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NOMBRE:

TANTALEAN DELGADO ANGELA


AULA Y SECCIN:
406 C
CICLO ACADMICO :
2015 I
FECHA DE ENTREGA:
25-06-15

UNIVERSID
AD SEOR
DE SIPAN

Biologa celular y
molecular

Terapia gnica

I.

INTRODUCCIN
En la actualidad, la dotacin gentica de una clula puede ser
modificada mediante la introduccin de un gen normal en el
organismo diana que sustituya al gen defectuoso en su funcin; es
lo que se denomina terapia gnica. La terapia gnica se puede
definir como el conjunto de tcnicas que permiten vehiculizar
secuencias de ADN o de ARN al interior de clulas diana, con
objeto de modular la expresin de determinadas protenas que se
encuentran alteradas, revirtiendo as el trastorno biolgico que ello
produce.

II.

III.

OBJETIVOS
Tratar de complementar o sustituir un gen defectuoso
introduciendo otra copia normal de ste en las clulas.
Inhibir o bloquear el funcionamiento de aquellos genes cuya
intervencin contribuye al desarrollo de la enfermedad (por
ejemplo los oncogenes).
Introducir material gentico que permita a la clula sintetizar
una protena que tenga un efecto teraputico nuevo (por
ejemplo introducir en las clulas copia de un gen que
obstaculice la replicacin de un virus).

MARCO TEORICO
A. DEFINICIN :
La terapia gnica o genoterapia es una tcnica
estudio, cuyo objetivo es el tratamiento
enfermedades genticas. Su principio es modificar
las clulas para inhibir la expresin de una
incurable o particularmente debilitante.

que est en
de ciertas
los genes de
enfermedad

En uno o ambos padres, portadores de una enfermedad


identificada que se sabe que ser obligatoriamente transmitida
a sus hijos, se puede realizar una modificacin del gen de las
clulas germinales (el espermatozoide o el vulo portador de
la informacin gentica) responsable de la enfermedad y podra
permitir as el no desarrollo de la enfermedad en el nio.
Tambin ciertas enfermedades familiares que se transmiten
genticamente como ciertos cnceres recurrentes en familias,
podran evitarse. Durante muchos aos, se han llevado a cabo
diversas pruebas con resultados ms o menos exitosos, aunque
esta tcnica mdicamente prometedora se enfrenta a
numerosos problemas ticos.

B. CLASIFICACIN :
En funcin del tipo celular diana, existen dos modalidades de
terapia gnica:
1) Terapia gnica de clulas germinales: aquella dirigida a
modificar la dotacin gentica de las clulas implicadas en la
formacin de vulos y espermatozoides y, por tanto,
transmisible a la descendencia.

Este tipo de terapia gnica sera la indicada para corregir


de forma definitiva las enfermedades congnitas, una
vez que la tcnica sea eficaz y segura, situacin que no
parece darse en el momento actual.

La terapia gnica de la linea germinal humana no ha


sido practicada debido:
A las limitaciones de la tecnologa de manipulacin
de las clulas germinales

considerandos ticos, en especial el peligro de la


modificacin del acervo gentico de la especie
humana.

El riesgo de potenciacin gentica, que derivara


en prcticas de eugenesia por seleccin artificial
de genes que confiriesen caracteres ventajosos
para el individuo.
2) Terapia gnica somtica: aquella dirigida a modificar la
dotacin gentica de clulas no germinales, es decir, de las
clulas somticas o constituyentes del organismo.

Por ello, la modificacin gentica no puede transmitirse a la


descendencia.

Por consenso general entre los investigadores y con la


legislacin actual, basada en motivos ticos y de seguridad,
solamente se llevan a cabo protocolos clnicos en este tipo
de terapia gnica.

En principio, la terapia gnica somtica no ha sido motivo de


reservas ticas, salvo las relacionadas con su posible
aplicacin a la ingeniera gentica de potenciacin, es decir,
toda manipulacin gentica cuyo objetivo sea potenciar
algn carcter, como la altura, sin pretender tratar
enfermedad alguna.

Por otra parte, y en funcin de la estrategia aplicada, la


terapia gnica tambin puede clasificarse en:

1) Terapia gnica in vivo: agrupa las tcnicas en las


que el material gentico se introduce directamente en
las clulas del organismo, sin que se produzca su
extraccin ni manipulacin in vitro.
La gran ventaja de las tcnicas in vivo sobre la
terapia gnica in vitro es su mayor sencillez.
Sin embargo, tienen el inconveniente de que el
grado de control sobre todo el proceso de
transferencia es menor, la eficiencia global es
tambin menor (dado que no pueden amplificarse
las clulas translcidas) y, finalmente, es difcil
conseguir un alto grado de especificidad tisular

2) Terapia gnica ex vivo: comprende todos aquellos


protocolos en los que las clulas a tratar son extradas
del paciente, aisladas, crecidas en cultivo y sometidas
al proceso de transferencia in vitro.
Una vez que se han seleccionado las clulas que han
sido efectivamente transducidas, se expanden en
cultivo y se introducen de nuevo en el paciente.
Sus principales ventajas son :
Permitir la eleccin del tipo de clula a tratar
Mantener un estrecho control sobre todo el proceso
Mayor eficacia de la transduccin gentica.

Los problemas ms importantes de esta modalidad


son:
La mayor complejidad y coste de los protocolos
La imposibilidad de translucir aquellos tejidos que
no son susceptibles de crecer en cultivo
Que existe siempre el riesgo inherente a la
manipulacin de las clulas en cuanto a problemas
de contaminacin

C. TRANSFERENCIA GNICA O GENE DELEVERY:

La terapia gnica requiere que se transfieran eficientemente


los genes clonados a clulas enfermas, de manera que los
genes introducidos sean expresados en cantidad adecuada.
Tras la transferencia gnica, los genes insertados se pueden
llegar a integrar en los cromosomas de la clula, o bien
quedar como elementos genticos extra cromosmicos
(episomas).
Para cualquier tipo de gene delivery se necesita un vector de
transferencia que transporte, proteja y transfiera el gen
teraputico de forma segura y eficaz y que adems le
confiera la especificidad de alcanzar nicamente a las
clulas diana.

a. Genes integrados en cromosomas :


La ventaja de que el gen se integre en el cromosoma es
que puede perpetuarse por replicacin cromosmica tras
la divisin celular. Como las clulas de la progenie
tambin contienen los genes introducidos, se puede
obtener una expresin estable a largo plazo.
La transferencia eficiente de genes a las clulas madre y
la posterior estable expresin del gen estable ofrece, por
tanto, la posibilidad de curar un trastorno gentico.
b. Genes no integrados :
Algunos sistemas de transferencia gnica estn diseados
para insertar genes en clulas donde pueden quedar
como elementos extracromosmicos (episomas) y tener
una expresin elevada.
El resultado es que la posibilidad de curar un trastorno
gentico puede ser remota: harn falta tratamientos
repetidos de terapia gnica.
Sin embargo, en algunos casos puede ser que no haga
falta una expresin estable a largo plazo, las terapias
gnicas contra el cncer suelen implicar la transferencia y
expresin de genes a clulas cancerosas con la intencin
de eliminarlas.
Una vez eliminado el tumor, el gen teraputico puede no
ser necesario nunca ms.
D. METODOS DE TRANSFERENCIA GENETICA :
Los principales sistemas de transferencia pueden agruparse en
dos tipos: los mtodos fsico-qumicos y los vectores virales.
a) Los mtodos de transferencia gnica fsico-qumicos o no
virales : fueron los primeros en ser desarrollados.
En general, presentan las siguientes ventajas:
son sencillos de preparar, lo que permite su
produccin de forma industrial;
no tienen limitaciones en cuanto al tamao del ADN
que pueden transferir;
son poco txicos
no son inmunognicos.
Los inconvenientes de estos mtodos son su baja eficacia de
transduccin de las clulas diana y que algunos de ellos slo
pueden utilizarse in vitro.

b) Los vectores virales : Los virus constituyen la forma ms


eficaz de transferir genes teraputicos al interior de las
clulas diana, y son los vectores ms utilizados en terapia
gnica.
Los virus estn constituidos por pequeos cidos nucleicos
(ADN o ARN) encapsulados en envolturas proteicas que los
protegen y les permiten entrar en las clulas.
Una vez en el interior de la clula, la informacin contenida
en el cido nucleico dirige la sntesis de protenas virales,
aprovechando el sistema sintetizador (ribosomas) y el
aparato productor de energa (mitocondrias) de la clula
husped; de este modo se generan nuevos viriones.
Los principales tipos de vectores son: Los Retrovirus, los
Adenovirus, los virus asociados a los adenovirus, los
liposomas y el DNA desnudo

E. TERAPIA ANTISENTIDO:
El trmino antisentido se aplica a secuencias cortas de ADN o
ARN (oligonucletidos) diseadas para ser complementarias de
secuencias gnicas especficas, con el fin de interferir el flujo de
informacin gentica.
Los agentes teraputicos antisentido inhiben la sntesis
proteica al interferir los procesos de transcripcin y/o
traduccin. Existen tres clases principales:
a. Secuencias antisentido: derivan de cidos nucleicos que se
unen (hibridan) con hebras de ARNm citoslicas) o de ARNhn
(precursor nuclear del ARNm), a travs de puentes de

hidrgeno,
por
complementariedad
de
las
bases
correspondientes del cido nucleico. Normalmente, las
secuencias anti sentido son secuencias cortas de cido
nucleico, por lo que habitualmente se les denomina
oligonucletidos anti sentido.
b.

Secuencias antign: de forma similar a las secuencias


antisentido, las secuencias antign se hibridan al ADN de
doble hebra localizado en el ncleo, creando secuencias en
triple hlice que bloquean la transcripcin del gen
correspondiente, bien directamente o bien interfiriendo en la
unin de protenas a secuencias especficas del ADN.
c. Ribozimas:
los
ARN
antisentido
pueden
catalizar
enzimticamente la hidrlisis de secuencias especficas de
ARNm. Estos ARN catalticos se denominan ribozimas, y
actan sobre sustratos naturales concretos, pero en el caso
de la terapia antisentido se disean de forman que combinen
dicha actividad cataltica con la posibilidad, de reconocer
especficamente diversas secuencias de ARN diana.
F. TERAPIA GNICA DE LAS ENFERMEDADES MONOGNICAS:
La terapia gnica fue inicialmente concebida como una
forma de tratamiento de enfermedades genticas causadas
por mutacin de un slo gen (monognicas), de las que se
conocen aproximadamente 4.000.
Las enfermedades hereditarias comprenden trastornos
de muy diversa ndole, en los que un gen defectuoso
determina que no se sintetice una protena especfica,
o bien que se elabore una protena anormal.
En ambos casos, la ausencia de la protena normal
puede ocasionar muy diversas manifestaciones
clnicas, segn la funcin estructural o enzimtica que
normalmente ejerce dicha protena en las clulas.
As, los cuadros varan desde leves, que no necesitan
tratamiento (como el daltonismo), hasta enfermedades
graves (como la fibrosis qustica y la hemofilia).
Los criterios para seleccionar una enfermedad humana
como candidata al tratamiento mediante terapia
gnica son:

La enfermedad ha de amenazar gravemente la


vida del paciente.

Los rganos, tejidos y tipos celulares afectados


por la enfermedad han de estar bien
caracterizados.
La versin normal del gen defectuoso debe haber
sido aislada y clonada.
El gen normal ha de poder ser introducido en una
fraccin significativa de clulas del tejido
afectado.
El gen debe poderse expresar adecuadamente,
generando una cantidad suficiente de protena
normal.

TERAPIA GNICA DEL CNCER :

En la actualidad se considera que las alteraciones genticas


desempean un papel esencial en la patogenia del cncer.
Por una parte, los oncogenes son genes que pueden producir
transformacin maligna cuando se expresan de forma
inadecuada debido a mutacin, a ampliacin, o a nueva
disposicin.
Los protooncogenes son los genes normales que
desempean un importante papel en la proliferacin y
diferenciacin celular normal, pero que son susceptibles de
ser mutados y convertirse en oncogenes, provocando la
aparicin de cncer.

TERAPIA GNICA DE LA INFECCIN POR VIH


Actualmente,
la
infeccin
por
el
Virus
de
la
Inmunodeficiencia Humana (VIH) se considera una
enfermedad gentica de carcter adquirido, ya que el virus
retro transcribe su ARN genmico e integra el ADN de doble
hlice resultante en el cromosoma de la clula husped, de
modo que es capaz de modular las funciones de la clula
para,finalmente,suprimir el sistema inmune.

Por ello,el SIDA es en la actualidad un claro objetivo de la


terapia gnica.
Se han realizado ya numerosos estudios sobre el tratamiento
de la infeccin por el VIH mediante terapia gnica,tanto in
vitro en diferentes lneas celulares como in vivo en animales
de experimentacin.
Asimismo,en la actualidad se estn ensayando diversos
protocolos clnicos de terapia gnica para el tratamiento del
SIDA.
Los ensayos clnicos en desarrollo utilizan mayoritariamente
tcnicas ex vivo.

G. PROBLEMAS DE APLICACIN DE LA TERAPIA GNICA:


Uno de los elementos que limitan el desarrollo de la Terapia
Gnica se basa en que este procedimiento puede ser empleado
en el tratamiento de mltiples enfermedades; sin embargo, su
aplicacin est matizada por determinados factores que
condicionan su uso.
1. Tipo
de
herencia:
las
enfermedades
mendelianas,
determinadas por la accin de un nico gen, son mejores
candidatas que las enfermedades multifactoriales que,
adems de depender de la accin conjunta de varios genes,
estn influidas por factores ambientales.
2. Patrn de herencia: las enfermedades recesivas son mejores
candidatas a ser tratadas mediante terapia gnica que las
dominantes.

3.

Naturaleza de la mutacin que causa la enfermedad: las


enfermedades que se generan por prdida de la funcin son
mejores candidatas que las que se generan como
consecuencia de una ganancia funcional.

4. Control de la expresin gnica: aquellos genes que no


necesitan un excesivo control de su expresin, son los ms
fciles de tratar.
5. Tamao del gen que se inserta en el vector: los genes con
secuencias de pequeo tamao son siempre mejores
candidatos, mientras que los genes de gran tamao pueden
ser difciles de transferir al interior de las clulas .
6. Tejido donde se manifiesta la enfermedad: la enfermedad
ser ms fcilmente tratable si se manifiesta en un tejido
cuyas clulas puedan ser extradas, cultivadas con facilidad
in vitro.

IV.

V.

Conclusiones
La Terapia Gnica es una gran promesa para el futuro, aplicable
a una variedad de enfermedades que han estado fuera del
alcance de la terapia convencional.
Pese a los problemas tcnicos de terapia gnica somtica, esta
temtica se ha ido desarrollando y siguen siendo una va muy
prometedora, para la lucha contra un buen nmero de
enfermedades genticas.
Existe un amplio acuerdo sobre la idea de que la terapia gnica
somtica no plantea problemas ticos distintos a los de
cualquier otro tratamiento teraputico nuevo en fase
experimental.

Referencias bibliogrficas

Lazo PA.Terapia gnica humana:tendencias y problemas. Med


Cln (Barc) 1996
Anderson WF. Human Gene Therapy. Science.1992.