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I FARMACI CHE AGISCONO SUL SISTEMA NERVOSO

Per sistema nervoso si intende un'unità morfo-funzionale caratterizzata da un tessuto altamente
specializzato nell'elaborazione di segnali bioelettrici, ed in particolare per quanto riguarda e si
divide in sistema nervoso centrale, o nevrasse, e sistema nervoso periferico. Il sistema nervoso
centrale (SNC) è la parte del sistema nervoso degli animali bilateri che è situata all'interno della
cavità dorsale, suddiviso in encefalo, posto nella scatola cranica, e midollo spinale, situato nel
canale vertebrale. Funzionalmente, esso riceve, integra ed elabora gli stimoli afferenti provenienti
dal sistema nervoso periferico (l'insieme dei gangli nervosi e dei nervi che si possono individuare
all'esterno dell'encefalo e del midollo spinale.) e coordina gli stimoli efferenti verso di esso, con cui
è in continuità rispettivamente grazie ai nervi encefalici e ai nervi spinali.
Per sistema nervoso autonomo si intende invece quella serie di strutture che, dal sistema nervoso
centrale, innervano e giungono agli organi effettori periferici quali cuore, polmoni, muscoli, ecc… e
permettono la trasmissione di impulsi dal SNC a questi organi come la regolazione della vaso
dilatazione, abbassamento della pressione sanguinea, l’attività cardiaca, ecc... Il SNA fa parte del
sistema nervoso periferico e, la trasmissione, avviene e viene mediata, da particolari sostanze
endogene, quali i neurotrasmettitori. I principali neurotrasmettitori di interesse clinico sono
l’acetilcolina, neurotrasmettitore del sistema colinergico; la noradrenalina e l’adrenalina per il
sistema adenergico; l’acido gamma ammino butirrico che lo si trova coinvolto nel meccanismo di
azione degli ansiolitici; e la Serotonina per il sistema serotoninergico importantissimo per il
meccanismo di azione dei farmaci antidepressivi.
Nel sistema colinergico il mediatore è l’acetilcolina (ACh) un estere di acido acetico e colina, il
principale neurotrasmettitore la cui trasmissione colinergica o parasimpatica controlla strutture
periferiche degli organi effettori quali la muscolatura liscia, la muscolatura cardiaca, le ghiandole
esocrine. La muscolatura liscia la troviamo nei vasi sanguigni, quindi il sistema colinergico è
coinvolto nelle funzioni vascolari e cardiovascolari; nelle ghiandole esocrine che sono strutture
deputate nella secrezione di ormoni riversati poi nel circolo sanguigno. Tra le ghiandole esocrine
abbiamo le ghiandole lacrimali che secernano tutte le proteine appunto del liquido, abbiamo le
ghiandole sudoripare che secernono e produco sudore. A livello della muscolatura liscia vascolare,
l’ACh provoca il rilassamento della muscolatura e conseguentemente si ha la vasodilatazione, che
equivale all’abbassamento di pressione perché diminuiscono le resistenze vascolari ed il sangue
riesce a circolare in un lume più ampio. La stimolazione del sistema parasimpatico, dunque,
provoca la liberazione di ACh che causa la contrazione della muscolatura liscia gastrointestinale,
del sistema urinario e del sistema lacrimale. Nel SNA la trasmissione dell’impulso nervoso tramite
neurotrasmettitore avviene attraverso la sinapsi: una struttura altamente specializzata che consente
la comunicazione delle cellule del tessuto nervoso tra loro (neuroni) o con altre cellule (cellule
muscolari, sensoriali o ghiandole endocrine). Attraverso la trasmissione sinaptica, l'impulso nervoso
può viaggiare da un neurone all'altro o da un neurone ad una fibra per esempio muscolare
(giunzione neuromuscolare). In altre parole è uno spazio che stabilisce un collegamento tra due
cellule nervose. Una sinapsi chimica è formata da tre elementi: il terminale presinaptico, o bottone
sinaptico, spazio sinaptico (detto anche fessura inter-sinaptica o vallo sinaptico) e membrana postsinaptica. Il terminale presinaptico è un’area specializzata, nell'assone del neurone presinaptico (il
neurone portatore del messaggio), che contiene neurotrasmettitori incapsulati in piccole sfere
chiamate vescicole sinaptiche. Il terminale presinaptico include la membrana pre-sinaptica, che è
quella porzione della sua membrana che controlla il rilascio del neurotrasmettitore nello spazio
sinaptico. Qui il neurotrasmettitore entra in contatto con la membrana postsinaptica ove sono
presenti specifici recettori o canali ionici. Il neurotrasmettitore in eccesso viene riassorbito nella
membrana presinaptica (ricaptazione), o scisso in parti inerti da un apposito enzima. Tali parti
possono poi essere riassorbite dalla membrana presinaptica permettendo, all'interno del terminale
presinaptico, una resintesi del neurotrasmettitore. Tra queste interazioni si stabilisce anche una sorta
di feedback negativo che regola la secrezione di ACh.

Dopo che l’ACh ha esplicato la sua azione viene metabolizzata, degradata da un enzima, detto
acetilcolinesterasi (AChE) scinde l’ACh in acetato e colina: l’acetato viene eliminato tramite
minsione, la colina viene riassorbita a livello presinaptico per essere nuovamente disponibile per la
sintesi di nuove molecole. Esistono alcuni farmaci che inibiscono l’AChE, in seguito a queste
inibizioni l’ACh rimane nella fessura sinaptica dove la sua azione si prolunga. Questo
prolungamento causa degli effetti estremamente dannosi a livello del SNA: uno di questi è la
tossicità che dà paralisi, difficoltà respiratorie etc. dettate ad esemppio da intossicazioni da
ìpesticidi.
Il recettore che interagisce con l’ACh appartiene a due famiglie: muscarinici o nicotinici.
Il recettore colinergico muscarinico (mAChR) è accoppiato a proteine G, quindi è un recettore
metabotropico. È così chiamato perché ha elevata affinità per la muscarina, media per l’acetilcolina
(ACh) e bassa per la nicotina.
Si distinguono 5 sottotipi:
•M1: è accoppiato a proteine Gq ed è ad alta conduttanza per K+. È localizzato soprattutto nel
sistema nervoso centrale (SNC) a livello delle sinapsi interneuroniche centrali, corteccia, e
ippocampo; per questo motivo questo recettore è definito anche recettore muscarinico
nervoso.Questi recettori sono anche localizzati a livello delle sinapsi gangliari del sistema nervoso
autonomo, laddove fungono da recettori che generano un potenziale postsinaptico eccitatorio
tardivo e quindi mantengono il neurone in uno stato di eccitazione.
Ancora, questi recettori si trovano perifericamente a livello delle cellule parietali gastriche dove
controllano la secrezione dell’acido cloridrico.
Infine, è presente in alcune ghiandole esocrine.
•M2: è accoppiato a proteine Gi ed è ad alta conduttanza per K+ e bassa per Ca++. È localizzato a
livello della muscolatura atriale e del tessuto di conduzione, mentre non è presente a livello
ventricolare; per questo motivo questo recettore è definito anche recettore muscarinico cardiaco.
Questo tipo di recettore si trova anche a livello delle sinapsi interneuroniche centrali, ma a questo
livello funge da recettore presinaptico con la funzione di inibire il rilascio del neurotrasmettitore.
Infine, lo si riscontra anche nei muscoli lisci.
•M3: è accoppiato a proteine Gq ed è a bassa conduttanza per Ca++. È localizzato a livello di tutte
le ghiandole esocrine in cui determina aumento della secrezione. Essendo stato localizzato
primariamente nelle ghiandole, questo recettore è definito anche recettore muscarinico ghiandolare.
È presente anche nei muscoli lisci, dove aumenta il tono muscolare, e nei vasi, dove determina
vasodilatazione. Questa vasodilatazione avviene poiché l’aumentata concentrazione di calcio a
seguito dell’attivazione del recettore M3, determina l’attivazione calmodulina-dipendente di un
enzima nitrossido-sintasi espresso a livello dell’endotelio. Il nitrossido è un gas diffusibile che
raggiunge la muscolatura liscia dei vasi, attiva la guanilato-ciclasi con produzione di GMP-ciclico.
Il cGMP attiva una protein-chinasi G (PKG) che attiva a sua volta una fosfatasi che defosforila la
miosina e determina lo scioglimento del complesso acto-miosinico; ne consegue miorilassamento,
quindi vasodilatazione.
•M4: è ad alta conduttanza per K+ e bassa conduttanza per Ca++. È presente nei polmoni,
nell’utero e nel SNC.
•M5: è a bassa conduttanza per Ca++. È presente nel SNC.
Questi recettori possono essere raggruppati in due superfamiglie:
•M1: comprende i tipi M1, M3 e M5; determinano la formazione di IP3 e determinano la
liberazione di Ca++ intracellulare tramite l’attivazione di una proteina Gq.
•M2: comprende i tipi M2 e M4; inibiscono la formazione di cAMP e aprono i canali del K+
tramite l’attivazione di proteine Gi o Go (sono i responsabili della bradicardia indotta da ACh).
Il recettore colinergico nicotinico (nAChR) appartiene alla famiglia dei recettori-canale cationici
nonché alla classe I (insieme al recettore serotoninico di tipo 3, al recettore del GABA di tipo A e al

recettore glicinergico di tipo A), quindi è un eteropentamero di cui sono state clonate diverse
subunità (alfa1-9, beta1-4, gamma, delta, epsilon) che possono assemblarsi tra loro a formare
diverse isoforme che hanno proprietà biologiche e farmacologiche diverse.
Quando due molecole di acetilcolina si legano ai siti recettoriali presenti sulla subunità alfa, si apre
un canale ionico che permette il passaggio all’interno della cellula di ioni Na+ e Ca++ con
conseguente depolarizzazione ed eccitazione cellulare.
Il recettore nicotinico è così chiamato perché ha alta affinità per il ligando non endogeno nicotina,
media per l’acetilcolina e bassa per la muscarina. Esiste anche un recettore colinergico definito
muscarinico (mAChR), ma questo è accoppiato a proteine G (quindi è metabotropico).
Il recettore nicotinico può essere di tipo muscolare e di tipo neuronale.
• Il recettore nicotinico muscolare (NM) si trova a livello della placca neuromuscolare e, quando
attivato dal legame con l’ACh, determina l’apertura del canale del Na+ causando la serie di eventi
che portano alla contrazione muscolare.
Considerando il recettore nicotinico muscolare nell'embrione, esso ha una struttura del tipo
(2alfa1/1beta1 /1gamma/1delta); nell'adulto, invece, la subunità gamma è sostituita da una subunità
epsilon che modifica le proprietà ioniche dato che la subunità gamma è responsabile di una bassa
conduttanza del recettore-canale tant’è che l’apertura del canale avviene in 11 ms; nell'adulto la
conduttanza è alta e l'unica differenza riguarda l’espressione della subunità epsilon invece della
gamma. In questo caso il tempo di apertura raggiunge un massimo di 5 ms.
Le subunità del recettore nicotinico muscolare sono disposte in maniera tale che una subunità alfa
continui con la subunità gamma (o epsilon nell’adulto) e che l'altra subunità alfa confini con la
subunità delta. Gli aminoacidi che partecipano al legame con l'ACh ed altri farmaci sono localizzati
nell'interfaccia tra la subunità alfa e la subunità gamma adiacente.
Un'altra molecola di acetilcolina può riconoscere siti di legame dati da amminoacidi posti
nell'interstizio tra la subunità alfa e la subunità delta.
Nel sito di legame che riconosce la molecola di ACh è stato identificato un sito principale che lega
la testa cationica dell'ACh (testa cationica ad azoto quaternario). Questo sito è formato da un
amminoacido fondamentalmente presente sulla subunità alfa1; il legame con la testa cationica con
tale amminoacido non fa altro che attirare amminoacidi carichi negativamente che sono posti sulla
subunità gamma o sulla subunità delta. In ultima analisi si crea un avvicinamento di queste subunità
tra di loro deteminando una slittamento di α-eliche transmembrana responsabili dell'aumento della
dimensione del poro-canale.
• Il recettore nicotinico neuronale (NN) ha sede nel SNC, nei gangli del sistema nervoso autonomo
(SNA) e nella midollare del surrene. Le sue funzioni, quando lega l’ACh o agonisti, sono:
- Nel SNC, coinvolgimento nei meccanismi dell’attenzione, con ruolo poco definito.
- Depolarizzazione dei neuroni postgangliari partecipando così alla trasmissione gangliare.
- Determinare la secrezione di catecolamine dal surrene.
Il recettore nicotinico del SNC ha una struttura del tipo 2alfa/3beta; sono espresse tutte le isoforme
tranne quelle espresse nel recettore nicotinico muscolare; infatti, le isoforme apossono essere
presenti dalla 2 alla 10 tranne la 1 che è tipica del recettore muscolare come le subunità beta che
sono espresse in tutte le isoforme, da 2 a 4, tranne la 1 tipica del muscolare. Il recettore ad alta
densità, formato dall'isoforma alfa4 e dalla beta2 (2alfa4/3beta2), come il recettore nicotinico di
placca riconosce ed è sensibile alla nicotina ma non lega l’α-bungarotossina che è una tossina
paralizzante.
A livello del SNC ci sono altri due tipi di recettore formati da 5 subunità uguali (5alfa7 o 5alfa9) la
cui presenza conferisce a questo recettore un'elevata permeabilità al calcio, quindi una proprietà
controcorrente dato che i recettori nicotinici muscolari hanno spiccata permeabilità al sodio; tali
recettori, però, sono sensibili all’α-bungarotossina.

Il recettore colinergico oltre al sito principale che riconosce l’ACh, gli agonisti selettivi come la
nicotina e gli antagonisti competitivi specifici che competono con l’ACh per legarsi sullo stesso
recettore, presenta anche dei siti di modulazione; tra questi ce ne sono due che legano farmaci e
sono i siti per i glucocorticoidi. I glucocorticoidi sono usati anche nelle malattie autoimmunitarie,
tra cui la miastenia grave. È importante conoscere l'esistenza di questo sito di modulazione del
recettore nicotinico per gli steroidi perché attraverso tale legame gli steroidi inibiscono l'attività del
recettore nicotinico e sono importanti per comprendere gli effetti secondari dei glucocorticoidi a
livello dei recettori nicotinici nei muscoli respiratori. Nel trattamento di questa malattia si utilizzano
dei farmaci inibitori dell'ACh-esterasi che potenziano la trasmissione colinergica che è carente in
questa malattia; tra questi c’è l’eserina il cui effetto benefico è dovuto ad un duplice meccanismo:
• Inibire l'ACh-esterasi mantenendo un buon tenore di ACh potenziando la trasmissione
colinergica;
• Legare direttamente il recettore nicotinico in un sito di modulazione allosterica favorendo
l'attività del recettore stesso.
I farmaci che interagiscono con il sistema colinergico sono classificati in due gruppi: gli agonisti
colinergici e gli antagonisti colinergici.
Gli agonisti colinergici attivano i recettori colinergici muscarinici e nicotinici. Questa attivazione
può avere un’azione diretta o indiretta, a seconda che il farmaco faccia il suo effetto adattandosi
all’ACh sollecitando l’attività del recettore, oppure inibendo l’AChE evitando la metabolizzazione
dell’ACh.
Gli antagonisti colinergici bloccano il recettore colinergico e producono delle azioni opposte a
quelle dell’ACh.
Gli antagonisti colinergici, come gli agonisti, sono suddivisi nei sottogruppi muscarinico e
nicotinico, a seconda delle loro specifiche affinità recettoriali.
Gli antagonisti nicotinici comprendono i bloccanti gangliari e quelli della placca neuromuscolare,
mentre i bloccanti dei colinocettori muscarinici agiscono sugli organi effettori.
I farmaci antimuscarinici per eccellenza sono l'atropina e la scopolamina; entrambi presentano lo
stesso meccanismo d'azione: ovvero si legano perfettamente al recettore muscarinico senza indurne
una modificazione strutturale, pertanto il recettore, di conseguenza la cascata trasduzionale, non si
attiva. L'atropina e la scopolamina sono alcaloidi naturali ricavati rispettivamente: il primo da
Atropa belladonna o Datura stramonium, il secondo da Hyoscyamus Niger. L'ingestione di bacche
di belladonna, anche dette “ciliegie della pazzia” può essere causa di avvelenamento, che appunto è
contraddistinto da effetti allucinogeni. Gli effetti degli antagonisti colinergici sono esattamente
opposti agli effetti degli agonisti; si possono così riassumere:
SNC: atropina e scopolamina oltrepassano la BEE, perciò hanno effetti visibili sul SNC. L'atropina,
a dosi terapeutiche, ha un lieve effetto stimolante, poiché riduce l'attività colinergica sui centri
midollari parasimpatici (gangli della base); per questo effetto viene utilizzata nella terapia per il
Parkinson in associazione con farmaci precursori della dopamina (levodopa): infatti il tremore e la
rigidità nel Parkinson sembrano essere dovuti ad un eccesso di attività colinergica, a sua volta
causato da una ridotta attività dopaminergica a livello dei gangli della base. La scopolamina
possiede effetti centrali più marcati, provocando sonnolenza, e amnesia nei soggetti più sensibili;
sembra essere molto efficace come antichinetosico, poiché riduce l'attività colinergica a livello dei
nuclei vestibolari (in caso di mal da movimento i recettori muscarinici dell'apparato vestibolare
vengono iperstimolati e trasmettono il segnale a livello centrale, provocando il vomito); la
scopolamina viene somministrata mediante cerotti trans dermici o gomme da masticare. A dosi
tossiche, la scopolamina, e in minor grado l'atropina, causano: eccitazione, agitazione, allucinazioni
e coma.
OCCHIO: il muscolo costrittore della pupilla è regolato dall'attivazione colinergica di tipo
muscarinico; questa attivazione viene bloccata con la somministrazione di atropina o altri
antimuscarinici, pertanto prevale l'attività dilatatrice simpatica con evidente midriasi. Altri effetti
degli antimuscarinici a livello oculare sono: la paralisi del muscolo ciliare, o ciclopegia, che ha

come risultato l'impossibilità della messa a fuoco, e la riduzione della lacrimazione, “occhi
sabbiosi”.
SISTEMA CARDIOVASCOLARE: l'effetto di concentrazioni terapeutiche di atropina consiste in
un blocco dei recettori muscarinici presenti sulle fibre vagali, quindi in una riduzione della
liberazione di acetilcolina a livello del nodo seno atriale, con conseguente tachicardia. I vasi
sanguigni non sono innervati in modo diretto dal sistema nervoso parasimpatico, tuttavia l'atropina
può inibire l'effetto dilatante dei nervi parasimpatici sulle arterie coronarie. Inoltre, quasi tutti i vasi
contengono recettori muscarinici endoteliali, che mediano la vasodilatazione, bloccata con la
somministrazione di farmaci antimuscarinici.
SISTEMA RESPIRATORIO: in seguito alla somministrazione di atropina si riscontra bronco
dilatazione e riduzione della secrezione tracheo-bronchiale; per questo motivo gli antimuscarinici
sono usati di frequente per ridurre l'accumularsi delle secrezioni nelle vie aeree e la possibilità di
laringospasmi (antiasmatici).
TRATTO GASTROINTESTINALE: il blocco dei recettori muscarinici ha effetti riduttivi sulla
motilità (riduzione dell'attività contraente del parasimpatico) e sulle funzioni secretorie, infatti
risultano coadiuvanti nel trattamento antiulcera. Tuttavia, visto che la funzione gastrointestinale è
modulata anche da ormoni endogeni e da neurotrasmettitori non colinergici, l'attività
gastrointestinale non può essere completamente abolita neppure con un blocco totale.
TRATTO GENITOURINARIO: l'attività antimuscarinica induce un rilassamento della
muscolatura liscia degli ureteri e della parete vescicale, quindi riduce lo svuotamento della vescica.
GHIANDOLE SUDORIPARE: l'atropina sopprime la sudorazione termoregolatrice; questo effetto
causa un aumento della temperatura corporea noto come “febbre atropinica”.
Alcuni di questi effetti vengono sfruttati dal punto di vista farmacologico per ottenere un'azione
terapeutica, come: l'effetto anti Parkinson, antichinetosico, antiasmatico, antiulcera, di dilatazione
della pupilla per analizzare il fondo dell'occhio, coadiuvante per patologie infettive dell'apparato
urinario, amnesico in campo ostetrico.
Gli effetti collaterali degli anticolinergici sono di conseguenza riferiti ad un blocco dell'attività
colinergica: midriasi, ciclopegia, confusione mentale, stipsi e ritenzione idrica.
L'atropina è un farmaco notevolmente sicuro a dosi terapeutiche, tuttavia si sono verificati degli
avvelenamenti da atropina dovuti a tentativi di indurre allucinazioni, o peggio di suicidio. I soggetti
intossicati presentano ipertermia, secchezza delle fauci, midriasi, tachicardia, cute calda ed
arrossata, eccitazione psicomotoria ed allucinazioni; questi effetti sono ricordati dal detto popolare
“caldo come una lepre, secco come un osso, cieco come un pipistrello, rosso come una rapa, matto
come una gallina”.