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Doktorarbeit

Wechselwirkungen von Genen und Umwelt als
Grundlage von Depression

Zusammenfassung
Depression ist eine komplexe psychiatrische Erkrankung, die durch ein
Zusammenspiel von genetischer Veranlagung und widrigen Umwelteinflüssen
entsteht. Eine große Bedeutung im Krankheitsbild der Depression kommt der
Fehlregulation des Stresshormonsystems zu. Das FKBP5, ein Ko-Chaperon des
Stresshormon-Rezeptors, ist dabei ein mögliches Schlüsselgen, da
Sequenzveränderungen in dem FKBP5-Gen das Depressionsrisiko
beeinflussen. Die Untersuchungen am MPI für Psychiatrie weisen den Weg zu
neuen Medikamenten gegen Depression.
Depression und Gen-Umwelt-Interaktion
Das menschliche Gehirn ist eine der komplexesten Strukturen in unserem
Universum. Schätzungen zufolge sind im Gehirn des Menschen etwa 100
Milliarden Nervenzellen miteinander vernetzt. Da jede dieser Nervenzellen im
Schnitt etwa 10.000 Verbindungen zu weiteren Nervenzellen eingeht, ist das
Gehirn im Ganzen unvorstellbar kompliziert. Bei einer solch hohen
Komplexität ist es nicht verwunderlich, dass es in diesem System auch zu
Fehlfunktionen kommen kann, welche ab einem gewissen Grad als
psychiatrische oder neurologische Erkrankung wahrgenommen werden. Von
allen psychischen Störungen, zu denen unter anderem auch Demenz,
Psychosen oder Sucht gehören, kommen sog. affektive Störungen am
häufigsten vor, und hier vor allem Angsterkrankungen und Depression. Die
affektiven Störungen zeichnen sich durch eine klinisch bedeutsame
Veränderung der Stimmungslage aus.

Die Forschung der letzten Jahrzehnte hat gezeigt, dass der Depression sehr
komplizierte Mechanismen zu Grunde liegen, die sowohl genetische als auch
umweltbedingte Ursachen haben. Es wurde nachgewiesen, dass Stress einen
der Haupt-Risikofaktoren für affektive Erkrankungen darstellt. Der Begriff
Stress beschreibt einen Zustand, der durch interne oder externe Stimuli
ausgelöst wird, die das Gleichgewicht des Organismus (Homöostase) aus der

Balance bringen. Dies führt zur Aktivierung von physiologischen Systemen,
die für die geeignete Reaktion des Körpers in Bezug auf Stress verantwortlich
sind und dafür sorgen, dass der Organismus für die Anforderungen seiner
Umgebung optimal gewappnet ist. Das Stresssystem ist daher in erster Linie
adaptiv und hilfreich, kann aber durch Überaktivierung auf Grund von lang
andauernden Stressperioden auch Krankheiten wie die Depression fördern
[1]. Chronischer oder traumatischer Stress führt aber nicht bei allen Personen
unweigerlich zu einer Depression, da die genetische Veranlagung für eine
erhöhte Stressanfälligkeit hierbei eine große Rolle spielt. FKBP5 ist eines der
vielversprechendsten Kandidatengene, das sowohl die Funktion des
Stresshormonsystems beeinflusst als auch in genetischen Studien als
assoziiert mit Stress und affektiven Störungen gefunden wurde.

FKBP5 als Kandidatengen für Depression
Das FKBP5-Gen kodiert für ein Protein, an welches das aus Bakterien
gewonnene, immunsuppressiv wirkende Molekül FK506 (Tracolimus) bindet.
Es gehört zur Familie der Immunophiline und fungiert unter anderem als KoChaperon in Stresshormonrezeptor-Komplexen. In diesem Komplex bewirkt
FKBP5 eine Verminderung der Affinität des Steroidrezeptors für das
Stresshormon (Kortisol bei Menschen, Kortikosteron bei der Maus) und wirkt
daher als funktioneller Antagonist, das heißt es mindert die biologische
Wirkung des durch Kortisol aktivierten Stresshormonrezeptors (Abb. 1).
Dadurch wird letztlich die Kontrolle des Stresshormonsystems blockiert, was
zu einer überschießenden Stressantwort führt. In vielen humangenetischen
Studien konnte gezeigt werden, dass Polymorphismen des FKBP5-Gens nicht
nur die Expression von FKBP5 beeinflussen, sondern auch das Risiko der
Probanden, an einer Depression zu erkranken [2]. Besonders interessant ist
dabei, dass frühkindliche Stresserlebnisse das Erkrankungsrisiko modulieren
und vor allem in Kombination mit bestimmten DNA-Sequenzvarianten eine
starke Erhöhung des Erkrankungsrisikos verursachen. [3].

Abb. 1: Das Stresshormonsystem wird durch die Stimulation von Hirnregionen
wie dem Hippokampus oder dem Hypothalamus ...

FKBP5 korreliert mit Stressanfälligkeit
Basierend auf den beschriebenen klinischen Befunden haben
Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler nun begonnen, die molekularen
Grundlagen der Interaktion zwischen Stress, FKBP5 und Depression zu
entschlüsseln. Am Anfang stand die Frage, ob die Aktivität des FKBP5-Gens
im Gehirn von Mäusen durch akuten oder chronischen Stress beeinflusst
werden kann. Es konnte gezeigt werden, dass akuter Stress zu einer
Erhöhung der FKBP5-Expression in einer Reihe von Hirnarealen führt, die
bekanntermaßen für die Regulation des Stresssystems und für psychiatrische
Erkrankungen bedeutend sind [5]. Auch nach chronischem sozialen Stress,
einem Tiermodell, das menschlichen Stresssituationen sehr nahe kommt,
konnte eine vermehrte FKBP5-Expression beobachtet werden (Abb. 2A-C)[6].
Das Ausmaß der FKBP5-Regulation korreliert dabei in den gestressten Tieren
mit deren verhaltensbiologischen und neuroendokrinen Parametern (Abb. 2D

und 2E). Tiere mit besonders hohen FKBP5-Expressionswerten zeigten auch
die höchsten Werte an passivem Verhalten in einer ausweglosen
Stresssituation – ein Verhaltensmuster, das häufig mit Depression assoziiert
wird. Auch die Ausschüttung der Stresshormone als Reaktion auf einen
akuten Stress war direkt mit dem FKBP5-Expressionsniveau im Gehirn der
Tiere verknüpft.

Werden männliche Mäuse chronischem Stress ausgesetzt, erhöht sich deren
FKBP5-Expression in spezifischen Regionen des dorsalen Hippokampus (CA1,
Dentate Gyrus (DG)). Eine zusätzliche Behandlung der Tiere mit dem
Antidepressivum Paroxetin hat darauf keinen Einfluss. (D-E) Die Stärke der
FKBP5-Aktivierung korreliert signifikant mit dem stressinduzierten Verhalten
sowie der neuroendokrinen Regulation des Stresssystems. a.E: arbiträre
Einheiten.

Abb. 2: (A-C) Werden männliche Mäuse chronischem Stress ausgesetzt,
erhöht sich deren FKBP5-Expression in ...

FKBP5-Knockout-Mäuse sind stressresistent
Die bisherigen Befunde legen den Schluss nahe, dass die Reduktion der
FKBP5-Expression oder -Reaktivität im Gehirn zu einer sensitiveren Regulation
des Stresshormonsystems und damit zu einer erhöhten Stressresistenz führt.
Um diese Hypothese zu prüfen, wurden Mäuse mit einer Deletion des FKBP5Gens (FKBP5-KO-Mäuse) chronischem sozialen Stress ausgesetzt [7]. Die
resultierenden Ergebnisse konnten die Hypothese stützen. Vor allem
hinsichtlich neuroendokriner Parameter zeigten FKBP5-KO Mäuse eine
deutlich abgeschwächte Reaktion auf Stress (Abb. 3), was wahrscheinlich auf
einer effektiveren Feedback-Kontrolle des Stresssystems dieser Tiere beruht.
Was passiert nun, wenn man den molekularen Gegenspieler des FKBP5, das
FKBP4 ausschaltet? Da FKBP4 ein funktioneller Agonist des GlukokortikoidRezeptors ist, müsste man hier eine erhöhte Stressempfindlichkeit vermuten.
Tatsächlich zeigten FKBP4-KO-Mäuse ein erhöhtes Angstverhalten sowie eine
stärkere Stresshormonaktivierung nach einem akuten Stressfaktor [8].
Weiterhin konnte auch eine verminderte Stress-Sensitivität festgestellt
werden, was darauf hinweist, dass diese Ko-Chaperone eine differenzierte
biologische Funktion ausüben, spezifisch für jeweilige Hirnareale.

Mäuse mit einer Deletion des FKBP5-Gens zeigen nach chronischem Stress
eine signifikant geringere Kortikosteron-Ausschüttung unter
Basalbedingungen (A) sowie nach einem zusätzlichen akuten Stressfaktor (B
und C). * signifikant unterschiedlich zu Wildtyp, # signifikant unterschiedlich
zur Kontrollgruppe.

Abb. 3: (A-C) Mäuse mit einer Deletion des FKBP5-Gens zeigen nach

chronischem Stress eine signifikant geringere ...

FKBP5 als neues Target für potenzielle Antidepressiva
Die Befunde zur Funktion von FKBP5 aus der Grundlagenforschung schaffen
zusammen mit den klinischen Studien eine gute Ausgangsposition für die
Entwicklung von pharmakologischen Substanzen, die FKBP5 direkt
modulieren. Es ist zu erwarten, dass FKBP5-Antagonisten als Medikamente
eingesetzt werden können – speziell bei Patienten mit einer genetischen
Veranlagung für eine erhöhte FKBP5-Expression und vor allem in
Zusammenhang mit Stress- oder Trauma-Erlebnissen während der Kindheit.
Im Institut für Psychiatrie konnten bereits mehrere geeignete Moleküle
entwickelt werden, deren Wirkung darin besteht, die stressinduzierten Effekte
von FKBP5 zu unterdrücken. Solche Medikamente können sowohl nach einem
traumatischen Erlebnis als auch zur Behandlung vielschichtiger
stressinduzierter Erkrankungen eingesetzt werden. Die konzertierte
Forschung hinsichtlich der Funktion von FKBP5 auf molekularer, struktureller,
physiologischer und verhaltensbiologischer Ebene wird letztendlich zum
Erfolg dieser neuartigen Behandlungsstrategien beitragen.