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UNIVERSIDAD NACIONAL SANTIAGO ANTUNEZ DE MAYOLO

ING. AMBIENTAL

UNIVERSIDAD NACIONAL
SANTIAGO ANTNEZ DE
MAYOLO

METABOLISMO DE LOS XENOBIOTICOS


ESCUELA ACADMICA
CURSO

: INGENIERIA AMBIENTAL
: BIOQUIMICA AMBIENTAL

AO Y SEMESTRE ACADMICO: 2014-II


CICLO

III

DOCENTE

: IRMA MANDUJANO ALYAS

INTEGRANTES:

ROMERO ZEVALLOS GIOVANNA


LEON CHAVEZ EDY
PEA TIBURCIO JHON
FLORES HUAACARI JUAN JOSE
HUARAZ PER
2015
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I.

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OBJETIVOS

Conocer cada fase del metabolismo de xenobiticos, las vas metablicas y a qu


nivel se dan.

Valorar los riesgos para el organismo derivados de la exposicin continuada


a agentes qumicos.

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INTRODUCCION

Hoy en da el ser humano depende mucho de productos qumicos extraos para poder curar
ciertas enfermedades, a esta clase de sustancias se les conoce como xenobiticos. En esta
ocasin se presentara el tema de metabolismo de xenobiticos, en este trabajo de
investigacin se recopilo informacin de distintos medios libros, webs, etc. Para poder
conocer con mayor exactitud los efectos que estas sustancias generan en el ser humano.
Este trabajo est dividido en el captulo I y el captulo II, el primero consiste en la
definicin de metabolismo y de xenobiticos, para poder conocer a que se refieren estas
dos palabras, y tambin se dar a conocer las 2 fases del metabolismo de los xenobiticos,
la importancia y clasificacin de las sustancias xenobiticas en el ser humano.
En el captulo II se trata de las isoformas del citocromo P450, la edad y sexo que afectan las
actividades enzimas, las respuestas a xenobiticos producidos por frmacos, y por ltimo la
farmacogenomica.
La unin de estos captulos originara una brillante investigacin tanto para la profesora y
los alumnos que lo puedan leer pues trata sobre un caso muy importante para nuestras vidas
y para las futuras generaciones.

El grupo

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CAPITULO 1
MARCO TERICO
1. METABOLISMO
El metabolismo (del griego , cambio) es el conjunto de reacciones bioqumicas y
procesos fsico-qumicos que ocurren en una clula y en el organismo.1 Estos complejos
procesos interrelacionados son la base de la vida a escala molecular, y permiten las diversas
actividades de las clulas: crecer, reproducirse, mantener sus estructuras, responder a
estmulos, etc.
La metabolizacin es el proceso por el cual el organismo consigue que sustancias activas se
transformen en no activas.
Este proceso lo realizan en los seres humanos con enzimas localizadas en el hgado. En el
caso de las drogas psicoactivas a menudo lo que se trata simplemente es de eliminar su
capacidad de pasar a travs de las membranas de lpidos, de forma que ya no puedan pasar
la barrera hemato enceflica, con lo que no alcanzan el sistema nervioso central.
Por tanto, la importancia del hgado y por qu este rgano se ve afectado a menudo en los
casos de consumo masivo o continuado de drogas.
El metabolismo se divide en dos procesos conjugados: catabolismo y anabolismo. Las
reacciones catablicas liberan energa; un ejemplo es la gluclisis, un proceso de
degradacin de compuestos como la glucosa, cuya reaccin resulta en la liberacin de la
energa retenida en sus enlaces qumicos. Las reacciones anablicas, en cambio, utilizan
esta energa liberada para recomponer enlaces qumicos y construir componentes de las
clulas como lo son las protenas y los cidos nucleicos. El catabolismo y el anabolismo
son procesos acoplados que hacen al metabolismo en conjunto, puesto que cada uno
depende del otro.
El metabolismo de un organismo determina qu sustancias encontrar nutritivas y cules
encontrar txicas. Por ejemplo, algunas procariotas utilizan sulfuro de hidrgeno como
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nutriente, pero este gas es venenoso para los animales. La velocidad del metabolismo, el
rango metablico, tambin influye en cunto alimento va a requerir un organismo.
2. XENOBITICO
La palabra xenobitico deriva del griego xeno ('extrao') y bio ('vida'). Se aplica a los
compuestos cuya estructura qumica en la naturaleza es poco frecuente o inexistente debido
a que son compuestos sintetizados por el hombre en el laboratorio. La mayora han
aparecido en el medio ambiente durante los ltimos 100 aos.
Importancia biomdica: Conocer el metabolismo de xenobiticos es bsico para una
comprensin racional de la farmacologa y la teraputica, farmacutica, toxicologa,
investigacin del cncer y toxicomana. En todas estas reas se estudia la administracin
de xenobiticos o la exposicin a ellos.
Clases de xenobiticos: Un xenobitico es un compuesto ajeno al cuerpo. Las
principales clases de xenobiticos de importancia mdica son los frmacos,
carcingenos qumicos y varios compuestos que han llegado a nuestro ambiente de una u
otra manera, como bifenilos policlorinados (PCB) y ciertos insecticidas. Existen ms de
200,000 compuestos qumicos ambientales fabricados por el ser humano. Gran parte de
estos compuestos est sujeto a metabolismo (alteracin qumica) en el cuerpo humano,
siendo el hgado el rgano principal en que esto ocurre; en ocasiones, un xenobitico
puede excretarse sin cambio. Cerca de 30 enzimas catalizan las reacciones que
participan en el metabolismo de los xenobiticos.1
Degradacin: Los procesos ms importantes por los que se degradan los compuestos
xenobiticos son la foto degradacin por radiaciones solares, los procesos de oxidacin
y reduccin qumica y la biodegradacin por los microorganismos. Pero debido a su
estructura inusual, algunos xenobiticos persisten mucho tiempo en la biosfera sin
alterarse y por eso se dice que son recalcitrantes a la biodegradacin, llegando a ser
contaminantes.
La razn fundamental de que muchos compuestos sintticos no sean fcilmente
biodegradables radica en la gran estabilidad de su estructura qumica. Muchos compuestos
sintticos tienen estructuras qumicas distintas a las de compuestos naturales, pero incluso
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los que tienen estructuras similares a las naturales suelen contener modificaciones que los
hacen muy estables. Esto hace que las capacidades degradativas de los seres vivos acten
ms lentamente.
Estos compuestos sintticos tienen un gran inters desde el punto de vista de la
microbiologa, porque gracias a su existencia se ha producido la desviacin de rutas
metablicas capaces de atacarlos y degradarlos, y de servir como compuestos de carbono
para el sustento de muchos microorganismos.
3. LA METABOLIZACION DE LOS XENOBIOTICOS EN LOS SERES HUMANOS
La eliminacin de un xenobitico consta de dos procesos que pueden ocurrir de forma
secuencial o de forma simultnea. Hay frmacos que se eliminan directamente sin la
necesidad de metabolizarlos. La mayor parte de los xenobiticos por su tamao, son
sustancias que se podrn filtrar en el rin, pudiendo ser eliminados por la orina. Al tener
un carcter apolar se reabsorbern en el tbulo. El metabolismo tiene como objetivo
producir sustancias polares que puedan excretarse con mayor facilidad, para ello el
organismo dispone de sistemas enzimticos que estn especializados en la metabolizacin
de sustancias exgenas, estos sistemas tambin metabolizan sustancias endgenas como
sustancias esteroideas como hormonas, vitamina D y retinoides como la vitamina A. El
metabolismo de los xenobiticos es un proceso que va a tener lugar en dos fases.

3.1

REACCIONES DE FASE I
Son lo que se llama comnmente como reacciones de funcionalizacin, lo que hacen
es transformar desde el punto de vista qumico a una sustancia para que pueda sufrir
otras reacciones, la mayor parte son reacciones oxidativas, aunque tambin hay
reacciones de reduccin y de hidrlisis.

Oxidacin: el 80 % de los xenobiticos van a sufrir oxidacin, va a tener


lugar sobre todo en el hgado, aunque tambin en la mucosa intestinal, en el

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rin y en el pulmn. Estas reacciones las llevan a cabo un sistema de


enzimas conocidas como citocromo p-450.

Reduccin: son menos importantes, las llevan a cabo los mismos sistemas
enzimticos (citocromo p-450), precisa bajas concentraciones de oxgeno.

Hidrlisis: las llevan a cabo esterasas y proteasas, las esterasas las


encontramos en el plasma y las proteasas son enzimas ubicuas y las
encontramos en plasma, pueden ser ectoenzimas (enzimas de la membrana
celular) o proteasas que van a hidrolizar pptidos o toxinas de reptiles e
insectos que sean peptdicos, siendo ms inespecficas que el resto.

3.2

Reaccin en la fase 2
En las reacciones de fase II se producen conversiones de sustancias polares
(productos de las reacciones de fase I) a hidrfilas. La presencia de un grupo polar
en una molcula puede darla suficiente carcter hidroflico para su rpida excrecin.
Para la mayor parte de las sustancias polares, sin embargo, este carcter no es
suficiente y requieren una reaccin subsecuente a la de fase I para aumentar su
hidrosolubilidad, estas transformaciones son las que efectan las reacciones de fase
II.
*Conjugacin
En las reacciones de conjugacin, los productos metablicos de la
transformacin de los xenobiticos en la fase 1 (compuestos polares) son
combinados con compuestos endgenos muy hidrosolubles (agentes
conjugantes).Estas reacciones son catalizadas por transferasas o conjugasas.
El resultado es una sustancia con un carcter hidroflico ms acusado,
suficiente para conseguir una rpida excrecin. Este sistema es el que utilizan
habitualmente los organismos para la eliminacin de sustancias lipoflicas,
tanto sean xenobiticos, como productos endgenos de degradacin, tales
como la bilirrubina, producto de degradacin de las protoporfirinas o grupo
hemo de la Hemoglobina de las RBCs. Las sustancias endgenas ms
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frecuentemente implicadas en estas reacciones de conjugacin son: cido


glucurnico, sulfato, glutatin, GLY y otros aminocidos.

TIPOS DE LAS REACCIONES DE CONJUGACIN, segn el mecanismo:


1 El xenobitico reacciona con un intermedio endgeno activado o de alta energa:

XB + agente conjugante ctivado

producto

conjugado
Incluye glucurnicos, glucsidos, sulfatos, derivados mutilados y acetilados.
2El xenobitico debe ser activado y entonces reacciona con un aceptor endgeno:
XB activado + aminocido
Conjugados de pptidos.

producto conjugado

3El xenobitico o su derivado son reactivos y reaccionan con el agente endgeno:


XB o M-XB reactivo + agente conjugante

producto

conjugado
Conjugados con glutatin.
Las enzimas encargadas (Glucuronil-transferasa, sulfotransferasa, glutatin-Stransferasa.) de estas transformaciones se encuentran virtualmente en todo tipo de
organismos: bacterias, levaduras, plantas y en todo el reino animal. Existen sin
embargo, amplias diferencias cualitativas y cuantitativas entre organismos. Como
regla general, los animales terrestres suelen tener bien desarrollado estos sistemas
biotransformadores de conjugacin con compuestos endgenos.
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La influencia de la dieta sobre la actividad de estos sistemas enzimticos es


importante. Los animales herbvoros ingieren una mayor variedad de XBs que los
carnvoros. En estos ltimos la actividad de enzimas transformadoras es menor, ya
que parte de los XBs han sido transformados previamente por los animales
ingeridos. Tambin influye el hbitat, por ejemplo, en peces la capacidad
transformadora es menor que en aves y mamferos.

Conjugacin con cido glucurnico:


Para que se produzca la conjugacin de un compuesto, que tenga un grupo
polar, con el cido glucurnico, el cido glucurnico debe haber sido
activado previamente. Su forma activa es unida al UDP (uridina di fosfato)
en forma de UDP-GA (uridina difosfo-glucurnico).

Los xenobiticos con grupos polares (-OH, -NH2), en una reaccin catalizada
por glucuronil-transferasas (GT). De forma semejante al Cit P-450, las GT
son una familia de isoenzimas inducibles. Las reacciones usualmente tienen
lugar sobre un grupo -OH, (por ejemplo, el benceno se oxida epoxi, despus
a fenol y este se conjuga), y tambin pueden implicar a grupos NH2 (Nglucurnidos) entre otros grupos (ver tabla). Esta reaccin de conjugacin se
produce sobre los insecticidas carbonatados y organofosforados.
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Fenil-glucurnid
Los glucurnidos se excretan en orina y bilis, y si recirculan en el circuito
entero heptico, pueden ser hidrolizados por B- glucuronidasas, al igual que
puede ocurrir en la vejiga urinaria.

La formacin de cidos mercaptricos ocurre en varias etapas:


1. Formacin de un conjugado con GSH, a travs del SH de
la CYS glutation transferasa
2. Eliminacin de GLU, quedando

cisteinil-glicil-

SUSTRATO -GLU-transpeptidasa
3. Eliminacin de la GLY, quedando el conjugado-SH- CYS
amino peptidasa
4. Acetilacin de la CYS para dar cido mercaptrico.

N-

acetil-transferasa

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La presencia de cidos mercaptricos en la orina es un ndice de la


exposicin a sustancias que rinden dichos compuestos. Este tipo de test puede
ser usado en la industria para sondear la exposicin de trabajadores a
compuestos con riesgo de toxicidad. Algunos mecanismos de resistencia a
txicos se asocian con incrementos de la GS transferasa.
a) Conjugacin con acetato:
Las N-acetil transferasas (NAT) catalizan la acetilacin de aminas
aromticas y heterocclicas (carnes a la brasa, tabaco, contaminantes,
frmacos). Esta reaccin suele ayudar a desintoxicar estas sustancias
carcingenas. La

acetilacin

puede

ayudar

la

desintoxicacin

(isoniacida, sulfamidas) o producir derivados con mayor actividad


biolgica (Amonafide, 2-aminofluoreno). N-acetilacin de aminas y Oacetilacin de hidroxi-aminas, son dos tipos de reacciones muy frecuentes
en el metabolismo de las aminas aromticas. Existen dos tipos de
isoenzimas, NAT 1 y NAT 2, con variaciones polimrficas. Existe cierta
selectividad por los sustratos para la NAT 1 y la NAT 2, aunque hay
sustratos, 2-amino-fluoreno, que son metabolizados por ambas. Las
variantes allicas de esta actividad en los diferentes organismos hacen
variar la importancia de la acetilacin como mecanismo detoxificador:
Acetiladores lentos y acetiladores rpidos.
POLIMORFISMO EN LAS REACCIONES DE CONJUGACIN
GST: Las enzimas glutatin transferasa (GST) son la mayor familia de enzimas
detoxificantes, que posee un amplio rango de especificidades por sustratos. La
mayor parte de los organismos tienen mltiples isoenzimas GSTs pertenecientes
a dos o ms clases. El inters de las GSTs en insectos esta subrayado por su
participacin en la resistencia a insecticidas. Por ejemplo, la sobreexpresin de
una GST es la responsable de la resistencia a organofosforados en una cepa de
mosca domstica y elevados niveles de GST estn tambin en la base de la
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resistencia al DDT de cepas de Aedes aegypti. Sin embargo aunque varias GSTs
de cepas resistentes de insectos ya han sido clonadas, una unin directa entre la
enzima clonada y el
Metabolismo del insecticida ha sido encontrado solo para la enzima de
Drosophila. Las GSTs de Anopheles gambiae son de inters por su implicacin
en la resistencia al DDT en este importante insecto vector de la malaria.
NAT: El polimorfismo de las NAT fue reconocido en los 1940s, con las
diferencias apreciadas en el metabolismo de la isoniazida. Se comprob que
exista ms de un tipo de acetilasas, lo que provocaba la existencia de individuos
acetiladores lentos y rpidos.
Para algunos frmacos, ISONIACIDA (antituberculoso), que se degradan
mediante acetilacin, se obtiene un efecto teraputico diferido en acetiladores
lentos, mientras que una mayor dosis es requerida en acetiladores rpidos. Los
acetiladores lentos pueden tener un efecto teraputico ms prolongado o un
mayor riesgo para los frmacos con reacciones adversas; i.e., los metabolitos Nhidroxilados de las sulfamidas (bacteriosttico) son carcingenos, esto explica la
hipersensibilidad a las SULFONAMIDAS para los acetiladores lentos. La accin
farmacolgica y/o los efectos adversos de muchos XBs son influidos por el
polimorfismo gentico.
LAS REACCIONES DE CONJUGACIN (FASE II) TAMBIN PRODUCEN
BIOACTIVACIONES.
Los productos conjugados de las reacciones de la fase II tienen en general muy baja
actividad biolgica y son muy hidrosolubles, por lo tanto son fcilmente excretables.
Por eso muchas de estas reacciones son de detoxicacin, sin embargo, hay algunas
excepciones que se analizan. Algunos glucurnicos son inestables, por ejemplo los de
las aminas aromticas, y por tanto estas pueden ser bioactivadas.
En el hgado con la formacin de N-hidroxil derivados, aunque estn previamente
conjugadas con la formacin de glucurnidos. En un ambiente cido (orina) el grupo
glucurnico que acta como un buen filtrante puede hidrolizarse, lo que significa que
la inactivacin es revertida, consiguiendo la sustancia ejercer su efecto carcinognico,
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en este caso en la vejiga. La sulfatacin a veces tambin conduce a compuestos


inestables. Por ejemplo, para derivados de alcoholes benclicos se producen
conjugados inestables que a veces se descomponen en iones. Los iones altamente
electroflicos (nitrenio, carbonio) pueden reaccionar facilmente con DNA, RNA y
proteinas,

lo

que puede inducir

a muerte celular o formacin de tumores.

Finalmente, la conjugacin con glutation puede dar especies reactivas por dos vias: la
activacin de mercaptricos y algunos conjugacin con glutation que derivan en
activos: i.e., cuando estn presentes dos grupos reactivos, donde ambos pueden
reaccionar con el S de la CYS del glutation; entre otros los haloalcanos,
dihaloalcanos, haloalquenos, quinonas. Por ejemplo la glutationizacin de 1,2-diBretano, que puede llegar a la produccin de un metabolito altamente reactivo con
DNA y protenas. El 1,2-diBr-etano es ampliamente usado como insecticida,
fungicida y aditivo de aceites. Se le conocen algunos efectos txicos: mutagenicidad,
carcinogenicidad. (Se consider en el tema 6, reacciones de faseII).

DEGRADACIONES MS FRECUENTES DE HERBICIDAS


Degradacin de 2,4-D

Degradacin de 2,4,5-T

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CAPITULO 2
2. Citocromo p-450 (CYP450)
Todos los enzimas de esta familia son homoprotenas que cuando se combinan,
cuando estn reducidas absorben a 450 nm. Son enzimas que se encuentran en
el retculo endoplasmtico liso y su mecanismo de accin es el siguiente: en primer
lugar la molcula de hierro presente en la enzima ha de estar en forma de Fe 3+,
atrapndose el sustrato al citocromo frrico, formndose el complejo citocromoxenobitico reducido. Un electrn es transferido al tomo Fe, pasando ste a su
estado ferroso (Fe2+), esta transferencia se lleva a cabo a travs de NADPH. El
complejo al combinarse con oxgeno, se forma un complejo citocromo-xenobiticooxgeno, que sufrir una segunda reduccin por accin del NADPH. Este

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intermediario pierde una molcula de agua dejando un complejo (FeO)3+ que


directamente oxida el sustrato, por ltimo el frmaco se libera oxidado, quedando de
nuevo el citocromo en forma de Fe3+. El citocromo p-450 engloba varias familias.
Hay muchos citocromos P, pero en el metabolismo de los xenobiticos encontramos
a las familias 1, 2 y 3 (CYP1, CYP2 y CYP3).Dentro de Cada familia encontramos
subfamilias que se denomina con letras y dentro de las subfamilias encontramos
isoformas que se denomina con nmero. Cuando se habla del metabolismo de un
xenobitico que se realiza a travs del citocromo p, la enzima se denomina con el
nmero de familia, subfamilia y la isoforma: CYP2C9

Todas son protenas caracterizadas qumicamente, funcional y estructuralmente.


F
a
m
ili

Sub

Iso

fam

for

ilia

ma

A
B

1,
2
1

Familia 1: son pocos los frmacos que se


metabolizan
importante

por
en

hidrocarburos,

estas
el
de

enzimas,

es

metabolismo

de

contaminantes

ambientales y algunos txicos. Cafena y teofilina.


Familia 2: es ms importante, las enzimas de esta familia sobre todo las de la clase
B y C (CYP2C9), metabolizan varios xenobiticos. Los frmacos no tienen
especificidad frmaco-enzima, la mayor parte pueden metabolizarse por enzimas
diferentes, lo que su hay es enzimas preferentes. Esta familia presenta
polimorfismos genticos, en diferentes individuos encontramos la misa enzima con
diferencias estructurales pequeas, con funcionalidad diferente, por tanto el
metabolismo de los frmacos tambin ser diferente. Es importante sobre todo en
frmacos con margen de seguridad pequeos.
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Fa

Subf

Iso

mi

amil

for

lia

ia

ma

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6,7,
13

8,9,

C
2

18,

19

1
1

Familia 3: es cuantitativamente ms importante en el metabolismo de los frmacos,


hay dos isoenzimas que participan en el metabolismo de ms del 50% de los
frmacos la CYP3A4 y la CYP3A5. Aunque no sea la ruta principal todos los
xenobiticos se metaboliza por estas familias en alguna fase. Este hecho hace que
sean protagonistas en muchas interacciones, debido a reacciones de competicin. Si
a un individuo se le aplican dos frmacos y uno tiene mucha afinidad por la enzima
lo que har es inhibir la enzima. Las fumarocumarinas son compuestos presentes en
el zumo de pomelo que inhibe al citocromo p-450 dando lugar a una inhibicin
irreversible del CYP3A4. Nos encontramos con frmacos y contaminantes
ambientales que actan como inductores de la enzima, que aumenta su actividad, es
decir, aumenta su metabolismo, disminuyendo la accin de los frmacos.

Sub

Is

fam

of

ilia

or
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il

ia

a
3,

4,
5,
7

3. ISOFORMAS DE CITOCROMO P450


(hidroxilan muchsimos xenobiticos en la fase 1 de su metabolismo)
La hidroxilacin es la principal reaccin involucrada en la fase 1. Las enzimas de las
cuales depende se denominan monooxigenasas o citocromos P450. Se estima que hay
alrededor de 57 genes que codifican para citocromo P450 en seres humanos. La reaccin
catalizada por una monooxigenasa (citocromo P450) es como sigue:
RH + 02 + NADPH + H+ R-OH + H20 + NADP
Donde RH puede representar una variedad muy amplia de xenobiticos, entre ellos
frmacos, carcingenos, plaguicidas, productos del petrleo y contaminantes (como una
mezcla de PCB). Adems, los compuestos endgenos, como ciertos esteroides,
eicosanoides, cidos grasos y retinoides, tambin son sustratos. Los sustratos por lo general
son lipofilicos y se vuelven ms hidrofilicos mediante hidroxilacin. El citocromo P450 se
considera el biocatalitico ms verstil conocido. El mecanismo de reaccin real es complejo
y ya se describi brevemente (fig. 12-6). Se ha mostrado mediante el uso de 180 2 que un
tomo de oxigeno entra a R-OH, y un tomo entra a agua. Este destino doble del oxgeno
explica la denominacin anterior de las monooxigenasas como oxidasas de funcin
mixta. La reaccin catalizada por el citocromo P450 tambin puede representarse como
sigue:
Citocromo P450 reducido

citocromo P450 oxidado


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RH + 02 R-OH + H20
El citocromo P450 se denomina asi porque la enzima se descubri cuando se not que
preparaciones de microsomas que se haban reducido qumicamente y despus expuesto a
monxido de carbono mostraban un pico definido en 450 nm. Los microsomas contienen
fragmentos del retculo endoplasmico, donde esta ubicado gran parte del contenido del
P450 de las celulas (vease mas adelante). Entre las razones por las cuales esta enzima es
importante figura el hecho de que alrededor de 50% de los frmacos que los seres humanos
ingieren con frecuencia, se metaboliza mediante isoformas de citocromo P450; estas
enzimas tambin actan sobre diversos carcingenos y contaminantes. Los principales
citocromos P450 en el metabolismo de frmacos son miembros de las familias CYP1,
CYP2 y CYP3.
4. REACCIONES DE CONJUGACION PREPARAN A LOS XENOBIOTICOS
PARA EXCRECION EN LA FASE 2 DE SU METABOLISMO
En las reacciones de fase 1, los xenobiticos por lo general se convierten en derivados
hidroxilados mas polares. En las reacciones de fase 2, estos derivados se conjugan con
molculas como cido glucuronico, sulfato o glutatin. Esto los hace an ms
hidrosolubles, y finalmente se excretan en la orina o la bilis.
Aqu se describen cinco tipos de reacciones de fase 2:
Glucuronidacin
las reacciones mediante las cuales los xenobioticos se glucuronidan son en esencia
similares. El cido UDP glucuronico es el donador de glucuronil, y diversas
glucuronosiltransferasas, presentes tanto en el reticulo endoplasmico como en el
citosol, son los cataliticos. Las moleculas como el 2-acetilaminofluoreno (un
carcinogeno), anilina, acido benzoico, meprobamato (un tranquilizante), fenol y
muchos esteroides, se excretan como glucuronidos. El glucuronido puede estar fijo a

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oxgeno, nitrogeno o grupos azufre de los sustratos. La glucuronidacin probablemente


es la reaccion de conjugacin ms frecuente.
Sulfacion
Algunos alcoholes, arilaminas y fenoles son sulfatados. El donador de sulfato en estas
reacciones de sulfacion biolgicas y otras (p. ej., sulfacion de esteroides,
glucosaminoglucanos, glucolipidos y glucoproteinas) es el adenosina 3'-fosfato-5'fosfosulfato (PAPS) (cap. 24); este compuesto se llama sulfato activo.
Propiedades del citocromo P450

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Conjugacin con glutatin


El glutation (y-glutamil-cisteinilglicina) es un tripeptido que consta de acido glutamico,
cisteina y glicina (fig. 3-3). El glutation suele abreviarse GSH (debido al grupo sulfhidrilo
de su cisteina, que es la parte importante de la molecula). Varios xenobioticos electrofilicos
en potencia toxicos (como ciertos carcinogenos) se conjugan hacia el GSH nucleofilico en
reacciones que pueden representarse como sigue:
R + GSH R S G
Donde R = un xenobitico electrofilico. Las enzimas que catalizan estas reacciones se
llaman glutation S-transferasas y estan presentes en cantidades altas en el citosol
heptico, y en cantidades ms bajas en otros tejidos. Varias glutatin S-transferasas estn
presentes en el tejido humano. Muestran diferentes especificidades de sustrato, y pueden
separarse mediante tcnicas electroforeticas y de otros tipos. Si los xenobioticos en
potencia txicos no se conjugaran hacia GSH, estaran libres para combinarse de manera
covalente con DNA, RNA, o protena celular y, as, podran llevar a serio dano celular. Por
ende, el GSH es un importante mecanismo de defensa contra ciertos compuestos txicos,
como algunos frmacos y carcingenos. Si se disminuyen las concentraciones de GSH en
un tejido como el hgado (como puede lograrse mediante la administracin a ratas de
ciertos compuestos que reaccionan con el GSH), puede mostrarse que ese tejido es ms
susceptible a lesin por diversas sustancias qumicas que en circunstancias normales se
conjugaran con GSH. Los conjugados de glutatin quedan sujetos a metabolismo
adicional antes de excrecin. Los grupos glutamil y glicinil que pertenecen al glutatin se
eliminan mediante enzimas especficas, y un grupo acetilo (donado por la acetil-CoA) se
anade al grupo amino de la porcin cisteinil restante. El compuesto resultante es un cido
mercapturico, un conjugado de L-acetilcisteina, que despus se excreta en la orina. El
glutatin tiene otras funciones importantes en clulas de ser humano, adems de su funcin
en el metabolismo de xenobiticos.

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a. Participa en la descomposicin de perxido de hidrogeno en potencia


toxico en la reaccin catalizada por glutatin peroxidasa (cap. 21).
b. Es un importante reductor intracelular, que ayuda a mantener grupos SH
esenciales de enzimas en su estado reducido. Esta funcion se comenta en el
capitulo 21, y su participacin en la anemia hemolitica causada por
deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa se comenta en los
capitulos21 y 52.
c. Un ciclo metablico que comprende GSH como un acarreador ha quedado
implicado en el transporte de ciertos aminocidos a travs de membranas
en los riones. A continuacin se muestra la primera reaccin del ciclo.
Aminocido + GSH y-glutamil aminoacido+ Cisteinilglicina
Esta reaccin ayuda a transferir ciertos aminocidos a travs de la membrana plasmtica; el
aminocido despus se hidroliza desde su complejo con GSH, y el GSH se vuelve a
sintetizar a partir de cisteinilglicina. La enzima que cataliza la reaccin anterior es la yglutamiltransferasa (GGT). Esta presente en la membrana plasmtica de clulas de los
tbulos renales y clulas de conductillos biliares, y en el retculo endoplasmico de
hepatocitos. La enzima tiene valor diagnostico porque se libera hacia la sangre desde
clulas hepticas en diversas enfermedades hepatobiliares.
Otras reacciones
Las otras dos reacciones ms importantes son acetilacin y metilacin.
a. Acetilacin: est representada por.
X + Acetil-CoA Acetil-X + CoA
Donde X representa un xenobitico. Al igual que para otras reacciones de
acetilacin, la acetil-CoA (acetato activo) es el donador de acetilo. Estas reacciones
son catalizadas por acetiltransferasas presentes en el citosol de varios tejidos, en
particular el hgado. El frmaco isoniazida, que se usa en el tratamiento de
tuberculosis,

queda

sujeto

acetilacion.

Hay

tipos

polimorficos

de

acetiltransferasas, lo que da por resultado individuos que se clasifican como


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acetiladores lentos o rapidos, e influyen sobre el ndice de depuracin de frmacos


como isoniazida desde la sangre. Los acetiladores lentos estn ms sujetos a ciertos
efectos txicos de la isoniazida porque el frmaco persiste durante ms tiempo en
estos individuos.
b. Metilacin
Algunos xenobiticos quedan sujetos a metilacin por metiltransferasas, empleando
S-adenosilmetionina como el donador de metilo.
5. LA EDAD, EL SEXO Y OTROS FACTORES AFECTAN LAS ACTIVIDADES DE
ENZIMAS QUE METABOLIZAN XENOBIOTICOS

Diversos factores influyen sobre las actividades de las enzimas que metabolizan
xenobiticos. Las actividades de estas enzimas pueden diferir considerablemente entre
especies. De este modo, por ejemplo, la posible toxicidad o carcinogenicidad de
xenobiticos no se puede extrapolar libremente desde una especie hacia otra. Hay
diferencias importantes de las actividades de enzimas entre los individuos, muchas de las
cuales parecen deberse a factores genticos. Las actividades de estas enzimas varan de
acuerdo con la edad y el sexo. La ingestin de diversos xenobiticos, como el fenobarbital,
PCB, o ciertos hidrocarburos, puede causar induccin de enzima. De este modo, al evaluar
respuestas bioqumicas a xenobiticos es importante saber si un individuo ha quedado
expuesto o no a estos agentes inductores. (Cuando se obtiene una historia clnica siempre
tiene importancia que el interrogatorio incluya preguntas respecto a si el paciente ha estado
tomando algn frmaco u otras preparaciones teraputicas.) Los metabolitos de ciertos
xenobiticos pueden inhibir o estimular las actividades de enzimas que metabolizan
xenobiticos. De nuevo, esto puede influir sobre las dosis de ciertos frmacos que se
administran a pacientes. Diversas enfermedades (p. ej., cirrosis del hgado) pueden afectar
las actividades de enzimas que metabolizan frmacos, lo que a veces exige ajuste de las
dosificaciones de diversos frmacos para pacientes que tienen estos trastornos.

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6. LAS RESPUESTAS A XENOBIOTICOS INCLUYEN EFECTOS


FARMACOLOGICOS,
TOXICOS, INMUNITARIOS Y CARCINOGENICOS
Los xenobiticos se metabolizan en el cuerpo mediante las reacciones descritas. Cuando el
xenobitico es un frmaco, las reacciones de fase 1 pueden producir su forma activa o
disminuir o terminar su accin si es activo desde el punto de vista farmacolgico en el
cuerpo sin metabolismo previo. Los diversos efectos producidos por frmacos comprenden
el rea de estudio de la farmacologa; aqu es importante apreciar que los frmacos actan
principalmente por medio de mecanismos bioqumicos. En el cuadro 53-2 se resumen
cuatro reacciones importantes a frmacos, que reflejan diferencias determinadas por
mecanismos genticos de la estructura de enzima y protena entre individuos parte del
campo de estudio conocido como farmacogenetica. Esta rea de la ciencia se ha definido
como el estudio de la contribucin de factores genticos a la variacin en la respuesta a
frmacos y la toxicidad. Los polimorfismos que afectan el metabolismo de frmacos
pueden ocurrir en cualquiera de las enzimas que participan en el metabolismo de frmacos
(incluso citocromos P450), en transportadores y en receptores. Ciertos xenobiticos son
muy txicos incluso a concentraciones bajas (p. ej., cianuro). Por otro lado, algunos
xenobiticos, entre ellos frmacos, no ejercen algunos efectos txicos si se administran en
cantidades suficientes. Los efectos txicos de los xenobiticos cubren un amplio espectro,
pero los principales efectos pueden considerarse en tres encabezados generales (fig. 53-1).
El primero es lesin celular (citotoxicidad), que puede ser suficientemente grave como para
originar muerte celular. Hay muchos mecanismos mediante los cuales los xenobiticos
lesionan clulas. El que se considera aqu es la unin covalente a macromolculas celulares
de especies reactivas de xenobiticos producidas por el metabolismo. Estos blancos
macromoleculares comprenden DNA, RNA y protena. Si la macromolcula a la cual el
xenobitico reactivo se une es esencial para la supervivencia celular a corto plazo, por
ejemplo, una protena o enzima involucrada en alguna funcin celular crucial, como la
fosforilacion oxidativa o la regulacin de la permeabilidad de la membrana plasmtica,
efectos graves sobre la funcin celular podran hacerse evidentes con bastante rapidez. En
segundo lugar, la especie reactiva de un xenobitico puede unirse a una protena, y alterar
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su antigenicidad. Se dice que el xenobitico acta como un hapteno, esto es, una molcula
pequea que por si misma no estimula la sntesis de anticuerpos, pero que se combinara con
anticuerpo una vez formados. Los anticuerpos resultantes entonces pueden daar a la clula
por medio de varios mecanismos inmunitarios que a grandes rasgos perturban procesos
bioqumicos celulares normales. En tercer lugar, se cree que las reacciones de especies
activadas de carcingenos qumicos con DNA tienen gran importancia en la carcinogenesis
qumica. Algunas sustancias quimicas (p. ej., benzo[a]pireno) requieren activacin por
monooxigenasas en el retculo endoplasmico para hacerse carcinognicas (de este modo, se
llaman carcingenos indirectos). Asi, las actividades de las monooxigenasas y de otras
enzimas que metabolizan xenobioticos presentes en el retculo endoplasmico, ayudan a
determinar si esos compuestos se hacen carcinognicos o se destoxifican. Otras
sustancias qumicas (p. ej., diversos agentes alquilantes) pueden reaccionar de manera
directa (carcingenos directos) con DNA sin pasar por activacin qumica intracelular. La
enzima epxido hidrolasa despierta inters porque puede ejercer un efecto protector contra
ciertos carcingenos. Los productos de la accin de ciertas monooxigenasas sobre algunos
sustratos pro carcingenos son epoxidos. Estos ultimos son muy reactivos y mutagenicos o
carcinognicos o ambos. La epoxido hidrolasa al igual que el citocromo P450, tambin
presente en las membranas del retculo endoplasmico acta sobre estos compuestos, y los
convierte en dihidrodioles mucho menos reactivos. La reaccin catalizada por la epxido
hidrolasa puede representarse como sigue:

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7. LA FARMACOGENOMICA IMPULSARA LA CREACION DE FARMACOS


NUEVOS Y MAS SEGUROS

Como se indic, la farmacogenetica es el estudio de la contribucin de los factores


genticos a la variacin de la respuesta a far macos y la toxicidad. Como resultado del
progreso hecho en la secuenciacin del genoma humano, a ltimas fechas se ha creado un
nuevo campo de estudio: la farmacogenomica. Se ha definido como el uso de informacin y
tecnologas genmicas para optimizar el descubrimiento y el desarrollo de blancos
farmacolgicos y frmacos. Se fundamenta en la farmacogenetica, pero cubre una esfera de
actividad ms amplia. La informacin proveniente de la genmica, proteomica,
bioinformtica y otras disciplinas como la bioqumica y la toxicologa se integraran para
hacer posible la sntesis de frmacos ms nuevos y ms seguros. A medida que se
determinen las secuencias de todos los genes del ser humano y sus protenas codificadas,
esto revelara muchos nuevos blancos para acciones farmacolgicas. Tambin revelara
polimorfismos de enzimas y protenas relacionadas con el metabolismo, la accin y la
toxicidad de frmacos. Se construirn micro arreglos capaces de detectarlos, lo que
permitir investigar a individuos respecto a polimorfismos en potencia perjudiciales antes

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del inicio de farmacoterapia. Ya se dispone de chips de gen para analizar ciertos genotipos
de P450 (p. ej., para CYP2D6, cuyo producto de gen participa en el metabolismo de
muchos antidepresivos, antipsicticos, (3-bloqueadores y algunos quimioterapicos). En la
figura 53-2 se resumen algunos mtodos para crear nuevos frmacos. Las ideas clave
importantes del desarrollo de nuevos frmacos son mejorar el tratamiento y proporcionar
frmacos personalizados ms seguros, tomando en cuenta polimorfismos y otros factores
genticos y ambientales. Se ha estimado que cada ano, tan solo en Estados Unidos, ocurren
alrededor de 100 000 muertes por reacciones adversas a frmacos. Se espera que la nueva
informacin proporcionada por estudios en las diversas reas que se indican en la figura 532, y en otras reas se traduzca en terapias exitosas y a la postre tambin en una nueva era de
teraputica personalizada. Sin embargo, queda mucho trabajo por hacer antes de que esto
sea alcanzable.

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CONCLUSIONES
Un organismo o clula que adquiere la capacidad de destoxificar un xenobitico
ms rpidamente es capaz de tolerar cantidades superiores del mismo, las cuales
seran txicas o afectaran negativamente al individuo normal o clula. Puede
producirse mediante R. enzimticas (fases I y II) no-enzimticas.
A pesar de los estudios realizados hasta el momento, se conocen pocos mtodos
para prevenir o eliminar la resistencia a pesticidas o agentes quimioteraputicos, a
no ser mediante la eliminacin o disminucin de su uso, sustituyndolos por nuevos
agentes. Los programas de proteccin de la salud pblica deben considerar el
control adecuado de los pesticidas para evitar enfermedades no controlables a largo
plazo. La resistencia es un fenmeno natural de los sistemas biolgicos y los
humanos deben aprender a vivir y arreglrselas con el amplio uso de agentes
qumicos y otras tecnologas.
los xenobiticos legalmente permitidos pueden ser nocivos si se emplean a dosis
superiores a las autorizadas o si no se respetan sus periodos de suspensin o
retirada.
Se deben implementar y mantener programas de vigilancia epidemiolgica, sobre
aquellas poblaciones con ms riesgo de vulnerabilidad genmica.
Los xenobiticos al no ser conjugados con el glutatin pueden causar efectos graves
en el ser humano, pues causan dao celular o carcinogenecidad.
El exceso de sustancias xenobiticas en el cuerpo humano pueden terminar siendo
dainas para todo el cuerpo humano ya que descontrolan algunas funciones, por lo
que debe consumirse moderadamente.

Recomendaciones

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Los procesos ms importantes por los que se degradan los compuestos xenobiticos
son la fotodegradacin por radiaciones solares, los procesos de oxidacin y
reduccin qumica y la biodegradacin por los microorganismos. Pero debido a su
estructura inusual, algunos xenobiticos persisten mucho tiempo en la biosfera sin
alterarse y por eso se dice que son recalcitrantes a la biodegradacin, llegando a ser
contaminantes.
Para la gran mayora de los frmacos existe un nivel pequeo, pero medible, de
formacin de aductos, de manera que la mayor dificultad a la que hay que hacer
frente a la hora de tomar decisiones en el desarrollo farmacutico es la
interpretacin y relevancia de los resultados de cara a determinar el riesgo de una
posible reaccin adversa de naturaleza alrgica. El reto cientfico frente al que nos
enfrentamos es poder contestar adecuadamente a estas cuestiones: cul es el nivel
mximo aceptable de formacin de aductos?; qu dianas proteicas son relevantes
desde el punto de vista alrgico?; en definitiva, cmo poder anticipar el riesgo de
una posible reaccin alrgica en un nuevo compuesto, basados en los datos
analticos del metabolismo?

Bibliografa

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Frank C.
2005

Biotecnologa Ambiental. Ed. Tebar. Xenobiticos. Pg. 342

ngel S.
2008

Biotecnologa Medio ambiental. Ed. Acribia. Equilibrio Qumico. Pg.

424

Marn V.
2009

Xenobiticos (WEB)
(http://biquimicacent.us/bio-xenobiticos-quimica/teoria-4s.pdf)

pg. 29