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PEM 39 (Dr.

Ramn y Cajal)

18/12/2014

Antonio Bechara Ghobril

LINFOMAS NO HODGKIN
Clasificacin
Este tipo de linfomas tiene una historia muy larga y complicada porque de su estudio se han encargado
patlogos, clnicos y moleculares que, durante dcadas, han formulado muchas clasificaciones diferentes entre
las cuales destacan:
La Working Formulation es la clasificacin de la escuela Americana. Lo que buscaban era la respuesta
clnica a los tratamientos que tenan en aquel momento y, por tanto, clasificaron los linfomas en tres
grados de malignidad citolgica basndose en curvas de supervivencia. Slo sigue criterios clnicos
(funcionales), no distingue linfomas B y T.
La escuela Europea, en cambio, le dio mucha ms importancia a los criterios citolgicos y morfolgicos.
Clasificaron los linfomas no Hodgkin en variantes y subvariantes donde haba poca correlacin clnica.
Cada una de estas escuelas iba a por su camino y por eso en aquel entonces no lleg a haber consenso ni
acuerdos para clasificar estos linfomas.
Gracias a reuniones entre ambos grupos y la OMS de por medio, se realiz una clasificacin de consenso para el
linfoma no Hodgkin. Es la que se emplea hoy en da y recibe el nombre de REAL-OMS. Est basada tanto en
criterios citolgicos como en caractersticas clnicas. Hay muchos tipos de linfomas, prcticamente hay
linfomas con caractersticas semejantes a todas las clulas linfoides normales y en todas sus diferentes etapas
madurativas.
En definitiva, la REAL-OMS diferencia muchsimos tipos de linfomas que son, adems, muy diferentes entre s.
Es importante recordar que en todos los linfomas B o T puede haber procesos linfoproliferativos en cualquiera
de los estados de maduracin de las clulas linfoides, desde las precursoras hasta las ms maduras (desde los
linfoblastos hasta las clula plasmticas).
Asimismo, los linfomas no Hodgkin tambin se clasifican segn el grado de malignidad (cuadro importante):
LINFOMAS DE BAJO GRADO
Nodulares
Linfocitos pequeos
Sin atipia
Bajo ndice mittico
Diferenciado citolgica e inmunofenotipo
Leucemizacin crnica
Deteccin tarda. Difciles de curar

LINFOMAS DE ALTO GRADO


Difusos
Clulas blsticas
Con atipia
Alto ndice mittico
Prdida de antgenos
Leucemizacin aguda
Localizados. Responden bien a tratamientos agresivos.

Los linfomas de bajo grado son aquellos que tienden a crecer formando ndulos (todo tumor que crezca
formando ndulos tiene un crecimiento y evolucin lentos). Como su nombre indica, crean menos atipia, las
clulas son ms pequeas y tienen menos proliferacin celular. Tienden a diferenciarse ms y mejor hacia la
clula de la cual provienen (igual que los carcinomas). Responden bastante mal a la quimioterapia y a pesar de
hacer diversos trasplantes, recidivan con mucha frecuencia. Han sido, durante aos, muy difciles de erradicar
por completo; aunque ahora parece que se estn consiguiendo remisiones ms prolongadas gracias al
tratamiento con anticuerpos monoclonales anti-CD20.

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En los linfomas de alto grado, por el contrario, el patrn de crecimiento suele ser ms difuso, se leucemizan
muy deprisa y, por lo tanto, no les da tiempo a formar ndulos. Hay mucha mitosis, ms atipia y muchas clulas
blsticas, las cuales no se parecen tanto a las clulas de las cuales provienen. Responden muy bien a
tratamientos agresivos, con lo cual las respuestas iniciales suelen ser muy buenas (todos los tumores que
proliferan rpido son mucho ms agradecidos a la quimioterapia que los que crecen despacio).
PREGUNTA DE CLASE DE RAMN Y CAJAL: Qu preferiras tener dentro de lo malo: un Linfoma de Alto
Grado o de Bajo Grado? Lo bueno de tener un Linfoma de Alto Grado es que la Quimioterapia es muy
efectiva. Sin embargo, si tienes un Linfoma de Bajo Grado, es decir, menos agresivos, la quimio prcticamente
no hace nada.

Linfomas B
Proceso de maduracin de los linfocitos
Dentro del grupo B, puede haber linfomas en cualquiera de los estados de maduracin de las clulas linfoides.
Desde que se forman en la mdula sea pasan de ser clulas precursoras de linfocitos B a linfoblastos y
circulan en sangre (hasta esta fase producen Leucemia Linfoide Crnica B) hasta llegar al ganglio linftico,
donde se convierten en clulas del manto. Alcanzan la
zona folicular, y a nivel del centro germinal forman los
centroblastos y centrocitos. Las clulas que salen por la
zona marginal se diferencian a clulas plasmticas. Los
linfoblastos que no pasan por el centro germinal
tambin se pueden activar y formar los inmunoblastos
B, los cuales se pueden diferenciar a clulas
linfoblastoides o a clulas plasmticas.
Resumiendo:
Linfoblasto B
Cl. del manto
folicular Centroblasto Centrocito
Linfoblasto B

Inmunoblasto B

Linfoblasto
Linfocito de la zona marginal

Cl. plasmtica

Cl. linfoblastoides y cl. plasmticas

Como se ha comentado, cualquiera de estas clulas puede proliferar y dar lugar a un tipo de linfoma con unas
caractersticas particulares. Por ejemplo, los linfomas de linfoblastos son los llamados linfomas de Burkitt, o los
linfomas de las clulas del manto se caracterizan por su gran agresividad.

Caractersticas morfolgicas
El esquema anterior tambin muestra las caractersticas morfolgicas de los tipos celulares que forma cada
linfoma y que nos ayudar a clasificarlo.
-

Los linfoblastos B tienen mucho ncleo en forma compacta y con poco citoplasma.

Las clulas del manto son ligeramente alargadas.

Los centroblastos son ms pequeos que los inmunoblastos y suelen tener el nuclolo
adherido a la periferia de la membrana nuclear.

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Los centrocitos se parecen a las clulas del manto pero son ms alargadas y tienen una
pequea hendidura en el ncleo.

Los linfocitos de la zona marginal se conocen como clulas en huevo frito, tienen mucho
citoplasma.

Los inmunoblastos B suelen ser ms grandes y tienen el nuclolo en posicin central.

En las clulas plasmticas el ncleo es excntrico y la heterocromatina se organiza en


forma de rueda de carro.

Estructura del folculo linfoide normal

Para comprender bien los tipos de linfoma


debemos tener clara la estructura normal
del folculo linfoide y los tipos celulares
que residen en l.

Intentar relacionar las clulas de las imgenes con el esquema de las caractersticas
moleculares cada clula de arriba

Clasificacin
Como podemos observar, se distinguen muchas variantes, pero la idea general con la que nos hemos de quedar
es que se clasifican dependiendo de si proliferan las clulas precursoras o maduras.
Actualmente se empiezan a diferenciar tambin, dentro de cada grupo, los linfomas que son de mayor o menor
grado de malignidad y, adems, existe un ltimo grupo que incluye aquellos linfomas que son de potencial
indeterminado o borderline, cuyo pronstico no est muy claro.

Linfomas de clulas B precursoras

Leucemia-Linfoma linfoblstico

Linfoma de clulas B maduras

Leucemia linfoctica crnica. Linfoma linfoctico


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Linfoma linfoplasmoctico

Linfoma de la zona marginal: 9%

Plasmocitoma. Mieloma

Linfoma folicular: 22,1%

Linfoma del manto: 6%

Linfoma difuso de clulas grandes: 30%, el ms frecuente

Linfoma intravascular

Linfoma de serosas

Linfomas de potencial indeterminado

Granulomatosis linfomatoide

Procesos linfoproliferativo posttransplante.

Deteccin mediante tincin inmunohistoqumica


A la hora de distinguir entre los diferentes tipos de linfomas, lgicamente, la morfologa de las clulas ayuda
bastante; pero los patlogos se apoyan tambin en tcnicas bioqumicas, moleculares, citogenticas etc.
porque cambian radicalmente tanto el pronstico como el tratamiento a seguir en cada caso.
Existen decenas de marcadores pero slo comentaremos los ms importantes.

En primer lugar, a nivel de los linfomas foliculares destacamos el bcl-2, que es muy tpico. Al ser clulas B,
todas expresarn CD20 y las foliculares tienen, adems, CD10.
Los linfomas del manto son linfomas B y es muy caracterstico que expresen los marcadores CD5 y la ciclina D1
(se produce una translocacin entre los genes de la ciclina D1 y las IgH-s).
Los linfomas de la zona marginal suelen ser CD5 y CD10 negativos.
Los mielomas o plasmacitomas suelen presentar muchas inmunoglobulinas.

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Linfoma-leucemia linfoblstica B
Las clulas linfoblsticas son de tamao
intermedio, pueden tener ndulos pequeos
que proliferan muy rpido.
Este tipo de linfoma se produce sobre todo en
nios y lo caracterstico es que expresen CD10 y
TdT (Terminal deoxidenucleotidil Transferasa).
Son muy agresivos, pero responden bastante
bien a la quimioterapia. De hecho, en la dcada
de los 90 se mora la mayora de los nios que lo
padecan y hoy en da sobrevive alrededor del
80%.

Leucemia linftica crnica B


Son clulas pequeas de cromatina densa que proliferan
muy lentamente, tienen un curso indolente. Se trata del
tpico proceso linfoproliferativo de bajo grado y aparece
principalmente en adultos. Expresan marcadores B (CD20) y
tambin CD5 y CD19. Se produce en algunas alteraciones
genticas como, por ejemplo trisoma 12 o 13q (no nos lo va
a preguntar) y son muy difciles de erradicar.
El diagnstico es sobre todo hematolgico: se hallan clulas
linfoides con cierta atipia, linfocitos pequeos y cromatina
densa, en un nmero elevado a nivel de la sangre circulante.
Tambin se puede hacer una biopsia de mdula sea,
emplear tcnicas inmunohistoqumicas etc.

Linfomas foliculares
Los linfomas foliculares son, junto con los de clulas grandes, los ms frecuentes en nuestro entorno. Su
diagnstico se basa principalmente en la presencia de bcl-2 traslocado (es un gen antiapopttico que se
encuentra en el cromosoma 18). El bcl-2 estar traslocado en el 90% de los casos.
Desde el punto de vista morfolgico, se distinguen diferentes tipos de linfomas en funcin de su grado de
malignidad: los de bajo grado tienden a ser nodulares (ms frecuentes), mientras que los de alto grado son
ms difusos.
En ambos casos se intentan diferenciar aquellos subgrupos que tienen ms clulas grandes; en este caso
centroblsticas, (que proliferarn ms rpido), y aquellos que tienen menos clulas grandes, (que crecern
ms lento)

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Tipo I (<5% centroblastos)

Nodulares
Tipo III (>15% centroblastos)
Linfomas foliculares
Tipo I (<5% centroblastos)
Difusos
Tipo II (>5% centroblastos)
Todos nosotros tenemos algn ganglio que nos palpamos y la mayora de ellos suelen tener hiperplasias
benignas reactivas, muchas veces foliculares. Estos folculos son muy grandes y en ellos se pueden ver muchos
cuerpos de apoptosis (que no son ms que histiocitos que estn fagocitando clulas que han muerto por
apoptosis). Estos centros reactivos son negativos para bcl-2, es decir, no son precancergenos ni Ebstein-Barr+.

Linfoma B centrofolicular

Centro Folicular Reactivo

bcl-2L

En cambio, los linfomas foliculares son ms monomrficos, expresan bcl-2 en los ndulos y no hay apoptosis.
En caso de duda, siempre miraremos si expresa bcl-2; si es benigno ser negativo y si es maligno ser positivo.

Linfomas foliculares (de bajo grado)

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Linfomas del manto


Son linfomas generalmente diseminados; aparecen en
el colon, mucosas, cavidad oral, ganglios etc. Son ms
frecuentes en adultos, sobre todo en varones
mayores. Es tpico que se presente clnicamente en
forma de poliposis linfomatoide.
Morfolgicamente engaan con frecuencia; las clulas
del manto son de tamao pequeo - intermedio y
ovaladas, y es muy frecuente que los patlogos los
diagnostiquen como linfomas de bajo grado cuando
son bastante agresivos y se diseminan rpidamente.
Hay que descartarlos con los marcadores CD20, CD43,
CD5 (es un marcador T y de algunas clulas B, sobre
todo del manto) y ciclina D1.

Linfomas de la zona marginal


La mayor parte de los linfomas que vemos fuera del ganglio, es decir, en estmago, piel, mucosas, pulmn,
tiroides son de este tipo, de la zona marginal. Muchas veces se asocian a procesos inflamatorios crnicos
como el que causa Helicobacter pylori en el estmago o el que producen algunas enfermedades autoinmunes
como el Sd. de Sjgren o la tiroiditis de Hashimoto. Se da generalmente en adultos y es ms frecuente en
mujeres.
Pueden ser de dos tipos:
-

Nodales (estn en el ganglio): linfomas monocitoides

Extranodales: fuera del ganglio, en la zona marginal y especialmente en los MALT (tubo digestivo),
SALT (piel) y rbitas (en la conjuntiva).

Se distinguen linfomas de alto o bajo grado, aunque en general son de lento crecimiento. En casi todos los
tumores, pero especialmente en stos, se dice que no hay que bajar la guardia porque se han visto recidivas al
cabo de muchos aos. Se diseminan en un 30% de los casos.
Marcadores inmunohistoqumicos: CD20+, CD5-, CD10-, CD23-. Son positivos al marcador de clulas B pero
negativos al resto; por lo tanto, el diagnstico se realiza muchas veces por exclusin.

A nivel macroscpico: en la imagen superior vemos un fragmento de pared digestiva con un rea blanquecina
tumoral de aspecto rosado y consistencia blanda que sugiere una lesin linfomatosa.
A nivel microscpico: las imgenes inferiores muestran un estmago con H. pylori en el que la proliferacin
linfoide ha empezado a diseminarse por el msculo subyacente (muscular propia). En estos casos suele haber
una hiperplasia linfoide en los folculos y centros germinales pero ser negativo a bcl-2 porque no es un
linfoma folicular. Dicha proliferacin linfoide es CD20+, CD5- y CD10-.
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Importante: morfolgicamente es muy tpica la presencia de zonas en las que el infiltrado linfoide es ms
monocitoide, es decir, con clulas pequeas que tienen abundante citoplasma plido alrededor y que
destruyen las glndulas adyacentes por infiltracin del epitelio. Este fenmeno recibe el nombre de lesin
linfoepitelial y es un diagnstico concluyente de malignidad, aunque a la prctica es muy difcil de ver. De
hecho, a veces hay que pedir segundas biopsias, ya que es muy sutil.

IZDA: Las flechas rojas sealan algunas clulas monocitoides y el crculo indica una zona de afectacin glandular adyacente.
DCHA: Las flechas amarillas sealan algunos centros germinales activos.

Mieloma
Son neoplasias de estirpe B con acmulo de clulas plasmticas.
Pueden ser de dos tipos:
-

Plasmocitoma: proliferacin de clulas malignas localizada, ya sea dentro o fuera del hueso.

Mieloma mltiple: proliferacin de clulas malignas que ha diseminado.

Tpicamente suele haber secrecin de inmunoglobulinas, con un pico monoclonal IgG en la electroforesis.
Tambin se puede acompaar de hipercalcemia por activacin de osteoclastos y escisin sea. Es muy
frecuente que los pacientes desarrollen nefropatas, ya que hay una produccin masiva de protenas e
inmunoglobulinas que se filtran por va renal y pueden acumularse. Alguna vez se ha diagnosticado un mieloma
por una biopsia renal.
Los criterios de mieloma no son tan fciles como en otros
tumores. Existen multitud de criterios radiolgicos,
citolgicos, clnicos, bioqumicos etc. descritos por la OMS
para llegar a la conclusin de que es un mieloma. Hay
infiltracin en ms del 30% de los casos.
Esta es una imagen apolillada de la calota craneal muy
caracterstica de infiltracin por mieloma en los huesos de la
cavidad craneal.
Morfolgicamente son clulas plasmticas (en rueda de
carro) con ms o menos atipia en funcin del grado de
malignidad del mieloma. Son tpicas las pseudoinclusiones
nucleares.

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Kappa

Lambda

En ms de un 99% de los casos se produce IgG monoclonal Kappa o Lambda. En las imgenes superiores
podemos ver cmo la tincin inmunohistoqumica es positiva para Kappa (imagen central) y negativa para
Lambda (img derecha). Puesto en contexto podra tratarse de un mieloma mltiple.

Linfomas de alto grado


Los linfomas de algo grado son, junto con los foliculares, los ms frecuentes de nuestro entorno (>30% de los
linfomas no Hodgkin), sobre todo a partir de los 60 aos. Son los que proliferan ms rpidamente y se
clasifican de la siguiente manera:
Linfomas linfoblsticos o de Burkitt

Linfomas centroblsticos

Linfomas de clulas grandes

Linfomas inmunoblsticos

Linfomas de alto grado

Linfomas anaplsicos*
*Son muy atpicas, anaplasia no es ms que el mximo grado de
indiferenciacin.

Clulas blsticas

Imgenes de un linfoma de Burkitt

H.E. 10X

H.E. 40X

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Los linfomas de alto grado incluyen aquellos que se forman a partir de centroblastos e inmunoblastos. Por lo
tanto, existen tanto las formas nodales como las extranodales. Dentro de los nodales existen aquellos
formados a partir de clulas germinales y los formados a partir de clulas postgerminales.
Las dos imgenes superiores con tincin Hematoxilina-Eosina corresponden a linfomas linfoblsticos o de
Burkitt, mientras que la de la derecha es un linfoma de clulas grandes. Las cuatro imgenes inferiores
representan diferentes tinciones inmunohistoqumicas de linfomas de Burkitt.

CD20: +

CD10: +

p53: +

Mib1: +

Linfomas T
Caractersticas generales
Los linfomas T son mucho menos frecuentes que los linfomas B (est aumentando su frecuencia en Japn),
pero son mucho ms agresivos y tienen peor pronstico, por lo que requieren un tratamiento ms intensivo
desde el principio.
Clnicamente son tumores complejos y es frecuente la
afectacin extranodal (tpicamente se encuentran en la
piel, las partes blandas, los pulmones y la lnea media
craneal). Tambin invaden muchas veces el hueso
produciendo hipercalcemia y eosinofilia.
Morfolgicamente, a travs de la biopsia nunca vamos a
poder diagnosticar un linfoma T; siempre vamos a necesitar
estudios moleculares y de inmunohistoqumica porque es
imposible diagnosticarlos por citologa.
No todos los marcadores T estn en todo el espectro; los ms utilizados
son el TdT para linfoblastos T y el CD5 o el CD3 para clulas ms
maduras (clulas T pequeas
clulas blsticas). Tambin se pueden
utilizar muchos otros como, por ejemplo: CD43, CD7, CD4, CD8.

CD3: +

En la imagen de la izquierda podemos observar la respuesta positiva a


CD3 de un linfoma T.

Criterios anatomo-patolgicos
En lneas generales, los linfomas T, como toda proliferacin tumoral, intentan reproducir aquel hbitat donde
se encuentran habitualmente, es decir, las clulas T se sitan en las zonas interfoliculares de los ganglios, que
son regiones heterogneas repletas de linfocitos T, vasos, histiocitos, algn leucocito, clulas presentadoras de
antgeno etc. Todo esto tiende a reproducirse en los linfomas T; suele haber ms vasos de lo habitual, ms
clulas interdigitantes, histiocitos acompaantes y eosinfilos
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Histolgicos: expansin paracortical


Citolgicos: ncleos irregulares, citoplasma claro
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Se acompaan de clulas interdigitantes, histiocitos, clulas plasmticas, eosinfilos y vasos


Molecular: difcil detectar monoclonalidad por IHQ, s con receptores (PCR)

Clasificacin
Es importante recordar que en los linfomas T se distinguen subgrupos en cada una de las fases de diferenciacin
de las clulas T, desde los linfoblastos T hasta las clulas perifricas.
-

Tmicos: linfomas linfoblsticos T


o

Clulas convolutas

Rpida leucemizacin y extensin al SNC

Perifricos de bajo grado: clulas pequeas linfoides T


o

Leucemia linftica crnica T

Linfomas cutneos o micosis fungoide

Perifricos de alto grado: clulas blsticas T


o

Linfomas pleomrficos (HTLV-1)

Linfomas inmunoblsticos

Linfomas anaplsicos

Linfomas angioinmunoblsticos

Linfomas de clulas NK

Linfomas de linfocitos T gamma-delta

Micosis fungoide o Sndrome de Szary


En los linfomas T hay algunas variantes anatomo-clnicas pero destacaremos una
de ellas: la micosis fungoide o el sndrome de Szary. Son linfomas T que
aparecen principalmente en adultos y afectan fundamentalmente la epidermis y
que en principio se tratan bien, se pueden controlar, hasta que se extienden a la
mdula sea y se vuelven ms agresivos.
Morfologa: clulas pequeas o medianas con ncleos cerebriformes. Infiltracin
epidrmica. Inmunohistoqumica: CD2, CD3, CD4, CD5 + y CD7, CD8, CD25
Se ven clulas de pequeo-mediano tamao con ncleo en forma de cerebro
(Wat da fak?). Infiltra la epidermis. No se detectan anormalidades genticas. Es
ms comn en adultos e involucra a la piel, aunque puede tambin afectar a la
sangre y a los ndulos linfticos.

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