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Liaison Gntique
I- Taux de recombinaison
II- Dfinition du "Lod Score" d'une famille
III- Test de linkage
IV- Estimateur du taux de recombinaison
V- Taux de recombinaison entre un locus maladie et un locus marqueur

*
L'tude de la sgrgation conjointe de gnes situs deux loci permet de tester l'indpendance de
transmission de ces gnes. Cette notion d'indpendance se traduit galement par un taux de recombinaison
pourcentage de gamtes recombins parmi l'ensemble des gamtes transmis par les parents. En cas
d'indpendance, on attend autant de gamtes recombins que de gamtes parentaux et on a donc 1/2. En
cas contraire, les gamtes parentaux se transmettent prfrentiellement aux gamtes recombins et on a 0
1/2. On dit alors que les deux loci sont lis ("LINKAGE").

I- TAUX DE RECOMBINAISON
Supposons deux loci A et B avec deux allles codominants chacun de ces loci respectivement A1, A2 et B1,
B2. Un tel individu peut produire quatre types de gamtes :
A1B1
A2B1
A1B2
A2B2
Deux situations sont possibles :
1- Les deux loci A et B sont sur des paires de chromosomes diffrentes

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Figure 1
Dans ce cas, les quatre gamtes ont la mme probabilit 1/4.
2 -Les loci A et B sont sur la mme paire de chromosomes
Distinguons alors deux cas : ou bien, les allles A1 et B1 sont sur le mme chromosome de la paire, on dit que
A1 et B1 sont en "coupling" ; ou bien, ils sont chacun sur un chromosome diffrent A1 et B1 sont alors en
"rpulsion".

Figure 2
Supposons, par exemple, que A1 et B1 soient en "coupling". Il y a toujours production de quatre types de
gamtes.

Figure3
Les gamtes A1B1 et A2B2 sont dits "parentaux". On retrouve chez l'enfant A1 en "coupling" avec B1
(ou A2 en "coupling" avec B2) comme chez les parents.
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Les gamtes A1B2 et A2 B1 sont dits "recombins". Il s'est pass entre les loci A et B des phnomnes de
recombinaison ou "crossing-over" en nombre impair.

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Figure 4
En supposant que l'vnement de crossing-over sur une paire de chromosomes suit la loi de Poisson, et
sachant qu'un gamte parental correspond un nombre nul ou pair de crossing-over alors qu'un gamte
recombin correspond un nombre impair, on peut montrer que la frquence des gamtes recombins est
toujours infrieure ou gale celle des gamtes parentaux et donc
1/2

= 1/2, c'est dire que tous les types de gamtes ont la mme probabilit ou encore que les allles des
loci A et B se transmettent de manire indpendante. On dit que les loci A et B ne sont pas gntiquement
lis. C'est le cas si A et B sont sur des paires de chromosomes diffrents mais aussi si A et B sont sur la
mme paire mais loigns l'un de l'autre.
Dire que

Au contraire si

, les deux loci sont gntiquement lis.

1/2

Pour un couple dont on connat les gnotvges aux loci A et B la probabilit d'observer les gnotypes des
enfants dpend de la valeur de .
Supposons le croisement suivant :

Figure 5
Donc, un tel couple peut avoir 4 types d'enfants

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Figure 6
En supposant qu'il y a un quilibre gamtique aux loci A et B, le parent 1 a une probabilit 1/2 d'avoir les
allles A1 et B1 en coupling et une probabilit 1/2 en rpulsion.
(1) A1 et B1 sont en coupling, alors le parent (1) fournit les gamtes A1B1 et A2B2 avec une probabilit
(1- )/2 et les gamtes A1B2 et A2B1 avec une probabilit /2. Donc la probabilit pour le couple d'avoir un
enfant de type (1) ou (2) est (1- )/2 et d'avoir un enfant de type (3) ou (4) est /2.
La probabilit d'observer n1 enfants de type (1), n2 de type (2), n3 de type (3) et n4 de type (4) est alors
[(1- )/2]n1+n2 x ( /2)n3+n4
(2) A1 et B1 sont en rpulsion, le parent (1) fournit alors les gamtes A1B2 et A2B1 avec une probabilit
(1- )/2 et les gamtes A1B1 et A2B2 avec une probabilit /2.
La probabilit de l'observation prcdente est alors
(FONT FACE="Symbol">q/2)n1+n2 x[(1- )/2]n3+n4
Donc finalement, sans aucune information a priori sur la phase de A1 et B1 et en supposant que les allles aux
loci A et B sont en quilibre de coupling, la probabilit d'observer n1, n2, n3 et n4 enfants dans les catgories
(1), (2), (3), (4) est p(n1,n2,n3,n4/ )=1/2{[(1 - )/2]n1+n2 x ( /2)n3+n4 + ( /2) n1+n2 x [(1- )/2] n3+n4}Donc,
pour une observation n1, n2, n3, n4 on peut crire la vraisemblance de L( /n1,n2,n3,n4)=1/2
{[(1- )/2]n1+n2 ( /2)n3+n4 + ( /2) n1+n2 [(1- )/2] n3+n4}Cas particulier : nombre d'enfants n= 1 Quelque
soit la catgorie laquelle appartient cet enfant L( ) = 1/2 [(1- )/2] + 1/2 [ /2] = 1/4Pour une telle
observation la vraisemblance de la famille ne dpend pas de . On dit qu'une telle famille n'est pas informative
pour . Familles informatives On appelle famille informative, toute famille pour laquelle la vraisemblance est
une fonction non constante de . Une condition ncessaire pour qu'une famille soit informative est donc qu'elle
ait plus d'un enfant. Par ailleurs, il faut qu'au moins l'un des parents soit double htrozygote. Dfinition: si l'un
des parents est double htrozygote et que l'autre est double homozygote, on a un double backcross simple
homozygote, on a un simple backcross double htrozygote, on a un double intercross.

II- DEFINITION DU " LOD SCORE " D'UNE FAMILLE

Soit une famille dont on connat les gnotypes au locus A et B pour chacun des membres. Soit L( ) La
vraisemblance d'un taux de recombinaison
1/2
L(1/2) La vraisemblance de

= 1/2, c'est--dire d'une sgrgation indpendante en A et B.

Le lod score de la famille en est :

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Z( ) = log10 [L( )/L(1/2)]

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On peut considrer Z comme une fonction de dfinie sur l'intervalle [0,1/2].

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Lod score d'un chantillon de familles

La vraisemblance d'une valeur pour un chantillon de familles indpendantes tant le produit des
vraisemblances de chaque famille, le lod score de l'chantillon sera la somme des lod scores de chaque
famille.

III- TEST DE LlNKAGE

Un certain nombre de mthodes ont t proposes pour dtecter un linkage : les " U scores ", " la mthode
des germains ", " les rapports de vraisemblance, " la mthode des lod scores ". Cette dernire mthode est
celle qui est la plus couramment utilise actuellement.
La procdure du test dans la mthode des lod scores est de type squentiel. On accumule l'information, c'est-dire le nombre de familles de l'chantillon, jusqu'au moment o il sera possible de trancher entre les
hypothses H0 et H1 :
H0 : indpendance gntique = 1/2
et
Hl : linkage 1

1/2

La valeur du lod score de l'chantillon en 1

Z( 1) = log10 [L( 1)/L(l/2)]
indique les probabilits relatives d'observer l'chantillon sous Hl et H0. Ainsi, un lod score de 3 signifie que la
probabilit d'observer l'chantillon est 1000 fois plus grande sous Hl que sous H0 ("lod = logarithme de
l'odd").
Les seuils de dcision du test sont habituellement fixs -2 et +3, c'est--dire que si :
Z( 1)

3 on rejette H0 et on conclut au linkage.

Z( 1)

-2 on rejette le linkage 1.

-2 1) 3 on ne peut trancher entre H0 et Hl. Il faut continuer

d'accumuler de l'information.
Pour les seuils choisis -2 et +3, on peut montrer que :
l'erreur de 1re espce

10-3

l'erreur de 2me espce

10-2

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la puissance P( )

0.80

1 si la vraie valeur de

0.10

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la fiabilit 1-

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Figure 7
En fait, on ne teste pas une seule valeur de 1 par rapport

= 1/2 mais tout un ensemble de valeurs comprises

entre 0 et 1/2 avec un pas plus ou moins petit (0.01 ou 0.05).
S'il existe une valeur 1 telle que Z( 1)

3 : on conclut au linkage.

Figure 8
Sil existe une valeur 1 telle que
Z( 1) = -2
Alors on exclut le linkage pour tout

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Figure 9
Si

-2

Z( )

3, on ne peut tirer aucune conclusion, lchantillon nest pas suffisamment informatif.

Figure 10
Le test propos a l'avantage d'tre trs simple, et de protger contre une fausse conclusion de linkage.
Certaines critiques peuvent tre cependant formules non seulement l'encontre des critres choisis, mais
aussi sur le principe mme d'utiliser une procdure squentielle. Le nombre de familles types est, en effet,
rarement dcid au vu des rsultats du test.

IV- ESTIMATEUR DU TAUX DE RECOMBINAISON

Si le test, sur un chantillon de famille, a permis de conclure un linkage entre les loci A et B, alors on peut
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L'estimation de est la valeur qui maximise la fonction de lod score Z, ce qui est quivalent prendre la
valeur de pour laquelle la probabilit d'observer l'chantillon est maximum.

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vouloir estimer le taux de reombinaison entre ces loci.

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V-TAUX DE RECOMBINAISON ENTRE UN LOCUS MALADIE ET UN LOCUS

MARQUEUR
Supposons une maladie monognique dtermine par un allle g0 situ en un locus G (g0: allle dltre, G0:
allle normal).
On aimerait situer le locus G par rapport un locus marqueur T dont l'emplacement est connu sur le gnome.
Pour ce faire, on dispose de familles ayant un ou plusieurs individus atteints et on connat le gnotype de
chaque membre des familles pour le marqueur T.
Pour pouvoir utiliser la mthode des lod scores prcdemment expose, il faut

Figure 11
pouvoir passer du phnotype des individus (atteint, non atteint) leur gnotype au locus G (ou leur
probabilit gnotypique au locus G). Il faut donc connatre
1. la frquence g0
2. le vecteur de pntrance f1, f2,f3
f1 = proba (atteint/g0g0)
f2 = proba (atteint/g0G0)
f3 = proba (atteint/G0G0)
Il arrivera souvent que l'information pour le marqueur ne soit pas elle aussi gnotypique mais phnotypique. Il
faudra l aussi envisager toutes les possibilits gnotypiques.
En rgle gnrale, l'information dont on dispose sur une famille est une information phnotypique. Pour
calculer la vraisemblance de , il faudra envisager toutes les configurations gnotypiques possibles en chacun
des loci, pour cette famille, crire la vraisemblance de pour chaque configuration, la pondrer par la
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Une connaissance sur les paramtres gntiques en chacun des loci (frquence gnique, valeurs de
pntrance) est donc un pralable indispensable l'estimation de .

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probabilit de cette configuration sachant les phnotypes des individus en A et B.

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Il est bien vident que les calculs de lod scores, simples en thorie, sont longs et fastidieux et font maintenant
appel diffrents logiciels.
L'analyse de liaison gntique a permis de construire une carte gntique en situant les nouveaux
polymorphismes les uns par rapport aux autres sur le gnome. La mesure utilise sur la carte gntique n'est
pas le taux de recombinaison qui n'est pas une mesure additive mais la distance gntique que nous dfinirons
ultrieurement.

Contributor(s)
Written

05-2002 Franoise Clerget-Darpoux

Citation
This paper should be referenced as such :
Clerget-Darpoux F . Liaison Gntique. Atlas Genet Cytogenet Oncol Haematol. May 2002 .
URL : http://AtlasGeneticsOncology.org/Educ/LinkageShortID30031FS.html
Atlas of Genetics and Cytogenetics in Oncology and Haematology

indexed on : Sat Dec 18 15:43:57 CET 2010

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