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Resumen

Hay una amplia diversidad de familias y grupos de antimicrobianos de inters clnico. Los
mecanismos por los que los compuestos con actividad antibacteriana inhiben el crecimiento
o causan la muerte de las bacterias son muy variados, y dependen de las dianas afectadas.
La pared celular (una estructura singular de la inmensa mayora de las bacterias, ausente en
clulas eucariotas) puede verse afectada en la sntesis (fosfomicina, cicloserina) o el
transporte de sus precursores (bacitracina, mureidomicinas), o en su organizacin
estructural (-lactmicos, glucopptidos). Los principales derivados que afectan a la
membrana citoplsmica son las polimixinas y la daptomicina. La sntesis proteica puede
bloquearse por una amplia variedad estructural de compuestos que afectan a algunas de las
fases de este proceso: activacin (mupirocina), iniciacin (oxazolidinonas,
aminoglucsidos), fijacin del complejo aminocido-ARNt al ribosoma (tetraciclinas,
glicilciclinas) o elongacin (anfenicoles, lincosamidas, macrlidos, cetlidos,
estreptograminas o cido fusdico). El metabolismo de los cidos nucleicos puede verse
afectado en la ARN polimerasa dependiente de ADN (rifamicinas) o en el proceso de
enrollamiento/desenrollamiento del ADN (quinolonas); algunos compuestos afectan
directamente al ADN (nitroimidazoles, nitrofuranos). El trimetoprim y las sulfamidas (con
frecuencia usados en combinacin) son los representantes de los antimicrobianos que
bloquean las vas metablicas de la bacteria. Algunos compuestos, aun siendo incapaces de
inhibir o matar las bacterias, pueden bloquear sus mecanismos de resistencia, por lo que
usados en combinacin con otros antimicrobianos potencian la accin de estos ltimos; de
este grupo de sustancias slo se emplean en clnica algunos inhibidores de -lactamasas.

Artculo
Introduccin
El descubrimiento de la penicilina en 19291 y su posterior introduccin en clnica supuso
una verdadera revolucin en el tratamiento de la patologa infecciosa. Desde entonces, se
han incorporado a la prctica clnica decenas de familias de antimicrobianos, con actividad
frente a bacterias, hongos, parsitos y virus. En este artculo se abordarn los aspectos
microbiolgicos del mecanismo de accin de los compuestos con actividad antibacteriana.
Con excepcin de la pared celular, la prctica totalidad del resto de las dianas de los
antimicrobianos se encuentran tambin en clulas eucariotas. Las diferencias estructurales
entre las bacterias y las clulas superiores hacen que la afinidad de los antimicrobianos de
inters clnico por las dianas procariticas sea mucho mayor que por las de sus homlogas
eucariotas, disminuyendo as el riesgo de efectos adversos. La principales diferencias entre
las clulas bacterianas y las eucariotas incluyen en las primeras2: a) existencia de un nico
cromosoma en la bacteria, que no est rodeado de membrana nuclear y se halla en contacto
directo con el citoplasma (por tanto, muy accesible a los antibiticos que actan sobre la
sntesis de ADN); b) presencia de ribosomas del tipo 70S, y c) presencia de una pared
celular con peptidoglicano (excepto en Mycoplasma spp.), estructura que confiere forma y
rigidez a la bacteria.

Para que los antimicrobianos alcancen su diana deben atravesar la cubierta bacteriana, salvo
cuando la diana es la propia envoltura externa de los gramnegativos. Las bacterias
gramnegativas ofrecen mayor resistencia que las grampositivas a la entrada de
antimicrobianos, pues poseen una membrana celular externa, que rodea la capa de
peptidoglucano. Esa membrana es una bicapa de lipdica que, a diferencia de las
membranas eucariotas, contiene lipolisacrido, y desempea un importante papel de barrera
frente a determinados antimicrobianos3. En la misma existen un gran nmero de protenas,
que representan en torno al 40% de su peso total, entre las cuales se encuentran las porinas,
protenas trimricas o monomricas que forman conductos o poros hidrfilos que permiten
el acceso al peptidoglucano. A travs de estos poros difunden de forma pasiva pequeas
molculas hidroflicas (menores de 600 Da), pero se impide el paso de otras mayores, por
ejemplo los glucopptidos (peso molecular >1.000 Da). Por el contrario, los antibiticos
ms lipofilicos difunden a travs de la bicapa lipdica, y algunos utilizan un mecanismo de
transporte con gasto de energa. En las bacterias grampositivas, que carecen de membrana
externa, se estima que el lmite de exclusin es de 100 kDa, mucho mayor que el tamao de
la mayora de los antimicrobianos.
Ya en el interior del microorganismo los antimicrobianos deben evitar su hidrlisis o su
transformacin en un producto inactivo y reconocer de forma efectiva una diana antes de
que algn sistema de expulsin lo lance de nuevo fuera de la bacteria.
Desde el punto de vista molecular, los antimicrobianos de uso clnico ejercen su accin en
algunas de las siguientes estructuras o funciones bacterianas: inhibiendo la sntesis de la
pared bacteriana, alterando la integridad de la membrana citoplsmica, impidiendo la
sntesis proteica o bloqueando la sntesis o las funciones de cidos nucleicos. Hay tambin
otros antimicrobianos cuya funcin es proteger otros compuestos de las enzimas
hidrolticas bacterianas, como es el caso de los inhibidores de -lactamasas4,5.
Atendiendo a su efecto antibacteriano, los antimicrobianos se han clasificado
tradicionalmente en bactericidas (ejercen una accin letal para la bacteria) o
bacteriostticos (slo inhiben transitoriamente el crecimiento bacteriano). Los lmites de
ambos conceptos se consideran en la actualidad un tanto difusos, como ya se recoge en otro
nmero de EIMC6. Cada grupo de antibiticos acta preferentemente de una forma u otra,
aunque un mismo antibitico puede comportarse como bactericida o bacteriosttico,
dependiendo de la concentracin que alcance en la diana, o de su afinidad por la diana de
un determinado microorganismo. En general, son bactericidas los antimicrobianos que
actan inhibiendo la sntesis de la pared, alterando la membrana citoplsmica o
interfiriendo con algunos aspectos del metabolismo del ADN, y bacteriostticos los que
inhiben la sntesis proteica, excepto los aminoglucsidos.

Tabla 1. Principales grupos de


antimicrobianos y representantes de stos

Mecanismo de
Grupos
accin
Inhibicin de la
sntesis de la pared -lactmicos
bacteriana

Cefalosporinas

Antimicrobianos
representativos
Penicilinas
Resistentes a
penicilinasas: cloxacilina,
oxacilina, meticilina
Aminopenicilinas:
ampicilina, amoxicilina
Carboxipenicilinas:
carbenicilina, ticarcilina
Ureidopenicilinas:
piperacilina, mezlocilina
1.a generacin:
cefazolina, cefalotina
2.a generacin:
cefuroxima, cefoxitinaa,
cefotetna,
cefaclor, cefamandol
3.a generacin:
cefotaxima, ceftriaxona,
ceftazidima, cefixima,
cefpodoxima
4.a generacin: cefepima,

Naturales: penicilina
G, penicilina V

Monobactams
Carbapenems
Glucopptidos
Bacitracina
Isoxazolidinonas
Fosfonopptidos
Alteracin de la
membrana
citoplsmica

Inhibicin de la
sntesis proteica

cefpiroma
Aztreonam
Imipenem, meropenem,
ertapenem, doripenem
Vancomicina,
teicoplanina
Bacitracina
Cicloserina
Fosfomicina

Polimixinas

Polimixina B, polimixina
E (colistina)

Lipoptidos
Ionforos
Formadores poros

Daptomicina
Tirocidinas
Gramicidinas

Acido fusdico

Acido fusdico

Aminoglucsidos
Anfenicoles
Estreptograminas
Lincosamidas
Macrlidos

Gentamicina,
tobramicina, amicacina,
netilmicina
Cloranfenicol,
Tiamfenicol
QuinupristinaDalfopristina
Clindamicina,
lincomicina
14 tomos carbono:
eritromicina,
claritromicina,
roxitromicina
15 tomos carbono:
azitromicina (azlidos)
16 tomos carbono:
espiramicina,
josamicina,
midecamicina
Cetlidos:
telitromicina

Mupirocina
Oxazolidinonas
Tetraciclinas
Alteracin del

Glicilciclinas
Quinolonas

Mupirocina
Linezolid
Tetraciclina, doxiciclina,
minociclina
Tigeciclina
1.a generacin: cido

metabolismo o la
estructura de los
cidos nucleicos

nalidxico, cido
pipemdico
2.a generacin:
norfloxacino
3.a generacin:
ciprofloxacino,
levofloxacino
4.a generacin:
moxifloxacino,
gemifloxacino
Rifamicinas
Nitroimidazoles
Nitrofuranos

Bloqueo de la
Sulfonamidas,
sntesis de factores
Diaminopirimidinas
metablicos
Inhibidores de lactamasas

Rifampicina
Metronidazol, ornidazol,
tinidazol
Nitrofurantona,
furazolidona
Trimetoprima
sulfametoxazol
Acido clavulnico,
sulbactam, tazobactam

Antimicrobianos
Inhibidores de la sntesis de la pared

Penicilinas
Cefalosporinas
Monobactamas
Carbapenemes
Peptdicos
Otros

Alteracin de la permeabilidad de la membrana celular

Polienos
Polimixinas
Imidazoles

Inhibidores de la sntesis de Ac. nucleicos

Quinolonas
Ansamicinas

Cotrimoxazol

Sulfonamidas
Diaminopirimidinas
Otros

Inhibidores de la sntesis de protenas

Tetraciclinas
Aminoglucsidos
Anfenicoles
Lincosamidas
Macrlidos
Otros

http://www.microinmuno.qb.fcen.uba.ar/SeminarioAntibioticos2.htm
Antimicrobianos que inhiben la sntesis de la pared bacteriana
La pared celular protege la integridad anatomofisiolgica de la bacteria y soporta su gran presin osmtica
interna (mayor en las bacterias grampositivas). La ausencia de esta estructura condicionara la destruccin del
microorganismo, inducida por el elevado gradiente de osmolaridad que suele existir entre el medio y el
citoplasma bacteriano7. Los antibiticos que inhiben la sntesis de la pared necesitan para ejercer su accin
que la bacteria se halle en crecimiento activo, y para su accin bactericida requieren que el medio en que se
encuentre la bacteria sea isotnico o hipotnico, lo que favorece el estallido celular cuando la pared celular se
pierde o se desestructura. Suelen ser ms activos sobre las bacterias grampositivas por su mayor riqueza en
peptidoglucano. En general, son poco txicos por actuar selectivamente en una estructura que no est
presente en las clulas humanas.
La sntesis de la pared celular se desarrolla en 3 etapas, sobre cada una de las cuales pueden actuar
diferentes compuestos: la etapa citoplsmica, donde se sintetizan los precursores del peptidoglucano; el
transporte a travs de la membrana citoplsmica, y la organizacin final de la estructura del peptidoglucano,
que se desarrolla en la parte ms externa de la pared.
Inhibidores de la fase citoplsmica
En el citoplasma bacteriano se sintetizan los precursores del peptidoglucano a partir de diferentes elementos:
uridindifosfato-N-acetil-glucosamina (UDP-NAG), cido fosfoenolpirvico, uridintrifosfato (UTP) y NADH, a
partir de los cuales se forma el cido uridindifosfato-N-acetilmurmico (UDP-NAM). Despus se unen al
azcar una cadena de aminocidos (frecuentemente 5) en la que se alternan las formas L y D y en la que los
dos ltimos conforman el dipptido D-alanin-D-alanina.
En esta etapa de sntesis de precursores de peptidoglucano actan la fosfomicina y la cicloserina.
1. Fosfomicina. Acta inhibiendo la piruviltransferasa, enzima causante de la adicin del fosfoenolpiruvato a la
molcula de UDP-NAG para formar el precursor UDP-NAM. Esta reaccin se inhibe porque la fosfomicina,
que es un anlogo estructural del fosfoenolpiruvato, se une covalentemente con la enzima. La fosfomicina
atraviesa la membrana externa mediante las porinas; debido a su pequeo tamao pasa la barrera de
peptidoglicano sin dificultad y finalmente atraviesa la membrana citoplsmica a travs de sistemas de
transporte activo, uno de los cuales es de expresin inducible, que se favorece en presencia de glucosa-6fosfato. Por eso, a los medios o discos para estudiar la sensibilidad de las bacterias a la fosfomicina debe
aadirse glucosa-6-fosfato8.
Es un antibitico de amplio espectro que incluye bacilos gramnegativos y grampositivos yStaphylococcus spp.
(excepto S. saprophyticus y S. capitis).

2. Cicloserina. Acta sobre la base de su analoga estructural con la D-alanina, inhibiendo competitivamente la
actividad de la L-alanina-racemasa (transforma L-ala en D-ala) y la D-alanin-D-alanina-sintetasa (forma
dmeros de D-ala). Por su elevada toxicidad slo se usa como frmaco antimicobacteriano de segunda lnea.
Inhibidores de la fase de transporte de precursores
En esta fase, que se desarrolla en la membrana citoplsmica, un transportador lipdico tomar a su cargo el
precursor formado en el citoplasma y lo har atravesar la membrana citoplsmica. Se trata de un fosfolpido
de 55 tomos de carbono, el undecaprenilfosfato. Tambin en la membrana citoplsmica, termina de formarse
el precursor mediante la adicin de una molcula de N-acetilglucosamina, que se enlaza al tomo C1 del
cido murmico, formndose as un polmero lineal de peptidoglucano constituido por unidades de NAG y
NAM-pentaptido. Una vez que este precursor disacrido-pentapptido es transferido a un lugar aceptor en la
pared preexistente, el transportador queda pirofosforilado y se separa, y debe presentar una defosforilacin
para convertirse en su forma monofosfato activa, que puede transportar ya nuevos precursores a la capa de
peptidoglucano.
Bacitracina
Este antimicrobiano se une al transportador y bloquea su defosforilacin, e impide que pueda utilizarse de
nuevo en el transporte de los polmeros lineales de disacrido-pentapptido a travs de la membrana
citoplsmica, hasta la pared en formacin. Este antibitico es activo contra cocos grampositivos (excepto
estreptococos del grupo B), Neisseria spp. y de forma variable C. difficile.
Mureidomicinas
Son un nuevo grupo de antimicrobianos producidos por Streptomyces flavidivirens, que por su analoga
estructural con el precursor disacrido pentapptido, se unen competitivamente con el transportador lipdico,
bloqueando el transporte de los precursores a travs de la membrana citoplsmica. No existen derivados de
uso clnico.
Inhibidores de la organizacin estructural del peptidoglucano
En esta etapa, los precursores de peptidoglucano se ensamblan con la ayuda de enzimas situados en su
superficie conocidos como protenas fijadoras de penicilina (penicillin binding proteins [PBP]). En esta etapa
tienen su accin los glucopptidos y los -lactmicos.
Glucopptidos
Los glucopptidos (vancomicina y teicoplanina) actan en un paso previo al de los -lactmicos. Impiden la
transferencia del disacrido pentapptido, unido al transportador lipdico de la membrana citoplsmica, al
aceptor de la pared celular. Esto se debe a que estos compuestos recubren el extremo D-alanin-D-alanina del
disacrido-pentapptido, evitando as la accin de las glucosiltransferasas y transpeptidasas, y en
consecuencia evitando la elongacin del peptidoglucano9.
El gran tamao de estas molculas impide su paso a travs de la pared de las bacterias gramnegativas, de
forma que slo resultan activas frente a grampositivos (incluyendo con gran frecuencia cepas
multirresistentes). Aunque son bactericidas frente a Staphylococcus spp., slo tienen actividad bacteriosttica
frente a Enterococcus spp.
-lactmicos
Representan el grupo ms numeroso y de mayor uso en clnica. Su nombre deriva de la presencia de un anillo
lactmico en su estructura, con un oxgeno en posicin con respecto a un nitrgeno. En funcin de los
radicales que se unen a este anillo se distinguen varios subgrupos, de los que los ms importantes son:
penicilinas, cefalosporinas, monobactamas y carbapenemas10.

Los -lactmicos son compuestos bactericidas que inhiben las fases finales de la sntesis del peptidoglucano,
en la que intervienen activamente las ya citadas encimas PBP. Las PBP tienen actividad transpeptidasa,
transglucosilasa y carboxipetidasa, por lo que pueden entrelazar los componentes del peptidoglucano11. Los lactmicos bloquean estas enzimas porque el anillo -lactmico tiene una estructura espacial similar a la del
residuo acil-D-alanin-D-alanina de las cadenas del peptidoglicano, que es el sustrato natural de las PBP.
Las bacterias poseen varias PBP, cuyas funciones difieren unas de otras. Por esta razn, las consecuencias
de su bloqueo tambin son distintas. Las PBP-1a y PBP-1b actan como transpeptidasas causantes de la
elongacin, y su bloqueo provoca la formacin de esferoplastos que rpidamente se lisan. La PBP-2
determina la forma bacteriana, y su inhibicin da lugar a formas ovoideas que se lisan fcilmente. La PBP-3
interviene en la divisin bacteriana, y su bloqueo provoca la aparicin de formas filamentosas sin septos. Las
PBP-4, PBP-5 y PBP-6 tienen actividad carboxipeptidasa, e intervienen en la liberacin del quinto aminocido
del pentapptido, necesaria para la polimerizacin del peptidoglucano.
Pese a tener el mismo mecanismo de accin, hay diferencias en la actividad de los diferentes -lactmicos, y
ello se debe principalmente a 3 factores: rapidez en la difusin de los antibiticos al espacio periplsmico,
resistencia a las -lactamasas, capacidad para escapar a los sistemas de expulsin activa y afinidad variable
por las distintas PBP. As, un -lactmico que difunda rpidamente, tenga una gran estabilidad frente a las lactamasas, no sea sustrato de las bombas de expulsin y tenga una alta afinidad por las PBP ms crticas,
ser un antibitico de gran actividad como es el caso de las cefalosporinas de cuarta generacin y los
carbapnemes.
La accin bactericida de los -lactmicos no est relacionada directamente con la inhibicin de la sntesis de
peptidoglucano impidiendo su crecimiento (efecto bacteriosttico), sino con la activacin de un sistema de
enzimas lticos (autolisinas) que, a la inversa de las PBP, estn implicadas en la degradacin del
peptidoglucano12. El peptidoglucano est en continua renovacin, resultante del equilibrio entre los procesos
de sntesis (PBP) e hidrlisis (autolisinas a bajo nivel de actividad); la rotura de este equilibrio por la accin de
los -lactmicos (inhibicin de las PBP y activacin de las autolisinas) provoca la muerte bacteriana.
Las bacterias que carecen de autolisinas son inhibidas pero no destruidas, por lo que se dice que son
tolerantes. En clnica, se define el fenmeno de tolerancia como la necesidad de una concentracin al menos
32 veces mayor a la CMI para que un antimicrobiano destruya una cepa bacteriana13.
El espectro de los -lactmicos abarca las bacterias grampositivos, gramnegativas y espiroquetas. No son
activos frente a micoplasmas por carecer de pared celular, ni frente a bacterias intracelulares
comoChlamydia spp. y Rickettsia spp.

Antimicrobianos que bloquean mecanismos de resistencia


Los ms importantes son los inhibidores de -lactamasas de serina, que incluyen cido clavulnico, sulbactam
y tazobactam14. Carecen (habitualmente) de accin antibacteriana intrnseca de verdadera importancia clnica,
pero se unen irreversiblemente a algunas -lactamasas, protegiendo de su accin a los antibiticos lactmicos. El sulbactam, adems, es activo frente a A. baumannii.
Aunque se conocen sustancias que bloquean in vitro las bombas de expulsin activa o las enzimas
modificadoras de aminoglucsidos, ninguna de ellas ha podido introducirse en teraputica.

Antibiticos activos en la membrana citoplsmica


La membrana citoplsmica es vital para todas las clulas, ya que interviene activamente en los procesos de
difusin y transporte activo, y de esta forma controla la composicin del medio interno celular. Las sustancias
que alteran esta estructura modifican la permeabilidad, y provocan la salida de iones potasio, elementos
esenciales para la vida bacteriana, o la entrada de otros que a altas concentraciones alteran el metabolismo
bacteriano normal.
Los antimicrobianos que actan en esta estructura se comportan como bactericidas, incluso en bacterias en
reposo, y pueden tener alta toxicidad sobre las clulas humanas, al compartir algunos componentes de la
membrana citoplsmica.

A este grupo pertenecen las polimixinas, los lipoptidos, los antibiticos polinicos (activos frente a hongos) y
2 grupos de escaso inters clnico (ionforos y formadores de poros).
Polimixinas
Son antibiticos polipeptdicos, cclicos y policatinicos, con una cadena de cido graso unido al pptido y se
comportan como detergentes catinicos. Tiene una parte hidroflica (el pptido) con alta carga positiva que por
atraccin electrosttica se une a la superficie de la membrana, cuya carga neta es negativa. Por otro lado, el
extremo lipoflico (la cadena lateral de cido graso) por interacciones hidrofbicas se une a los fosfolpidos de
la membrana. Como resultado se desorganiza la estructura de la membrana y aumenta su permeabilidad, con
la prdida de metabolitos esenciales15. La mayor presencia de fosfolpidos en la membrana de las bacterias
gramnegativas hace que stas sean ms sensibles que las grampositivas a la accin de estos agentes.
Son activos exclusivamente frente a bacilos gramnegativos aerobios, incluidos P. aeruginosa y A.
baumannii multirresistentes. No son activos frente a microorganismos
anaerobios, Proteus spp.,Providencia spp., Serratia spp., Neisseria spp. y B. cepacia.
Daptomicina
La daptomicina es un lipopptido cclico de reciente introduccin en clnica que posee una gran actividad
frente a bacterias grampositivas. Acta en la membrana citoplsmica de las bacterias grampositivas, sin entrar
en la clula, y se produce una rpida despolarizacin de la membrana con alteracin del potencial elctrico y
salida de iones potasio exterior. Como consecuencia de ello, se produce un bloqueo de la sntesis proteica y
de cidos nucleicos, que provoca la muerte bacteriana16. La daptomicina es una gran molcula cclica
peptdica (parte hidroflica), al que se une una cadena lateral de cido graso (parte lipoflica). Se sabe que su
actividad antibacteriana depende de la presencia de iones de calcio que es ptima a las concentraciones
normales presentes en suero (50 mg/l). Probablemente, el calcio favorece la unin de la parte lipoflica de la
molcula de daptomicina a la membrana citoplsmica, donde la estructura de la daptomicina presentar
cambios conformacionales que provocar su insercin en la membrana citoplsmica. La unin de varias
molculas en la membrana forma canales por los que saldrn los iones potasio. El resultado es una potente
actividad bactericida, con efecto postantibitico.
Su espectro antimicrobiano se reduce a las bacterias grampositivas, ya que no puede atravesar la pared de
los gramnegativos.
Ionforos y formadores de poros
Los ionforos son antibiticos polipeptdicos cclicos como la valinomicina o las tirocidinas A y B. Estos
compuestos tiene una estructura circular peculiar, es hidrofbica en el exterior e hidroflica o polar en el
interior. Los ionforos incorporan cationes monovalentes en su interior, y les permite cruzar la bicapa lipdica.
La penetracin elevada de potasio altera el potencial elctrico y el gradiente qumico existente en la
membrana, alterando su funcin.
Los antibiticos formadores de poros incluyen las gramicidinas, que a diferencia de los ionforos, son cadenas
lineales de aminocidos (polipptidos acclicos) con un mecanismo de accin distinto. Varias molculas de
gramicidina se acomodan una sobre otra, enroscndose y formando un tnel que atraviesa la membrana,
constituyendo un poro que permite el paso selectivo de molculas segn su tamao y caractersticas. La
gramicidina se encuentra en formulaciones tpicas para tratamiento de conjuntivitis bacterianas, y resulta
efectiva frente a bacterias grampositivas. Es un agente hemoltico potente, y su alta toxicidad lo descarta para
uso sistmico. Adems se inactiva en suero y lquidos orgnicos.

Antibiticos inhibidores de la sntesis proteica


La sntesis proteica es uno de los procesos ms frecuentemente afectados por la accin de los
antimicrobianos, y su inhibicin selectiva es posible gracias a las diferencias estructurales entre los ribosomas
bacterianos y eucariotas. Los ribosomas bacterianos estn formados por dos subunidades (30S y 50S), que
contienen ARN ribosmico (ARNr 16S en la subunidad 30S, y ARNr 5S y ARNr 23S en la subunidad 50S) y
diversas protenas llamadas S (small o pequea, en la subunidad 30S) o L (large o grande, en la subunidad

50S). En esta estructura diferentes componentes pueden ser lugares de unin para los antimicrobianos (p. ej.,
determinados nucletidos para las oxazolidinonas, algunas protenas S para las tetraciclinas o protenas L
para el cloranfenicol).
La mayora de los antibiticos de este grupo tienen actividad bacteriosttica, aunque los aminoglucsidos se
comportan como bactericidas. La accin bactericida o bacteriosttica tambin va a depender de las
concentraciones del antimicrobiano, y del microorganismo afectado.
La sntesis proteica se desarrolla en diferentes fases17, en las cuales actan diferentes antimicrobianos, como
se explica a continuacin.
Inhibidores de la fase de activacin
Los aminocidos son transportados a la cadena peptdica en formacin en el ribosoma, por molculas de ARN
de transferencia (ARNt) que se unirn al ARNm codificante de la protena en formacin. Para ello, cada
aminocido se une con su ARNt especfico mediante una enzima tambin especfica de aminocido
(aminoacil ARNt sintetasa). En las bacterias, el primer aminocido de la cadena peptdica es la metionina, es
decir, la sntesis proteica se inicia con la formacin del complejo formilmetionil-ARNt que reconocer el codn
de iniciacin AUG del ARNm (adenosina-uracilo-guanosina).
Mupirocina
Antibitico bacteriosttico obtenido de especies de Pseudomonas spp., que inhibe competitivamente la
enzima isoleucil-ARNt sintetasa, con lo cual no puede incorporarse el aminocido isoleucina al pptido en
formacin y la sntesis de protenas se interrumpe18.
Su accin es especialmente potente frente a grampositivos, aunque debido a las altas concentraciones que se
alcanzan en piel y mucosa nasal tras su aplicacin tpica, puede tener tambin alguna actividad frente a
microorganismos gramnegativos. Se usa fundamentalmente en el tratamiento tpico de infecciones cutneas
o para erradicacin del estado de portador de S. aureus.
Inhibidores del inicio de la sntesis proteica
El ARNm dispone de un codn especfico para la fijacin del ARNt que porta el aminocido formilmetionina.
Ambos se unen en la subunidad 30S, y posteriormente a la subunidad 50S, y constituye el complejo de
iniciacin de la sntesis de protenas. En este complejo hay 2 sitios activos, el locus A, en el que se fijan los
aminoacil-ARNt, y el locus P, donde se engarza el pptido en formacin y donde se ubicar el formilmetionilARNt que inicia la cadena peptdica. En esta fase de inicio de la sntesis actan las oxazolidinonas y los
aminoglucsidos.
Oxazolidinonas
Representan una de las ltimas familias de antimicrobianos incorporadas a la prctica clnica. Son
compuestos obtenidos por sntesis, y su representante en uso es el linezolid19. Las oxazolidinonas inhiben la
sntesis proteica e impiden la formacin del complejo de iniciacin 70S, formado por formilmetionil-ARNt,
ARNm, diversas protenas y las subunidades ribosmicos 30S y 50S. El linezolid se fija a la subunidad
ribosmica 50S, en el centro peptidiltransferasa dentro del ARN ribosmico 23S (dominio V), distorsiona as el
punto de unin del formilmetionil-ARNt y evita, por tanto, la formacin del complejo de iniciacin. Esta familia
de antibiticos tiene un mecanismo de accin singular, y al actuar en una diana distinta no hay resistencia
cruzada con otros antibiticos que tambin inhiben la sntesis proteica.
El linezolid es bacteriosttico frente a bacterias grampositivas (incluidas cepas multirresistentes de S.
aureus y Enterococcus spp.) y carece de actividad frente a la prctica totalidad de las bacterias
gramnegativas.
Aminoglucsidos

Son compuestos naturales obtenidos de actinomicetos del suelo o productos semisintticos derivados de
ellos. Poseen un anillo aminociclitol al que se unen diferentes azcares.
Aunque la diana primaria de actuacin de los aminoglucsidos est en los ribosomas y sus procesos de
sntesis proteica, su actividad sobre las bacterias no se entiende sin conocer los fenmenos que se producen
en la membrana. Los aminoglucsidos son molculas muy cargadas positivamente, lo que les permite
concentrarse en torno a las bacterias por atraccin de las cargas negativas de la superficie bacteriana,
aportadas por los grupos fosfatos de los fosfolpidos de la membrana externa de las bacterias gramnegativas
y de los cidos teiicos unidos al peptidoglucano de las grampositivas. En consecuencia, desplazan los iones
de magnesio y calcio que se enlazan a las molculas de lipopolisacridos adyacentes; este proceso
desestructura la membrana externa y permite al paso de los aminoglucsidos. Una vez pasada fcilmente la
barrera de peptidoglucano (grampositivos y gramnegativos), vuelve a concentrarse en torno a la membrana
citoplsmica. La difusin a travs de esta membrana ocurre en 2 fases: una inicial lenta y otra posterior
rpida; ambas dependientes de la energa generada por el transporte de electrones que implica la
participacin de sistemas enzimticos del metabolismo aerobio, que crea un gradiente elctrico a ambos lados
de la membrana20. Este hecho explica la ineficacia de estos compuestos frente a microorganismos
anaerobios. La presencia de iones de magnesio y calcio en el medio y las situaciones que disminuyen el
potencial transmembrana (pH cido, ambiente anaerobio o hiperosmolaridad), reducen la difusin del
aminoglucsidos al interior de la bacteria y aumentan las CIM de forma importante. Una vez que los
aminoglucsidos han empezado a actuar en los ribosomas, comienzan a producirse muchos errores en la
lectura del ARNm, que darn como resultado protenas anmalas que se unirn a la membrana, deteriorando
su integridad y acelerando la difusin de ms molculas de aminoglucsido (fase rpida). En consecuencia,
una gran cantidad de aminoglucsidos alcanza los ribosomas, que llegan a bloquearse, y se detienen
irreversiblemente la sntesis de protenas.
En el ribosoma, los aminoglucsidos tienen su accin principalmente en la subunidad 30S, donde se unen a
diferentes protenas S y al ARN 16S. Bloquean la actividad normal del complejo de iniciacin, impiden el inicio
de la sntesis y provocan tambin una lectura errnea del ARNm.
Los aminoglucsidos tienen un efecto bactericida dependiente de su concentracin y poseen un importante
efecto postantibitico21, es decir que una breve exposicin de la bacteria a estos compuestos induce una
supresin de su crecimiento, aun cuando el antimicrobiano no alcance ya concentraciones que inhiban o
maten al microorganismo. Son activos frente a un amplio nmero de especies bacterianas, especialmente
frente a microorganismos gramnegativos aerobios.
Inhibidores de la fijacin del aminoacil-ARNt al ribososma
Una vez iniciada la sntesis proteica, el proceso contina con la incorporacin de nuevos aminocidos
allocus A, donde reconocern los codones internos del ARNm a travs de los nucletidos complementarios
del ARNt que porta el aminocido. Esta fase se ve bloqueada por antibiticos bacteriostticos como las
tetraciclinas y sus derivadas, las glicilciclinas.
Tetraciclinas
Son molculas naturales o semisintticas con un ncleo hidronaftaceno, que contiene cuatro anillos fundidos
al que se pueden unir distintos radicales que darn lugar a las diferentes tetraciclinas. Penetran en el
citoplasma bacteriano por un proceso dependiente de energa y se unen de forma reversible a la subunidad
30S del ribosoma (protenas S7, S14, S19), bloqueando el acceso de los complejos aminoacil-ARN-t, e
impidiendo la continuacin de la sntesis proteica22. Estos compuestos pueden tambin unirse (aunque menos
selectivamente) a los ribosomas 80S de las clulas humanas y efectuar la misma accin; sin embargo,
carecen de los medios de transporte especficos de la membrana bacteriana.
El compuesto ms usado es la doxiciclina, y en Espaa tambin estn disponibles minociclina, oxitetraciclina y
tetraciclina.
Son el mejor ejemplo de lo que se denomina antibiticos de amplio espectro, con actividad tanto para
grampositivos como frente a gramnegativos, pero esta actividad depende de los grados de resistencia
observados en cada especie, que son muy variables. Son tambin activas frente a micobacterias atpicas,
rickettsias, micoplasmas, clamidias, espiroquetas, Coxiella burnetii y algunos protozoos.

Glicilciclinas
Son compuestos sintticos derivados de las tetraciclinas, de las cuales est comercializada la tigeciclina, un
derivado de la minociclina. Poseen el mismo mecanismo de accin aunque se unen al ribosoma con una
afinidad 5 veces superior que la minociclina23. Adems, las glicilciclinas se fijan a la membrana citoplsmica y
alteran su permeabilidad.
La tigeciclina posee el amplio espectro propio de las tetraciclinas, pero es ms potente e incluso activa contra
bacterias con modificaciones ribosmicas resistentes a las mismas, incluyendo enterococos resistentes a
glucopptidos, S. aureus resistente a meticilina, S. pneumoniae multirresistentes y diversas bacterias
gramnegativas resistentes a otros compuestos.
Inhibidores de la elongacin
Una vez que el ARNt que porta un aminocido se ha fijado al locus A, el centro peptidiltransferasa, situado en
la subunidad 50S, cataliza la unin entre el aminocido incorporado y el ltimo aminocido del pptido en
formacin (locus P), proceso denominado transpeptidacin, que puede estar bloqueado por el cloranfenicol y
las lincosamidas.
Una vez formado el enlace peptdico, el ARNt fijado al locus P se libera y se separa de su aminocido
correspondiente, quedando libre el locus P. Seguidamente se produce la translocacin del peptidil-ARNt
del locus A al locus P, desplazndose la subunidad 30S un codn a lo largo del ARNm. De esta manera queda
libre el locus A, y preparado para recibir un nuevo ARNt con su correspondiente aminocido. Este proceso,
que conlleva gasto de energa, requiere la participacin clave del factor de elongacin G, que puede estar
bloqueado por el cido fusdico. El pptido en formacin va pasando a travs de un canal peptdico en la
subunidad 50S y emerge por la parte posterior del ribosoma, y este proceso puede estar bloqueado por los
antibiticos del grupo MLSB (macrlidos, lincosamidas y estreptograminas del grupo B) y por los cetlidos. La
mayora de los aminoglucsidos tambin ejercen su accin interfiriendo con la fase de elongacin peptdica.
Todos los antimicrobianos que inhiben la transpeptidacin y la translocacin actan sobre la subunidad
ribosmica 50S.
Anfenicoles
El cloranfenicol y su derivado, el tiamfenicol, son antibiticos bacteriostticos que bloquean la sntesis proteica
bacteriana unindose reversiblemente a la protena L16 localizada en la subunidad 50S. Esta protena es la
que media la fijacin del ARNt a la enzima peptidiltransferasa, y por tanto, su bloqueo por el cloranfenicol evita
la formacin de los enlaces peptdicos.
Tiene un amplio espectro de actividad contra microorganismos grampositivos, gramnegativos y anaerobios.
Su espectro incluye a neisserias, Haemophilus spp, clamidias, rickettsias, micoplasmas y espiroquetas.
Lincosamidas
La principal lincosamida es clindamicina, un derivado semisinttico de la lincomicina, que es un aminocido
unido a un aminoazcar. Generalmente bacteriostticos, pueden ser bactericidas dependiendo de su
concentracin y del microorganismo considerado.
Acta inhibiendo la sntesis proteica tras unirse reversiblemente a la subunidad 50S del ribosoma, en un lugar
prximo al del cloranfenicol o los macrlidos, impidiendo la accin de la peptidiltransferasa24.
Es activa frente a bacterias grampositivas, excepto enterococos y microorganismos anaerobios, incluido el
grupo de B. fragilis. Tambin es activa frente a algunos protozoos como Plasmodium spp. oToxoplasma
gondii. Al igual que los macrlidos y las estreptograminas, no son activas frente a
enterobacterias, Pseudomonas spp. u otros gramnegativos aerobios, probablemente porque no pueden
atravesar la pared bacteriana.

Macrlidos y cetlidos
Forman un grupo de antimicrobianos que se caracteriza por la presencia de un anillo lactnico macrocclico al
que unen uno o varios azcares. La eritromicina fue el primer macrlido utilizado en clnica, a partir del cual se
introdujeron modificaciones en su estructura qumica que dieron lugar a derivados semisintticos con mejores
propiedades farmacocinticas aunque, salvo excepciones, no presentaban mejoras en su actividad
antimicrobiana. Dependiendo del nmero de elementos contenidos en el anillo, se clasifican en: macrlidos de
14 tomos de carbono como eritromicina, claritromicina, roxitromicina. etc.; macrlidos de 15 tomos de
carbono como la azitromicina, en la que se incorpora un tomo de nitrgenos entre los carbonos 9 y 10 que
da lugar a una estructura nueva conocida como azlido; macrlidos de 16 tomos de carbono como
espiramicina, josamicina, midecamicina, etc. Los cetlidos, como la telitromicina, son un grupo nuevo de
antibiticos derivados de la eritomicina, en los que el azcar unido al carbono 3 se sustituye con un grupo
cetnico.
Se unen de forma reversible al dominio V del centro peptidiltransferasa, en el ARNr 23S de la subunidad 50S
del ribosoma, interfiriendo as el proceso de elongacin de la sntesis proteica. Adems los cetlidos
interacciona tambin con el dominio II del ARNr 23S por lo que la afinidad de los cetlidos por el ribosoma es
mucho mayor que el resto de los macrlidos. Estos lugares de unin se sitan en el orificio de entrada al tnel
ribosmico por donde sale la protena en formacin, de manera que al unirse los macrlidos o los cetlidos, se
bloquea este canal, impidiendo estricamente el crecimiento del pptido25. Tambin se ha descrito en los
cetlidos, una inhibicin de la formacin de los ribosomas 50S al evitar el ensamblaje de los ARNr 5S y 23S
con las riboprotenas, con lo que se impide el inicio de la sntesis26.
Son generalmente considerados como bacteriostticos, aunque a altas concentraciones y con un bajo inculo
pueden mostrar accin bactericida especialmente en Streptococcus spp.
Son activos frente a bacterias grampositivas (incluyendo actinomicetos e incluso micobacterias),Bordetella
pertussis, Haemophilus ducreyi, Moraxella spp, Neisseria spp., Campylobacter spp., Helicobacter
pylori (claritromicina), treponemas, borrelias, Legionella spp., micoplasmas, clamidias y ricketsias. La
azitromicina es algo menos activa que la eritromicina frente a microorganismos grampositivos, pero es ms
activa frente a gramnegativos. Apenas son activos frente a enterobacterias yP. aeruginosa, aunque parecen
ser tiles (sobre todo, azitromicina) para el tratamiento de infecciones respiratorias crnicas por P. aeruginosa,
tal vez por propiedades antiinflamatorias o inmunomoduladores o por inhibicin de la sntesis de alginato,
componente de los biofilms.
Estreptograminas
Tambin llamadas sinerginas, forman un grupo de antimicrobianos con un estructura compleja constituida por
una macrolactona (estreptogramina grupo A) y un polipptido cclico (estreptogramina grupo B)27. Ambos
compuestos actan sinrgicamente de forma bactericida, bloqueando la accin de la peptidiltransferasa en
diferentes puntos. Su principal representante es la asociacin quinupristina-dalfopristina en proporcin 3:7,
con actividad fundamentalmente frente a bacterias grampositivas (excepto E. faecalis) y tambin frente a
algunas bacterias fastidiosas (Moraxella spp., Neisseria spp.,Mycoplasma spp., L. pneumophila) y algunos
anaerobios (Prevotella y Porphyromonas spp.). Las estreptograminas A (dalfopristina) se unen al ARNr 23S
(subunidad 50S), y modifican la estructura terciaria de ciertas protenas ribosmicas, de manera que aumenta
la afinidad por las estreptograminas del grupo B (quinupristina). Este hecho explica su accin bactericida
cuando actan juntos, ya que por separado son slo bacteriostticos.
cido fusdico
Es un antibitico de estructura esteroide que se une al complejo causante de la translocacin formado por el
factor de elongacin G, GDP y el ribosoma. Al unirse al complejo, lo estabiliza e impide la liberacin del factor
de elongacin G para una nueva translocacin.
Puede comportarse como bacteriosttico o bactericida segn la concentracin y el microorganismo. Es de
espectro reducido a los microorganismos grampositivos como S. aureus, S. epidermidis, Clostridiumspp.
y Corynebacterium spp., aunque tambin puede ser activo frente a meningococos, gonococos y algunos
protozoos como Giardia lamblia y Plasmodium falciparum.

Antibiticos que actan en el metabolismo o la estructura de los cidos


nucleicos
El genoma bacteriano contiene informacin para la sntesis de protenas que se transmite a travs del ARN
mensajero producido a partir del molde de ADN (transcripcin), y para la sntesis de ARN ribosmico que
formar parte de los ribosomas bacterianos. La informacin del ADN debe duplicarse (replicacin) cuando la
bacteria se divide, para transmitir esta informacin a la descendencia. La replicacin y la transcripcin del
ADN se realizan en varias fases con la participacin de diferentes enzimas y sustratos, adems del ADN
molde, que constituyen dianas para la accin de diversos antibiticos.
Dentro de este grupo incluimos las rifamicinas y las quinolonas que actan en enzimas que participan en los
procesos de transcripcin y replicacin, y los nitroimidazoles y nitrofuranos que actan directamente sobre el
ADN, dandolo. Por lo general, los antibiticos de este grupo no son particularmente selectivos en su accin
y comportan cierta toxicidad para las clulas eucariticas. La mayora de los antibiticos que actan sobre el
ADN son bactericidas rpidos y normalmente independientes del inculo y de la fase de crecimiento
bacteriano.
Rifamicinas
Inhiben la sntesis de ARN ribosmico y mensajero al bloquear la subunidad beta de la ARN polimerasa ADNdependiente bacteriana codificada por el gen rpoB28. Impide el inicio del proceso de transcripcin, pero carece
de efecto antimicrobiano si la transcripcin ya se ha iniciado.
La rifampicina, derivado semisinttico de la rifamicina B, es el antibitico representativo de este grupo y tiene
actividad bactericida frente a microorganismos grampositivos, Neisseria spp., Chlamydia spp.
yMycobacterium spp.
Quinolonas
El cromosoma bacteriano est constituido por una doble cadena de ADN que es 1.000 veces ms largo que la
propia bacteria, por lo que se encuentra muy plegado sobre s mismo en una forma superenrollada. Esta
configuracin no es accesible para que pueda realizarse la replicacin y transcripcin del ADN bacteriano, por
lo que debe desenrollarse. Las topoisomerasas son las enzimas encargadas del superenrollamiento y
desenrollamiento del ADN, as como del corte, unin y separacin de las hebras de ADN, necesarias para los
procesos de sntesis de ADN y de particin del cromosoma a las clulas hijas cuando la bacteria se divide.
Las quinolonas ejercen su accin bloqueando las topoisomerasas II (ADN-girasa) y IV29. Ambas son enzimas
tetramricas compuestas por dos subunidades A y 2 subunidades B, codificadas respectivamente por los
genes gyrA y gyrB en el caso de la ADN-girasa, y parC y parE en el caso de la topoisomerasa IV. Las
topoisomerasas se acoplan al ADN, provocan un pequeo corte en las hebras de ADN que posteriormente es
reparado, y quedan de nuevo libres. Las fluoroquinolonas, se unen al ADN roto y a la topoisomerasa formando
un complejo ternario quinolona-ADN-topoisomerasa de forma irreversible, impidiendo que el proceso de
transcripcin o replicacin continen.
Su accin en las topoisomerasas no explica por s sola su potente accin bactericida, sino que se debe a
fenmenos secundarios mal conocidos30, entre los que la activacin del sistema de reparacin de mutaciones
SOS parece desempear un papel importante.
Las quinolonas constituyen en la actualidad, junto a los -lactmicos, los antibiticos de mayor uso. De forma
semejante a lo que ocurre con las cefalosporinas, las quinolonas se han clasificado en generaciones,
atendiendo a su espectro de actividad y propiedades farmacocinticas. Las quinolonas de primera generacin
(cido nalidxico) tienen un espectro limitado a bacilos gramnegativos y slo se utilizan para infecciones de
tracto urinario. La introduccin de un tomo de flor ha permitido la sntesis de nuevas generaciones
(fluoroquinolonas) con mejor actividad farmacocintica. Las de segunda generacin (norfloxacino) son mucho
ms activas frente a gramnegativos, tienen alguna actividad frente a grampositivos, pero no frente a
anaerobios. Las de tercera generacin (ciprofloxacino, levofloxacino) tienen mejor actividad frente a
grampositivos y organismos fastidiosos y por sus propiedades farmacocinticas permiten su empleo
sistmico. Finalmente, las de cuarta generacin (moxifloxacino, gemifloxacino) son muy activas frente a
grampositivos y tienen una buena actividad antianaerobia.

Nitroimidazoles
Amplio grupo de compuestos de los cuales metronidazol, tinidazol y ornidazol son los ms conocidos. Estos
antibiticos penetran fcilmente en el citoplasma por difusin pasiva y all el grupo NO2 del anillo imidazlico,
que se comporta como aceptor de electrones, se reduce por nitroreductasas bacterianas del metabolismo
anaerobio, liberndose radicales nitritos que daan el ADN por oxidacin. Tienen actividad frente
a Clostridium spp., microorganismos gramnegativos anaerobios y microorganismos microaeroflicos
(Helicobacter pylori, Campylobacter spp., Gardnerella vaginalis) y protozoos (tricomonas, giardias,
amebas, Balantidium coli).
Nitrofuranos
La nitrofurantona es el antibitico representativo de este grupo y se usa como antisptico urinario. Al igual
que los nitroimidazoles, estos compuestos se reducen en el citoplasma bacteriano para generar derivados
txicos que daan el ADN por un mecanismo no bien conocido. Tambin parecen interferir con la sntesis
proteica bacteriana al unirse al ribosoma 30S bloqueando el reconocimiento del codn-anticodn.

Bloqueo de la sntesis de factores metablicos


Para obtener determinados elementos esenciales como los aminocidos o las bases pricas y pirimidnicas de
los nucletidos, se requiere la sntesis de folatos, que algunas bacterias son incapaces de obtener del medio,
a diferencia de las clulas eucariotas. La sntesis de cido tetrahidroflico se obtiene a partir de una molcula
de pteridina y de cido paraaminobenzoico (PABA), y mediante la enzima dihidropteroatosintetasa se forma el
cido dihidropteroico. Posteriormente, por adicin de cido glutmico se forma el cido dihidroflico (cido
flico), que reducido por la dihidrofolato reductasa forma el cido tetrahidroflico (cido folnico).
Sulfamidas, diaminopirimidinas
Las sulfamidas son anlogos del cido paraaminobenzoico, y por tanto, compiten por la enzima
dihidropteroatosintetasa, impidiendo as la formacin de cido dihidropteroico, precursor del cido flico. Estos
antibiticos no afectan a las clulas humanas, que obtienen cido flico de la dieta. De este grupo se usa en
clnica, sulfametoxazol (asociado a trimetoprima), sulfisoxazol, suladiazina, sulfacetamida, etc.
Las diaminopirimidinas, como la trimetoprima y la pirimetamina, compiten por la enzima dihidrofolatoreductasa
que cataliza la conversin de cido dihidroflico en cido tetrahidroflico. El trimetoprima tiene mucha menos
afinidad por la dihidrofolatoreductasa humana, que, sin embargo, puede llegar a afectarse con dosis altas o en
pacientes con alteraciones hemticas preexistentes.
El cotrimoxazol31 es la combinacin de trimetoprima y sulfametoxazol en proporcin 1:5, y por tanto, acta en
dos etapas de la sntesis de cido folnico, pudiendo llegar a tener efecto bactericida por la sinergia ente sus 2
componentes.
Otras combinaciones utilizadas son las formadas por pirimetamina y sulfadiazina para el tratamiento de
toxoplasmosis, o pirimetamina y sulfadoxina para el paludismo.