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Cours N

N°°3 : 8 septembre2011

La réponse Inflammatoire

F Bérard
F.
UFR Lyon Sud
Année 20112011-2012

L’inflammation
• Processus physiologique de défense de
l’organisme après une agression tissulaire
• Vise à :
– éliminer ou isoler l’agresseur (micro
(micro--organisme)
– réparer
é
le tissu

• Inflammation aigüe
g : bénéfique
q
• Inflammation chronique : délétère

l’inflammation aigüe met en jeu
• L’Immunité innée :
– phase précoce
– nécessaire au déclenchement de la réponse
adaptative

• Immunité adaptative : phase tardive

Inflammation aigüe : séméiologie



Rougeur
vasodilatation
Chaleur
Tumeur (oedeme) extravasation
t
ti de
d sérum
é
puis de leucocytes
Douleur
médiateurs (kinines,
(kinines PGE2,
PGE2
neuromediateurs...)

Plan : Inflammation aigüe
• 1- Phase vasculaire
– phase de vasodilatation (inflammation initiale)
– phase de recrutement de facteurs humoraux (cp, Ac)

• 2- Phase cellulaire
– Immunité innée : PNN puis macrophages
– I. non adaptative précoce : I. innée
– I. adaptative : Lymphocytes T
• 3- Phase de résolution / cicatrisation

Phase vasculaire : activation SI inné
1 - Phase vasculaire : ll’effraction
effraction entraîne
– vasoconstriction artériolaire reflexe qui déclenche
ll’activation
activation des plaquettes et la coagulation (réparer le
tissu, isoler le germe)
– p
production de kinines ((bradykinine
y
+++))
– production à partir des Ph.Lipides mbranaires :
• plq et c. endoth : dérivés de l’acide arachidonique
• PNN, Mono
Mono--macro, c. endoth : PAFPAF-acéther

– les mastocytes libérent histamine, cytokines
inflammatoires, dérivés de l’acide arachidonique

Conséquences : vasodilatation, douleur, chimiotactisme
des leucocytes

Phospholipides membranaires
CORTICOÏDES
(-)

Phospholipase A2

Acide arachidonique
q
AINS
NS
(-) Cyclo
Cyclo--oxygénase

PAF acéther

Lipo
Lipo--oxygénase

(Cox 1 et Cox 2)
P t l di
Prostaglandines
(et thromboxane)
VASODILATATION

L
Leucotriènes
t iè
(LTB4, LT cystéinés)
CHIMIOTACTISME
INFLAMMATION

la vasodilatation provoque :
– extravasation de sérum dans le tissu :
apport de complément +++ et d’Ac
– activation du complément : libération
d’histamine et de cytokines
inflammatoires, activation des cellules
endothéliales (intégrines) conduisant à
la phase cellulaire

Phase cellulaire : recrutement
de le
leucocytes
coc tes

PNN

PNN

FLUX

Sialyl--lewisx
Sialyl

ROULEMENT

LFA--1
LFA

Sélectine

LFA-1
LFA+++

PNN

ICAM--1
ICAM

chimiokines

LFA--1
LFA
ICAM--1
ICAM

PNN

ARRET

Inflammation :
stimulation
endothélium

DIAPEDESE

Gradient de chimiokines
(MCP--1, IL
(MCP
IL--10, ILIL-8)

Rôle des PNN
• Phagocytose
g y
des pathogènes
p
g
– via des récepteurs spécifiques (LPS, récepteur au mannose,
CD11b)
– après opsonisation (récepteurrs au cp, récepteurs aux Ac)

• Production de molécules toxiques sur les pathogènes



espèces réactives de l’oxygène (Burst oxydatif)
NO
enzymes (protéases, phospholipases)
peptides antianti-bactériens

• Tout ceci contribue aussi à recruter d’autres
effecteurs via la sécrétion locale de chimiokines

Les PNN et les macrophages
p g p
produisent des
espèces réactives de l’O2
• désorganisation des Mb (peroxydation lipides)
• altérations des protéines et de l’ADN
• auto
auto--protection par :
– enzymes antianti-oxydantes (catalase, superoxyde
dismutase)
– protéines de stress : HSP transportant les
molécules toxiques pour inhiber leur action,
régulation de gênes de cytokines

Les macrophages activés produisent
aussi les cytokines de l’inflammation
l inflammation




IL-1
ILIL--8
IL
TNF--α
TNF
IL--6
IL
IL--12
IL

Rappel : d’autres facteurs humoraux
sont p
produits dans la p
phase vasculaire
• Chimiokines
• interférons, sérotonine, ...
• protéines de la phase aigüe de l’inflammation
– CRP : opsonisation de bactéries exprimant des
phosphorylcholines (phagocytose, cp classique)
– protéine MBL (mannan binding lectin) : fixation sur
résidus mannose des bactéries : opsonisation
p
/ cp
p

Réponse Adaptative (phase
tardive)
• déclenchée par les signaux de danger interprétés et/ou
générés par les cellules de l’immunité innée
• Met
M t en jeu
j :
– Lymphocytes T
– lymphocytes
l
h t B

• S’organise
S’
i dans
d
lles organes lymphoïdes
l
h ïd seondaires
d i
(cellules naïves) mais aussi dans les tissus (cellules
mémoire)

Phase de résolution
• Les différents effecteurs tuent les agresseurs
• Les déchets sont éliminés par les macrophages
• Les macrophages sécrétent des cytokines de
réparation :
– stimulation des fibroblastes (collagènes)
– stimulation des cellules endothéliales ((néo(néoangiogénèse)

Inflammation chronique
• Dure > 6 semaines
• Les phénomènes de destruction tissulaire
deviennent > à la reconstruction : les
mécanismes sont inverses de ceux de l’IA
– phase
h
vasculaire
l i persiste
i tout au long
l
de
d l’IC
– modifications anatomiques des vaisseaux (pas
seulement
l
fonctionnelles
f
i
ll comme dans
d
IA) :
vascularites (leucocytoclasie / PNN), athérome
– macrophages
h
>>>PNN
PNN : granulomes
l
– les PN (N ou E) détruisent les tissus plus
efficacement
ffi
t qu’ils
’il ne dét
détruisent
i t les
l pathogènes
th è

Inflammation chronique
• On retrouve des infiltrats de lymphocytes T et
de plasmocytes, surtout dans les inflammations
q
d’origine
g
infectieuse : infiltrats
chroniques
mixtes macrophagiques et lymphocytaires
• Remodelage et réparation aléatoires : tissus
remaniés, fragiles / tissus réparés normalement

Exploration de ll’inflammation
inflammation
• VS : les protéines chargées négativement entrainent la
formation de rouleaux de GR qui sédimentent
• Electrophorese des protéines : protéines de la phase
aigüe, Ac (γ
(γ globulines)
(FcγRI
RI--CD64 et IIII-CD32 en surface
• CRP : opsonine (Fcγ
des monocytes et macrophages), activation du cp / voie
classique,
q , marqueur
q
inflammation chronique
q
• NB : CRP>3mg/l et risque majeur d
d’athérome
athérome :
incorporation LDL et cellules de l’inflammation dans
la p
paroi endothéliale.

Régulation de l’inflammation
• production d’ILd’IL-1RA ((récepteur
récepteur antagoniste de
l’IL1)) : p
par IL
IL--6, ILIL-4,, TGF
TGFβ
β, GMGM-CSF...
• action anti NFkB : ILIL-10 et IL
IL--13,...
13,...
• Apolipo
A li A1 (HDL) bloque
bl
la
l production
d ti d’ILd’IL-1
et TNF
TNF--α par les macrophages activés