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Reparacin

de las neuronas

Los nervios de la mdula espinal o del cerebro, si se lesionan, dejan de crecer.


Los del sistema nervioso perifrico, en cambio, siguen el proceso.
Qu mecanismos se ocultan en ambos casos?
FRANK BRADKE Y STEFANIE MERKER

RESUMEN

Confusin terrible

Cuando se seccionan
los lamentos nervio-

sos de la mdula espinal,


las clulas no vuelven a
crecer.

Una de las causas


reside en el bulbo

de acortamiento que se
forma en el extremo del
axn lesionado. En este
punto, los microtbulos
se alteran.

En el laboratorio se
ha comprobado que

un medicamento (taxol)
estabiliza los microtbulos de las prolongaciones
nerviosas daadas, por
lo que el axn crece de
nuevo.

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a capacidad de autocuracin del cuerpo humano es espectacular. Un corte en los dedos


destruye clulas de la piel, lesiona msculos y
vasos sanguneos y separa las estribaciones
de las neuronas. Resulta doloroso aunque no
trgico: al poco tiempo, las clulas nerviosas
vuelven a crecer, se restituyen msculos y vasos
y se cierra la herida cutnea.
Sin embargo, ante un dao en los nervios del
cerebro o de la mdula espinal, la reparacin
espontnea fracasa. Los nervios apenas se recuperan despus de la lesin, al contrario de lo
que sucede en el sistema nervioso perifrico.
Por qu el cuerpo no es capaz de aprovechar esa
asombrosa capacidad regenerativa para reparar
los sistemas ms importantes y delicados?
La muerte de un volumen considerable de
clulas del cerebro acontece con frecuencia
como consecuencia de un accidente con traumatismo craneal, un ictus o una enfermedad
neurodegenerativa (prkinson o esclerosis mltiple). Segn el lugar que ocupan las neuronas
daadas, aparecen unas u otras alteraciones, las
cuales, a menudo, resultan permanentes.
Cuando se aplastan o se seccionan los lamentos nerviosos de la mdula espinal, se produce una parlisis, hoy por hoy, indenida. La
lesin paraliza ms regiones corporales cuanto

ms cerca del cuello est. Numerosas lesiones


medulares producen una parapleja. De hecho,
en uno de cada dos casos quedan afectadas las
extremidades superiores e inferiores. Con frecuencia el traumatismo se debe a un accidente.
Prueba de ello es que las paraplejas se dan sobre
todo entre los varones de 16 a 30 aos, edad a la
que se asumen las conductas ms arriesgadas.
En vista del elevado nmero de afectados,
los neurobilogos buscan con urgencia una respuesta a una pregunta clave: Por qu las bras
nerviosas del cerebro y de la mdula espinal no
vuelven a regenerarse despus de un traumatismo por seccin u otro tipo de lesin? En los
ltimos diez o quince aos, la investigacin ha
efectuado grandes progresos en este campo. De
hecho, se han descubierto una serie de factores
neuronales que impiden el crecimiento de las
bras seccionadas.
Imagine el lector que dichos factores fueran
seales de trco: una seal de alto indica a la
prolongacin celular que detenga su crecimiento. El inconveniente radica en que ese tipo de
sealizacin se despliega por todo el sistema
nervioso central ya desarrollado, de manera que
prohbe a las prolongaciones seccionadas que
se regeneren. De ese modo, el contacto con las
neuronas anes queda interrumpido.
MENTE Y CEREBRO 54 / 2012

TODAS LAS ILUSTRACIONES DE ESTE ARTCULO: MPI FR NEUROBIOLOGIE / BRADKE ET AL.

COMUNICACIN INTACTA
Una neurona sana recibe las
seales de otras clulas ner-

Qu ocurrira, sin embargo, si las prolongaciones celulares recibieran rdenes de


desobedecer las seales de trco, es decir, si
decidieran proseguir su camino haciendo caso
omiso de la sealizacin? Tal enigma conforma
el eje central de nuestra investigacin. Con el
objetivo de encontrar una respuesta, buscamos, por continuar con la metfora, el freno
que se encarga de detener a las clulas cuando
llega una seal de alto. Conamos que algn
da podamos aojar ese mecanismo o, incluso,
eliminarlo.

Saltarse las normas


Qu sucede en una prolongacin celular cuando, tras sufrir una lesin, frena su crecimiento? Son incapaces de regenerarse las neuronas
medulares? Por fortuna existen clulas nerviosas cuyas prolongaciones alcanzan el sistema
nervioso central (SNC) y el sistema nervioso
perifrico (SNP). Cuando se daa una de estas
clulas en la periferia, se regenera pronto, como
sucede cuando nos hacemos un corte en un
dedo. En cambio, si se lesiona una bra en el
SNC, no ocurre igual. Ahora bien, si la misma
clula se lesiona primero en el sistema nervioso
perifrico y luego en el central, la prolongacin
afectada se regenera.
MENTE Y CEREBRO 54 / 2012

Con el n de entender por qu ocurre as,


vale la pena recordar la estructura de una clula
nerviosa. En general, una neurona se compone
de un cuerpo (soma) celular y de una serie de
apndices o prolongaciones. Segn el tipo de clula, las prolongaciones que se desarrollan son
axones o dendritas. Estas ltimas, namente ramicadas, renen la informacin procedente
de multitud de clulas nerviosas diferentes. La
neurona procesa y transmite luego esos datos,
en forma de seal elctrica y a travs del axn,
a otras clulas, las cuales a menudo se encuentran lejanas.
En la punta del axn de una neurona joven
se aprecia el cono de crecimiento neural, donde
existen mitocondrias (orgnulos encargados de
suministrar energa para la actividad celular),
as como protenas especiales que permiten al
axn hallar entre los miles de clulas nerviosas el camino hacia su compaera correcta. El
cono de crecimiento contiene, adems, microtbulos. Esos tbulos diminutos de protenas, que
se disponen de forma paralela, pueden avanzar
de modo coordinado en una misma direccin,
alargando el axn. Cabra la posibilidad de convencer a los microtbulos para que ignorasen las
seales de alto que aparecen cuando se lesiona
la prolongacin celular?

viosas a travs de las dendritas


(marcadas en rojo) y conduce
sus propias seales por el axn
(en verde amarillento).

El sistema nervioso
central (SNC) comprende
el encfalo y la mdula espinal.
Al sistema nervioso
perifrico (SNP) pertenecen aquellos nervios que comunican el SNC con el resto de las
regiones corporales (extremidades superiores e inferiores,
y rganos internos). Las bras
centrales y perifricas se diferencian, entre otras cosas, por
su capacidad de regeneracin.

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Otros frenos
al crecimiento
La protena corporal Nogo
impide el crecimiento de
las bras lesionadas. Dicha
protena se encuentra en la
mielina (capa de membrana
que rodea al axn y lo asla
elctricamente del entorno).
Mediante anticuerpos
especcos puede anularse
el efecto de Nogo, de modo
que se activa la regeneracin
nerviosa. Un estudio clnico
analiza el tratamiento de
pacientes parapljicos con
anticuerpos anti-Nogo.

En una clula nerviosa del SNP que se lesiona, se forma en la punta daada un cono de
crecimiento igual que ocurre en una clula
joven; de ese modo, el axn se regenera. En
el SNC tambin se produce un engrosamiento
en la punta del axn alterado, mas ese bulbo
de acortamiento no llega a regenerarse. Las semanas siguientes a la lesin se va hinchando y,
en un momento determinado, deja de crecer.
Qu impide que el axn se regenere? Antes
no haba forma de observar los bulbos de acortamiento. Pero en los ltimos aos se han desarrollado numerosos mtodos gracias a los avances
fundamentales en gentica. As, es posible marcar
las clulas nerviosas aisladas o sus componentes
celulares con la protena verde uorescente (PVF),
lo que permite su observacin.
Esa protena nos permiti visualizar los procesos que suceden en el bulbo de acortamiento. Ali Ertrk, miembro de nuestro equipo de
investigacin, descubri en 2007 con muestras
celulares de rata que apenas una hora despus
de la lesin apareca un bulbo de acortamiento
en el axn. Durante las horas siguientes, este
se iba hinchando poco a poco, acumulando mitocondrias en su interior, como si de un cono
de crecimiento se tratara. Con esas centrales
energticas in situ resultaba improbable que

Sistema nervioso central

el crecimiento pudiera detenerse por falta de


energa.
A continuacin, exploramos los microtbulos del bulbo de acortamiento. Por lo general se
disponen de forma regular y paralela, como las
vas de una red ferroviaria. Sin embargo, en este
caso reinaba una confusin total.

Los axones en el coma inducido


Como es lgico, concluimos que tal disposicin
catica de los microtbulos impeda la regeneracin del axn. Los bilogos utilizan el principio
activo nocodazol con el n de desestabilizar los
microtbulos. Cuando introdujimos el nocodazol en el cono de crecimiento, este desarroll
un bulbo de acortamiento, con lo que el axn
detuvo su crecimiento. El experimento nos sirvi para comprobar que la confusin de los microtbulos contribua a detener el crecimiento
del axn. El siguiente interrogante se nos presentaba en bandeja: qu ocurrira si en lugar
de nocodazol utilizramos una sustancia para
estabilizar los microtbulos?
Para ello contamos con el taxol, medicamento
que posee ese efecto concreto. Dicho frmaco
se emplea en oncologa con el objetivo de frenar la divisin de las clulas tumorales. Harald
Witte, de nuestro equipo, logr en 2008 mani-

Sistema nervioso perifrico

Seccin de la prolongacin neuronal

SISTEMA DUAL
Cuando se secciona un axn
en el sistema nervioso perifrico, vuelve a regenerarse si los

Unos das despus de la lesin

microtbulos avanzan de forma coordinada en una misma


direccin (derecha). En cambio,
en el sistema nervioso central
estos tbulos diminutos de
protenas caen en una suerte
de desorden si se daan los
axones, por lo que la neurona
no puede restablecerse.

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Unas semanas despus

Vescula
Mitocondrias
Microtbulos
Ncleo celular

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BIBLIOGRAFA
COMPLEMENTARIA
DISORGANIZED MICROTUBULES
UNDERLIE THE FORMATION OF
RETRACTION BULBS AND THE
FAILURE OF AXONAL REGENERATION. A. Ertrk et al. en

The Journal of Neuroscience,


vol. 27, n.o 34, pgs. 91699180, 2007.
PLASTICITY OF POLARIZATION:
CHANGING DENDRITES INTO
AXONS IN NEURONS INTEGRATED IN NEURONAL CIRCUITS.

80 m

S. Gomis-Rth et al. en
Current Biology, vol. 18,
pgs. 992-1000, 2008.

CONO O BULBO
Las lneas rojas de la grca representan los microtbulos. En la punta del axn superior, los microtbulos

MICROTUBULE STABILIZATION

se disponen de forma paralela y crean un cono de crecimiento. De esa manera alargan la bra en sentido

SPECIFIES INITIAL NEURONAL

longitudinal. Sin embargo, cuando los microtbulos se confunden de direccin, como sucede con el axn

POLARIZATION. H. Witte

inferior, aparece el bulbo de acortamiento, por lo que el axn no puede regenerarse. El mismo fenmeno

et al. en The Journal of

se aprecia en la proyeccin de inmunouorescencia de la derecha: el tejido medular de una rata, teido en

Cell Biology, vol. 180, n.o 3,

rojo, muestra bulbos de acortamiento en los extremos de los axones deteriorados, que se visualizan aqu

pgs. 619-632, 2008.

como engrosamientos verdes.


CHRONICALLY CNS-INJURED
ADULT SENSORY NEURONS

pular neuronas jvenes mediante la agregacin


de taxol: estabiliz los microtbulos de todas y
cada una de las ramicaciones celulares y facilit as la regeneracin del axn. De las prolongaciones no tratadas surgieron dendritas.
Si se inyecta el medicamento directamente
en la punta del axn de ratas vivas que han
sufrido un traumatismo, se impide que se forme el bulbo de acortamiento. Ms an, Farida
Hellal, colaboradora nuestra, demostr en 2007,
mediante experimentos con cultivos celulares,
que cuando se agrega taxol a neuronas daadas del SNC, estas se regeneran solo si se aade
mielina del SNC a los cultivos neuronales. Dicha
lipoprotena rodea los axones de las neuronas,
a modo de aislante; tambin contiene multitud
de molculas sealizadoras de alto.
Conocemos ahora al menos uno de los motivos por el que los axones daados del sistema
nervioso central no pueden regenerarse. El paso
siguiente consistir en averiguar si el taxol acta
de la misma manera en seres vivos. Todava no
MENTE Y CEREBRO 54 / 2012

est claro cmo llega esa sustancia hasta el lugar adecuado ni cul es la dosis que se precisa.
De hecho, si se administra demasiado taxol, se
suprime la dinmica de los microtbulos, por lo
que los axones no pueden regenerarse de forma
correcta.
La estabilizacin de los microtbulos parece,
no obstante, una aplicacin muy prometedora
para la neurorregeneracin del sistema nervioso central. Con todo, pasarn todava algunos
aos hasta que la medicina pueda curar las
paraplejas. Seguimos sin conocer el efecto de
otros factores, como la cicatrizacin. El tejido
cicatricial protege en un inicio a las clulas de
nuevas lesiones, pero crea una especie de muro
que impide la regeneracin de las clulas. Seguimos investigando.

GAIN REGENERATIVE COMPETENCE UPON A LESION OF


THEIR PERIPHERAL AXON.

B. Ylera et al. en Current


Biology, vol. 19, n.o 11,
pgs. 930-936, 2009.
AXON EXTENSION OCCURS
INDEPENDENTLY OF CENTROSOMAL MICROTUBULE
NUCLEATION. M. Stiess et al.

en Science Express, vol. 7,


enero, 2010.
MICROTUBULE STABILIZATION REDUCES SCARING AND
CAUSES AXON REGENERATION
AFTER SPINAL CORD INJURY.

Frank Bradke es bioqumico y neurobilogo. Dirige el Grupo


de crecimiento y regeneracin axonales en el Instituto Max
Planck (MPI) de Neurobiologa de Martinsried. La biloga
Stefanie Merker trabaja en el equipo de prensa del MPI.

F. Bradke et al. en Science,


vol. 331 n. 619 pgs. 928931, 2011.

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