pueden utilizar para tratar, pero no para curar,
las siguientes entidades: diversos tipos de psicosis, sndrome de Gilles de la Tourette, corea
de Huntington, para inducir neuroleptoanalgesia (fentanilo con droperidol), y
singulto rebelde.

LITIO
El litio, que se administra como carbonato, es un pequeo ion monovalente alcalino metlico, el
cual est muy relacionado, por su posicin en la tabla peridica, con las propiedades del sodio, que
se empez a utilizar en psiquiatra en el tratamiento de la mana y en la fase depresiva del
transtorno bipolar.
Se han propuesto varias hiptesis sobre el funcionamiento del litio, como son los efectos sobre los
electrolitos y el tranporte inico (como sustituto del sodio y en la generacin de potenciales de
accin), efectos sobre los neurotransmisores (potenciando los efectos de la serotonina,
aumentando la sntesis de acetilcolina por medio de la recaptacin de colina, y disminuyendo el
retorno de norepinefrina y dopamina [con lo que se consigue una accin antimanaca]), adems de
la hiptesis sobre las acciones del litio sobre los segundos mensajeros. Esta es la ms aceptada.
La teora de los efectos en los segundos mensajeros tiene como base que el trifosfato de inositol
(IP3) y el diacilglicerol (DAG) son segundos mensajeros importantes para la transmisin alfa
adrenrgica y muscarnica. El litio inhibe varias enzimas importantes para el reciclaje de
fosfoinositsidos de membrana, incluyendo la conversin de IP2 en IP1, y el IP en inositol.
Este bloqueo conlleva a la deplecin del fosfatidilinositol bifosfato o PIP2, el cual es el
precursor inmediato de membrana del IP3 y del DAG. Puesto esto, se comprende que el
litio no dejar que se formen segundos mensajeros importantes para la transmisin alfa
adrenrgica y muscarnica, como son el trifosfato de inositol y el diacilglicerol. Adems, si se toma
en cuenta que el PIP2 est muy elevado en la mana, al momento en que el litio reduce sus
concentraciones, se reduce la mana.
Estos efectos en los segundos mensajeros (que incluye la deplecin del PIP2, precursor inmediato
de membrana del IP3 y del DAG), ocasiona que haya:

1. Afectacin de la adenililiciclasa (que tambin ocasiona el desacoplamiento de las protenas


G de sus receptores, en especial los de vasopresina y de TSH)
2. Afectacin del recambio de inositol (que provoca disminucin temprana del mioinositol en
el cerebro, lo cual conlleva a cambios intracelulares)
3. Alteraciones en la transmisin de seales por la protena cinasa C (que conlleva a una
expresin inadecuada de genes, con lo que se modifica la produccin de protenas a largo
plazo)
USOS CLNICOS DEL CARBONATO DE LITIO
1. Transtorno afectivo bipolar: En este caso, el litio se utiliza en la fase manaca del
transtorno bipolar, ya que al reducir la PIP2 se reduce la mana, pero tiene un inicio de
accin lento. Por ello, se puede administrar concomitantemente con BDZ o antipsicticos
como la clorpromazina (derivada de la fenotiazina), haloperidol o tiotixeno. El ndice de
xito en la remisin de la fase manaca del trastorno bipolar es del 60 al 80%.
Para el tratamiento de manas graves, se utiliza litio, combinado con una BDZ y un
antipsictico; una vez que se controla la mana se puede continuar con litio y una BDZ. En la
fase depresiva del trastorno bipolar se puede utilizar el litio aunado a un antidepresivo, que
puede ser tricclico o inhibidor de la MAO. En el caso de los antidepresivos tricclicos, se
puede precipitar la presencia de la mana, lo cual ocasiona un ciclo bipolar ms rpido, por
lo que el inhibidor de la MAO puede ser el antidepresivo de eleccin.
A dosis teraputicas, el litio est exento de efectos de bloqueo autonmico, efectos
sedantes o activantes y de biotransformacin. El litio se puede medir fcilmente en los
lquidos corporales, puesto que no se biotransforma por ser un ion. En todos los pacientes se debe
de realizar una BH completa, qumica sangunea y EGO, adems de que en pacientes seniles o con
antecedentes cardiacos se debe de realizar un EKG.
INTERACCIONES FARMACOLGICAS Las interacciones farmacolgicas ms comunes con el
litio son las que se observan al disminuir su eliminacin cuando se usa conjuntamente con
diurticos, como por ejemplo las tiazidas, lo que disminuye su eliminacin en un 25%. Adems,
con los neurolpticos, excepto los ms nuevos, se pueden desarrollar sndromes
extrapiramidales, y con los AAINEs ms nuevos se puede presentar una disminucin en la
depuracin, cosa que no aparece con el AAS o el acetaminofn.
FARMACOSOLOGA
1. Efectos neurolgicos y psiquitricos: la aparicin de cualquier efecto psiquitrico es
indicacin para suspender el medicamento. Puede presentarse temblor fino o esencial,
ataxia, afasia, hiperactividad motora y disartria.
2. Efectos en la funcin tiroidea: el litio puede suprimir a la funcin tiroidea, ya que desfasa la
unin de las protenas G de los receptores de vasopresina y de la hormona estimulante del
tiroides o TSH. Esto puede llevar al paciente a una franca tiroiditis o hipotiroidismo,
por lo que se recomienda obtenere perfiles tiroideos cada 6 12 meses. Este efecto es
reversible y no progresivo.
3. Efectos sobre la funcin renal: se presenta polidipsia y poliuria, que son efectos
frecuentes y reversibles. Se presenta una prdida de la capacidad del tbulo colector
para retener agua bajo la influencia de la hormona antidiurtica, lo que lleva a
una eliminacin excesiva de agua y con ello a una diabetes inspida
nefrognica. Asimismo, se puede presentar nefritis intersticial crnica y
glomerulopata de cambio mnimo con sndrome nefrtico.
4. Edema: es un efecto adeverso muy frecuente, que puede tener qu ver con la eliminacin
o retencin de sodio, aunque el aumento de peso que se observa en 30% de los pacientes que
toman litio no puede ser explicado por este proceso.

5. Efectos cardiacos: sndrome de taquicardia-bradicardia o del seno enfermo,


constituye una contraindicacin para el litio. A menudo se observa aplanamiento
de la onda T.
6. Efectos durante el embarazo: se aumenta la depuracin renal, la cual disminuye
inmediatamente despus del parto. Puede ocasionar la anormalidad cardiaca
de Ebstein. El litio se excreta en la leche materna, produciendo al lactante
letargo, cianosis, escasa succin y disminucin del reflejo de Moro.
7. Efectos varios: El litio puede ocasionar la aparicin de lesiones acneiformes, adems de
leucocitosis durante todo el tratamiento; este efecto adverso hace que actualmente
el litio se utilice en las personas que tienen bajo recuento leucocitario.

ANTIDEPRESIVOS
La depresin es uno de los trastornos psiquitricos ms comunes, en el cual se pueden apreciar
varios signos y sntomas caractersticos, tales como la sensacin de tristeza, falta de valoracin
personal, sentimientos de culpa, deseo de suicidio, desesperanza, cefalea como principal queja
somtica, adems de alteraciones del sueo (que puede estar disminuido, aumentado o
interrumpido), prdida de energa, cambios en el apetito y disminucin del impulso sexual. A pesar
de que la depresin por s misma ocasiona una disminucin en el impulso sexual, algunos
antidepresivos tambin lo disminuyen.
Adems, suele presentarse ansiedad, ruminaciones, alteraciones en el pensamiento, falta de
capacidad para concentrarse, falta de decisin, prdida del inters en actividades que antes eran
cotidianas o gratificantes, disminucin en la participacin laboral y en la recreacin.
En algunos estados intensos, se puede presentar agitacin, retardo psicomotor, delirio de
persecucin o hipocondriasis, abandono de actividades o sntomas fsicos de considerable y
variable intensidad, tales como anorexia, insomnio, prdida del impulso sexual e ideacin
suicida.
La mana se caracteriza por cambios del estado de nimo, que van desde la euforia hasta la
irritabilidad, adems de sensacin de grandeza, pensamientos galopantes, hiperactividad,
perturbaciones del sueo y sntomas psicticos variables.
Los antidepresivos se pueden clasificar en: inhibidores de la monoaminooxidasa o MAO [son
hepatotxicos] (fenelzina, isocarboxazida o tranilcipromina), tricclicos (imipramina,
amitriptilina), tetracclicos (amoxapilina, maprotilina, trazodona y bupropin),
inhibidores selectivos de la recaptura de norepinefrina e inhibidores selectivos de la recaptura de
serotonina o ISRS (fluoxetina y paroxetina).
INHIBIDORES DE LA MONOAMINOOXIDASA O IMAO (Fenelzina, isocarboxazida,
tranilcipromina) Los inhibidores de la MAO bloquean a las dos isoformas de la MAO, la A y la B.
Ella es la encargada del catabolismo de los neurotransmisores catecolamnicos, como la NE. Al
inhibir a la MAO, se logran concentraciones ms altas de estos neurotransmisores en la hendidura
sinptica y en las vesculas transmisoras, con lo que se potencian sus efectos.
ANTIDEPRESIVOS TRICCLICOS (Amitriptilina, clomipramina [Anafranil], despiramina)
Los tricclicos inhiben a la bomba de recaptacin de neurotransmisores como la NE y la 5-HT
desde la hendidura sinptica, lo que ocasiona mayores concentraciones de ellos en ese lugar. Los
que tienen un grupo amino inhiben ms la recaptura de NE, en tanto que los que tienen dos grupos
metilo inhiben ms la recaptura de NE y 5-HT.
Los antidepresivos tricclicos deben de iniciarse con dosis bajas, para posteriormente ir subindola.
Entre los principales efectos adversos de los tricclicos se hallan:
1. Bloqueo de muscarinoeptores: xerostoma, visin borrosa, confusin mental,
retencin urinaria.

2. Bloqueo de histaminoceptores: aumento de peso, somnolencia, taquicardia,


hipotensin ortosttica, disminucin del umbral convulsivo.
Adems, los antidepresivos tricclicos pueden ocasionar bloqueo de la conduccin cardiaca,
lo que puede llevar al paciente a una arritmia. La muerte por sobredosis de antidepresivos
tricclicos se debe a acidosis metabica, depresin respiratoria, convulsiones, hiperpirexia,
arritmias cardiacas, parlisis intestinal y vesical, coma, delirio y apnea.
ANTIDEPRESIVOS TETRACCLICOS O INHIBIDORES SELECTIVOS DE LA RECAPTURA DE
NOREPINEFRINA (Maprotilina, mianserina)
Ellos ejercen un bloqueo en la recaptura de norepinefrina, adems de que ejercen efectos
antimuscarnicos.
ANTIDEPRESIVOS HETEROCCLICOS (Trazodona, bupropin, amoxapina, venlafaxina)
Entre este grupo de frmacos se halla la mirtazapina, que es la nica que bloquea a los
receptores alfa 2. El bupropin ocasiona trastornos de la produccin de NE despus de su uso
crnico.
INHIBIDORES SELECTIVOS DE LA RECPATURA DE SEROTONINA (Fluoxetina,
fluvoxamina, paroxetina, citalopram) Este grupo de frmacos inhiben la recaptura de la
serotonina por parte de las vesculas presinpticas, lo que ocasiona mayores concentraciones del
frmaco en las hendiduras sinpticas. Asimismo, tienen diversa potencia como inhibidores de
las enzimas microsomales hepticas, lo que puede ocasionar interacciones medicamentosas
con frmacos que dependan de estas enzimas para su metabolismo. Un claro ejemplo es el uso
concomitante de los ISRS junto con los inhibidores de la MAO, lo que ocasiona el
sndrome de serotonina, potencialmente mortal. Esto no ocurre por inhibicin de las
enzimas hepticas, sino porque un frmaco deja mucha NE en el espacio sinptico y el otro mucha
serotonina, y este sndrome incluye rigidez muscular, hipertermia, mioclono, cambios
rpidos del estado mental y de los signos vitales. Es por ello que, al cambiar de un grupo de
antidepresivos al otro, se debe de dejar un lapso de dos semanas, o de 5 en el caso del ISRS
fluoxetina.
USOS CLNICOS DE LOS ANTIDEPRESIVOS Los antidepresivos pueden ser:
1. Inhibidores de la MAO (fenelzina, tranilcipromina)
2. ISRS (fluoxetina, paroxetina, fluvoxamina)
3. Tricclicos (amitriptilina, desipramina)
4. Heterocclicos (amoxapina, bupropin, mirtazapina, venlafaxina)
Los antidepresivos, ya sean inhibidores de la MAO (fenelezina, tranilcipromina), ISRS (fluoxetina,
paroxetina), tricclicos (amitriptilina, despiramina) o heterocclicos (bupropin, amoxapina o
venlafaxina) estn indicados en los sndromes psiquitricos depresivos, ya sean unipolares,
bipolares, reactivos, endgenos, tpicos y atpicos. Los que tienen menor farmacosologa son
los ISRS. Adems, los antidepresivos se indican en sndromes de ansiedad, como el pnico,
fobias, agorafobias y bulimia, sndromes de hiperactividad, y dolor, como el postherptico y
el del miembro fantasma.

ANALGSICOS OPIOIDES Y ANTAGONISTAS

Los analgsicos opiodes son un grupo de medicamentos derivados del opio naturales,
semisintticos y sintticos que tienen afinidad por los receptores y en el SNC. Los
productos naturales del opio incluyen a la morfina, codena y tebana, en tanto que los
semisintticos son la herona y la dihidrocodena; los derivados de la morfina son la naloxona y la
nalbufina.

CLASIFICACIN CLNICA DE LOS AGONISTAS OPIOIDES


La clasificacin clnica de los analgsicos opioides de basa en tres parmetros: su relacin de
efectividad bucal/parenteral, por la duracin de su analgesia, y por la medicin de su potencial de
abuso.
1. Por la proporcin de potencia bucal/parenteral:
a. Baja: morfina, hidromorfona, oximorfona
b. Media: meperidina, hidrocodona, oxicodona, pentazocina
c. Alta: metadona, levorfanol, codena
d. Slo inyectables: sulfentanil, alfentanil, fentanilo, nalbufina, butorfanol,
buprenorfina.
2. Por la duracin de la analgesia:
a. Muy corta: alfentanilo
b. Corta: Fentanilo y sulfentanilo
c. Intermedia (2 a 4 horas): oximorfona, meperidina, codena, oxicodona,
dihidrocodena, pentazocina, butrofanol
d. Prolongada (mayor de 4 horas): morfina, hidromorfona, metadona, levorfanol,
nalbufina, buprenorfina.
3. Por el potencial de abuso:
a. Bajo: propoxifeno, pentazocina, nalbufina
b. Medio: codena, oxicodona, dihidrocodena
c. Alto: morfina, hidromorfona, metadona, meperidina, fentanilo, sulfentanilo y
alfentanilo
MECANISMO DE ACCIN DE LOS ANALGSICOS OPIOIDES
1. Activacin de los receptores opiceos: A nivel molecular, los opioides forman una familia de
molculas que se unen a las protenas G, para de este modo afectar las aperturas de los
canales inicos: cierran en canal de calcio dependiente de voltaje en terminales
presinpticas, y adems hiperpolarizan a la clula por medio de la apertura del canal de
potasio, con lo que se produce su salida de la neurona.
2. Activacin de las protenas G: se activa la adenililiciclasa, se abren los canales de potasio y
se cierran los de calcio
3. Receptores mu: hay clases 1 y 2. La clase 1 es de alta afinidad, y estn encargados de
producir analgesia espinal y supraespinal, adems de miosis, euforia, dependencia fsica
(por desacoplamiento del receptor), aumento en la secrecin de hormona antidiurtica
(retencin urinaria) y disminucin en la liberacin de acetilcolina. Los mu 2 tambin
producen analgesia espinal, pero adems son los encargados de mediar la depresin
respiratoria, que es de los principales problemas de los opicieos. Disminuye el
peristaltismo intestinal, la liberacin de dopamina (parkinsonismo) y aumento en la
secrecin de la hormona del crecimiento.
4. Receptores kappa: analgesia espinal, supraespinal y aumento de la diuresis.
5. Receptores delta: las leuencefalinas y las metencefalinas tienen afinidad por ellos,
produciendo analgesia supraespinal y espinal por estmulos trmicos.
La analgesia por opioides es til para suprimir dolores muy intensos y constantes: los dolores
intermitentes no se alivian con los opiceos. Esto se logra puesto que inhiben a las neuronas
implicadas en la transmisin del dolor, en el asta dorsal gris de la mdula espinal, as como las de
la sustancia periacueductal del mesencfalo. Esta analgesia es sin prdida de la conciencia, pero
aumentan la percepcin del dolor cuando su efecto cede. Adems, alteran las reacciones al dolor.
Este tipo de analgesia afecta a componentes sensoriales discriminativos, como la identificacin,
localizacin y umbral de las sensaciones, puesto que se ha comprobado que tambin hay
opioceptores en las terminaciones nerviosas libres, y afectan a los componentes afectivos del dolor.
Los opioceptores, adems de estar en las terminaciones nerviosas libres, se hallan en las neuronas

espinotalmicas de las lminas I y V. la analgesia por opioides puede provocar euforia o disforia,
ademsde que la depresin respiratoria que se observa con su uso est mediada por los receptores
mu y delta que se hallan en los ncleos bulboprotuberanciales; ellos pierden eventualmente su
sensibilidad al CO2 porque sus neuronas estn hiperpolarizadas. Como consecuencia de esta
prdida de sensibilidad al CO2, se puede producir una acidosis respiratoria, lo que se puede
exacerbar en pacientes con cor pulmonale, obesos, enfisematosos y con xifoescoliosis. Afectan ms
a la frecuencia que a la amplitud de la inspiracin.
Los opioides pueden inducir la rigidez del tronco, que se caracteriza por una mayor tensin de
los msculos inspiratorios, lo que disminuye los movimientos de amplexin y amplexacin, por lo
que hay que administrar bloqueadores neuromusculares concomitantemente.
La euforia por opioides tiene la caracterstica sensacin de flotar, aunque la disforia puede
presentarse como sensacin de malestar, desasosiego o inquietud. La sedacin central se
presenta ms en personas ancianas, y se caracteriza por somnolencia, embotamiento mental,
amnesia antergrada e interrupcin de los patrones de sueo MOR.
La miosis se debe a la estimulacin del ncleo de Edinger-Westphal dependiente de los
opioceptres kappa 3.
Los analgsicos opioides tienen acciones sobre los centros bulbares, lo que ocasiona nusea y
vmitos, por depresin de la zona quimiorreceptora desencadenante del vmito, depresin
respiratoria, depresin del reflejo tusgeno, depresin ligera del centro vasomotor.
Los opioides tienen efectos endcrinos, como la liberacin de la ADH, prolactina y
somatotropina, adems de disminuir la funcin suprarrenal. Adems, pueden ocasionar
una moderada hiperglucemia: cuidado con los diabticos.
La hipotensin arterial es causada por los opioceptores sigma, y slo se presenta si el sistema
cardiovascular est bajo estrs, como en las situaciones de shock hipovolmico. Adems, la
vasodilatacin perifrica puede ser una contraindicacin para los opioides en pacientes que tienen
aumentada la presin intracraneana, pues la presin aumentada de CO2 ocasiona la
vasodilatacin y ella puede aumentar la presin intracraneana.
La constipacin intestinal o estreimiento se debe a la accin de los receptores mu 2, y ella
conlleva el aumento del tono del intestino delgado, adems de espasmos intestinales, disminucin
de contracciones no propulsivas, aumento del tono del intestino grueso, lo que
condiciona una disminucin en el peristaltismo; ello hace que las heces avancen con
lentitud y que se absorba ms agua de ellas. Esta es la base de la utilizacin de los
opiceos como antidiarreicos. Adems, pueden condicionar una contraccin del msculo liso
biliar.
Los opioides disminuyen el tono uterino y mejoran la disfuncin erctil.
Adems, los analgsicos opioides pueden reducir la sensacin de disnea en pacientes con
edema pulmonar agudo, por lo que pueden ser utilizados.
FARMACOSOLOGA
Los
opiceos
pueden
ocasionar
inquietud,
irritabilidad,
hiperactividad,
DEPRESIN
RESPIRATORIA,
DEPENDENCIA
FSICA
Y
PSICOLGICA, TOLERANCIA, nuseas y vmitos, aumento de la presin
intracraneana, hipotensin postural, constipacin intestinal, retencin urinaria,
prurito perinasal y urticaria.
Los efectos para los que no se adquiere tolerancia en el uso de opioides son la miosis, constipacin
intestinal, convulsiones tonicoclnicas generalizadas.
USOS CLNICOS
1. Analgesia: para el dolor constante y severo. Se debe de seguir un intervalo de dosificacin
fijo.
2. Edema pulmonar agudo: reduce la sensacin de falta de aire, reduce la pre y poscarga
cardiacas, adems de disminuir la ansiedad.

3. Antitusgeno o bquicos: dextrometorfano, folcodina, codena, dihicrocodena,


metadona, por leve depresin del centro respiratorio bulboprotuberancial.
4. Antidiarreicos: loperamida, difenoxilato. Se contraindican en diverticulosis (pues si no la
materia fecal se inserta en el divertculo) y en el sndrome de colon irritable (se irritara ms
el colon si hay heces).
5. Anestesia general: se utiliza como premedicacin para la anestesia, puesto que reduce la
ansiedad y da analgesia; se puede utilizar en pacientes en recuperacin de grandes cirugas
con dolor muy intenso. Su administracin debe de ser epidural o subaracnoidea, y no se
alteran las funciones autnomas ni sensoriales.
ANTAGONISTAS DE LOS OPIOIDES El principal antagonista opioide es la naloxona, la cual es
un antagonista no selectivo de los receptores opioides. Ella puede precipitar un sndrome de
abstinencia de 1 a 3 minutos despus de ser administrada por va IV. Otros antagonistas son la
naltrexona y el nalmefeno. A pesar de su efecto aparentemente benfico, su uso se restringe a
slo el tratamiento de la intoxicacin por opioides. Dado que en un adicto puede provocar un
sndrome que atenta contra su vida, la administracin debe de ser lenta. Este sndrome incluye
rinorrea, lagrimeo, movimientos de masticacin, piloereccin, hipoventilacin,
hipertermia, midriasis, mialgias, vmitos, diarrea, ansiedad y hostilidad. Se puede
observar desde luego que todas esas acciones que se presentan estaban suprimidas por el uso de
los opioides, y su antagonizacin abrupta puede desencadenarlas todas en una sola vez.

ANESTSICOS GENERALES
La anestesia general es un estado fisiolgico que se caracteriza por la prdida de la conciencia,
adems de ausencia de percepcin del dolor y dems sensaciones. Se caracteriza por analgesia,
amnesia, prdida de la conciencia, disminucin de los reflejos sensoriales y autnomos y relajacin
del msculo esqueltico. La anestesia tiene como objetivo conservar la vida del paciente, adems
de proporcionar al cirujano un adecuado campo quirrgico y de omitir las sensaciones dolorosas.
Los signos de la anestesia son en 4 niveles de Guedel: I) analegesia; 2) delirio; 3) anestesia
quirrgica; 4) depresin bulbar.
Los anestsicos generales pueden ser inhalados (como el sevoflurano, enflurano, isoflurano y
halotano) o intravenosos, como los barbitricos, benzodiazepinas, propofol, analgsicos
opioides como el fentanilo y otros como el etomidato.
MECANISMOS DE ACCIN DE LOS ANESTSICOS GENERALES Los anestsicos generales, ya
sean inhalados (isoflurano, halotano, sevoflurano) o intravenosos (BDZ, barbitricos, opioides),
inducen la anestesia por una disminucin del umbral de descarga de las neuronas, lo que induce a
una reduccin de la subida del potencial de accin del sodio, adems de que puede interferir o
deformar a los canales del sodio. Adems, pueden presentar interacciones con la matriz lipdica de
la membrana neural, con lo que se unen a sitios receptivos poco selectivos y tienen una potencia
acorde a su liposolibilidad, como lo indica la ley de Meyer-Overton.
EFECTOS DE LOS ANALGSICOS INHALADOS En el cerebro, los analgsicos inhalados
disminuyen la tasa metablica del encfalo, adems de que aumentan la demanda de oxgeno y el
flujo sanguneo cerebral. En este contexto, el xido nitroso es el que menos aumenta el flujo
sanguneo cerebral y est por tanto indicados en pacientes que tienen aumento de la presin
intracraneal. El enflurano y el isoflurano aumentan la circulacin a dosis altas, pero lo hacen en
menor medida que el halotano.
En el sistema cardiovascular, el halotano, isoflurano y enflurano disminuyen la presin
arterial media, en tanto que esots mismos excepto el isoflurano disminuyen el gasto
cardiaco y ello lleva a la hipotensin. El isoflurano por su parte ocasiona hipotensin, pero
por una disminucin de las resistencias perifricas, no por disminucin del gasto cardiaco como el

enflurano o halotano. Modifican la frecuencia cardiaca: el halotano ocasiona bradicardia, en


tanto que el isoflurano y enflurano llevan a taquicardia. Adems, alteran el ritmo sinusal. Esta
depresin de la funcin cardiaca lleva a un incremento de la presin en la aurcula derecha, al
mismo tiempo que son inotrpicos negativos. Este inotropismo negativo explica los efectos
cardiotxicos de los anestsicos inhalados.
En el aparato respiratorio, los anestsicos inhalados disminuyen el volumen de inspiracin,
por lo que se aumenta la frecuencia respiratoria y con ello disminuye el volumen por
minuto de la ventilacin. Adems, los inhalados incrementan el umbral para la apnea,
aunque disminuyen la sensibilidad del centro bulbar para la hipoxia, por lo que puede
ser necesaria la ventilacin asistida. Deprimen la funcin mucociliar, lo que puede dar lugar a
infecciones por falta de expulsin de los contaminantes, y el halotano es un potente
broncodilatador, por
En el hgado, los anestsicos inhalados disminuyen la circulacin al hgado en un 15 a 45% del
flujo, adems de que pueden dar esteatosis, necrosis centrolobulillar y elevacin de las
transaminasas.
En el rin, producen disminucin en la velocidad de filtrado glomerular, incremento
en la fraccin de filtracin y aumento de la resistencia vascular del rin.
En el tero, disminuyen el tono del msculo uterino, por lo que pueden ser tiles en
procedimientos donde el cirujano requiera manipular al feto en el tero. Es peligroso durante un
legrado, dilatacin y despus de la extraccin del producto en la cesrea, puesto que ocasionan
hemorragias.
EFECTOS DE LOS ANALGSICOS INTRAVENOSOS
La ketamina induce a una anestesia catalptica y disociativa, que puede ocasionar alucinaciones se
se utiliza junto con BDZ. Aumenta el flujo sanguneo cerebral, la demanda de oxgeno y la presin
del LCR.
El etomidato puede inhibir la esteroidegnesis suprarrenal, movimientos mioclnicos,
dolor en el sitio de la inyeccin y con ello tromboflebitis.
El propofol disminuye la presin arterial pero por la disminucin de resistencias perifricas sin
modificar el gasto cardiaco, adems de suprimir el reflejo barorreceptor, y disminuye la demanda
de oxgeno y con ello la oxigenacin cardiaca. Disminuye la presin intracraneana e
intraocular, y se usa en cirugas breves y ambulatorias.
Los barbitricos inducen rpidamente la etapa III de la analgesia, que es la de anestesia
quirrgica. En 1 minuto se alcanza el equilibrio plasma/cerebro y en 5 mins slo queda el 10%.
Producen depresin respiratoria en los conejos de ciruga, broncoespasmo en
asmticos, exacerba porfirias por induccin de la ALA heptica.