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Histoplasmosis generalizada (sistémica): presentación de un caso de autopsia
Mirta Garcia Jardón *, Elizabeth Wirchiska-Lancaster *, Ruchika Meel**, Andrew Stepien*, Jeeves Govender * * Universidad Walter Sisulu REPUBLICA SUDAFRICANA ** Nelson Mandela Academic Hospital REPUBLICA SUDAFRICANA Resumen Se presentan los hallazgos morfológicos de la autopsia realizada a una paciente fallecida de 33 años de edad. La misma ingresó en el Hospital General de Umtata el 17 de Marzo del presente año con lesiones cutáneas faciales y toma del estado general. Se le realizó una biopsia de piel durante el ingreso, con diagnóstico clínico de Granuloma Letal de la línea media (biopsia EMA4631). Otros diagnósticos clínicos fueron Lupus eritematoso sistémico, tuberculosis y SIDA. En la muestra se detectaron lesiones de histoplasmosis. La condición física de la paciente se fue agravando durante las dos semanas siguientes. Se decidió su traslado al hospital terciario universitario "Nelson Mandela" donde falleció al dia siguiente al ingreso. Se obtuvo consentimiento de los familiares para realizar la autopsia. Este trabajo ilustra los hallazgos de la biopsia de piel y de los diferentes órganos examinados durante la autopsia. Summary: Patient LX, 33 year-old female known HIV positive, with medical history of tuberculosis, admitted at Umtata General Hospital on February this year due to malaise and oral/facial skin lesions, which were interpreted as Systemic Lupus Erythematosus (SLE). A biopsy from the skin lesion was taken on 1st of March with the diagnosis of histoplasmosis (EMA4631). Patient’s condition deteriorated and she was referred to NMAH on the 31st of March, dying at the following day. The consent for the autopsy was obtained. It was performed twelve days after (EMP1058). During the autopsy, extensive ulcerations on the forehead, nostrils and lips were noted. Enlargement of the lungs, suggestive of bronchopneumonia, massive splenomegaly and hepatomegaly were seen. The cause of death was however an acute myocarditis, most likely secondary to infection. Some pictures of the most remarkable macro and microscopic findings were taken. The images illustrate the changes of the skin at the biopsy and on the heart at the autopsy. Involvement of other organs such as heart, lungs and lymph nodes was also found. The systemic spread becomes a common finding among immunosuppressed patients 1. The microorganism has been reported to be found in brain2, blood smear3, gastrointestinal tract4 and even in non-immunocompromissed individuals5.

Introduccion La Histoplasmosis es una infección adquirida por inhalación de partículas de polvo conteniendo heces de murciélago o de pájaros contaminadas por esporas pequeñas o microconidias 6 . El histoplasma se compara con la micobacteria tuberculosa en que es parásita intracellular de los macrófagos, y su presentación clínica es igualmente parecida en que puede estar limitada en su contacto primario, con lesiones con apariencia en forma de monedas en el rayos X de tórax, evolucionar a una forma crónica progresiva y cavitada de los vértices pulmonares, caracterizada por fiebre, tos, sudoraciones nocturnas etc , o lesiones solitarias en órganos aislados extrapulmonares, como suprarrenales, hígado o meninges, y formas ampliamente diseminadas, como médula ósea 12 sobre todo en pacientes inmunodeprimidos. La patogenia de la infección no se comprende en su totalidad, aunque se sabe que los macrófagos son el blanco principal de la infección. El mecanismo mediante el cual el mismo es fagocitado aparece bien descrito y detallado en cualquier libro de texto básico. Su morfología clásica también ha sido comparada con la tuberculosis en el hecho de que aparecen lesiones granulomatosas con necrosis de coagulación central que en ocasiones se fluidifica para formar cavidades. La diferenciación histológica de otros microorganismos que pueden producir similares características se basa en la identificación de unas pequeñas partículas de pared fina de 3 a 5 µm cuando se tiñen con plata metenamina 11, giemsa 12 que pueden persistir en los tejidos incluso durante años. La Histoplasmosis crónica pulmonar se asemeja más aún a la tuberculosis pulmonar

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secundaria, sin embargo, la forma generalizada sistémica carece de granulomas, células epiteliales y en vez de ellas aparecen grupos de histiocitos cargados de los microorganismos en los diferentes órganos y ha veces esta apariencia ha sido comparada con la leishmaniasis visceral. El diagnóstico se realiza por cultivo del hongo o mediante pruebas serológicas ya sea para la detección de antígeno en etapas tempranas o de anticuerpos, formados después de 2 a 6 semanas de establecido el primer contacto .

Búsqueda bibliográfica 1

Búsqueda bibliográfica 2

Búsqueda bibliográfica 3

Presentación del caso: Paciente XL qie ingresó en el Hospital General de Umtata con historia de astenia, malestar general y lesiones muco-cutáneas de la cara que se estaban haciendo preogresivamente mayores. Se realizó una biopsia de piel ( ver figuras 1-4 ) que fue diagnosticada como histoplasmosis ( EMA 4635 ). El estado general de la paciente se fue deteriorando progresivamente hasta que se realizó su traslado al Hospital Terciario Nelson Mandela dode falleció al dia siguiente de su traslado. Los médicos de asistencia obtivieron permiso para realizar la necropsia ( EMP 1058 ). Durante la misma se encontraron lesiones ulcerativas de la frente y del labio superior con extensión a las fosas nasales ( figuras 5-7 ). Macroscópicamente no se encontraron cambios significativos en el corazón, alteraciones pulmonares compatibles con congestión, edema y/o consolidación neumónica ( figura 9 ), y el hecho más notable resulto ser una esplenomegalia casi masiva que no se detectó clínicamente ( figura 21 ). Histológicamente se encontró la presencia de pequeños microorganismos PAS positivos en hígado ( figura 8), prácticamente sin reacción inflamatoria alguna. Estructuras similares se encontraron del mismo modo en el miocardio (intra y extracelulares) ( figuras 13-15 ), con la diferencia de que en éste último sí se encontro una reacción inflamatoria a células redondas mononucleares en el tejido intersticial del miocardio y alrededor de los vasos sanguíneos del pericardio y miocardio( figuras 17-20 ). No se encontró invasión en el bazo por dichos microorganismos ( figura 16 ). La ausencia de los mismos pudiera deberse a los cambios autolíticos secundarios, puesto que la autopsia se realizó once días después del fallecimiento. Tampoco encontramos infección en los riñones. Con el nuevo

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sistema computarizado del laboratorio, que consiste en un servicio semi-privado con acceso a todos los análisis realizados a los diferentes pacientes en ambos hospitales (el primario Umtata General Hospital y en el terciario "Nelson Mandela") buscamos las pruebas realizadas a la paciente y obtuvimos solamente algunos análisis negativos para micobacterium tuberculoso. No se le realizó prueba de VIH ni carga viral, ni conteo de CD4 (que es lo que usualmente se indica en aquellos pacientes en los que se sospecha SIDA y se niegan a realizarse la serología para el mismo), así como tampoco serología para histoplasma ni para toxoplasma que contribuyera a confirmar el diagnóstico de la biopsia.

Figura 1 (EMA 4631): Biopsia de piel a menor aumento. Se observan pequeñas partículas PAS positivaan inmersas en la reacción inflamatoria crónica en el dermis.

Figura 2 (EMA 4631): Biopsia de piel, mediano aumento de la imagen anterior, donde se observan los microorganismos PAS positivo en el dermis, algunos libres y otros fagocitados por macrófagos.

Figura 3 (EMA4631) H/E: Se observa la presencia de pequeños microorganismos en los espacios claros. X20

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Figura 4(EMA4631): Mayor aumento de la biopsia de piel donde se aprecia el aspecto de los microorganismos PAS positivos.

Figura 5 (EMP1058) Ulceraciones extensas en piel y mucosa de la cara.

Figura 6 (EMP 1058): Las lesiones cutáneas de cerca. Se observan incluso en el labio inferior.

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Figura 7 Aunque el acercamiento a la úlcera de la frente pierde un poco de resolución, las lesiones satélites vecinas se observan un poco mejor.

Figura 6 PAS (EMP 1058): Sección de hígado donde se observan abundantes organismos intracitoplasmáticos, algunos de ellos completamente libres en los sinusoides. Llama la atenció la ausencia de respuesta inflamatoria. La necropsia se realizó 11 días después del fallecimiento.

Figura 9 (EMP 1058): Aspecto macroscópico de los pulmones y el corazón. Se observa congestión y consolidación pulmonar. El corazón conserva su apariencia normal a simple vista.

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Figura 10 (EMP 1058) Corazón, PAS: Mediano aumento. La agrupación de los microorganismos recuerda los quistes que se observan en la toxoplasmosis. En otras fibras cercanas, sin embargo, se observan algunos sueltos, todos intracitoplasm5ticos.

Resultados Imágenes del caso

EMA 4631: Resultado original de la biopsia de piel realizada. El sistema utilizado (DISA) se aplica a la red nacional de laboratorios del país. Mediante el mismo se tiene acceso a los resultados de todos los análisis realizados a los pacientes, por fecha.

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Reporte necrópsico del caso (EMP1058): Resultado original de la biopsia de piel realizada. El sistema utilizado (DISA) se aplica a la red nacional de laboratorios del país. Mediante el mismo se tiene acceso a los resultados de todos los análisis realizados a los pacientes, por fecha.

Vista a menor aumento del miocardio y el pericardio en la que se observa un infiltrado inflamatorio a células redondas mononucleares, perivascular.

Miocarditis a células redondas mononucleares, H/E, mediano aumento.

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Vista similar a la anterior. Se observa edema intersticial e inflamación crónica.

Mayor aumento de las anteriores. La reacción inflamatoria en el miocardio es notable.

Corazón. Mayor aumento. PAS. Se observa una estructura quística conteniendo partículas basófilas (¿toxoplasmosis?) y aisladas partículas eosinofílicas en algunas de las fibras adyacentes que semejan más una histoplasmosis.

Figura 17 Higado, H/E, mediano aumento. Marcada reacción inflamatoria y vacuolización citoplasmática en gran número parte de hepatocitos.

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Figura 18, hígado, PAS: escasa reacción inflamatoria comparada con el alto número de partículas PAS positivas.

Figura 19: Imagen de pulmón a mediano aumento con edema, congestión y focos de inflamación. H/E

Figura 20 Mayor aumento de la anterior que muestra la reacción inflamatoria.

Figura 21: Aspecto macroscópico del bazo que muestra una esplenomegalia marcada (más de 500g) que no se detectó clínicamente.

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Figura 22: Apariencia histológica del bazo.

COMENTARIOS Los hallazgos morfológicos en este caso resultan contradictorios en varios aspectos. En primer lugar no se confirmó el diagnóstico de inmunodeficiencia adquirida, aunque la diseminación de la infección encontrada apunta hacia la misma (La mayoría de los enfermos atendidos en los hospitales y unidades de salud de nuestra región se niegan a realizarse la prueba de VIH simplemente por miedo a saber que son positivos o al temor de ser estigmatizados en la comunidad. Las estadísticas recientes reportadas en la séptima Jornada Provincial de Salud de Eastern Cape (Agosto, 2005) reportan que la prevalencia del VIH aumentó del 21.2% en el 2001 a 23.6% en el 2002. Se reporta además basado en una encuesta anónima, que la tendencia de la epidemia en el país ha evolucionado rápidamente a un estado de madurez con una gran variedad de la progresión de la misma en las 9 provincias (13). El estado general de los pacientes que ingresan en ambos hospitales (primario y terciario) es bastante precario, la mayoría acude al hospital en estado terminal o tan avanzado que es muy poco lo que puede hacerse por ellos. La mayoría de las autopsias forenses que se realizan tanto a aquellos que fallecen en sus casa o en la calle por causas no conocida, como la población supuestamente sana que fallece por causas violentas (los accidentes de tránsito se encuentran entre las cinco primeras causas de muerte del país (14), presenta un elevado índice de tuberculosis pulmonar y miliar, que se diagnostica evidentemente a simple vista y se confirma en los pocos casos en los que se solicita estudio histopatológico). En segundo lugar, la paciente llevó un mes ingresada en el hospital primario, debido a sus lesiones cutáneas y mal estado general, y a pesar de no tener acceso a la historia clínica si pudimos acceder a los análisis de laboratorio que se le realizaron (numerosos cultivos para tuberculosis, anticuerpos antinucleares para confirmar el diagnóstico clínico de lupus eritematoso, etc) y sin embargo no se le hizo ninguna prueba serológica para sífilis, toxoplasmosis o cualquier otra infección. La esplenomegalia prácticamente masiva no se detectó clínicamente en el hospital terciario (en el que falleció antes de las 24 horas de ingreso, lo que convirtió la necropsia en un caso forense). Las lesiones en piel (y en la mayoría de los órganos) apuntan hacia una Histoplasmosis generalizada (sin gran compromiso pulmonar, lo cual es contradictorio en sí) ( ver figuras 23 y 24 ) y por otro lado la presencia de dos patrones morfológicos diferentes encontrados en el corazón hacen sospechar la posibilidad de más de una infección oportunista en este caso ( figuras 10, 13 y 16 ). A pesar del fallo multiorgánico que debe haber estado presente, es evidente que la mayor gravedad se atribuye a la miocarditis encontrada. Nos llama la atención que en el cerebro encontramos solamente palidez de las leptomeninges y un edema cerebral moderado sin signos de herniaciones ( figuras 26 y 27 ), pero histológicamente no encontramos inflamación ni evidencias de infección.

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Figura 26: Vista del cerebro en la que solamente se observa palidez leptomeníngea y edema moderado..

Figura 27: Aspecto macroscópico del encéfalo. No se encontró presencia de exudado inflamatorio.

Vista histológica del corazón a mediano aumento, PAS.

Vista histológica del corazón, inmersión, PAS.

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Conclusiones Presentamos los hallazgos de autopsia en una paciente fallecida por una miocarditis infecciosa, ya sea por histoplasma, toxoplasma o ambos, sobreañadidos. Aunque el caso fué referido a nuestro departamento como VIH positivo, no encontramos confirmación de dicho dato por el laboratorio. Al cierre de este trabajo, una segunda biopsia de piel (en vias de ser diagnosticada, con lesiones similares a las que se presentan aquí) se encuentra pendiente de la confirmación serológica (a solicitud de nuestro colectivo). Aunque la histoplasmosis no está reportada como una infección frecuente en esta región, la creciente epidemia de VIH/SIDA pudiera ser un factor contribuyente en la dispersión de la misma.

Nelson Mandela Academic Hospital

Agradecimientos Mi agradecimiento a todos los miembros del servicio de Anatomía Patológica del hospital docende "Dr. Salvador Allende", del cual todavía me considero participante activa; por su contínuo apoyo durante estos largos años en el exterior.

Bibliografía 1.- Desmet P, Vogelaers D, Afschrift M. Progressive disseminated histoplasmosis 10 years after return out of Africa in an immunocompetent host. Acta Clin Belg. 2004 Sep-Oct;59(5):274-8. 2.- Arai T, Fujigasaki J, Arakawa H, Nagashima H, Joki T, Murakami S, Endou Y, Fukada T, Sugita T, Abe T. [An autopsy case with cerebral histoplasmoma: case report] No To Shinkei. 2004 Sep;56(9):795-800. Japanese. 3.- Mesa H, Pambuccian S, Ferrieri P, Brunning R. A case of systemic histoplasmosis diagnosed in a peripheral blood smear. Br J Haematol. 2004 Nov;127(3):241. 4.- Kahi CJ, Wheat LJ, Allen SD, Sarosi GA. Gastrointestinal histoplasmosis. Am J Gastroenterol. 2005 Jan;100(1):220-31. 5.- Lee JT, Dixon MR, Murrell Z, Konyalian V, Agbunag R, Rostami S, French S, Kumar RR. Colonic histoplasmosis presenting as colon cancer in the nonimmunocompromised patient: report of a case and review of the literature. Am Surg. 2004 Nov;70(11):959-63. 6. Nissapatorn V, Lee CK, Rohela M, Anuar AK. Related Articles, Links Spectrum of opportunistic infections among HIV-infected patients in Malaysia. Southeast Asian J Trop Med Public Health. 2004;35 Suppl 2:26-32. PMID: 15906630 [PubMed - in process] 7. Andreu CM, Leon AM, Medina YE, Machin GM, Lancha MR, Zaragozi MT. Related Articles, Links [In vitro sensitivity of Histoplasma capsulatum var. capsulatum to amphotericin B,

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