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DINAMICA GRUPAL N2

TEMA: Mecanismos Inmunolgicos de la


Inflamacin y Fagocitosis
CURSO: Inmunologa General
ASESORES:
- Dr. Jorge Chvez Mezones
- Dra. Carmen Rosa Silup Garca

INTEGRANTES:
-

ArmbuloMezones, Kevin
vila Saavedra, Ricardo
Castillo Alatrista, Drexie
Cruz Calva, Ramn
Delgado Mesones, Willy
EchevarraVsquez, Sophia
Feria Guerrero, Estrella
Lizano Palacios, rsula
Santoyo Torres, Ximena
Talledo Borrero, Alejandra

FECHA DE ENTREGA: 22 de setiembre del


2014

INTRODUCCIN

Los seres superiores estn defendiendo constantemente su integridad biolgica


frente a agresiones, esencialmente externas. De no ser as, moriran como
consecuencia de tumores e infecciones de bacterias, virus, hongos, etc. Para que
estos fenmenos de defensa se lleven a cabo, los organismos disponen de un
conjunto de elementos especiales, conocido como sistema inmune. La capacidad de
defensa se adquiere antes de nacer y se madura y consolida en los primeros aos de
la vida fuera del seno materno.

Dentro de la respuesta inmune, el macrfago tiene un papel clave al actuar como


clula fagoctica, presentadora de antgenos y productora de citoquinas.
Mediante la fagocitosis se lleva a cabo la eliminacin directa de patgenos
producindose durante este proceso una variedad de productos qumicos y
enzimticos microbicidas destinados a eliminar al agente extrao. Los macrfagos son
las clulas fagocticas ms importantes y poseen una alta capacidad de accin contra
patgenos que se incrementa al ser activados por mediadores solubles u otras
sustancias. El proceso de fagocitosis consta de cuatro fases: adhesin del fagocito al
patgeno para su captura, ingestin propiamente dicha, destruccin del patgeno
mediante enzimas lticas y la expulsin de los detritus resultantes. Este proceso
involucra la participacin de diferentes componentes celulares y, as mismo, es crtico
en la defensa en los mecanismos inmunes inespecficos y especficos, la presentacin
d antgenos.

I.

INFLAMACIN Y FAGOCITOSIS

I.1.

DEFINICIONES
a. Inflamacin:
La palabra inflamacin deriva del latn inflammare, que significa
encender fuego. La inflamacin segn el diccionario de terminologas
mdicas es: estado morboso complejo con fenmenos generales,
diversamente definido, que en sustancia se reduce a la reaccin del
organismo contra un agente irritante o infectivo, y que se caracteriza
esencialmente, desde los tiempos de Celso, por los cuatro sntomas
cardinales: rubor, tumor, calor y dolor, a los que Galeno aadi la
functiolaesa (el trastorno funcional).
La inflamacin puede producir:
-Dolor
-Enrojecimiento
-Rigidez o prdida de la movilidad
-Hinchazn
-Calor
Cuando un tejido es daado, por un golpe, por ejemplo, sus clulas
liberan una sustancia llamada histamina, que produce la dilatacin de
los vasos sanguneos y, por consiguiente, el aporte de grandes
cantidades de sangre hacia el rea afectada. Adems, los tejidos
inflamados liberan lquido intracelular, conocido como exudado
inflamatorio, que puede acumularse infiltrando los tejidos y dificultando
o imposibilitando el funcionamiento del rgano o de la regin afectada.
Las inflamaciones pueden ser agudas o crnicas. Son agudas cuando
presentan un perodo de hinchazn, dolor e incapacidad crecientes, que
luego disminuyen en poco tiempo; se denominan crnicas cuando se
prolongan durante meses o aos, presentando perodos de mayor o
menor intensidad, de acuerdo con factores como la humedad, la dieta o
el estado del propio sistema inmunitario.
b. Fagocitosis:
La fagocitosis (del griego phagein, "comer" y kytos, 'clula'), es un tipo
de endocitosis por el cual algunas clulas (fagocitos yprotistas) rodean
con su membrana citoplasmtica partculas slidas y las introducen al
interior celular. Esto se produce gracias a la emisin de pseudpodos
alrededor de la partcula o microorganismo hasta englobarla
completamente y formar alrededor de l una vescula, llamada
fagosoma, la cual fusionan posteriormente con lisosomas para degradar
el antgeno fagocitado.
Es uno de los medios de transporte grueso que utilizan para su defensa
algunas clulas de los organismos pluricelulares. En organismos
multicelulares, este proceso lo llevan a cabo clulas especializadas,
casi siempre con el fin de defender al conjunto del organismo frente a
potenciales invasores perjudiciales.
En muchos organismos superiores, la fagocitosis es tanto un medio de
defensa ante microorganismos invasores como de eliminacin (e
incluso reciclaje) de tejidos muertos. Puede tratarse de un antgeno,

clula apopttica, restos celulares, microorganismos y sustancias de un


tamao generalmente mayor a 0,5 nm.
La fagocitosis es un mecanismo bsico de defensa presente en la
mayora de las especies. En los mamferos est a cargo de clulas
especializadas, principalmente los polimorfonucleares neutrfilos y los
macrfagos. Los primeros son clulas sanguneas circulantes que se
ponen en contacto con el material a fagocitar a travs de la respuesta
inflamatoria. Los macrfagos provienen de monocitos circulantes o bien
estn distribuidos estratgicamente en los tejidos. Ambos presentan
diferencias en su poder fagoctico.
Los polimorfonucleares neutrfilos son especialmente efectivos durante
el inicio de infecciones por bacterias extracelulares gram positivas y
gram negativas. Los macrfagos participan en etapas ms tardas de la
inflamacin fagocitando bacterias y restos celulares. Son importantes
en la defensa ante bacterias intracelulares y generalmente actan en
concomitancia con respuestas inmunes adaptativas.
I.2.

CLASES (INFLAMACIN)
a. PROCESO INFLAMATORIO AGUDO

Es de corta duracin: segundos, horas, pero no ms de 2 das.


(Dentro de la membrana basal estn adheridas las clulas endoteliales,
existiendo entre una y otra un espacio llamado zona ocludens).
Ocurren en una primera etapa fenmenos vasculares o cambios
hemodinmicos.

Vasoconstriccin fugaz arteriolar: como consecuencia de un


fenmeno neurgeno.
Vasodilatacin: aumenta el fluido sanguneo, aumentando la
presin hidrosttica, como consecuencia de esto sale lquido
desde los vasos al tejido conjuntivo (edema). La vasodilatacin
se produce como consecuencia de la accin de mediadores
qumicos como histamina, que produce contraccin de la clula
endotelial, aumentando la zona ocludens.
Aumento del flujo sanguneo: por el aumento de la presin
hidrosttica capilar y la accin de aminas vasoactivas,
principalmente histaminas.

La gran cantidad de sangre en los vasos producto de la vasodilatacin y


el aumento del flujo se conoce como hiperemia.
El lquido que sale en una primera etapa es pobre en protenas y rico en
agua. Cuando la cantidad de protenas es menor de 1012 Dalton se

llama trasudado.
Posteriormente
salen
ms
protenas,
llamndose ahora exudado. Parte del lquido que sale se recupera por
el sistema venoso y parte es fagocitado.
El interior del vaso, por la periferia, est baado con plasma; los
elementos figurados circulan por el centro. Al salir lquido se altera la
corriente laminar y los glbulos rojos, formando pilas de monedas,
ocupan el centro y empujan hacia fuera al LPMN. En este proceso la
sangre se espesa, aumenta su viscosidad, lo que se conoce como
estasis sanguneo.
Una inflamacin aguda produce lo siguiente:
Calor: como consecuencia de la vasodilatacin y aumento del
flujo sanguneo.
Rubor: por el aumento del flujo sanguneo.
Tumor
Dolor
Impedimento funcional.
b. INFLAMACIN CRNICA
Generalmente es producida por un agente de baja intensidad. Puede
ser o no precedida por un proceso agudo. Toma ms tiempo que un
proceso agudo: das, meses, aos.
Infeccin persistente por microorganismos intracelulares (bacteria
dentro del macrfago).

Exposiciones prolongadas a materiales inertes no degradables, como


silicosis (slice, mineros), material de sutura, cuerpos extraos diversos
como polvo talco o de cara.
Enfermedades autoinmunitarias: lupus eritematoso, artritis reumatoide,
etc.

Inflamacin crnica incipiente: se forma un tejido joven o tejido


de granulacin, que se caracteriza por tener gran cantidad de
capilares.
Inflamacin crnica en etapa de fibrosis: el depsito de colgeno
es mayor y se dejan de formar vasos sanguneos.
Inflamacin crnica granulomatosa: se caracteriza por la
formacin de un granuloma: acumulacin compacta y
organizada de macrfagos maduros rodeados de linfocitos. Se
ve en tuberculosis, lepra, etc.Existen 2 tipos de granuloma:
o Complejo: con necrosis en alguna parte (tuberculosis)
o Puro: sin necrosis.

Mecanismo de formacin de un granuloma:

I.3.

Lesin: bacteria, hongo, cuerpo extrao.


Incapacidad para digerir al agente.
Falla de la respuesta inflamatoria aguda
Respuesta inmune mediada por clulas
Secuestro dentro de los macrfagos.
Reclutamiento de macrfagos con formacin de clulas
epiteloideas (macrfagos transformados con clulas dentro)G
Granuloma: puro o complejo. Evolucin: cicatrizacin, que se
mantenga en el tiempo, que se reagudice, incluso puede
accederse; difcilmente causa la muerte.

COMPONENTES

Varias clulas fijas como las epiteliales de la piel y mucosas, endoteliales y mastocitos
participan en la iniciacin del proceso inflamatorio. Las epiteliales si a travs de ellas
ingresa un patgeno; las endoteliales, controlando el trfico de leucocitos hacia los
tejidos; los mastocitos, liberando histamina y otros factores.
Varias de las clulas mviles del sistema inmune participan en la inflamacin como los
basfilos y los eosinofilos. Rpidamente intervienen los neutrfilos responsables de la
fagocitosis. Seis a ocho horas despus de que los neutrfilos se hayan hecho
presentes en el sitio de inflamacin se inicia una afluencia de monocitos que luego se
transforman en macrfagos, con las funciones de: Fagocitosis para capturar y destruir
lo extrao, liberacin de citoquinas que inducen en la medula sea un incremento en la
produccin de neutrfilos. Pasados varios das intervienen varias subpoblaciones de
linfocitos T que son activados por citoquinas, leucotrienos y prostaglandinas.

MASTOCITOS

Estn ubicados primordialmente alrededor de los vasos sanguneos y


canales linfticos de la piel y de las mucosas, que son las interfaces entre
el medio ambiente y el interior del organismo.
Tambin se encuentra en abundancia en los sitios ms ricos en tejido
conjuntivo como glndula mamaria, lengua, prstata, pulmones y
peritoneo.
Su vida se mide en meses o aun en aos.
Responden rpidamente en segundos o minutos, ante una agresin fsica,
qumica o infecciosa con la liberacin del mediador prefabricado ms
importante, la histamina, que genera vasodilatacin e incrementa la
permeabilidad capilar para facilitar la entrada a los tejidos de clulas y
molculas que inician un proceso de inflamacin, simultneamente libera
heparina que regula el proceso inflamatorio, cuando este a cumplido su
funcin

BASOFILOS

No se encuentran en los tejidos sino en la sangre circulante


Posee un ncleo lobulado y presentan en su citoplasma numerosos
grnulos rodeados de idnticas caractersticas a los de los mastocitos,
difieren en algunos aspectos, los basfilos viven unos pocos das mientras
que los mastocitos pueden durar aos; los mastocitos tienen un arsenal
mayor de mediadores; contrario a los mastocitos, los basfilos no se
reproducen en la periferia
Poseen un ncleo lobulado y en su citoplasma grnulos que contienen
proteoglicanos y cristales de Charcot Leyden. Cuando se desgranulan
liberan una protena conocida como basogranulina.
Participa en respuestas inmunes innatas y adquirida
Estimulan a los linfocitos B a producir Ac contra infecciones bacterianas y
parasitarias, con actividades efectoras y reguladoras.
Incrementa el proceso inflamatorio, coopera en la reparacin tisular y en la
generacin de nuevos capilares.

EOSINOFILOS

Son
leucocitos
polimorfonucleares
multifuncionales que en condiciones normales
representan el 1% al 3%
Originan en la medula sea, salen a la
circulacin por efecto de la IL-5 y de la
eotaxina y rpidamente colonizan la mucosa
del tracto gastrointestinal, la glndula mamaria
y el tracto genital femenino.
Se vida media en circulacin es de 8 a 18
horas.
Posee receptores para IgG4 e IgE y para los
factores del complemento C1q, C3a y C3b
En sus grnulos hay cuatro protenas toxicas
diferentes: protena bsica mayor, neurotoxina,
peroxidasa y protena catinica

PLAQUETAS

Se originan en la medula sea a partir de los megacariositos


Poseen tres tipos de grnulos secretores: alfa, densos y lisosomales
En el proceso de inflamacin expresan en su membrana citoadhesinas que
les permiten adherirse al endotelio vascular, paso inicial en el proceso de la
coagulacin, simultneamente secretan factores que incrementan la
permeabilidad capilar y otros que activan el sistema del complemento para
generar molculas quimiotcticas para los neutrfilos.
Una vez activadas las plaquetas liberan macropartculas que son
pequeas vesculas funcionales, se reconocen como transportadoras de
molculas activadas que participan en varios procesos inflamatorios
normales y patolgicos. En estos ltimos se destaca su participacin en la
artritis reumatoide.

LINFOCITOS

Son responsables de la respuesta inmune especfica, que es


desencadenada despus de un inicio del proceso inflamatorio
Participan activamente por la molculas que producen como anticuerpos y
citoquinas
Los LTh17, una subpoblacin de LT cumplen un papel crucial en su
participacin en todos los procesos inflamatorios involucrados en las
afecciones autoinmunes.

FIBROBLASTOS

I.4.

Participa en la fase de resolucin de la inflamacin y en la cicatrizacin de


las heridas
Colaboran en la produccin de la IL-6 que induce en el hgado la
generacin de protenas especiales llamadas de fase aguda de la
inflamacin
Liberan citoquinas proinflamatorias (IL-11 y
GM-CEF)
Pueden inducir angiognesis
Fagocitan los grnulos de heparina, los cuales
modulan el comportamiento de estas clulas
inhibiendo la sntesis de colgeno.
MECANISMOS INMUNOLGICOS
INFLAMACIN Y LA FAGOCITOSIS

DE

LA

a. INFLAMACIN:
Causas:
Endgenas:
Necrosis tisular
Rotura sea
Exgenas:
Mecnicas
Fsicas
Qumicas
Biolgicas
Inmunolgicas
Sucede un incremento del dimetro vascular.
Un aumento de la permeabilidad vascular.
Induccin de la expresin de molculas de adhesin en clulas
endoteliales.
Induccin en el endotelio de las molculas responsables de la
coagulacin de la sangre en el lugar de la infeccin.

Signos de la inflamacin

Calor

Rubor
Tumor
Dolor
Limitacin funcional

Clases

Aguda: Duracin corta, se inicia rpido y exudado de fluidos


plasmticos y migracin de leucocitos.
Crnica: Meses e incluso aos y caracteriza por el infiltrado de
linfocitos y macrfaagos, con proliferacin de vasos sanguneos
y tejido conectivo.

Defensas de integridad:
Integridad de:

Epitelio en la piel, defensinas, queratinocitos


Epitelio en mucosas.

Filtracin Vascular

Vasodilatacin.
Estasis: Aumento de permeabilidad.

Mecanismos de incremento de permeabilidad

Filtracin intercelular.
Reversible
Ligeramente retardado
Duracin de 24 horas a ms.

Acontecimientos celulares
En la luz vascular:

Marginacin
Rodamiento
Pavimentacin
Adhesin
Transmigracin
Migracin

Migracin leucocitaria
Inicialmente, en la inflamacin aguda se acumulan predominantemente los leucocitos
neutrfilos polimorfonucleares y en las fases tardas, los monocitos y macrfagos. Hay
tres fases para el reclutamiento de las clulas en la regin daada, es decir, la
extravasacin o salida de las clulas desde la luz del vaso al espacio intersticial.
Normalmente las clulas ocupan la parte central del torrente sanguneo teniendo muy
poco contacto con el endotelio. Al aumentar la permeabilidad vascular, el flujo
sanguneo se en lentece, lo que permite a los leucocitos acercarse al endotelio
vascular. Este proceso se denomina marginacin y se debe a los cambios
hemodinmicos producidos en la inflamacin.
Los leucocitos escapan del torrente circulatorio mediante un movimiento ameboide
activo. Cuando los leucocitos entran en contacto con la clula endotelial, proyectan
pseudpodos y migran por la superficie hasta que detectan una unin celular interendotelial. Durante su paso desde la luz vascular al tejido extravascular, el leucocito
rompe las uniones interendoteliales y la membrana basal probablemente a travs de
la secrecin de colagenasa.
El tipo de leucocito que migra depende mucho del tiempo que dura la inflamacin y del
tipo de estmulo. En la mayora de los casos, en la inflamacin aguda los neutrfilos
son las clulas predominantes durante las primeras 14 horas. Estas clulas empiezan
a acumularse en los primeros minutos tras la lesin, mientras que los monocitos y
macrfagos se acumulan ms tarde, tras 24 horas. Despus de la extravasacin, los
leucocitos migran en los tejidos a los lugares donde se ha producido la lesin mediante
el proceso de quimiotaxis.

Clulas que intervienen en la inflamacin


En la inflamacin intervienen multitud de clulas pero entre ellas destacan los
granulocitos neutrfilos y los fagocitos mononucleares. La vida de los neutrfilos es
muy corta, slo de 3 a 4 das. Algunos de los productos de los grnulos son
bactericidas, mientras que otros son capaces de degradar la matriz proteica
extracelular. Muchos de los neutrfilos mueren en los lugares de la inflamacin

liberando las enzimas que pueden daar las clulas o las protenas de la matriz
extracelular.
Los fagocitos mononucleares se diferencian en prcticamente todos los tejidos del
organismo de distinta manera segn el tejido que ocupan, dando lugar a macrfagos.
Los macrfagos tien una produccin autocrina de factores de crecimiento tales como
el GM-CSF o el M-CSF que hacen que proliferen localmente en los tejidos. Para llevar
a cabo sus funciones, los macrfagos necesitan ser activados por el IFN-g.
Molculas que intervienen en la inflamacin
Estos mediadores son pequeas molculas que consisten en lpidos (prostaglandinas,
leucotrienos y tromboxanos), aminocidos modificados (histamina, serotonina) y
pequeas protenas (citoquinas, factores de crecimiento, interleuquinas) que
representan informacin especfica destinada a las clulas capaces de utilizar esta
informacin gracias a la presencia de receptores especficos en su membrana
plasmtica. Los mediadores pueden ser producidos localmente por clulas en el sitio
de la inflamacin o puede estar circulando en el plasma. La mayora de los
mediadores inducen sus efectos al unirse a receptos especficos en las clulas diana.
Los mediadores pueden estimular las clulas diana para liberar molculas efectoras
secundarias. Las acciones de la mayora de los mediadores se hallan reguladas de
modo muy ajustado.
Adems de las clulas directamente implicadas en la inflamacin, como son los
neutrfilos, macrfagos y linfocitos, los basfilos, mastocitos, plaquetas y clulas
endoteliales tambin producen mediadores qumicos. Hay dos tipos, los mediadores
tisulares y los mediadores plasmticos de la inflamacin.

Mediadores tisulares de la inflamacin


La activacin de los mastocitos, basfilos y plaquetas estimula el metabolismo del
cido araquidnico con la consiguiente sntesis de prostaglandinas, leucotrienos y
tromboxanos.
La histamina y la serotonina, segregadas por mastocitos, basfilos y plaquetas,
producen vasodilatacin y aumentan la permeabilidad vascular. El PAF es un complejo
lisofosfolpidoacetilado que induce la agregacin plaquetaria y la degranulacin.
Adems, aumenta la permeabilidad vascular, induce la adhesin leucocitaria y
estimula la sntesis de derivados del cido araquidnico. Estos derivados incluyen las
prostaglandinas y los leucotrienos.
El cido araquidnico es un cido graso derivado del cido linoleico que se encuentra
en la membrana celular y bajo estimulacin puede ser liberado al exterior de la clula
por una fosfolipasa. El xido ntrico se produce por las clulas endoteliales,
macrfagos y neuronas del cerebro.
b. FAGOCITOSIS:
Los neutrfilos y macrfagos ingieren los microbios fijados a ellos en
unas vesculas.
Es un proceso activo dependiente de energa que permite envolver
partculas grandes.
De este modo quedan aislados del resto de las clulas aquellos
mecanismos que podran daar al fagocito.

En primer lugar se reconoce el microbio por parte del fagocito:


Los neutrfilos y los macrfagos presentan receptores que reconocen
microbios especficamente. Se puede tratar de reconocimiento para de
patrones como lectinas tipo C y los receptores fagociticos, puede
reconocer patrones moleculares como la manosa.
Tambin pueden presentar opsinas y abarcan anticuerpos, protenas de
complemento y lectinas. El proceso se llama opsonizacin.
Un sistema eficiente es el recubrimiento de los microbios por
anticuerpos. Los cuales tienen unin de antgeno al anticuerpo en un
extremo y en el otro la regin Fc, ya que interacciona con clulas
efectoras.
Los fagocitos tienen alta afinidad para el Fc son llamados Fc RI,
dirigidos al anticuerpo Ig.
Despus de la unin de un microbio o partcula a los receptores en un
fagocito, la membrana plasmtica se redistribuye en la regin de los
receptores y alrededor del microbio se extiende una prolongacin en
forma de copa. Cuando esta sobresale del dimetro de la partcula, la
parte superior se cierra atrapando su contenido y as forma una
vescula intracelular.
Esta vescula se llama fagosoma y se suelta de la membrana
plasmtica.
Los receptores de la superficie celular emiten seales activadoras que
estimulan actividades microbicidas de los fagocitos.
Los neutrfilos y los macrfagos activados destruyen los microbios
fagocitados mediante la accin de las molculas microbicidas en los
fagosomas. Reconocidos por los receptores RTT, que estn acoplados
a las protenas G, los dirigidos al Fc de los anticuerpos y al C3 del
complemento y los correspondientes a las citosinas, sobre todo el IFN-,
que funcionan de forma conjunta en la activacin de los fagocitos para
destruir microbios ingeridos.

II.

MECANISMOS INMUNOLGICOS

II.1.

TIROIDITIS AUTOINMUNE

En general, se acepta que la enfermedad tiroidea autoinmune (ETAI) es un trastorno


autoinmune complejo y polignico rgano-especfico, donde juega un papel importante
la interaccin de factores ambientales, genticos y endgenos en la iniciacin,
progresin y resultado clnico del padecimiento. La ETAI es la ms comn de las
enfermedades autoinmunes y se presenta con mayor frecuencia en mujeres entre los
30 y 50 aos de edad, aun cuando la prevalencia aumenta con la edad. La mayora de
los trastornos de la tiroides son causados por enfermedad autoinmune y dan lugar a
un funcionamiento disminuido o aumentado de la tiroides.
En las ETAIs los principales genes de susceptibilidad que se han identificado y
caracterizado son los loci genticos HLA-DR, as como los genes distintos del sistema
principal de histocompatibilidad (MHC) que incluyen a CTLA-4, CD40, PTPN22,
tiroglobulina (Tg) y el receptor de la hormona estimulante de la tiroides (TSH-R).
Asimismo, se ha reportado la participacin de factores ambientales, entre los que se
han mencionado el contenido de iodo en la dieta, las infecciones, el fumar, y
posiblemente el estrs, entre otros.
La ETAI incluye varias formas clnicas de tiroiditis autoinmune, como la tiroiditis de
Hashimoto (TH) clsica, la enfermedad de Graves (EG), hipotiroidismo autoinmune
atrfico, tiroiditis posparto, tiroiditis silente, y la orbitopata asociada a la tiroides. De
ellas las dos primeras son las ms comunes y las que comparten muchas
caractersticas inmunolgicas. Una forma de la enfermedad puede cambiar a la otra a
medida que el proceso inmune avanza. Un buen nmero de estos pacientes progresa
a hipotiroidismo espontneamente despus del tratamiento con drogas antitiroideas o
iatrognicamente despus de la terapia radioactiva o ciruga.
Una de las caractersticas invariables de las ETAIs es la produccin de anticuerpos
hacia los principales autoantgenos de la tiroides, especficamente, la tiroperoxidasa o
peroxidasa tiroidea (TPO), enzima que cataliza la organificacin del yodo; la Tg,
protena principal de la coloide, y el TSH-R.
Todas las formas de ETAIs estn asociadas con un infiltrado linfoctico en la tiroides de
clulas T CD4+ y CD8+, las cuales son en gran parte responsables de generar
autorreactividad mediada por las clulas T y B, aunque tambin se encuentran
linfocitos autorreactivos tiroideos en otros sitios, como los ganglios linfticos que
drenan la tiroides y la mdula sea. La respuesta autoinmune inicial parece ser la
regulacin de la secrecin aumentada de citocinas, como el interfern gamma (IFN-)
por las clulas T CD4+, que da lugar a un aumento en la expresin de molculas del
MHC de clase II en los tirocitos, lo cual parece aumentar la expansin de clulas T
autorreactivas dando lugar a la caracterstica respuesta inflamatoria que se observa a
medida que el padecimiento progresa. Los tirocitos son el blanco de la apoptosis
ocasionando hipotiroidismo, y en el caso particular de la TH otro factor que contribuye
puede ser el anticuerpo inhibidor de la TSH circulante.
En el lado opuesto encontramos a la EG, donde los pacientes sufren de
hipertiroidismo. La activacin de clulas T CD4+ especficas para tiroides ocasiona el
reclutamiento de clulas B autorreactivas, y el desarrollo de una respuesta inmune
estimuladora de la tiroides a travs de anticuerpos antitiroideos.

La biosntesis de hormonas tiroideas requiere de la captacin de iodo hacia el tirocito y


su salida hacia el lumen folicular, donde es organificado. La captacin de iodo dentro
del tirocito es mediada por una glicoprotena de membrana intrnseca que se
denomina simporter sodio-iodo (NIS), la cual cotransporta dos cationes de sodio por
cada anin de iodo. El transporte de iodo mediado por NIS es manejado por el
gradiente electroqumico de sodio generado por la Na+/K+-ATPasa. La NIS es
estimulada por la TSH, aumentando la captacin de iodo y la iodinacin de la tirosina.
El defecto en la captacin-transporte de iodo se produce por mutaciones del gen NIS
(cromosoma 19) y alteracin consiguiente de la protena NIS.

Autoantgenos
Como ya se mencion, se han identificado tres principales antgenos tiroideos
patognicamente importantes, especficamente: TPO, Tg y TSH-R. En la ltima
dcada, estos tres antgenos han sido clonados. Asimismo, se ha descrito la clonacin
del simporter.

TPO
La TPO es una enzima que se encuentra normalmente en la glndula tiroides, y juega
un papel importante en la produccin de hormonas tiroides. Esta enzima en presencia
de H2O2 cataliza la iodinacin de los residuos de tirosilo de la Tg y reaccin de
acoplamiento para la sntesis de T3 y T4. La TPO es una glicoprotena de 107 kDa,
constituida por 993 aminocidos (aa), que se encuentra ligada a la membrana y se
localiza en el citoplasma y en concentraciones elevadas sobre la superficie apical de
los tirocitos. Anteriormente se le conoci como antgeno microsomal tiroideo.
La molcula posee mltiples determinantes antignicos (eptopes) para las clulas T y
B, y la respuesta de anticuerpos hacia TPO no muestra usualmente una restriccin de
anticuerpos antiTPO a una subclase de inmunoglobulina G (14). La TPO es el
antgeno responsable mayoritariamente de la autoinmunidad microsomal tiroidea.

TG
La Tg es la protena mayoritaria de la clula tiroidea y el soporte estructural sobre el
que se sintetizan las hormonas tiroideas. La TSH estimula la salida de Tg del tiroides y
la T4 libre la suprime, por lo que sus valores sricos, en realidad lo que indican es la
presencia de tejido tiroideo y su ndice de actividad glandular.
La Tg es una glicoprotena de 660 kDa compuesta de dos subunidades idnticas de
330 kDa; es secretada por las clulas foliculares de la tiroides hacia el lumen folicular,
y almacenada como coloide. Cada molcula de Tg tiene aproximadamente 100
residuos de tirosina, donde la cuarta parte se encuentra iodinada. Estos residuos se
acoplan para formar las hormonas tiroideas triyodotironina (T3) y tiroxina (T4). La
secuencia de la Tg humana se conoce. Cuando la TSH estimula las clulas tiroideas,
la Tg es endocitada e hidrolizada en los lisosomas, liberando T3 y T4. La localizacin
exacta de los eptopes de las clulas T y B dentro de la Tg se desconocen (19). Un
eptope fundamental de las clulas T en la tiroiditis espontnea de los pollos obesos
(OS) contiene iodo, y se ha encontrado que la Tg escasamente iodinada es
pobremente inmunognica.

TSH R
TSH-R es un miembro de la familia de receptores acoplados a la protena G. El enlace
de la TSH a su TSH-R, presente sobre las clulas tiroideas, conlleva a la estimulacin
a travs de segundos mensajeros que involucra predominantemente AMP cclico
(AMPc) y concentraciones elevadas de inositol 1,4,5-trifosfato y diacilglicerol, que
resulta finalmente en la modulacin de la expresin del gen tiroideo.
El TSH-R ha sido caracterizado y se sabe que tiene un dominio extracelular (A) que
contiene 398 aa, un dominio transmembranal (B) de 266 aa, organizado en siete asas,
y un dominio intracelular de 83 aa. Al igual que la TPO, contiene mltiples eptopes
para las clulas T y B. El TSHR presenta 7 segmentos que se extienden en la
membrana, caracterstica que lo relaciona estrechamente con los receptores de otras
hormonas glicoprotecas, como la hormona luteinizante y la folculo estimulante.
La traduccin de ambas subunidades de una sola especie de ARNm indica que el
TSH-R se forma por degradacin intramolecular de un precursor ms grande. La
degradacin tiene lugar en el receptor maduro despus de que alcanza la superficie
celular (26).
La obtencin del TSH-R para uso diagnstico o de investigacin ha
sido difcil, ya que es una molcula lbil con una gran estructura conformacional, y solo
pequeas cantidades pueden ser purificadas del tejido tiroideo humano. Cuando se
expresa en clulas procariticas, levaduras, o de insecto, tanto el holoreceptor como
su ectodominio son insolubles mayoritariamente y no pueden ser reconocidos por los
autoanticuerpos, an despus de que han obtenido su conformacin. No obstante,
varios estudios han explorado la interaccin de sueros de pacientes con EG, con TSHR generado en bacterias, clulas de insecto, material expresado libre de clulas o
como pptidos sintticos, por inmunotransferencia, inmunoprecipitacin, o ensayos
inmunoenzimticos, aunque estos procedimientos no evalan la capacidad de este
material para interactuar con autoanticuerpos funcionales. Sin embargo, se ha
obtenido la secrecin de una protena con un carbohidrato complejo que neutraliza
autoanticuerpos de pacientes con EG; los autores esperan que este material
antignicamente activo pueda ser de utilidad en estudios de diagnstico, patognesis
e inmunoterapia de este padecimiento.

Respuesta de clulas B
Se acepta que el sistema inmune se encuentra normalmente en un estado en donde
no reacciona hacia antgenos propios, es decir en un estado de tolerancia inmune, el
cual no es mantenido a nivel de las clulas B, mientras que en las clulas T existe un
alto grado de tolerancia a los autoantgenos, como la Ig.
Aunque existen mltiples mecanismos de control de la tolerancia a los antgenos
propios, los defectos en un solo sitio de regulacin, como en los genes reguladores de
la autoinmunidad, pueden ocasionar una enfermedad autoinmune. Asimismo, los
autoanticuerpos pueden formarse cuando la tolerancia de las clulas T es soslayada
por desafos inmunolgicos con antgenos extraos de reaccin cruzada o cuando los
antgenos propios se acoplan a un acarreador extrao, o bien cuando la tolerancia en
las clulas T se rompe.
El conocimiento de los eptopes que reconocen los linfocitos B y que dan lugar a
autoanticuerpos, puede ser de gran utilidad para el entendimiento de la respuesta
autoinmune hacia la tiroides. Sin embargo, una de las limitantes para su estudio, son
los cambios conformacionales que sufren las molculas, y cuya estructura original

parece ser necesaria para su interaccin con los anticuerpos. As, fragmentos de
polipptidos o pptidos sintticos de la TPO han dado resultados variables.
No obstante, se ha obtenido TPO con una conformacin intacta y estable que ha
permitido la clonacin molecular y caracterizacin de una repertorio grande de
autoanticuerpos anti-TPO, y que adems evidencia la importancia de las clulas B que
infiltran la tiroides como una fuente de autoanticuerpos anti-TPO, ya descrita
previamente.
Los anticuerpos anti-Tg y anti-TPO ocurren en concentraciones elevadas en pacientes
con TH y mixedema primario. Estos anticuerpos son menos comunes, pero todava
frecuentes en EG, mientras que anticuerpos anti-TPO, ms que anti-Tg, son comunes
(10%) en tiroiditis post-parto.
Ambos muestran una restriccin parcial a las subclases IgG1 e IgG4 (14, 34). Los
anticuerpos anti-Tg generalmente median citotoxicidadmediada por anticuerpos
(ADCC), mientras que los anti-TPO forman complejos terminales con el complemento
dentro de la glndula tiroidea (35). El dao mediado por clulas puede ser necesario
para que los anti-TPO ganen acceso a su antgeno y se vuelvan patognicos.
Los anticuerpos estimulantes de la tiroides (TSAc) se enlazan al TSH-R, activan la
adenilatociclasa, aumentan la proporcin de sntesis y secrecin de la hormona
tiroidea, y la vascularidad, mimetizando los efectos de la TSH.
TSAc se encuentran en el 95% de los casos de EG. Estos anticuerpos se pens que
presentaban una restriccin a la cadena kappa; sin embargo, se han reportado
estudios que no favorecen este concepto.
La subclase de estos anticuerpos parece estar restringida predominantemente a las
subclases IgG1 e IgG4, y en menor proporcin a IgG2, lo cual podra sugerir un
defecto primario a nivel de la clula B en la EG (40, 41). Los TSAc tambin se
presentan en el 10 a 20% de pacientes con hipotiroidismo autoinmune (HA), pero sus
efectos son enmascarados por los anticuerpos bloqueadores del TSH-R y procesos
destructivos.
La inmunidad humoral exacerba el dao mediado por clulas de una manera
secundaria, tanto por fijacin directa del complemento (anticuerpos anti-TPO) como
por ADCC. El ataque del complemento iniciado por la va clsica o alterna, incapacita
la funcin metablica de las clulas tiroideas y las induce a secretar interleucina (IL)-1,
IL-6, metabolitos reactivos de oxgeno y prostaglandina, los cuales aumentan la
respuesta autoinmune.

LOS ANTICUERPOS
Los anticuerpos antitiroideos representan una herramienta importante en el
diagnstico de la patologa tiroidea autoinmune. Los implicados en este tipo de
enfermedades son: antiperoxidasa (anti-TPO), antitiroglobulina (anti-Tg), y antireceptor de la TSH (anti-TSH-R).
La tiroiditis de Hashimoto, que es la patologa tiroidea autoinmune de mayor
prevalencia, el marcador ms especfico son los anti-TPO, encontrndose presentes
en ms del 90% de los casos.

Estos autoanticuerpos estn dirigidos contra la TPO mitocondrial de la glndula


tiroides. Los anticuerpos anti-TPO son citotxicos, y por tanto, son responsables del
dao directo a la glndula.
En sujetos con TSH elevada se ha encontrado una fuerte asociacin entre anti-TPO
positivos y un volumen tiroideo aumentado. En el hipotiroidismo subclnico, se ha
descrito la importancia de estos anticuerpos en la patogenia y progresin de la
enfermedad, siendo su positividad uno de los criterios para iniciar terapia con tiroxina.
Un nivel elevado de anti-TPO confiere un riesgo de desarrollar hipotiroidismo, 18
veces mayor que el de la poblacin normal. En la EG, los TSH-R son los marcadores
especficos. Los anti-TPO se encuentran presentes en 74% de estos pacientes, y sus
niveles descienden luego de tratamiento con drogas antitiroideas.
Las tcnicas de laboratorio disponibles en la actualidad son ms sensibles para
detectar la presencia de estos anticuerpos, lo que probablemente ha influido en el
aumento de la prevalencia de anti-TPO positivos descritos en diferentes publicaciones.

Anti-TPO
Los anticuerpos anti-TPO se encuentran en ms del 90% de pacientes con HT. Junto
con los anticuerpos anti-Tg son los anticuerpos predominantes en hipotiroidismo
autoinmune. Los antiTPO son principalmente de la clase IgG con IgG1 e IgG4
predominando. Algunas personas sin enfermedad tiroidea presentan anti-TPO. Sin
embargo, la presencia de anti-TPO puede aumentar el riesgo de futura enfermedad
tiroidea. Si el individuo presenta una funcin tiroidea normal con anti-TPO, es
recomendable examinarse peridicamente para evitar problemas tiroideos futuros. No
obstante, se ha reportado que los antiTPO de individuos normales no muestran la
misma especificidad que la de pacientes con tiroiditis crnica.
Rebuffat y col. demostraron por primera vez que anticuerpos anti-TPO humanos
purificados de sueros de pacientes con EAIT son capaces de destruir la glndula
tiroides por ADCC cuando se asocian con monocitos. El efecto biolgico es disparado
por los receptores FcRI y FcRII expresados sobre estas clulas.

Anti-Tg
La Tg juega un papel importante en el desarrollo de ETAI; esta protena es el producto
principal sintetizado en la glndula tiroides, y los anticuerpos anti-Tg son comunes en
la ETAI. Los anticuerpos anti-Tg se encuentran en aproximadamente el 55% de
pacientes con HT y 25% de pacientes con EG. Sin embargo, autoanticuerpos similares
se presentan en el suero de numerosos individuos normales sin evidencia de
enfermedad tiroidea. No obstante, los anticuerpos de pacientes con ETAI reconocen
epitopos de la Tg que no son identificados usualmente por los individuos normales.
Existen evidencias indirectas del papel de estos autoanticuerpos en la etiologa de la
ETAI. As, los anticuerpos antiTg se encuentran en casi todos los pacientes con ETAI,
tanto en la EG como en la TH; adems, la inmunizacin de animales experimentales
con Tg induce ETAI (61), y se sabe que esta caracterstica est asociada al MHC,
implicando que es necesaria una interaccin entre la Tg y las glicoprotenas del MHC
para que se produzca la enfermedad.
Ms an, se conocen los eptopes especficos de la Tg que estimulan el desarrollo de
ETAI.

TSAc
El autoantgeno principal en la EG y la tiroiditis atrfica es el TSH-R, localizado sobre
la superficie basal de las clulas foliculares tiroideas. En la EG los TSAcs se enlazan
al TSH-R y estimulan a la clula tiroidea a producir cantidades excesivas de hormonas
tiroideas dando lugar a hipertiroidismo. En pacientes con tiroiditis atrfica el anticuerpo
principal es el anticuerpo bloqueador del TSH-R (TBAc). Cuando se enlaza al receptor
bloquea el enlace de la TSH, previniendo la estimulacin de la clula tiroidea. Esto
resulta en una disminucin en la produccin de la hormona tiroidea, atrofia de la
glndula tiroidea y el estado clnico de hipotiroidismo. Es decir, desde el punto de vista
funcional se pueden considerar dos tipos de anticuerpos que interactan con el TSHR: uno que estimula (TSAc) y otro que inhibe (TBAc) su actividad. Estos anticuerpos
pueden estar presentes en el suero del mismo paciente y su efecto depende de cual
predomine.
Estudiando la conversin in vitro de los TSAcs, se encontr que era posible convertir el
anticuerpo de tipo bloqueador en estimulante por medio de anticuerpos anti-IgG
humana, indicando que los tipos bloqueadores y estimulantes se enlazan al mismo
epitopo del receptor, y que el anticuerpo TSAc puede actuar en ambas formas por la
influencia de otros factores, como anticuerpos antiidiotipo.

La produccin exagerada de la AMPc estimula la funcin de las clulas tiroideas as


como el crecimiento de la glndula. Este segundo mensajero regula de manera
indirecta la expresin de los genes de la Tg y de la mieloperoxidasa. Como
consecuencia del estmulo permanente de la AMPc se produce hiperplasia de las
clulas tiroideas y sobreviene el hipertiroidismo (69). El mejor ejemplo de lo anterior lo
encontramos en la EG, en donde los TSAc ejercen una accin estimulante de la
funcin tiroidea causando un crecimiento de la tiroides.
Los TSAc son heterogneos y pueden mimetizar la accin de la TSH y causar
hipertiroidismo, como se observa en la enfermedad de Graves o alternativamente,
antagonizar la accin de la TSH y causar hipotiroidismo. La ltima tiene lugar ms
notablemente en el neonato como resultado de la transferencia pasiva de anticuerpo
de la madre con ETAI.

Otros anticuerpos
Otro autoantgeno importante es el simporter de Na+/I (NIS). Un 31% de los sueros de
pacientes con EG y 15% de la TH contienen anticuerpos que inhiben in vitro la
captacin de iodo mediada por NIS.
Los anticuerpos que inhiben la funcin de NIS pueden parcialmente contrarrestar el
efecto del TSAc de la tiroides en la enfermedad de Graves. Esto podra explicar la falta
de correlacin entre el nivel de anticuerpos estimulante de la tiroides (o anticuerpos
NIS) y la severidad clnica de hipertiroidismo en algunos pacientes con EG. Los
anticuerpos contra el simporter pueden tambin contribuir al hipotiroidismo en la TH, al
menos en las fases iniciales del padecimiento, antes que la extensa destruccin
tisular tenga lugar. Sin embargo, otros autores encuentran que en las ETAIs los
anticuerpos capaces de modular la actividad de NIS son raros. A pesar de estos
reportes, an se discute sobre si NIS representa o no un autoantgeno tiroideo que

induce la formacin de autoanticuerpos funcionalmente relevantes. Como ya se


mencion, existen evidencias de que estos autoanticuerpos ocurren con baja
frecuencia en un buen nmero de muestras de pacientes con ETAI, pero no existen
demostraciones de actividad inhibidora de la captacin especfica de iodo. Aunque
esta controversia todava no se resuelve, NIS no parece ser un antgeno
funcionalmente relevante en las ETAIs

Respuesta de clulas T
Tanto las clulas T CD4+, como las CD8+ ocurren en el infiltrado linfoctico de la
tiroides con un predominio de las clulas T CD4+. Se observa un aumento de clulas T
activadas que expresan los marcadores del tipo HLA-DR. Una amplia seleccin de
citocinas entre ellas la interleucina (IL)-2, interfern (IFN)-, factor de necrosis tumoral
(TNF)-, IL-4, IL-6, IL-10, IL-12, IL-13, y IL-15 son producidas por los linfocitos con
alguna variacin entre pacientes. Las clulas tiroideas expresas molculas del MHC
de clase II as como otras molculas inmunolgicamente importantes y se comportan
como clulas presentadoras de antgeno (APC). La expresin por timocitos de la
molcula de adhesin intercelular (ICAM)-1, antgeno asociado a la funcin
leucocitaria (LFA)-3, y molculas del MHC de clase I tirocitos, es incrementada por la
IL-1, TNF- e IFN-. Esta respuesta es aumentada por la capacidad de los linfocitos T
citotxicos a mediar lisis. La destruccin de clulas tiroideas es mediada tanto por
clulas que contienen perforina, que se acumulan en la tiroides, como por mecanismos
dependientes de Fas. Las citocinas y otras molculas txicas, como el xido ntrico y
metabolitos reactivos de oxgeno probablemente tambin contribuyen directamente al
dao tisular mediado por clulas.

Las clulas T y B, dendrticas y monocito/ macrfago acumulan en la tiroides y


presumiblemente juegan un papel importante como APCs, capaces de proporcionar
seales coestimuladoras. Es posible que el monocito quimioatractante 1 derivado de la
clula tiroidea, producido despus de la estimulacin del TNF-, IFN-, o IL-1, sea el
responsable de la acumulacin de monocitos, los cuales son una fuente importante de
citosinas

II.2.

ARTRITIS REUMATOIDE

DEFINICIN:
Trastorno inflamatorio sistmico crnico que puede afectar muchos tejidos y rganos,
aunque afecta principalmente a las articulaciones con una sinovitis inflamatoria y
proliferativa no supurativa que a menudo progresa a destruccin del cartlago auricular
y anquilosis articular.
La evolucin es muy variable, desde slo un proceso oligoarticular de breve duracin y
con lesiones articulares mnimas hasta una poliartritis progresiva que evoluciona hasta
deformar las articulaciones.

MORFOLOGA

Articulaciones: Agregados de fibrina cubriendo parte de la sinovial y flotando


en el espacio articular como cuerpos de arroz. Actividad osteoclstica en
hueso subyacente.

Despus de destruir el cartlago el pao se extiende entre los huesos y produce


anquilosis fibrosa que posteriormente se osifica y produce anquilosis fibrosa.

Sinovial edematosa, engrosada e hiperplsica.


Transformacin del epitelio liso a otro cubierto por pliegues bulbosos.
Aumento de vascularizacin con depsitos de hemosiderina.
Infiltracin por agregados linfoides (LyTh CD4+, Ly B, clulas plasmticas, clulas
dendrticas y Macrfagos)
Lquido articular con: IL-1, IL-8, TNF, IFN- y

Piel: Proceso inflamatorio cutneo o subcutneo. 25% de los enfermos, habitualmente


graves. Zonas sometidas a presin. Firmes e indoloros.

En otros rganos: Los ndulos reumatoideos pueden afectar pulmn, bazo,


pericardio, miocardio, vlvulas cardacas, aorta y otras vsceras.

PATOGENIA
PREDISPOSICIN GENTICA
Se cree que la artritis reumatoide es causada por la exposicin a un antgeno
artritgeno de una persona con predisposicin gentica que produce una alteracin de
la autotoleranciainmunolgica y una reaccin inflamatoria crnica.
Enfermedad multifactorial: predisposicin gentica, factores endcrinos y ambientales.
El locus HLA de clase II se reconoce de forma consistente como el principal factor de
riesgo gentico para la artritis reumatoide en diversas poblaciones, as su fraccin
etiolgica corresponda slo a un tercio de la susceptibilidad gentica de la
enfermedad.
Ms de 180 genes han sido estudiados en la artritis reumatoide:
HLA, TLRll, TNF, IL6, MIF, quimiocinas, factores de crecimiento, ligandos celulares,
molculas de adhesin (ICAM1), sealizacin intracelular (PTPN22, NFKBIL1) y
factores de transcripcin (RUNX1), entre otros.

ARTRITGENO AMBIENTAL
Posibles iniciadores
Virus Epstein-Barr, retrovirus, parvovirus, micobacterias, Mycoplasma, Proteusmirabilis
y Borrelianegativos.
Protenas citrulinadas (conversin enzimtica de arginina en citrulina) formadas
principalmente en pulmones de fumadores.

INMUNOPATOGENIA
Ly T CD4+ y macrfagos activados liberan citocinas que cronifican la inflamacin.Se
desconoce el antgeno que induce la reaccin --> modelos animales, colgena tipo II y
Glu-6-P-isomerasa .Anticuerpos contra pptidos citrulinados (antiPCC), asociacin con
Ly T. Cerca del 80% de los pacientes tienen factores reumatoides. Anticuerpos (IgM
o IgG) circulantes que reaccionan con la porcin Fc de sus propias molculas: factor
reumatoide.Puede haber formacin de inmunocomplejos pero su funcin patognica
no se ha comprobado.

EL PAPEL DEL TNF

Factor implicado firmemente a la patogenia de la artritis reumatoide. Antagonistas de


TNF producen mejoras en los pacientes y los receptores solubles de TNF y
anticuerpos anti-TNF estn autorizados para el tratamiento de la enfermedad
(propensin a enfermedades M. tuberculosis).

II.3.

LUPUS ERITEMATOSO SISTEMTICO

1. DEFINICIN

Lupus eritematoso sistmico (LES) es una enfermedad autoinmunitaria en


la que se producen numerosos anticuerpos.
Es el prototipo de las enfermedades autoinmunes sistmicas (EAIs),
caracterizado por un proceso inflamatorio crnico y dao en diferentes
rganos y sistemas debido, principalmente, al depsito de complejos
inmunes y activacin del sistema de complemento.
Afecta sobre todo al gnero femenino y tiene una incidencia de 1 por cada
700 mujeres entre los 20 y 60 aos de edad (aproximadamente 1 de cada
250 mujeres entre las mujeres de raza negra) y una proporcin mujer:
hombre de 10:1.
Entre sus numerosas manifestaciones clnicas se incluyen las exantemas,
glomerulonefritis y la artritis, que se atribuyen al depsito de
inmunocomplejos compuestos de ADN propio o antgenos nucleoproteicos
y de anticuerpos especficos. Tambin son frecuentes la anemia hemoltica,
la trombocitopenia y la afectacin del sistema nervioso central

2. ETIOLOGA Y PATOGENIA
Pueden ser factores genticos, ambientales y hormonales participan en el
desarrollo del LES.

a) Evidencia de suceptibilidad gentica


Frecuencia ms alta de la enfermedad en los familiares de primer grado
de los pacientes.
En los familiares de pacientes con LES pueden presentarse otras
enfermedades autoinmunes (EAI), como la anemia hemoltica, la
tiroiditis autoinmune y la artritis reumatoide.
La concordancia de LES en gemelos monocigotos es muy superior a la
observada en gemelos dicigotos.
Solo en una pequea proporcin de pacientes (menos del 5 %) un nico
gen con deficiencia homocigtica es responsable de la enfermedad,
pero en la mayora de los pacientes se estima que al menos cuatro
genes de suceptibilidad (mayormente ubicados en el complejo mayor de
histocompatibilidad) son necesarios para conferir susceptibilidad a la
enfermedad.
b) Factores externos
Introducen sus propios antgenos para ser procesados por clulas
presentadoras de antgenos y as ellos pueden causar apoptosis,
activacin o muerte de las clulas del hospedero, llevando a la
liberacin de neuroantgenos, estos pptidos procesados estimulan las
clulas T y se unen a receptores de antgenos en las clulas B
produccin de autoanticuerpos patognicos.
Finalmente
los
circuitos
reguladores
son
ineficaces.
c) Factores ambientales
En personas genticamente susceptibles dan inicio a la enfermedad.
Han sido implicados mltiples agentes como sustancias txicas,
factores fsicos y medicamentos.

Factores ambientales
que pueden
participar en la patognesis
del LES.

Fisicoqumicos
Factores dietticos
Aminas aromticas
Alfalfa
Hidracinas
Ingestin de grasas saturadas
Frmacos
Agentes infecciosos
Procainamida
Varios virus
Hidralazina
DNA bacteriano
Clopromazina
Hormonas
Isoniazida
Estrgenos
Fenitona
Anticonceptivos
Penicilamina
Tabaquismo
Luz ultravioleta

d) Factores fsicos y qumicos


Tintes para el cabello y tabaquismo se han asociado con LES pero no
en todas las poblaciones.
La exposicin a la luz solar es el factor ambiental ms claro hasta el
momento, ya sea en la induccin como en la exacerbacin del lupus
cutneo y LES. Induce a la apoptosis de queratinocitos mayor
exposicin a autoantgenos.
La luz ultravioleta (especialmente la ) altera la localizacin y/o qumica
del DNA y probablemente aumente su inmunogenicidad.
e) Factores Nutricionales
La ingestin de alfalfa podra estar asociada con el desarrollo de LES.
f) Agentes infecciosos
Se sospecha de varios virus como factores disparadores, o
exacerbadores, debido a su potencial de activar clulas B, o liberacin
de autoantgenos luego del dao tisular que causan.
g) Estrgenos
El uso de terapia de reemplazo hormonal y pldoras anticonceptivas se
ha asociado con un pequeo incremento en el riesgo de desarrollar
LES.
3. FISIOPATOLOGA

Trastornos de los linfocitos

La activacin de los linfocitos B es caracterstica en los pacientes con


LES. La sntesis de autoanticuerpos puede preceder el desarrollo clnico
de la enfermedad. Estas clulas son ms sensibles a los efectos
estimuladores de citoquinas como IL-6. Es por ello, que las clulas B
son ms suceptibles a la activacin policlonal por antgenos, citoquinas
y otros estmulos.
Nmero total de linfocitos T en sangre perifrica puede estar disminuido,
debido a la presencia de anticuerpos antilinfocitos, por lo que induce a
que los Linfocitos B producen produzcan autoanticuerpos.
La activacin celular T es defectuosa.
Disminucin de la capacidad para proliferar en respuesta a un estmulo
mitognico y para producir IL-2.
Alteraciones en: IL-2, IL-6, IL-10, IL-12 y en TNF

Trastornos en la
regulacin inmune

Se encuentra alterado el mecanismo de depuracin de los complejos


inmunes por clulas fagocticas.

La fagocitosis disminuida de IgG2 e IgG3 se da por alteraciones en los


receptores para inmunoglobulinas, cuyo polimorfismo gentico ha sido
asociado a la enfermedad.
Disminucin de fagocitosis de cuerpos apoptticos.
Hay alteracin en la supresin de la actividad de las clulas B por parte
de los linfocitos T CD8+ supresores y las clulas NK.

Apopto
sis

Defectos en la apoptosis pueden provocar que los linfocitos patognicos


tengan un periodo mayor de vida.
El papel de la apoptosis en el LES parece deberse ms a alteraciones
en la depuracin de clulas apoptticas por parte de los macrfagos,
que se asocian con defectos cualitativos y cuantitativos de protenas del
complemento como C2, C4 y C1q.

Produccin de
autoanticuerpos

Los autoanticuerpos van dirigidos contra una variedad de molculas


encontradas en el nucleo, citoplasma y superficie celular, adems de
molculas solubles como IgG y factores de coagulacin.
Anticuerpos antinucleares (ANAs) ms caractersticos y estn
presentes en ms del 95 % de pacientes.
Anticuerpos anti-DNA nativo y anti-Sm ms especficos.
Antgeno Sm es una pequea ribonucleoprotena (snRNP) compuesta
de un nico grupo de molculas de RNA ricas en uridina ligadas a un
grupo comn de molculas centrales y otras asociadas con molculas
del RNA.
Anticuerpos anti-Sm reaccionan contra protenas centrales.
Anticuerpos anti-DNA reaccionan contra determinantes antignicos
conservados, presentes ampliamente en el DNA.
Otros anticuerpos son los anticromatina (o antinucleosomas)
observados en el 75 % de los pacientes y en el 100% de aquellos con
lupus inducido por medicamentos, pero tambin entre el 20 % y el 50 %
de los pacientes con hepatitis autoinmune tipo I.
Los anticuerpos contra el citoplasma del neutrfilo (ANCAs) se han
reportado en el 16 % de los pacientes con LES, y se asocian con
algunas manifestaciones clnicas como serositis, trombosis venosa y
artritis.

Alteraciones en el sistema de
complemento

Los individuos con alteraciones en la va clsica de complemento


(C4.C1q) tienen mayor riesgo de presentar LES.
Niveles bajos del complemento especialmente en el rion, indican
actividad de la enfermedad.

Existen dos hiptesis para explicar el desarrollo de LES en personas


con
deficiencia
de
complemento:

La primera es la hiptesis de depuracin una inadecuada


depuracin de cuerpos apoptticos genera una inapropiada
activacin de clulas T y B autorreactivas.
o La segunda es la hiptesis de tolerancia los componentes de
la inmunidad innata son importantes en la seleccin negativa de
los linfocitos autorreactivos, especialmente de las clulas B
especficas para autoantgenos.

Los componentes C1q y C4 aumentan la presentacin de antgenos a


clulas B inmaduras en medula sea
o

Cuando estas clulas B inmaduras encuentran un antgeno son


seleccionadas negativamente as disminuye el proceso de maduracin y
activacin de clulas B autorreactivas.

Alteraciones
inmunoendocrinolgicas

II.4.

Afecta sobre todo a las mujeres, el comienzo de la enfermedad antes de


la pubertad y luego de la menopausia es poco comn.
Los varones con sndrome de Klinefelter son ms propensos a padecer
LES.
Una excesiva actividad estrognica y una inadecuada
actividad
hormonal andrognica, tanto en varones como en mujeres alteracin
de la respuesta inmune.
Los estrgenos influyen en la proliferacin celular B y produccin de
anticuerpos, las altas concentraciones de este, tienen la capacidad de
inhibir la respuesta celular T, como la proliferacin y la produccin de
IL-2.
La testosterona reduce la produccin de Ig en pacientes con LES y en
individuos sanos.
Dehidroespiandrosterona (DHEA) aumenta la respuesta inmune Th1 y
disminuye la respuesta Th2.
La concentracin de estrgenos endgenos puede influir en la actividad
y curso de la enfermedad.
Las exacerbaciones de la enfermedad pueden presentarse en periodos
rpidos de cambios hormonales como el embarazo y el puerperio, pero
disminuye durante la menopausia.

DIABETES MELLITUS TIPO 1


La diabetes mellitus tipo 1 (T1D) es una enfermedad compleja, multifactorial
y polignica, en la cual los factores ambientales parecen ser parcialmente
responsables del inicio y la expresin de ella1, 2. La diabetes mellitus tipo 1
es una enfermedad autoinmune crnica cuyo primer evento fisiopatolgico
se basa en una insulinitas, que se caracteriza por un infiltrado
inflamatorio de los acinos inflamatorios del pncreas con predominio de

linfocitos T CD8 y un nmero variable de CD4. La destruccin es selectiva


hacia las clulas , lo cual produce una muerte celular del 80% de estas
clulas al comienzo de los sntomas. Sus secuelas crnicas debido a la
microangiopata y neuropatas producen una elevada morbimortalidad en
los pacientes que la padecen.
1. CLASIFICACIN
Se subdivide en dos subgrupos: la DM-1 o inmunomediada y la DM-1B o
idioptica.
El 80% de los pacientes pertenece al primer grupo, cuyo diagnstico se
basa en la deteccin de autoanticuerpos contra mltiples autoantgenos
presentes en las clulas ubicadas en los islotes pancreticos.
2. ASPECTOS GENERALES
La DM-1 se caracteriza por presentar una disminucin progresiva de la
secrecin endgena de insulina, lo que determinar en el largo plazo
deficiencia total de esta hormona. La prdida de la tolerancia inmunolgica
a las clulas es un proceso constante, con destruccin sucesiva de las
clulas productoras de insulina. Inicialmente, la disminucin de la
capacidad secretora de insulina es asintomtica, pero pueden detectarse
distintos acinos antiislotes ya en fase preclnica; esta respuesta inmune (RI)
especfica puede iniciarse incluso en el perodo fetal o perinatal,
persistiendo durante semanas, meses e incluso aos, antes del inicio de la
fase sintomtica. Este perodo es especialmente prolongado en los
pacientes con un particular subtipo de enfermedad, denominada LADA
(latentautoimmune diabetes in adults). La fase clnica se presenta luego de
la destruccin de al menos el 90% de los acinos pancreticos.
3. MECANISMO INMUNOLGICO
Hay componentes humorales y celulares que participan en la destruccin
de las clulas B de los islotes pancreticos.
El principal antgeno contra el cual est dirigida la agresin es la enzima
descarboxilasa del cido glutmico (GAD). Igualmente, se generan contra
el Ag 512 de los islotes y contra la preinsulina. Los LTctx, son los principales
responsables del dao en el pncreas. Existe un perodo preclnico durante
el cual se acenta el proceso autoinmune de destruccin de islotes.
La respuesta frente a un factor externo (se supone que es de origen viral),
se acompaa de un desequilibrio en la generacin de subpoblaciones de
LT, con disminucin de los LTreg que deja en libertad a los LTh1. Estos, por
medio del interfern gamma incrementan en las clulas de los islotes de la
expresin de molculas de HLA-DR, lo que facilita que los LTctx destruyan
las clulas de los acinos.
Activacin del SI celular en individuos genticamente susceptibles
determina la infiltracin linfoctica de los islotes pancreticos (insulinitis), as
como tambin la activacin de una respuesta de tipo humoral, con
produccin de autoanticuerpos contra uno o ms autoantgenos derivados
de las clulas.
La destruccin de los islotes es gatillada por el desarrollo de LT
fenotpicamente cada vez ms agresivos y por un desbalance en la relacin
Th1-Th2, con predominio de Th1.
Sin embargo, actualmente se ha demostrado cierta asociacin patognica
con otra subpoblacin Th, Th17. Una vez destruido cerca del 80-90% de los

islotes, se desencadena la sintomatologa. ltimamente se ha detectado


regeneracin de islotes al inicio de la enfermedad, lo que explicara el
fenmeno conocido como luna de miel(cada transitoria en el requerimiento
de insulina asociado a una mejora en la funcin de las clulas).
Existen mecanismos involucrados en la mantencin de la tolerancia
perifrica, como la presencia de LT reguladores CD4+CD25+Foxp3+, los
que son capaces de controlar la funcin de los LTCD4 y CD8. Se ha
observado alteraciones a este nivel en pacientes con DM-1.

Rol de los LB y autoanticuerpos


Los autoanticuerpos han sido asociados con DM-1 desde hace mucho
tiempo. El reconocimiento del rol fundamental del SI en la patogenia de
esta enfermedad estuvo basado en la deteccin de stos, estando
presentes ya en los estados prediabticos y en los pacientes con
diagnstico reciente. Es posible el desarrollo de DM-1 en pacientes con
hipogammaglobulinemia de Bruton. Sin embargo, si bien los
autoanticuerpos pueden no ser una condicin sine qua non para
desencadenar la patologa, no es posible descartar el rol de los LB en el
desarrollo de DM-1 en pacientes sin deficiencias inmunolgicas.

a. Autoantgenos

GAD. Se cree que ste es uno de los principales Autoantgenos. Su


funcin es la biosntesis del neurotransmisor inhibitorio GABA. Su
expresin en clulas B provoca el desarrollo de DM-1 (experimentacin
en ratones).
Insulina. Candidato lgico como autoantgeno principal, ya que es el nico
antgeno especfico derivado de las clulas B actualmente conocido. En
experimentacin con ratones, su inyeccin en estos provoc un retardo en
la presentacin de la enfermedad.
IA-2. ste es un recin descubierto miembro de la familia de las tirosnfosfatasas y se considera tambin uno de los principales autoantgenos de
la DM-1. Autoanticuerpos anti-IA-2 han sido detectados en el 70% de los
individuos diabticos.

b. Efectos de los anticuerpos en la presentacin antignica


Uno de los roles potenciales importantes de los anticuerpos en la DM-1 es
su efecto sobre el procesamiento antignico y la presentacin en HLA-II.
Las CPA pueden capturar el antgeno para su presentacin al SI, tanto a
travs de mecanismos especficos como inespecficos. Los receptores
especficos de los LB y los receptores Fc de monocitos, macrfagos y
clulas dendrticas (DCs) incrementan la eficiencia para capturar antgenos
por las CPA y, por tanto, reducen el umbral para una respuesta mediada por
LT.
Dependiendo de la presencia o ausencia de autoanticuerpos, la
presentacin de un antgeno o de un complejo antgeno-anticuerpo puede
afectar la generacin de una respuesta de clulas T patognicas y
determinar el consecuente proceso autoinmune. Aunque los
autoanticuerpos son una herramienta til en la prediccin, clasificacin

y pronstico de la enfermedad, proporcionan limitada informacin sobre el


proceso de la enfermedad a nivel celular.
c. Isotipos
Isotipos en la progresin de la DM-1 son muy controvertidos. Hay informes
que indican que los principales isotipos asociados a esta enfermedad son
los de tipo IgG1 e IgG3.
La respuesta inicial preventiva, tanto en sujetos diabticos como sanos sin
riesgo de desarrollar DM-1, es de tipo IgM. Luego del perodo inicial, la
produccin de autoanticuerpos en las personas diabticas cambia a una
respuesta de tipo IgG. Por el contrario, la mayora de los autoanticuerpos
en individuos sanos no sufren este cambio de isotipo, desapareciendo
durante el seguimiento.
d. Macrfagos y DM-I
Las poblaciones predominantes que infiltran los islotes durante la primera
etapa de la insulinitis son LT, clulas NK y LB. Sin embargo, mediante
microscopia electrnica se ha revelado que la mayora de las clulas
corresponden a macrfagos. Su inactivacin se traduce en la casi total
prevencin de la insulinitis y diabetes. Los macrfagos juegan un papel
importante en el desarrollo de insulinitis y DM-1.
Los LT en ratones NOD carentes de macrfagos no poseen el potencial
citotxico caracterstico, lo que nos indica que estos LT en un ambiente sin
macrfagos pierdensu capacidad de diferenciarse en clulas citotxicas; sin
embargo, recuperan su potencial citotxico cuando los macrfagos son
reincorporados. Eso se puede producir debido a la variacin del control del
sistema inmune, generando la reduccin de la expresin de citoquinas
derivadas de macrfagos, como la IL-12. sta puede activar a los LTCD4 y,
posteriormente, la IL-2 y el IFN- secretados por estos ltimos ayudaa
maximizar la activacin de los LTCD8. Se observa que en ausencia de
macrfagos existe un dficit en la activacin de los LT, evidenciado por una
disminucin significativa en la expresin de Fas-ligando y perforina.
e. Linfocitos T y DM-I
La DM-1 es una enfermedad inmunomediada, dependiente de clulas T, en
la cual las clulas B pancreticas son destruidas. La primera prueba de
esta idea se obtuvo a partir de muestras histolgicas pancreticas de
individuos recin diagnosticados con DM-1; se demostr que los LT estn
presentes nicamente en la lesin inflamatoria (insulinitis), comprometiendo
slo a las clulas B, lo que implica que la infiltracin es un proceso inducido
slo por stas. Esto se ve reforzado con el uso de frmacos
inmunosupresores.
f.

Linfocitos T y destruccin de islotes pancreticos


Las clulas Th1 que infiltran los islotes pancreticos secretan importantes
cantidades de IFN- y TNF-. Estas citoquinas activan a las clulas
endoteliales, que reclutan unmayor nmero de linfocitos circulantes al sitio
inflamatorio. Las clulas portadoras de antgenos son eliminadas por
macrfagos activados mediante un proceso de apoptosis mediado por
radicales libres derivados del oxgeno. Al mismo tiempo, los LTh1 estimulan
a linfocitos citotxicos antgeno-especficos, mientras que la persistente

secrecin de IFN- en los islotes inflamados determina una mayor


expresin de molculas HLA-I en las clulas B, potenciando an ms su
destruccin. Altas concentraciones locales de IL-1, IFN-gamma, TNF-B
tienen un efecto patognico directo sobre las clulas B. Como en toda
reaccin autoinmune, diversos mecanismos inmunolgicos se combinan en
el proceso destructivo, tales como la citotoxicidad celular, la dependiente de
anticuerpos, la hipersensibilidad retardada y la activacin del complemento,
lo que tiene como consecuencia el deterioro funcional de las clulasB y el
desarrollo manifiesto de DM-1.
g. LTh2 y DM-1
Dado que los LTh2 antagonizan las funciones de los LTh1, es un hecho
generalmente aceptado que, frente a antgenos pancreticos, la respuesta
de tipo Th2 tendra un efecto protector contra la enfermedad.
La funcin protectora de la respuesta Th2 se estudi tambin en humanos,
mediante el anlisis de los LT de sangre perifrica y/o pancretica, tanto de
pacientes diabticos como de gemelos discordantes para esta patologa.
Los estudios indican que los diabticos presentan una baja secrecin de
citoquinas Th2.
Se puede concluir diciendo que la DM-1 es una enfermedad autoinmune
mediadapor Th1 y Th2
h. LTh17 y DM-I
Los LTh17 se caracterizan por la produccin de IL-17 y el papel de estas
clulas en la patologa autoinmune ya ha sido reconocido, asignndoseles
un rol en eventos que previamente se consideraban como patologas de
tipo Th1. Niveles elevados de IL-17 se encuentran en la esclerosis
sistmica, psoriasis y artritis reumatoide, catalogadas de manera inicial
como patologas tipo Th1.
Lo anterior es consecuencia de que la IL-17 estructuralmente se caracteriza
por ser una citoquina heterodimrica, compuesta por las sub-unidades p40
y p19. La primeraest presente tambin en la IL-12. Por su parte, los
receptores de IL-23 e IL-12 comparten tambin una subunidad, la IL12RB1; sta se combina con la subunidad IL-23R conformando el receptor
de IL-23.
i.

LT reguladores y DM-I
La respuesta inmune (RI) es regulada por diversos mecanismos
encaminados a controlar la hiperactividad y a prevenir la autodestruccin.
Por lo tanto, es concebible que cualquier disregulacin en los LT
autorreactivos posiblemente conduzca al desarrollo de DM-1. Lo anterior
est contrarrestado por la RI supresora y sta podra ser una de las
explicaciones de que la sola presencia de LT autorreactivos no es sinnimo
de enfermedad autoinmune.
La actividad autoinmune determina la progresin de la enfermedad en un
perodo de tiempo relativamente largo y durante este perodo existen
distintos check-points que tienen como objetivo frenar este proceso.
Las NKT tambin interfieren en la destruccin pancretica in situ, por
ejemplo, a travs de la muerte directa de las clulas efectoras o por
supresin de sus funciones efectoras.

Las clulas endoteliales de los vasos sanguneos en el pncreas expresan


CD1d, lo que sugiere que las NKT podran entrar en el tejido al reconocer
estas molculas en las paredes vasculares. La proporcin relativa de iNKT
en comparacin con los LT disminuye cuando el infiltrado se convierte de
periislote a uno de tipo invasor.
j.

Clulas dendrticas y DM-I


Un estudio australiano recientemente publicado comprob que, en nios
con DM-1 (en fase de reciente diagnstico as como en fase estable), el
recuento absoluto de DCs circulantes (tanto mieloides MDC como
plasmocitoidesPDC) se encuentra reducido en comparacin con el grupo
control. La disminucin del nmero de DCs podra desempear un papel en
la patognesis de la DM-1.
Sin embargo, no se han detectado alteraciones en el fenotipo as como
tampoco en la funcin de las DCs en estos individuos. La ausencia de
diferencias en la produccinde citoquinas por las DCs entre estos pacientes
y los controles no permite descartar la posibilidad de que la cantidad de
citoquinas secretadas a nivel pancretico pueda estar afectada.
Es posible que la disminucin del nmero de DCs sea el resultado de un
defecto primario en la generacin de estas clulas. Consistente con lo
anterior, se ha reportado un deterioro en la produccin de DCs desde
precursores monocitarios en pacientes con mayor riesgo de desarrollar DM1. Esto puede ser debido a defectosa nivel de la diferenciacin desde
precursores CD34 a DCs, a la pobre sobrevivencia de estas ltimas, o al
aumento del homing de la DCs a los tejidos.

CONCLUSIONES

La inflamacin es la respuesta, del sistema inmunolgico de un organismo, al


dao causado a sus clulas y tejidos vascularizados por patgenos bacterianos y
por cualquier otro agresor de naturaleza biolgica, qumica, fsica o mecnica.
Aunque dolorosa, la inflamacin es, normalmente, una respuesta reparadora; un
proceso que implica un enorme gasto de energa metablica. En ocasiones,
transcurre hacia una situacin crnica que suele dar lugar a una enfermedad
degenerativa como artritis, arteriosclerosis o, incluso, cncer.

La respuesta inflamatoria est coordinada por un copioso dispositivo de


mediadores que se organizan en complejas redes reguladoras. Para disecar tal
entramado, es til agrupar esas seales en categoras funcionales y distinguir entre
inductores y mediadores de la respuesta inflamatoria. Los primeros son seales que
inician el proceso; activan sensores especializados que suscitan la produccin de
lotes especficos de mediadores. Estos, a su vez, alteran los estados funcionales de
clulas, tejidos y rganos que son los efectores de la inflamacin, de manera
que permitan su adaptacin primero y reparacin despus, del dao infringido por el
inductor.
REFERENCIAS BIBLIOGRAFICAS
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Elsevier.Barcelona, Espaa

estructural

funcional

edicin.

2. Abbas, Lichtman y Pillai. Inmunologa Celular y molecular 7 edicion. Elseiver.


Barcelona, Espaa 2011
3. DMDR M. D. Ph. D. Catedra de fisiologa I FACULTAD DE MEDICINA,
U.A.E.M. CAPITULO 35. GRUPO SANGUINEO
4.