Professional Documents
Culture Documents
Abstracto
Accin de la leptina hipotalmica promueve balance negativo de energa y
modula la homeostasis de la glucosa, adems de servir como una seal
permisiva a los ejes neuroendocrinos que controlan el crecimiento y la
reproduccin.
Desde el descubrimiento inicial de la leptina hace 20 aos, hemos aprendido
mucho sobre los mecanismos moleculares de accin de la leptina. Un aspecto
importante de esto ha sido la diseccin de los mecanismos celulares de
sealizacin de la leptina, y cmo las seales de leptina influencia fisiologa
especfica. La leptina acta a travs de la forma larga de la LepRb receptor de
leptina. Activacin LepRb y posteriores reclutas de fosforilacin de la tirosina y
activa mltiples vas de sealizacin, incluyendo factores de transcripcin
STAT, SHP2 y sealizacin de ERK, el IRS-protena / va PI3Kinase y SH2B1.
Cada una de estas vas controla aspectos especficos de la accin de la leptina
y la fisiologa.
Importantes vas inhibitorias mediadas por supresor de
protenas de sealizacin de citoquinas y protena tirosina fosfatasas tambin
limitan la accin de la leptina fisiolgica. Esta revisin resume las vas de
sealizacin que participan por LepRb y sus efectos en el balance energtico,
la homeostasis de la glucosa, y la reproduccin.
Introduccin
La obesidad y sus comorbilidades muchos presentan un desafo significativo
para la salud pblica en los EE.UU.. Los costos de salud asociados con la
obesidad ascendieron a ms de $ 147 mil millones al ao. Adems de la carga
econmica, la obesidad resulta en la muerte prematura y la discapacidad por
accidente cerebrovascular, enfermedad cardiovascular y diabetes mellitus tipo
2. ( http://www.cdc.gov/obesity/data/adult.html accessed6 / 29/14 ).
Por otra parte, la epidemia de la obesidad ya no se limita a los EE.UU.. A nivel
mundial, ms de 1,4 mil millones de adultos con sobrepeso u obesidad en 2008
(Danaei et al.2011). Claramente, la necesidad de terapias anti-obesidad es
grande y cada vez ms grande, sin embargo, no hay tratamientos
farmacolgicos se han logrado ms que un xito mnimo en la promocin a
largo plazo la prdida de peso.
En su nivel ms bsico, el peso corporal se determina por la cantidad de
energa tomada en relacin con el gasto de energa (Schwartz et al. 2000). Si
la ingesta de energa excede el gasto de energa, el exceso de energa se
acumula en forma de triglicridos almacenados en el tejido adiposo, dando por
resultado el aumento de peso y la obesidad. Sin embargo, el cerebro integra
las seales de las reservas de energa a largo plazo con otros insumos
fisiolgicos para modular la ingesta de energa en relacin con el gasto de
energa. Cuando la energa adiposo (grasa) tiendas caen, el hambre aumenta y
disminuye el gasto de energa para defender las reservas de energa del
cuerpo; por el contrario, el cerebro responde a exceso nutricional al permitir
mayor gasto de energa y la disminucin de la alimentacin para mantener un
peso corporal constante.
Figura 1
La sealizacin de la leptina y la funcin biolgica. La leptina se une a LepRb,
la activacin de la tirosina quinasa JAK2 asociado. JAK2 activada fosforila la
cola intracelular de LepRb en tres residuos de tirosina. Fosforilada Tyr985
recluta SHP2, que participa en la sealizacin de ERK; Tyr985 tambin sirve
como abinding sitio para el regulador de retroalimentacin negativa, SOCS3.
Fosforilada Tyr1077 media parcialmente el control de la leptina de la
reproduccin; mientras STAT5 se une este sitio, STAT5 no parece participar en
este efecto de la leptina. Fosforilada Tyr1138 se acopla con el factor de
transcripcin STAT3.
LepRb sealizacin / STAT3 representa el principal mecanismo por el cual la
leptina regula el equilibrio de la energa, aunque los genes diana de STAT3 en
neuronas LepRb permanecen sin descubrir. La leptina tambin recluta a las
vas IRS2 / PI3K y SH2B1, aunque el mecanismo de su reclutamiento a LepRb
sigue siendo poco clara. Algunas acciones glucoreguladoras y reproductivos de
LepRb parecen estar mediados por seales desconocidas que funcionan
independientemente LepRb sitios de fosforilacin de tirosina.
Figura 2
Accin de la leptina hipotalmico. La leptina acta sobre su receptor (LepRb)
sobre las neuronas en una serie de ncleos hipotalmicos interconectados para
regular la saciedad, la funcin neuroendocrina, y el tono autonmico. En el
ncleo arqueado, la leptina controla el sistema de melanocortina a travs de
sus acciones opuestas sobre las neuronas POMC y AgRP.
ARC, ncleo
arqueado; Hipotlamo ventromedial, ncleo ventromedial del hipotlamo;
DMH, ncleo hipotalmico dorsomedial; LHA, rea hipotalmica lateral; PVH,
ncleo hipotalmico paraventricular; MC4R, melanocortina 4 receptor; POMC,
proopiomelanocortina; AgRP, pptido relacionado agouti.
La leptina y la LepRb
La leptina es una protena de 146 aminocidos producida en el tejido adiposo
blanco en proporcin a las tiendas de triglicridos (Frederich et al. 1995b). Una
vez secretada en la circulacin, la leptina viaja hasta el cerebro, donde entra
en el CNS, presumiblemente a travs de los plexos coroideos y rganos
circumventricular. En el cerebro, la leptina acta mediante la unin y la
activacin de la forma larga de LepRb, que se expresa principalmente en
subconjuntos especializados de neuronas en ciertos ncleos hipotalmicos y
tronco cerebral (Tartaglia 1997, Elias et al. 2000, Scott et al. 2009, Patterson et
al. 2011). Las mutaciones que inactivan LepRb, as como antagonistas de la
activacin LepRb, confirman que se requiere la unin a LepRb leptina para su
actividad biolgica (Chen et al. 1996, Shpilman et al. 2011). Mientras que el
gen LEPR codifica mltiples isoformas (Lepra-f en ratas), solo LepRb contiene el