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LLULL, vol.

17, 1994, 5-24

GENE Y MUTACION: UNA VISION HISTORICA


ANA BARAHONA ECHEVERRIA
Universidad Nacional Autnoma de Mxico

RES UMEN

ABSTRACT

El problema de la variacin ha
sido, desde Darwin, uno de los ms
importantes en la historia de la
Biologa. Desde entonces, este
problema ha sido debatido tanto en la
teorz'a evolutiva como en la ciencia
de la gentica. El propsito de este
trabajo es dar un panorama histrico
del concepto de mutacin durante el
nacimiento y desarrollo de la
gentica. Como este concepto ha
estado histricamente ligado al
concepto de gene, se requiere el
anlisis del desarrollo de ste ltimo
para estudiar el concepto de
mutacin. En este trabajo se describe
la relacin histrica de ambos
conceptos, gene y mutacin, y se
intenta mostrar cmo la nocin de
mutacin ha evolucionado, desde que
fue introducida como concepto en la
biologa por Hugo de Vries, hasta la
nocin de exn como unidad
funcional y evolutiva.

The problem of variation has


been, since Darwin, one of the most
important ones in the history of
biology. Since then, this problem
has long been debated in evolution
and in genetics. The aim of this
paper is to give a brief account of the
history of the concept of mutation
during the rise and development of
the science of genetics. As the
concept of mutation has been
historically linked to the concept of
gene, an analysis of the development
of the latter is necessary to further a
study on the concept of mutation.
This paper describes the historic
bond between both concepts, gene
and mutation, and it is intended to
show how the notion of mutation
has evolved, since it was introduced
by Hugo de Vries, up to the notion
of the exon as a functional and
evolving unit.

Palabras clave: Evolucin, Gentica, Historiografa.

Recibido el 21 de agosto de 1993

ANA BARAHONA ECHEVERRIA

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Introduccin
El impacto de la gentica en la teora evolutiva ha sido de gran
importancia, ya que ha permitido el estudio de la variacin y su herencia.
Entre los conceptos que la gentica introdujo en la evolucin cabe destacar el
concepto de gene y con ste el concepto de mutacin.
Existe una interdependencia en el desarrollo histrico de ambos
conceptos. La preocupacin fundamental de la gentica ha sido la naturaleza
del gene, su duplicacin y mutacin. En el desarrollo de la gentica podemos
notar que el gene ha sido definido de distintas formas, tales que han generado
conceptos de mutacin distintos y, ms an, se ha redefinido el trmino de
mutacin a connotaciones caractersticas ya se hable del gene como una unidad
abstracta o como una secuencia de nucletidos.
Este trabajo pretende mostrar cmo, durante el desarrollo de la gentica,
ambos conceptos estn ligados y cmo nuevas definiciones de gene involucran
nuevas definiciones de mutacin.
Al hacer un anlisis histrico de la gentica, es notable que ambos
conceptos han tenido un impacto fundamental en la teora de la evolucin en
la actualidad.
En la primera seccin de este trabajo se expone la introduccin del
mendelismo en la biologa y la inauguracin del concepto de mutacin como
formador de especies nuevas. En contraposicin con lo anterior y haciendo
valer el continuismo darwiniano, surgen tambin hiptesis acerca de la
herencia polignica y-nacen tambin las teoras del gene y la cromosmica de
la herencia que marcan el establecimiento de la gentica clsica. Estas teoras
explican cmo pueden superarse las principales objeciones a la teora de la
seleccin natural: la variacin continua aparece a travs de pequeos cambios
en los genes (mutaciones) y su transmisin sigue las leyes de Mendel.
En las secciones dos y tres se trata el desarrollo de la teora cromosmica
de la herencia y de la teora del gene y la mutacin respectivamente. Aqu, la
mutacin es concebida como fuente de la diversidad orgnica y anna para atacar
al gene y delimitar su tamao, estructura y funcin. Es durante este perodo
que surge la mutagnesis: se disean experimentos para probar la induccin de
mutaciones por radiacin. Este hecho ayud al desarrollo de campos de
radiacin gentica y provey, inmediatamente, oportunidades para el estudio de
los genomas sin tener que esperar la aparicin de mutaciones espontneas poco
frecuentes.

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La mayor contribucin de esta poca es la idea de que los genes


reproducen sus variaciones y de que el proceso de mutacin altera la funcin
del gene pero no su capacidad replicativa.
La ltima seccin habla de la estructura del gene en la actualidad:
estructura fina del gene y la explicacin molecular de la mutacin. Se
introducen el uso de mutgenos qumicos y el de los microorganismos. Son
importantes las hiptesis acerca de la fisiologa del gene en tanto que ste
codifica para las protenas. Al descubrirse que los genes estn fragmentados se
redefine la unidad funcional como aquella que codifica un dominio de una
protena. Se establece el modelo de la doble hlice que explica de una manera
fisicoqumica la replicacin y la mutacin. Tambin se redefine al gene
partiendo de su fisiologa, su recombinacin y mutacin como cistrn, recn
y mutn, y se establecen los lmites mnimos para cada uno de ellos.
El rpido desarrollo de la biologa molecular y la evidencia cada vez
mayor de los elementos mviles (secuencias de insercin, plasmidios,
transposones, bacterifagos, etc.) han hecho del gene y la mutacin conceptos
distintos de aquellos que maneja la gentica clsica. La evidencia molecular y,
antes de sta, la evidencia surgida del uso de la radiacin hacen de la mutacin
un evento cuya caracterstica fundamental es su carencia de direccin
adaptativa, es decir, la mutacin es un evento fortuito en relacin a la
adaptacin de los organismos.
I. Introduccin de los conceptos de gene y de mutacin
La introduccin del trmino mutacin a la biologa se debe a Hugo de
Vries, uno de los tres redescubridores de las leyes de Mendel. En 1901 publica
el primer tomo de su Teora de la Mutacin i . En este libro pretende demostrar
que el mendelismo no explica la transformacin de unas especies en otras,
sino que stas aparecen por grandes saltos, llamados mutaciones. De Vries
detect estas mutaciones trabajando con Oenothera lamarckiana, en la cual se
vean ciertas discontinuidades entre las plantas parentales y su descendencia.
Cada nueva unidad refiejaba un paso nuevo del proceso, separado
completamente del anterior. Para de Vries, las especies aparecen de pronto, es
decir, se originan de las especies parentales sin preparacin alguna y sin
formas transicionales. Esta teora de la mutacin, segn de Vries, no slo
explica el origen de las especies, sino tambin los procesos de hibridacin;
hibridacin y mutacin que son, entonces, las causantes de la variacin en la
naturaleza.

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De Vries equipara los sports de Darwin con la mutacin y recalca que este
fenmeno es aplicable a todos los seres vivos. Todos los caracteres de las
plantas y los animales aparecen por mutacin. Este tipo de variacin no estar
sujeto a la seleccin natural. En suma, llam mutacin al origen de una forma
nueva a partir de otra.
El concepto de mutacin tuvo tanta influencia en la gentica como el
mendelismo. La publicacin, en 1901, del primer tomo de la Teora de la
Mutacin tuvo gran impacto en la biologa, ya que explicaba el problema
general del mecanismo de la evolucin, mientras que los principios
mendelianos no tenan an una aplicabilidad universal.
Fue precisamente la mutacin, explicada como el modo por medio del
cual se originan las especies, la que se opuso a la seleccin de variaciones
pequeas propuesta por el darwinismo y di lugar a que muchos
experimentalistas repitieran o extendieran los experimentos devresianos a otros
campos.
Los efectos de esta aparicin, tanto en gentica terica como
experimental, son claros: el origen de nuevas caractersticas por pasos nicos
hizo posible que la gentica y la evolucin fuesen tratadas experimentalmente.
El redescubrimiento de las leyes de Mendel plante una herencia
particulada, es decir, una herencia que sostiene que los elementos germinales
transmiten los caracteres diferenciantes. En muchas teoras de la herencia
fueron propuestas unidades particuladas que sirven de determinadores
hereditarios. Tal es el caso de las unidades fisiolgicas de Spencer, gmulas de
Darwin, grupos micelares de Ngeli, pangenes de de Vries, plasomas de
Weisner, idioplasma de Hertwig, biforos de Weissmann, etc. Estas teoras, o
se desarrollaron de las teoras de Darwin (pangnesis), o bien a partir de los
estudios citolgicos del n cleo y los cromosomas: ninguna a partir de
descubrimientos experimentales.
Johannsen, en 1903 2 , remplaz la palabra de carcter unitario de estas
teoras particuladas por la palabra gene, partiendo del trmino pangene de
Darwin retomado por de Vries. Propuso este trmino para designar a aq-uellos
elementos presentes en los gametos que determinan las diferentes
caractersticas de los organismos. En 1909 3 introduce tres conceptos bsicos:
fenotipo para el carcter de un organismo, genotipo para su base factorial y los
factores mismos como genes.
Las introduccin del concepto de gene, por una parte, pretende aclarar la
confusin entre el carcter y la base de la transmisin, siendo el primero el

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producto de la actividad del segundo. De este modo la mutacin adquiere una


connotacin ms precisa: cambios heredables en los genes. La mutacin, as,
se convierte en la fuente ltima de la variacin. A travs de la teora
cromosmica de la herencia y de la teora del gene se puntualizar la mutacin
y su papel en la evolucin.
Por otra parte plante una pregunta importante: cul es la base material
de los factores mendelianos (genes). Sutton (1902) indic la similitud entre la
segregacin mendeliana y la observacin citolgica de la separacin de los
cromosomas homlogos durante la mitosis y la miosis, sugiriendo que los
factores deban ser los cromosomas o parte de ellos. Esta idea tena una
objecin importante: se expresan ms caracteres en el adulto que pares de
cromosomas existentes. La resolucin de esta problemtica se debi
principalmente al trabajo de Morgan y sus estudiantes en la Universidad de
Columbia durante la segunda dcada del siglo XX.
II. La mutacin en la genetica y la evolucin
T. H. Morgan y muchos otros investigadores de principios del siglo XX
pensaban que la biologa no podra convertirse en ciencia mientras no
incorporara el mtodo experimental a las investigaciones biolgicas. De esta
forma Morgan se ve positivamente influenciado por los trabajos del botnico
Hugo de Vries, ya que ste ltimo incorporaba la experimentacin en los
estudios evolutivos. Hacia 1908 su trabajo con Drosophila melanogaster tena
el propsito inicial de demostrar la existencia de las mutaciones devresianas en
el reino anima14. Cuando sus resultados pudieron ser explicados por medio de
la gentica mendeliana, Morgan cambi sus puntos de vista con respecto a
esta teora y ms tarde con respecto a la seleccin natural. Las objeciones
principales de Morgan hacia la seleccin natural pueden resumirse en los
siguientes puntos: la seleccin es slo un factor negativo y no da cuenta de
los estados incipientes de estructuras altamente especializadas; si la seleccin
de variaciones individuales no produce nada nuevo, en tanto que no transgrede
los lmites de las especies, aun la seleccin ms rigurosa no podr explicar la
evolucin; pero si existen variaciones heredables denuo de los lmites de las
especies lineanas, que sean acumuladas en una misma direccin y capaces de
establecerse, se habr superado una de las crticas ms serias a la seleccin
natural.
Si bien Morgan inicialmente slo considera heredables las mutaciones
devresianas, ms tarde tambin concibe que las variaciones individuales son el
resultado de pequerias diferencias heredables. A estas diferencias del tipo
silvestre las llam mutaciones.


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Ms explcitamente, Morgan afirma que los mutantes se consideran


frecuentemente como aberraciones o modificaciones extremas, dando la
impresin de que el cambio mutacional involucra una gran separacin del tipo
original (como los saltos de Darwin, los cuales siendo alteraciones grandes
desartnonizan al individuo del ambiente al cual est adaptado). Sin embargo,
los cambios pequeos son mutaciones tan caractersticas como los cambios
gruesos.
Como las diferencias debidas a cambios en los genes son heredables, la
evolucin se dar a travs de cambios en ellos.
El hecho de que Morgan conservase el trinino mutacin para referirse a
las variaciones mendelianas pequerias confundi la variacin de grandes pasos,
que segn de Vries formar una nueva especie, con la variacin pequeria que
ocurre dentro de los lmites de una especie. Morgan incluy dentro del tnnino
mutacin variaciones de distintos tamaos y grados que se heredan de manera
mendeliana.
Morgan, durante 1915,5 cambia su actitud hacia la seleccin natural,
abandonando la teora mutacionista de de Vries como explicacin evolutiva.
Los trabajos de Davis [19121 6 sobre Oenothera lamarckiana demostraron que
aquellas variaciones que de Vries tom como mutaciones eran
recombinaciones de caracteres hbridos de las formas parentales, las cuales
estaban de acuerdo con las leyes mendelianas. Esto hizo que muchos
investigadores, incluyendo a Morgan, abandonaran la posicin devresiana.
Tambin el descubrimiento de balance de letales de Muller [1914] 7 contribuy
a rechazar definitivamente la teora de la mutacin que sostena de Vries. El
concepto de balance de letales (genes letales que permanecen en una poblacin
porque su naturaleza letal solo es patente en condicin homciga) estaba de
acuerdo con la teora medeliana y pareca, entonces, que las variaciones
devresianas no eran tan grandes como de Vries pensaba, es decir, no eran a
nivel de especie. El decaimiento de la teora mutacionista fue un factor
importante en Morgan para tratar de explicar la seleccin natural en trminos
mendelianos.
Muchos descubrimientos durante estos aos contribuyeron a la
incorporacin del mendelismo a la teora cromosmica de la herencia. Algunos
de ellos fueron el efecto de posicin, interaccin gnica, recombinacin y
ligamiento, y sobre todo, la idea de genes modificadores. Estos genes
modificadores son un conjunto de genes que pueden afectar el modo en el cual
se expresan otro conjunto de genes, explicando la produccin de pequerias
gradaciones entre los caracteres mendelianos. La fuerza de expresin de un
carcter depender de los genes modificadores presentes. La seleccin podr

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incrementar o disminuir su n mero producindose infinidad de fortnas


intermedias que explicaran la variacin continua de la que Darwin hablaba.
La teora cromosmica de la herencia, basndose en los estudios acerca de
la ocurrencia de las mutaciones espontneas estableci que: 1) stas ocurren en
un solo miembro del par de genes, no en ambos al mismo tiempo; 2) la
misma mutacin es recurrente, lo cual indica que el proceso es especfico y
ordenado; 3) tambin establece la existencia de la mutacin reversa, la cual es
importante como criterio gentico para establecer que la mutacin no significa
la prdida del gene original.
Con esta evidencia se deriv la idea de que las mutaciones son cambios en
los genes. Segn esta teora, el tipo silvestre son genes especficos en los
cromosomas, relativamente estables durante largos perodos de tiempo. Para
Morgan no hay evidencia de que los genes aparezcan ms que como cambios
en la constitucin de genes ya existentes, y no de novo. El nmero total de
genes de cada especie permanecer constante. Sin embargo, estos n meros
podrn alterarse por poliploida o por cambios en los cromosomas, incluyendo
la unin de dos cromosomas para formar uno, o el rompimiento de uno para
formar dos. Para Morgan estos ltimos cambios tambin son mutaciones y se
originan igual que las pequeas variaciones individuales. El material de la
evolucin, queda claro, sern las mutaciones y las combinaciones nuevas de
caracteres ya existentes.
Pero, j,qu son los genes? Ya que se localizaron en los cromosomas, la
pregunta siguiente era si tenan una base real, es decir, si eran cuerpos
qumicos o fsicos. Es por esto que habra que estudiar al gene por sus efectos,
ya que no era posible de manera qumica o fsica, enfoque que sera posible
cuando Watson y Crick propusieron su modelo de la doble hlice en 19538.
Para Morgan, sin embargo, el problema ser la transmisin del gene, no su
fisiologa.
As, la teora de la herencia que Morgan propone es la combinacin de
dos lneas: la teora cromosmica, seg n la cual los cromosomas son los
agentes transmisores hereditarios, y la teora mendeliana, que postula factores
hereditarios que se segregan y renen en la produccin de huevos y espermas.
III. Gene y mutgnesis
Una de las grandes contribuciones de la gentica morganiana consiste en
la demostracin de la existencia de los genes. Estos son pequeas partculas
ultramicroscpicas, cuyas influencias afectan a toda la clula, y tienen un
papel muy importante en la determinacin de las sustancias, estructuras y
actividades celulares, afectando a todo el organismo.

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La principal caracterstica de los genes es su capacidad de autorreplicacin


y autropropagacin. A pesar de que el gene vara, es decir, que muta, no pierde
esta capacidad; entonces, mutar es una caracterstica general que tiene que ver
con la estructura del gene mismo, y debe ser igual para todos ellos. Esto
tendr mucha importancia si se considera a los genes y su variacin como las
fuentes o races de la evolucin orgnica.
H. J. Muller, alumno de Morgan, hizo un anlisis conceptual de la
mutacin entre 1922 y 1932.
9 Originalmente, el trmino mutacin inclua
fenmenos distintos que no guardaban relacin alguna entre ellos; se haban
clasificado juntos slo porque producan tipos nuevos de apariencia repentina
(recombinacin, distribucin anormal de cromosomas y mutaciones
puntuales). Sin embargo, seg n Muller, deber considerarse mutacin slo a
los cambios en el gene individual.
Esta definicin estara de acuerdo con el espritu original, ya que la
mutacin era concebida como cambios fundamentales en la constitucin
hereditaria y nunca fueron intencionalmente includos casos de redistribucin
de las unidades hereditarias. En este sentido mutacin ser la alteracin del
gene, en donde alteracin significa cambio transmisible o al menos
propagable.
Para Muller la cuestin de si la evolucin es, en ltima instancia, debida
a la mutacin deber contestarse afirmativamente, ya que la definicin de gene
y de mutacin designan al gene como unidad hereditaria y a la mutacin como
cambio transmisible que le ocurre. En este sentido el mecanismo de la
evolucin se transforma en el problema de la forma, frecuencia y modo de
ocurrencia de las mutaciones.
Con este concepto de mutacin, Muller indica las caractersticas
principales acerca de la naturaleza del gene y de la mutacin: el gene es
estable; los genes tienen mutabilidad diferencial; algunos genes tienen una
direccin preferencial en el tipo de mutacin; la mutabilidad y direccin
diferenciales pueden, a su vez, alterarse por mutacin, es decir, la frecuencia de
mutacin est genticamente controlada y puede alterarse por mutacin en
otros loci; la dominancia del gene normal es ms completa que la expresada
por los mutantes; muchas mutaciones tienen efectos deletreos; las
mutaciones con efectos pequeos son ms frecuentes que las que producen
efectos ms marcados, es decir, son darwinianas en el sentido de que aquellos
pequeos cambios que sean menos deletreos podrn ser seleccionados.
Para Muller, estos puntos debern servir para construir una nueva teora
de la mutacin que gue las investigaciones y que inevitablemente conduzca a
la bsqueda de los agentes que las produzcan.

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Con Muller se inaugura una nueva rama de la gentica: la mutagnesis.


El empieza sus estudios utilizando rayos X y encuenua que en las clulas
germinales tratadas se producen mutaciones gnicas verdaderas en una alta
proporcin. En sus experimentos obtuvo mutaciones letales, semi-letales,
letales dominantes, mutaciones invisibles, etc. La tasa de mutacin despus de
radiacin es alta en proporcin al n mero de genes y por esta razn resulta un
anna perfecta para estudiar tanto el gene como la mutaci6n.
Para Muller, las mutaciones producidas por rayos X son similares a las
ocurridas de forma natural y su efecto no es nico: produce, adems de las
mutaciones puntuale, translocaciones, deleciones e inversiones. Los
resultados demostraron que el incremento en la dosis de rayos X causa un
incremento proporcional en la produccin de mutaciones.
En cuanto a las caractersticas de las mutaciones inducidas con respecto a
las naturales Muller conclur5 que: 1) la gran mayora son letales, el resto
reduce la viabilidad o la fertilidad; 2) hay ms recesivas que dominantes; 3)
muchos de los efectos visibles son relativamente inconspicuos; 4) aunque
aparezcan nuevas mutaciones, stas lo hacen con frecuencias de mutacin
repetidas; 5) se afectan todas las regiones de la cromatina, aunque las
mutaciones inducidas se distribuyen en zonas preferenciales; 6) hay mutacin
reversa; 7) la regla son mutaciones puntuales.
El hecho de que existan zonas preferenciales de mutacin llev6 al
descubrimiento, hecho por el mismo Muller, de zonas inertes y zonas activas,
demostrando que las zonas inertes mutan con la misma frecuencia que las
activas. Estas zonas inertes se asociaron con la heterocromatina cercana al
ncleo y a los telffineros10.
En cuanto a las mutaciones puntuales, dos limitaciones conceptuales
aparecieron al tratar de definirla. Primero, no exista una tcnica que pennitiera
demostrar las modificaciones qumicas del gene, y segundo, exista una
clasificacin ambigua de las mutaciones puntuales como aquellas que no eran
ni rearreglos pequeos ni gruesos. A partir de este conflicto se gener una
confrontacin entre los que defendan la existencia de las mutaciones genticas
y quienes crean en los rearreglos por rompimiento. Con estas hip6tesis
pretendan dar una base para entender el significado evolutivo de las
mutaciones.
Slo en 1954 11 Stadler tratar de dar una definicin del concepto de gene.
Este concepto se derivaba de los estudios experimentales y te6ricos con
Drosophila y maz y an permaneca ambiguo. El trrnino mutacin gentica
depende del concepto de gene que se use. Para Stadler es claro que la

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ambiguedad en el concepto de mutacin se derivaba de la ambiguedad en el


concepto de gene, es decir, cualquier definicin de mutacin presupone una
definicin de gene. Stadler propondra, entonces, una definicin operativa de
gene como el segmento ms pequeo del hilo gentico que se asocie
consistentemente con la ocurrencia especfica de un efecto fenotpico. La
mutacin gentica sera entonces aquel cambio en el gene con efectos
fenotpicos visibles y capaz de demostrar reversin. Es claro que, durante esta
poca, el concepto de gene y el de mutacin asociado a l quedan poco claros.
IV. Estructura del gene y la mutacin en la actualidad

El gene como unidad fisiolgica


Hasta 1940 el gene era considerado como la unidad fundamental de la
herencia, pero poco se saba acerca de cmo funcionaba. Los genes slo
podan idenficarse por mutaciones que producan aberraciones fenotpicas.
Estas alteraciones variaban desde aberraciones simples (vgr. color de ojos),
hasta cambios morfolgicos drsticos.
Un estudio sistemtico para asociar los genes con enzimas fue el de
Beadle y Tatum durante la d,cada de los treinta.
Beadle, inicialmente genetista de maz, trabaj con Sturtevant en la
pigmentacin de los ojos en Drosophila. Encontr que el comportamiento de
determinados transplantes reciprocos de ciertos mutantes (vermilion, claret,
cinnabar) estaban genticamente relacionados. La hiptesis que explicaba este
fenmeno fue la suposicin de una cadena de reacciones, en donde un gene
mutado produce la interrupcin de la cadena (sustancia ca + sustancia v +
sustancia cn), que produce la coloracin normal de los ojos, siendo as
apreciable fenotpicamente cualquier alteracin en el proceso. A partir de esto
Beadle y Tatum, en 1941 12 , demostraron que cada paso en la cadena era
responsabilidad de un gene individual. Estos genes act an por medio de las
enzimas catalizando los pasos. La especificidad de los genes corresponde a la
especificidad de las enzimas habiendo una relacin estrecha entre genes y
enzimas.
Esta hiptesis de trabajo se llam la hiptesis de un gene-una enzima. La
idea original era revertir el procedimiento y buscar las mutaciones gnicas que
influencian las reacciones qumicas conocidas.
Esta hiptesis propone que cada paso metablico es catalizado por una
enzima particular, cuyos productos son de la responsabilidad de un gene

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simple. Una mutacin en este gene puede abolir la actividad de la protena de


la cual es responsable. Ya que la mutacin es un evento al azar en cuanto a la
estructura del gene, existe una gran probabilidad de que dae la funcin gnica.
Entonces, la mayora de las mutaciones crean genes no-funcionales o producen
la alteracin de la funcin normal. Con esta hiptesis se explican las
mutaciones recesivas. Estas representan una ausencia de funcin, ya que el
gene mutado no produce la enzima deseada. La prueba directa de que los genes
son los responsables de controlar la estructura de las protenas no fue dada
hasta 1957 por Ingram, quien demostr que el gene de la anemia falciforme
produca un cambio en la composicin de los aminocidos de la hemoglobina.
Con estos estudios se alter la hiptesis original de un gene-una enzima por la
ms precisa de un gene-un polipptido. Entonces, el gene sera aquella
secuencia de nucletidos que codifica para un polipptido (o un dominio de una
protena), y la mutacin aquel fenmeno que altera la expresin del gene,
dando como resultado la alteracin en la funcin de la protena original.
Si antes el gene era concebido como carcter (de Vries, 1901),
posteriormente como factor (Morgan, 1915), ahora era posible definirlo como
aquella entidad capaz de producir una protena con una funcin especfica. El
avance de la biologa permiti caracterizar de manera ms profunda la
problemtica fundamental del gene.

Estructura del gene


El descubrimiento de los alelos m ltiples por Morgan plante el
problema del origen independiente de los alelos, y de si estos factores
formaban una serie integrada en un segmento del cromosoma. East [1929]13
plante que, efectivamente, estas series forman segmentos integrados de los
cromosomas donde no ocurre la recombinacin. Entonces, el origen de los
alelos mltiples es el cambio en cada lugar en este fragmento lineal,
producindose los distintos alelos de manera independiente.
Este problema fue abandonado temporalmente, ya que los experimentos
no estaban planeados para detectar la recombinacin entre alelos de una misma
serie. A partir de un gran n mero de descubrimientos de series allicas este
problema fue retomado nuevamente.
En 1940, Oliver 14 report una reversin al tipo silvestre asociada con la
recombinacin en Drosophila melanogaster. Esta reversin se puede deber a
recombinacin desigual o puede explicarse bajo la hiptesis de Bridges (1917),
en la cual loci diferentes estn involucrados en la expresin de dos mutantes.
Esta hiptesis de la repeticin de Bridges propuso la evolucin de los genes
por duplicaciones en tndem con su subsecuente evolucin independiente.

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Lewis, en 1941 15 , report otro caso con el mutante dominante Star y su


alelo recesivo. Encontr dos tipos complementarios de recombinaciones y los
fenotipos de los dos arreglos. Lewis llam a estos alelos seudoalelos de
posicin, ya que exista una diferencia de acuerdo a los arreglos cis y trans. Es
decir, los alelos son distinguibles por su expresin y por la diferencia cistrans, interpretndose como si hubiesen aparecido por duplicacin y estuviesen
en proceso de cambio; su similitud de funcin estara mantenida por un efecto
de posicin.
La presencia de una diferencia cis-trans indica la existencia de genes
relacionados (seudoalelos de posicin). En el caso trans cada cromosoma estar
bloqueando el camino bioqumico en uno o dos de los puntos posibles,
previniendo la formacin de cierta sustancia. En el arreglo cis, un cromosoma
con dos alelos normales complementa el paso bioqumico y por lo tanto ese
arreglo tender a presentar un fenotipo ms normal que el trans. Lewis, en su
artculo de 1941, dijo:
"La posibilidad de que genes duplicados diverjan uno de otro en su
funcionamiento en el sentido antes mencionado es atractiva, ya que ofrece un
proceso conservativo y progresivo, el mismo que se requiere para una teora
general de la evolucin gnica. Ms an, el desarrollo de pasos secuenciales en este
nivel slo es posible en el caso de genes que alguna vez fueron idnticos".
Sin embargo Pontecorvo, en 1955 16 , hizo una distincin entre el efecto
Lewis (seudoalelismo de posicin) y la complementacin. Para Pontecorvo, el
gene debera ser definido en tres sentidos: unidad de recombinacin, unidad de
mutacin y de accin fisiolgica, y en este sentido debera explicarse el efecto
Lewis como un fenmeno cis-trans que pareca ser un caso particular de la
complementacin.
Para Pontecorvo, la distincin entre efecto Lewis y complementacin era
consecuencia de la organizacin espacial, es decir, de la distancia. Sitios
mutables muy cercanos dan origen a alelos con efecto Lewis, y sitios muy
separados muestran complementacin. Hay una relacin entre la distancia de
los alelos y su grado de complementacin.
Uno de los dos modelos para analizar la estructura del gene era el que
asuma la universalidad de la recombinacin intragnica y la existencia de
reacciones bioqumicas milimicromolares (modelo de Pontecorvo). Otro
modelo asuma la duplicacin ocasional de dos o ms genes cuyas mutaciones
independientes explicaran su relacin bioqumica (modelo de Lewis). El
modelo de Pontecorvo, sin embargo, s predijo la probabilidad de
recombinacin entre alelos (recombinacin intragnica), la cual fue
rpidamente aceptada por los genetistas a partir de los descubrimientos de la
estructura fina de virus y bacterias.

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Estructura fina
En estudios bacterianos se obtienen mutaciones que pueden ser estudiadas
bioqumicamente. Los primeros estudios en este campo datan de la dcada de
los cincuenta en el organismo genticamente mejor conocido hasta la fecha,
Escherichia coli. Este organismo se utiliz para estudiar las mutaciones
inducidas y las mutaciones espontneas. El introducir estos microorganismos
trajo, como una de sus consecuencias, utilizar el fenmeno de la transduccin
para determinar relaciones entre alelos o genes. La transduccin es un
fenmeno de recombinacin gentica en el cual la transferencia de material
gentico de una bacteria a otra es mediada por un plsmido, episoma o fago.
Ya que los segmentos que se transfieren contienen varios loci o genes, las
frecuencias de transduccin pueden usarse para secuenciar los genes de dichos
segmentos.
En gentica bacteriana los mutantes que pierden la capacidad para crecer en
un medio determinado, pero que de otra manera son viables en un medio
suplementado, se llaman auxtrofos. En la prueba de transduccin, los virus
infectan bacterias nonnales ,y llevan fragmentos de los cromosomas del
husped. Estos fragmentos son parecidos a los fragmentos transformantes de
ADN. Cuando se infectan cepas auxtrofas, las clulas son inmunes a los
efectos del virus e incorporan el fragmento en su genoma. Si el fragmento
lleva el alelo normal del mutante auxtrofo, la clula se transduce de manera
anloga a la transformacin. Estos auxtrofos pueden separarse por la prueba
de transduccin en grupos biendefinidos. Entre miembros del mismo grupo,
la transduccin o no toma lugar o es menos frecuente que entre estos
miembros y auxtrofos de otros grupos, o tipos silvestres. El reagrupamiento
a travs de la prueba de transduccin coincide con los mtodos bioqumicos
que investigan bloqueos en las cadenas de reaccin para la sntesis de
compuestos requeridos por los auxtrofos. Esto quiere decir que los miembros
de cada grupo son allicos y la ocurrencia de la transduccin dentro de un
grupo se explica igual que la poca frecuencia de recombinacin entre
seudoalelos. Esto ha sugerido que el locus se extiende sobre una seccin del
cromosoma y los cambios ocurridos en diferentes regiones de esta seccin dan
lugar a diferentes alelos. Tambin indica que las regiones dentro de esta
seccin son separables y recombinables con regiones homlogas dentro de un
locus de otro cromosoma.
Benzer, en 1955, estudiando la regin ril del bacterifago T4, plante la
pregunta de que hasta qu punto este nivel de resolucin refleja los lmites
moleculares del material gentico. El procedimiento de mapeo se bas en la
frecuencia de recombinaciones de los diferentes cruces. A mayor distancia entre
las mutaciones, mayor n mero de placas y, por extensin, se caracteriz, en

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tnninos moleculares, el tamario de las unidades de recombinacin, mutacin


y funcin. En los primeros experimentos [BENZER, 1955] 17 se calcul que el
orden de magnitud de la unidad de recombinacin era de una docena de pares de
nucletidos, y la unidad mutacional hasta de varios cientos de pares de
nucletidos.
Un anlisis ms detallado de la organizacin de la regin rII de T4
describi que esta regin est dividida en dos regiones (A y B) en donde los
genes c/sicos estn ordenados en un arreglo dimensional en cromosomas
divisibles por recombinacin [BENZER, 19561 18 , lo cual le permiti definir
el gene de una manera novedosa: 1) recn, la unidad de recombinacin ms
pequeria en un arreglo unidimensional que es intercambiable -pero no
divisible- por recombinacin gentica; 2) mutn, la unidad de mutacin
entendida como el elemento ms pequerio que, alterado, de lugar a una forrna
mutante del organismo; 3) cistrn, la unidad de funcin que podra definirse
genticamente, independientemente de la informacin bioqumica, por medio
de la comparacin cis-trans de Lewis, es decir, un grupo de mutantes nocomplementarios que caigan dentro del segmento limitado del mapa gentico.
De estos trminos, el cistrn es el ms ampliamente usado,
especialmente en sistemas microbianos, como sinnimo de gene, pero con
una clara connotacin que hace referencia a la estructura fina encontrada por
Benzer en la regin rII del bacterifago T4.
El gene, definido como unidad de funcin, de mutacin y de
recombinacin, se convirti, a partir de los estudios de Benzer sobre estructura
fina, en obsoleto. La problemtica acerca del fenmeno de la mutacin era
modificada, ya que entonces se saba que un mutn poda involucrar slo unos
cuantos pares de bases de nucletidos, lo cual sirvi de base para la
explicacin de las mutaciones puntuales.
Explicacin molecular de la mutacin
Muller reconoci y demostr la caracterstica altamente localizada de las
mutaciones puntuales y propuso que su origen era consecuencia de un cambio
qumico o fsico del gene. El modelo de Watson y Crick (1953) y los estudios
de Benzer (1955 y 56) sobre estructura fina en la regin rII del bacterifago T4
proveyeron las bases moleculares para las teoras de la mutagnesis que
intentaba resolver la paradoja de Stadler (1954), seg n la cual, primero, la
mutacin es un cambio de naturaleza desconocida, y segundo, es imposible
distinguir entre las mutaciones puntuales y los rearreglos.

LLULL 17

GENE Y MUTAC1ON: UNA VISION HISTORICA

19

El modelo de Watson y Crick sugiri que un par de nuclefidos, si era


sustitudo o sustrado (delecin) causara una mutacin puntual. Benzer
demostr que existe una relacin entre la molcula de ADN y los sitios
mutables en la estructura fina del mapa gentico. Freese [1959] 19 mape las
mutaciones producidas en el fago T4 por una base anloga 5-bromouracil y
observ que los agentes usados requeran que el ADN se replicase para producir
una mutacin. A partir de estas observaciones propuso dos clases diferentes de
mutaciones: las transiciones y las transversiones.
Las transiciones las atribuy a errores de apareamiento causantes del
remplazo de una purina por otra purina o una pirimidina por otra semejante,
causando una mutacin de sentido equivocado (missense) para dar lugar a una
protena en la cual se ha sustitudo un aminocido. Las transversiones son el
remplazo de una purina por una pirimidina y viceversa causadas por
compuestos de acridinas. Sin embargo, Brenner y colaboradores [1958]20
haban demostrado que las acridinas producan deleciones intragnicas
minsculas o duplicaciones no mayores de un par de nucletidos. Brenner
propuso que los compuestos de acridina se intercalan en la molcula de ADN
causando una copia inexacta de la secuencia por la insercin de una o ms
bases. Este tipo de mutaciones se llamaron mutaciones de corrimiento
(frameshift mutations) y los mutantes que aparecen tienen la caracterstica de
que no producen la protena similar a la del tipo original o silvestre.
Existen dificultades en la interpretacin de la actividad mutagnica de
otros compuestos como cido ntrico, fonnaldehido, o agentes alquilantes,
cuyas reacciones con el ADN son complejas. Sin embargo, los estudios de
Freese y Brenner sobre la explicacin molecular de las mutaciones puntuales
han servido de estmulo para la investigacin de las mutaciones en organismos
superiores.

Genes fragmentados
Uno de los descubrimientos ms sobresalientes en la biologa molecular
es el hecho de que los genes estn fragmentados en una serie de regiones
alternantes que codifican para dominios discretos de las protenas (exones) y
regiones intercaladas (intrones), que no codifican pero que son transcritas junto
con las anteriores fonnando una sola molcula de ARN. Por medio de un
proceso llamado de maduracin del ARN los intrones son removidos del ARN
para generar un ARN mensajero funcional que contiene la informacin
requerida para la sintesis proteica. De esta forma los exones son las unidades
evolutivas y funcionales que codifican para las protenas. Esta idea sugiere que
muchos de los genes actuales pudieron haberse originado de la duplicacin de
un exn primordial. Entonces, la evolucin de muchos multidominios de las

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proteinas se puede explicar por duplicacin de un exn original y la


subsecuente divergencia del homlogo. Sin embargo, no todos los genes
pueden tener funciones nuevas. Un gene duplicado puede acumular mutaciones
deletreas y convertirse en no funcional (seudogene). Un seudogene es un
segmento de ADN que muestra gran homologa con un gene funcional, pero
que contiene defectos tales como mutaciones sin sentido o de corrimiento que
evitan que se elabore el producto funcional (un pptido). La evidencia actual
indica que los seudogenes tienen caractersticas que hacen pensar que stos se
derivan de la no-funcionalizacin de genes duplicados [LI, 19831 21 . De esta
manera los seudogenes aparecen como mutantes que generan codones de
terminacin entre los exones, cambios en el procesamiento del ARN o
secuencias de interrupcin que producen cambios en la lectura de las secuencias
del ADN. Como la seleccin opera sobre exones funcionales y no sobre los
seudogenes ni sobre los intrones, la unidad de seleccin es el exn. Este es el
concepto actual de gene a nivel molecular.

Transposicin
Otro descubrimiento importante durante el desarrollo de la biologa
molecular es la existencia de pequerios segmentos de material gentico capaces
de moverse en el genoma. Este descubrimiento fue hecho por Barbara
McClintock, en 1947 22 , trabajando con maz. Ella descubri que las
irregularidades en la coloracin de las semillas de las mazorcas del maz se
deban a mutaciones ocurridas, ya fuera en poca temprana o tarda, en el
desarrollo. El nmero de estos mosaicos de coloracin reflejara la tasa a la
cual estas mutaciones estaran ocurriendo. Cada semilla tena su tasa
caracterstica de mutacin, la cual no variaba durante el ciclo de vida.
McClintock interpret este hecho pensando que haba algo que estaba
controlando la tasa de mutacin. Estas tasas regulares demostraban la
regularidad del desarrollo ligada a eventos genticos y no, como hasta entonces
se pensaba, a eventos embriolgicos, en donde la mutacin tena dos efectos
directos. Primero, pennita seguir la historia de la diferenciacin celular, y
segundo, permita establecer que estos patrones no se producan al azar.
La transposicin o movimientos de pequeos segmentos de ADN es un
proceso de dos pasos. La liberacin de un elemento del cromosoma de su
posicin original (disociacin) y su insercin en una nueva posicin. Fue ascomo McClintock design a la primera familia de elementos mviles (o
controladores) como Familia Disociador-Activador (Ds-Ac).
El trmino genrico disociador se utiliz para designar elementos no
autnomos y su nombre se deriv de las observaciones de que este elemento
puede formar rompimientos o disociacin en un sitio especfico produciendo

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GENE Y MUTACION: UNA VISION HISTORICA

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dos fragmentos en el cromosoma. El nombre del elemento autnomo,


activador, se deriv de su habilidad para activar el rompin ento en el sitio
donde est el elemento disociador, el cual, a su vez, puede moverse o
transponerse.

B. McClintock demostr que las mutaciones producidas por Ds alteran el


nivel de expresin gnica, la estructura del producto gnico y el desarrollo de
la expresin como consecuencia de cambios en la secuencia en y fuera de la
unidad de transcripcin en un locus. Estos estudios indican que las mutaciones
por Ds alteran la estructura y expresin del locus de diversas formas: por
ejemplo, pueden reducir el nivel de transcripcin, mover los tiempos del
desarrollo y alterar la estructura primaria de la unidad transcripcional. Esta
capacidad de producir mutaciones se manifiesta en el maz en el tamao
uniforme de los sectores somticos provenientes de las clulas mutadas.
El problema que plantearon estos elementos mviles a la gentica fue el
siguiente: si los elementos genticos estn sujetos a regulacin y control,
incluyendo los rearreglos y las mutaciones, qu significado tendra el gene
como unidad hereditaria. Los elementos controladores, ms tarde los
transposones, secuencias de insercin, DNA extracromosomal o accesorio
-plamidios y virus- y bacterifagos demostraron la existencia de
detenninadores genticos que cambian su posicin en el genoma alterando la
expresin del gene en el cual o junto al cual se han insertado.
En los ltimos aos se han llevado a cabo muchos estudios sobre
transposicin 23 y han emergido las similitudes de otros organismos, por
ejemplo hongos y Drosophila, con el maz.
Es ya aceptable la idea de que el genoma no es una entidad esttica, sino
una estructura compleja en estado de equilibrio dinmico en donde los
elementos mviles, todos con una misma organizacin estructural, son una
caracterstica de los organismos superiores e inferiores.
As, la transposicin no resulta un fenmeno azaroso, ya que altera la
naturaleza, frecuencia y desarrollo de manera heredable. Uno de los aspectos
ms interesantes de los elementos controladores es su habilidad para responder
y controlar los parmetros del desarrollo. Pueden programar genes en tanto que
la insercin de un elemento en un locus gobierna la expresin de ese locus
dependiendo de las caractersticas del elemento y de la insercin misma.
Tambin, pueden inducir mutaciones que resulten en cambios complejos como
macromutaciones, con implicaciones evolutivas inmediatas y en perodos de
tiempo cortos.

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Es superfluo decir que nuestro entendimiento es virtualmente nulo acerca


de cmo est conectada la divisin celular con cualquier fenmeno regulatorio.
Sin embargo, es ahora claro que tales conexiones existen y que los patrones
bizarros en las semillas del maz controlados por los elementos genticos
mviles son ms bien casos tpicos de desarrollo normal que procesos
excepcionales.

Conclusiones
Desde el nacimiento de la gentica se ha ido clarificando el concepto de
gene. La localizacin del gene en el cromosoma y su modo de transmisin
fueron los problemas inmediatos que atacaron los pioneros de la gentica. Su
modificacin por mutacin marc una segunda fase, dando lugar al desarrollo
de nuevas tcnicas y al uso de nuevos organismos para explicar los problemas
de estructura, tamario y funcin. La fase molecular, con sus modelos de
codificacin y regulacin ha hecho del gene un concepto preciso. Los
resultados obtenidos por el conocimiento cientfico a travs de la
experimentacin demostraron la posibilidad tcnica de tratar viejos problemas
y darles nuevas soluciones.
El gene ha sido considerado como una unidad indefinida, un carcter
unitario, un factor, un punto abstracto en un mapa de recombinacin, un
segmento lineal en un cromosoma, una secuencia lineal que codifica para una
protena, un exn, un seudoalelo, un gene mvil, una secuencia de nucletidos
que especifica un producto estructural o funcional, o como un cistrn en donde
su estructura fina puede demostrarse.
A pesar de que se piensa que el gene es uno de los conceptos mejor
establecidos en la gentica moderna y en la biologa molecular, es un concepto
tal que tiene muchos significados, y estos significados no pueden aislarse de la
teora que les sirve de referente. El concepto de gene, desde su introduccin por
Johannsen en 1909, se desarroll bsicamente en dos direcciones: como
entidad instrumental en el programa de investigacin morganiano y como
entidad corpuscular y material en el programa de investigacin de Muller y la
biologa molecular. Ambos conceptos fueron competitivos y reflejaron la
posicin terica de dos concepciones distintas basadas en la interpretacin de
los datos experimentales24.
En suma, en la actualidad, el gene no slo es una unidad material, sino
que es, sencillamente, una unidad de funcin definida seg n las necesidades del
investigador.

LLULL 17

GENE Y MUTACION: UNA VISION HISTORICA

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En cuanto al concepto de mutacin se demostr que es sta la fuente de


la diversidad orgnica. El descubrimiento de los mutantes de Drosophila,
muchos de los cuales son alelos de otros mutantes, fue la clave de las
mutaciones gnicas, el origen de nuevos alelos como la materia prima de la
evolucin. La pregunta acerca de si las mutaciones pueden ser deliberadamente
inducidas y cuantificadas fue contestada afirmativamente. La intensa actividad
en el estudio de la mutacin trajo, como consecuencia, la creacin de una
nueva rama de la gentica: la mutagnesis. Nocin concebida como proceso
sobre el cual se desconocen sus causas se convierte en teora y en la
explicacin refinada de la evolucin gentica, confirmndose que la mutacin
es el proceso responsable de la generacin de variantes nuevas en la evolucin.

NOTAS
1 DE VRIES, H. (1901-1903) Die Mutationstheorie. Leipzig, Veit & Co.
2 JOHANNSEN, W. (1903) "Concerning Heredity in Populations and in
Pure Lines". Trad. Harold Gall y Elga Putschar. En: Selected Readings in Biology
for Natural Sciences 3. The Univ. of Chicago Press, pp. 172-215.
3 JOHANNSEN, W. (1909) Elemente der Exakten Erblichkeitslehre. Jena,
G. Fisher.
4 Durante la primera dcada del siglo XX Morgan critic6 las teoras
prevalecientes acerca de la evolucin y la herencia, a saber, la teora mendeliana de
la herencia, la teora cromos6mica de la detenninacin del sexo y la teora de
Darwin de la seleccin natural. Para un estudio detallado sobre Morgan y sus ideas
vase:
ALLEN, G.E. (1985) "Thomas H. Morgan y el nacimiento de la Gentica
Moderna". Mundo Cientifico, 5(49), 726-733.
ALLEN, G.E. (1978) Thomas Hunt Morgan. The man and the Science.
Princeton Univ. Press.
5 MORGAN, T.H.; STURTEVANT, A.H.; MULLER, H.J. y BRIDGES, C.B.
(1915) The Mechanism of Mendelian Heredity. New York, Henry Holt & Co.
6 DAVIS, B.M. (1912) "Genetical Studies in Oenothera III". American
Naturalist, 56(547), 377-427.
7 MULLER, H.J. (1914) "The Bearing of the Selection Experiments of
Castle and Phillips on the Variability of Genes". American Naturalist, 48, 567576 .
8 WATSON, J. D. y CRICK, F. H. (1953) "Molecular Structure of Nucleic
Acids". Nature, 171, 737-738.
9 MULLER, H. J. (1922) "Variation Due to Change in the Individual Gene".
American Naturalist, 56, 32-50.
MULLER, H. J. (1932) "Further Studies on the Nature and Causes of Gene
Mutations". Proceedings of the 6th. Int. Congress of Genetics, 1, 213-255.
10 MULLER, H. J. y PROKOFYEVA, A. A. (1934) "The Individual Gene in
Relation to the Chromomere and the Chromosome". PNAS,21, 16-28.
11 STADLER, L. J. (1954) "The Gene". Science, 120, 811-819.

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ANA BARAHONA ECHEVERR1A

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12 BEADLE, G. W. y TATUM, E. L. (1941) "Genetic Control of Biochemical


Reactions in Neurospora". PNAS, 27, 499-506.
13 EAST, E. M. (1929) "The Concept of the Gene". Proceedings of the Int.
Congress of Plant Sci., I, 889-895.
14 OLIVER, C. P. (1940) "A Reversion to Wild Type Associated with
Crossing-over in D. melanogaster". PNAS, 26, 452-454.
15 LEWIS, E. B. (1941) "Another case of unequal crossing-over in
Drosophila melanogaster". PNAS, 27, 31-34.
16 PONTECORVO, G. (1955) "Gene structure and action in relation to
heterosis". Proceedings of the Royal Society of Biology, 144, 171-177.
17 BENZER, S. (1955) "Fine structure of a genetic region in bacteriophage".
PNAS, 41, 862-863.
18 BENZER, S. (1956) "Genetic fine structure and its relation to the DNA
molecule". Brookhaven Symposia in Biology, 8, 3-5.
19 FREESE, E. (1959) "On the molecular explanation of spontaneous and
induced mutations". Brookhaven Symposia in Biology, 12, 63-75.
20 BRENNER, S. ; BENZER, S. y BARNE1T, L. (1958). Nature, 182, 983.
21 LI, W.H. (1983) "Evolution of duplicate genes and pseudogenes". En: M.
Nei y R.K. Kohn (eds.), Evolution of genes and proteins. Suderland, Mass,
Sinover Ass. Inc.
22 McCLINTOCK, B. (1947) "Cytogenetic studies of Maize and
Neurospora". Camegie Inst. Wash. Year book, 46, 146-152.
McCLINTOCK, B. "Mutable loci in maize". Carnegie Inst. Wash. Year
Book, 48, 142-154.
23 SHAPIRO, J. (1983) Mobile Genetic Elements. New York/London:
Academic Press.
FEDOROFF, N. y BOTSTEIN, D. (eds.) (1992) The Dynamic Genome.
Barbara McClintock's Ideas in the Centuty of Genetics. Cold Spring Harbor Lab.

Press.
24 Un estudio detallado sobre este tema se puede ver en: FALK, R. (1986)
"What is a gene?". Stud. Hist. Phil. Sci., 12(2), 133-173.