You are on page 1of 5

TRADUCCIONES DE RESÚMENES DE ARTÍCULOS CIENTÍFICOS DE ITRACONAZOL

1. Karel De Beule and Jef Van Gestel: Pharmacology 1.
Karel De Beule and Jef Van Gestel:
of Itraconazole. Drugs 2001; 61 Suppl. 1: 27-37.
Farmacología de Itraconazol. Drugs 2001; 61
Suppl. 1: 27-37.
Abstract
Itraconazole is a triazole antifungal agent that has a broad
spectrum of activity and is well tolerated. Itraconazole is highly
efficacious, particularly because its main metabolite, hydroxyitraconazole, also has considerable antifungal activity. The
original capsule formulation of itraconazole may lead to
variability in absorption and the plasma concentration. For the
treatment of superficial fungal infections, this is not
problematical because itraconazole accumulates at the
infection site, making consistently high plasma concentrations
unnecessary – a characteristic that has been exploited in the
development of a pulse regimen. Because consistent plasma
concentrations are critical for the more serious systemic fungal
infections, variable absorption of itraconazole from the
capsules limits their application. Moreover, underlying disease
processes and medical interventions can reduce absorption
from the capsules in some patients with systemic fungal
infections. To widen the beneficial application of itraconazole
to include such patients, an oral solution and an intravenous
formulation were developed. These formulations combine
lipophilic itraconazole with hydroxypropyl- β-cyclodextrin, a
ring of substituted glucose molecules, which improves the
solubility of itraconazole. The enhanced absorption and
bioavailability of itraconazole from these new formulations
make them ideal for the treatment of systemic fungal
infections in a wide range of patient populations. The
additional flexibility offered by the different routes of
administration also means that itraconazole can be used in
patients at high risk, such as children or those requiring
intensive care, for whom the capsule formulation may be
impractical.

A recent study has shown that itraconazole capsules are also
effective at preventing the development of fungal infections,
especially in patients with profound and prolonged
neutropenia.[1] In some patients, however, itraconazole is
absorbed inconsistently from the capsules. After intensive
research to improve the absorption and bioavailability of
itraconazole, two new formulations were developed – an oral
solution and an IV formulation.[2]

Resumen
El itraconazol es un agente antifungal derivado del
triazol que tiene un amplio espectro de actividad y es
bien tolerado. El itraconazol es muy eficaz, sobre todo
porque su principal metabolito, hidroxi-itraconazol,
también tiene una considerable actividad antifúngica. La
formulación en cápsula original del itraconazol puede
conducir a variabilidad en la absorción y la
concentración plasmática. Para el tratamiento de
infecciones fúngicas superficiales, esto no es
problemático porque itraconazol se acumula en el sitio
de la infección, haciendo innecesarias concentraciones
constantemente
elevadas
de
plasma
una
característica que ha sido explotada en el desarrollo de
un régimen de pulsos. Dado que las concentraciones
plasmáticas constantes son fundamentales para las
infecciones fúngicas sistémicas más serias, la absorción
variable de itraconazol desde las cápsulas limita su
aplicación. Por otra parte, los procesos de enfermedad
subyacentes y las intervenciones médicas pueden
reducir la absorción de las cápsulas en algunos
pacientes con infecciones sistémicas fúngicas. Para
ampliar la aplicación beneficiosa de itraconazol para
incluir este tipo de pacientes, se desarrollaron una
solución oral y una formulación intravenosa. Estas
formulaciones combinan itraconazol lipófilo con
hidroxipropil - β - ciclodextrina , un anillo de moléculas
de glucosa sustituidos, lo que mejora la solubilidad de
itraconazol.
La
absorción
mejorada
y
la
biodisponibilidad de itraconazol de estas nuevas
formulaciones las hacen ideales para el tratamiento de
infecciones fúngicas sistémicas en una amplia gama de
poblaciones de pacientes. La flexibilidad ofrecida por las
diferentes vías de administración también significa que
el itraconazol puede ser utilizado en pacientes con alto
riesgo, como los niños o los que requieren cuidados
intensivos, para quienes la formulación de cápsula
puede ser poco práctica. .
Un estudio reciente ha demostrado que las cápsulas de
itraconazol también son eficaces en la prevención del
desarrollo de infecciones fúngicas, especialmente en
pacientes con neutropenia profunda y prolongada. [1] En
algunos pacientes, sin embargo, el itraconazol se
absorbe de manera inconsistente de las cápsulas.
Después de una investigación intensiva para mejorar la
absorción y la biodisponibilidad de itraconazol, se
desarrollaron dos nuevas formulaciones -. Una solución
oral y una formulación IV [2]

this has enabled it to be used extensively in many different patient groups. but remains in the nail until it is shed through normal growth. son bajas en relación con la concentración plasmática. stomach. As expected. including cerebrospinal fluid and eye fluid. nails. Itraconazole is the only antifungal with oral bioavailability that is effective against Candida spp. therefore. 2). Tissues such as kidney.1. Itraconazol también se acumula en los tejidos que son propensos a las infecciones fúngicas. itraconazole is eliminated from the tissue in line with the usual half-life (t 1⁄2). y Aspergillus spp.[7] Despite high plasma protein binding. This makes itraconazole appropriate for treating dermatological fungal infections.1..2 Distribución El itraconazol es lipófílico y está fuertemente unido a las células sanguíneas y a las proteínas plasmáticas.6] 1. Los tejidos tales como el riñón. [7] The extensive protein binding of itraconazole ensures that its concentration at the site of infection remains higher than the corresponding plasma concentration for several days. Once equilibrium is established between the tissue and plasma. incluyendo líquido cefalorraquídeo y líquido ocular. cortos son por lo tanto muy eficaces para el tratamiento de la candidiasis vaginal aguda. 1.1 Mechanism of Action Itraconazole inhibits the growth of fungi by interfering with the synthesis of ergosterol. tales como la piel. Como era de esperar. membrane-bound enzyme activity and the coordination of chitin synthesis. liver. los pulmones y el tracto genital de la mujer. el bazo y el músculo acumulan grandes concentraciones de itraconazol. quedando sólo 0.[5. and Aspergillus spp.6] 1.to 10-fold higher than in plasma.2 Distribution Itraconazole is lipophilic and tightly bound to blood cells and plasma proteins. Mecanismo de Acción El itraconazol inhibe el crecimiento de los hongos al interferir con la síntesis de ergosterol.2 % del fármaco sin unir. are low in relation to the plasma concentration.[8] Small doses of itraconazole given over short durations are therefore highly effective for the treatment of acute vaginal candidiasis. principalmente a la albúmina. primarily albumin. lo que ha permitido que sea utilizado ampliamente en muchos diferentes grupos de pacientes.[4] This impairment of ergosterol synthesis leads to abnormalities in the fungal membrane permeability. Because itraconazole is not distributed back to the plasma. which are currently the most frequently encountered fungal pathogens. las uñas. la actividad de la enzima unida a la membrana de la membrana fúngica y la coordinación de la síntesis de quitina. [5. con un gran volumen aparente de distribución (aproximadamente 11 L/kg). itraconazole concentrations within tissues are considerable. especialmente las que afectan a las uñas. 2). un componente vital de la membrana celular de los hongos (fig. such as the skin. antifungal therapy does not have to be given continuously. with a large apparent volume of distribution (approximately 11 L/kg). itraconazole has a broad spectrum of activity.[9] The pharmacokinetics of itraconazole in the skin are unique. el hígado. las concentraciones de itraconazol dentro de los tejidos son considerables. [7] La extensa unión a proteínas de itraconazol asegura que la concentración en el sitio de la infección siga siendo mayor que la concentración plasmática correspondiente durante varios días. Esto hace apropiado al itraconazol para el tratamiento de infecciones fúngicas dermatológicas. a vital component of the fungal cell membrane (fig. el itraconazol tiene un amplio espectro de actividad. Debido a que el itraconazol no se distribuye de regreso . [7] A pesar de su alta unión a proteínas plasmáticas.2% of the drug unbound. El itraconazol es el único agente antifungal con biodisponibilidad oral que es eficaz contra la Candida spp. bone. el hueso. por lo tanto. spleen and muscle accumulate large concentrations of itraconazole. Propiedades Farmacológicas de Itraconazol Independientemente de la formulación. especially those affecting the nails. 1. lo que lleva a concentraciones de itraconazol 5 a 10 veces mayor que en el plasma.. generando valiosos datos in vivo. lungs and female genital tract. leaving only 0. las concentraciones de itraconazol en la mayoría de los fluidos corporales. Itraconazole also accumulates in tissues that are prone to fungal infections. Pharmacological Properties of Itraconazole Regardless of formulation. Una vez que se establece el equilibrio entre el tejido y el plasma. leading to itraconazole concentrations 5. que son actualmente los hongos patógenos más frecuentemente [3] encontrados. itraconazol se elimina del tejido en línea con la vida media habitual (t 1 / [8] Pequeñas dosis de itraconazol dadas en períodos 2). generating valuable in vivo data. [4] Este deterioro de la síntesis de ergosterol conduce a anormalidades en la permeabilidad.[3] 1. [9] Las farmacocinéticas de itraconazol en la piel son únicas [10] La principal vía de entrega es a través del sebo. el estómago. [10] The major route of delivery is via the sebum. itraconazole concentrations in most body fluids.

la concentración plasmática de ciclosporina. pero itraconazol sin metabolizar no se detecta en la orina.4 Drug Interactions As a potent inhibitor of the fungal CYP3A isoenzyme. itraconazole also inhibits this enzyme in humans. the terminal t1⁄2 increases to 30 hours.4. la t 1/2 terminal aumenta a 30 horas. which leads to optimal systemic availability. [12] 1. with a terminal t1⁄2 of approximately 20 to 24 hours after a single dose. [15] Por ejemplo. [8. increases after administration of itraconazole. [8.21] Un mecanismo simple para facilitar la solubilización del itraconazol es administrar las cápsulas poco después de una comida. The major metabolite. [15] For example. Por tanto. the dose of itraconazole does not need to be reduced in patients with renal failure and supplementation after dialysis is not necessary. A potentially important interaction between azole antifungal agents and protease inhibitors used for the treatment of HIV has recently been described.[13] Elimination of itraconazole is biphasic. Formulación en Cápsula 2. la dosis de itraconazol no necesita ser reducida en los pacientes con insuficiencia renal y la suplementación después de la diálisis no es necesaria. un medicamento que se utiliza a menudo en los pacientes trasplantados. [19] Indeed. [18] al plasma. [17] which may necessitate dose reduction of both drugs.1 Absorption The absorption of itraconazole from the capsules is perfectly adequate in healthy volunteers and in patients with superficial fungal infections. Sólo se detecta 3 a 18% de la dosis en las heces. la terapia antifúngica no tiene que ser dada de forma continua. itraconazole capsules are the mainstay of treatment for onychomycosis and tinea infections.[22] Additionally. el seguimiento de las concentraciones en sangre puede ser útil para asegurar la eficacia óptima. coadministration of an acidic beverage (e. Only 3 to 18% of the dose is detected in the faeces.g. monitoring of blood concentrations may be useful to ensure optimal efficacy. por lo tanto. Capsule Formulation 2. [13] La eliminación de itraconazol es bifásica.12] Because of the lack of renal metabolism. [18] 2. [19] De hecho. When concomitant medication includes substances that interact extensively with itraconazole. de modificar la farmacocinética de muchos fármacos que se metabolizan por esta vía. indicating that the itraconazole excretion mechanism is saturated at clinical doses. Interacciones Medicamentosas Como un potente inhibidor de la isoenzima fungal CYP3A. El principal metabolito. lo que indica que el mecanismo de excreción de itraconazol se satura a dosis clínicas. [20. [20. sino que permanece en la uña hasta que se expulsa a través de un crecimiento normal. cuando la medicación concomitante incluye sustancias que interactúan ampliamente con itraconazol.12] Debido a la falta de metabolismo renal. hydroxy-itraconazole. [7] Most metabolites are eliminated through the bile and urine but unmetabolized itraconazole is not detected in the urine. [17]. itraconazol también inhibe esta enzima en seres humanos. En el estado estacionario. a cola soft drink) 2.1. although with a much lower affinity. las cápsulas de itraconazol son la base del tratamiento para las infecciones de onicomicosis y tinea.1 Absorción La absorción de itraconazol de las cápsulas es perfectamente adecuada en voluntarios sanos y en pacientes con infecciones fúngicas superficiales. lo cual puede requerir reducción de la dosis de ambos fármacos. At steady state. therefore. [14] It has the potential. a drug that is often used in transplant patients. [14] Tiene el potencial. 1. therefore. reaches higher plasma concentrations than the parent compound and has in vitro antifungal activity similar to that of itraconazole. hidroxi-itraconazol. lo que conduce a una disponibilidad . aunque con una afinidad mucho más baja. to modify the pharmacokinetics of the many drugs that are metabolized by this route.3 Elimination Itraconazole is metabolized primarily in the liver by a large number of pathways to produce more than 30 metabolites. aumenta después de la administración de itraconazol. the plasma concentration of cyclosporin. con una t 1/2 terminal de aproximadamente 20 a 24 horas después de una sola dosis. Una interacción potencialmente importante entre los agentes antifúngicos de azol y los inhibidores de la proteasa usados para el tratamiento del VIH ha sido recientemente descrito.21] A simple mechanism to facilitate the solubilisation of itraconazole is to administer the capsules shortly after a meal. [7] La mayoría de los metabolitos se eliminan a través de la bilis y la orina.3 Eliminación El itraconazol se metaboliza principalmente en el hígado por un gran número de vías para producir más de 30 metabolitos. alcanza concentraciones plasmáticas más altas que el compuesto original y tiene una actividad antifúngica in vitro similar a la de itraconazol. [12] 1.

A 1hour IV infusion of itraconazole 200mg twice daily for 2 days is sufficient to achieve an itraconazole concentration that exceeds a plasma concentration (Cmin) of 250 to 500 μg/L in healthy volunteers. Formulación IV 4. [29] Pulse therapy with itraconazole results in higher maximum itraconazole plasma concentrations. el aumento de la tolerabilidad y un aumento en el cumplimiento del tratamiento por el paciente. 4. una bebida de cola) es una forma efectiva para mejorar la biodisponibilidad de. IV Formulation 4. [25. it does not need to be given continuously for the successful treatment of superficial fungal infections.[25. por ejemplo.24] Los pacientes con infecciones fúngicas sistémicas pueden ser incapaces de tolerar las formulaciones de dosis sólida y. for example. lo que hace a la solución oral el tratamiento ideal para infecciones sistémicas fúngicas 4. [28] En la onicomicosis de uñas.26] 2. [29] La terapia de pulso con itraconazol resulta en concentraciones plasmáticas máximas de itraconazol.24] Patients with systemic fungal infections may be unable to tolerate solid-dose formulations and. 4.2 Terapia de pulso para infecciones fúngicas superficiales Debido a que el itraconazol se une preferentemente a los tejidos de queratina (por ejemplo. Oral Solution The combination of itraconazole with cyclodextrin in the oral solution formulation has improved several aspects of the pharmacological profile of this antifungal agent. enhanced tolerability and an increase in patient compliance.is an effective way to improve the bioavailability of itraconazole. but with lower total drug exposure.[31] 3.1 Absorción y Biodisponibilidad La solución oral de itraconazol tiene una biodisponibilidad mejorada en comparación con las cápsulas de itraconazol. aunque se pueda. [31] 3. This observation has resulted in the development of itraconazole pulse therapy for onychomycosis. uñas.[23. la coadministración de una bebida ácida (por ejemplo. itraconazol [23.2 Pulse Therapy for Superficial Fungal Infections Because itraconazole binds preferentially to keratinic tissues (e. which makes the oral solution ideal for the treatment of systemic fungal infections. en la cual el fármaco se administra en un régimen cíclico durante 1 semana de cada 4 . nails. absorption may be reduced by low oral food intake. [28] In toenail onychomycosis. [22] Además.[30] Additional benefits of pulse therapy include a reduction in drug acquisition costs. Solución Oral La combinación de itraconazol con ciclodextrina en la formulación de la solución oral ha mejorado varios aspectos del perfil farmacológico de este agente antifúngico. 3.g.26] sistémica óptima. in which the drug is given as a cyclical regimen for 1 week out of every 4.1 Absorption and Bioavailability Itraconazole oral solution has an improved bioavailability compared with itraconazole capsules.2 Eliminación . Esta observación ha dado lugar al desarrollo de la terapia de pulso de itraconazol para la onicomicosis. pero con la mínima exposición total del fármaco.1 Bioavailability For the IV formulation.2 Elimination 2. tasas de curación clínica de hasta el 84% se han observado después de sólo 3 meses de terapia de pulso con las cápsulas de itraconazol (400 mg / día durante 1 semana al mes). la absorción puede reducirse por una baja ingesta de alimentos por vía oral. clinical cure rates of up to 84% have been observed after only 3 months of pulse therapy with itraconazole capsules (400 mg/day for 1 week per month). 4. frequent vomiting or difficulty in swallowing the capsules. vómitos frecuentes o dificultad para tragar las cápsulas.1 Biodisponibilidad Para la formulación IV. un esquema de dosificación alternativo ha sido diseñado el cual permite que concentraciones plasmáticas de estado estacionario se alcancen más rápidamente que con la solución oral. [30] Los beneficios adicionales de la terapia del pulso incluyen una reducción en los costos de adquisición del medicamento. an alternative dosage schedule has been designed that allows steadystate plasma concentrations to be achieved more rapidly than with the oral solution. hair and skin) rather than being distributed back to the plasma. 3. cabello y la piel) en lugar de ser distribuido de regreso al plasma. no es necesario que sea administrado continuamente para el tratamiento exitoso de las infecciones fúngicas superficiales. even if they can. Una infusión intravenosa de 1 hora de 200 mg de itraconazol dos veces al día durante 2 días es suficiente para lograr una concentración de itraconazol que supera una concentración en plasma (C min) de 250 a 500 µg / L en voluntarios sanos.

provide excellent results in patients with superficial and subcutaneous fungal infections.son bien toleradas y la adición de ciclodextrina no afecta significativamente en forma negativa el perfil de efectos adversos. with little accumulation in the body. [25] 5. but may have variable bioavailability in immunocompromised patients with mucosal damage.After IV administration of itraconazole. es un agente antifúngico bien tolerado con un historial probado en el tratamiento de muchos tipos de infecciones por hongos con éxito.solución oral e IV . Las dos nuevas formulaciones de itraconazol . Itraconazole capsules. en todas sus formulaciones. The two new formulations of itraconazole – oral solution and IV – are well tolerated and the addition of cyclodextrin does not significantly negatively affect the adverse event profile. Las cápsulas de itraconazol. que han estado disponibles desde hace muchos años. pero pueden tener una biodisponibilidad variable en pacientes inmunodeprimidos con daño de la mucosa. is a well tolerated antifungal agent with a proven track record in treating many types of fungal infections successfully. Después de la administración IV de itraconazol. Conclusion Itraconazole.[25] 5. which have been available for many years. ciclodextrina se elimina rápidamente por filtración glomerular. Conclusiones El itraconazol. . proporcionar excelentes resultados en pacientes con infecciones fúngicas superficiales y subcutáneas. cyclodextrin is rapidly eliminated by glomerular filtration. in all its formulations. con poca acumulación en el cuerpo.