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La inflamacin es un proceso fisiolgico crtico durante el desarrollo de

infecciones. Adems, tambin se producen procesos inflamatorios en


numerosas patologas, que abarcan desde enfermedades cardiovasculares a
tumores. El microentorno de los focos inflamatorios presenta bajos niveles de
oxgeno as como bajos niveles de citoquinas inflamatorias. El factor de
trascripcin inducible por Hipoxia (HIF) se regula en respuesta a hipoxia as
como en respuesta a mediadores inflamatorios. A su vez la induccin de este
factor resulta crtico para la adecuada funcin de las clulas implicadas en la
respuesta inflamatoria en entornos hipxicos.
Los distintos grupos de investigacin que formamos el Programa
INFLAMACION tenemos un inters comn en el Papel de la Hipoxia en el
Contexto de la Inflamacin. EL objetivo se centra en investigar los mecanismos
que correlacionan la induccin de HIF en hipoxia y otras seales activadas
durante la inflamacin para garantizar la adecuada respuesta en los procesos
inflamatorios. Investigamos por otro lado como la induccin sostenida de HIF-1
en condiciones inflamatorias puede contribuir al desarrollo de tumores.

La enfermedad pulmonar obstructiva crnica (EPOC) y el sndrome de apneahipopnea del sueo (SAHS) son patologas con una elevada prevalencia y
morbilidad caracterizadas por una disminucin de la tensin de oxgeno en
sangre (hipoxemia) y, en el caso de EPOC, una respuesta inflamatoria
exagerada que lesiona el pulmn.
La combinacin de hipoxemia e inflamacin son las responsables del cuadro
clnico en estos pacientes. Sin embargo, los mecanismos celulares y
moleculares subyacentes son, en gran medida, desconocidos. De forma
significativa, el curso clnico de los enfermos de EPOC o SAHS resulta muy
variable y no atribuible a diferencias en el grado de afectacin pulmonar o a los
valores de PaO2. Como consecuencia de la hipoxemia que se produce en
ambas patologas, en los tejidos se altera el balance entre el aporte y la
demanda de oxgeno (hipoxia) dando lugar a la activacin del Factor Inducible
por Hipoxia (HIF) y la induccin de sus genes diana. Dado el papel central de
esta molcula en las respuestas adaptativas a la falta de oxgeno nuestra
hiptesis de partida es que HIF, mediante la induccin de alguno de sus genes
diana, juega un papel central en el curso clnico de ambas patologas y en
especial en la respuesta inflamatoria en pulmn
La enfermedad pulmonar obstructiva crnica (EPOC) constituye un problema
sociosanitario de primera magnitud debido a su elevada prevalencia y
morbimortalidad.

El aspecto de mayor relevancia para lograr un adecuado manejo de la EPOC


es su notable heterogeneidad. A partir de la afectacin inicial de las vas areas
o alveolos pulmonares, sus manifestaciones clnicas son muy variables,
pudiendo originar fenotipos clnicos dispares con predominio de las poliglobulia,
hipertensin pulmonar, caquexia, complicaciones cardiovasculares o
agudizaciones frecuentes.
Pese a sus diferencias, la mayora de estos pacientes comparten una
alteracin inicial del intercambio gaseoso pulmonar, de modo su saturacin de
oxgeno en sangre est por debajo de los niveles normales de forma crnica.
El sndrome de apneas-hipopneas durante el sueo (SAHS), que se caracteriza
por episodios recurrentes de colapso de la va area superior durante el sueo,
originando episodios de hipoxia intermitente y fragmentacin del sueo, afecta
a un 2-4% de la poblacin adulta (Young. N Engl J Med 1993:1230). Adems
de originar una mayor somnolencia diurna, se ha demostrado que el SAHS se
asocia con un importante incremento de la mortalidad cardiovascular (Marin.
Lancet 2005:1046). De hecho, la presencia de un SAHS aumenta el riesgo de
hipertensin arterial, cardiopata isqumica, insuficiencia cardaca o
enfermedad cerebrovascular (Peppard. N Engl J Med 2000:1378; Shahar.
AJRCCM 2001:19). Se ha propuesto que el patrn repetido a lo largo de todas
las noches de deoxigenacin-reoxigenacin que inducen las apneas-hipopneas
favorece un estado proinflamatorio sistmico que, en ltima instancia, es el
responsable de la mayora de la comorbilidad cardiovascular que presentan
estos enfermos (Gozal. AJRCCM 2008:369).
Adems de ser dos de las enfermedades ms frecuentes, la EPOC y el SAHS
comparten el desarrollo de una situacin hipxica. Mientras que los pacientes
con EPOC sufren una hipoxia sostenida crnica, el SAHS se caracteriza por
una hipoxia intermitente cnica. Se cree que la hipoxia que se produce en
ambas patologas es la responsable de gran parte de sus manifestaciones
clnicas y que, a partir de una va de sealizacin comn (Yuan. J Cell Physiol
2008:2008), puede expresarse de formas muy variables que justifiquen la
diversidad clnica de estos enfermos. Incluso existe un subgrupo de enfermos
en el que coexisten EPOC y SAHS, presentando una peor evolucin clnica
(Marin. AJRCCM 2010:325).
La adaptacin celular a la hipoxia est mediada por la induccin de un
programa gnico especfico bajo el control de los Factores Inducibles por
Hipoxia, HIFs (Brahimi-Horn MC. J Cell Sci. 2009 122:1055). HIF es regulado
por oxgeno a dos niveles, estabilidad de la protena y capacidad
transcripcional, siendo la primera predominante. En presencia de oxgeno, la
subunidad alfa de HIF es hidroxilada en residuos de prolina por una familia de
enzimas, EGLNs/PHDs. La hidroxilacin en prolina permite la unin de la
protena VHL que conlleva la degradacin de HIF va proteosoma (Ivan.
Science 2001, 292:464; Jaakkola. Science 2001 292:468; Bruick. Science 2001
294:1337; Epstein. Cell 2001 107:43; Maxwell. Nature 1999 399:371). En
condiciones de hipoxia, la reaccin de hidroxilacin, que requiere oxgeno
molecular como substrato, se ve compometida permitiendo que HIF escape a
degradacin. La acumulacin de HIF en hipoxia permite su unin a motivos

RCGTG (HIF response element, HRE) presentes en varias decenas de genes


induciendo su transcripcin (Wenger. STKE 2005). La induccin de estos
genes, promueve la adaptacin del metabolismo celular a la falta de oxgeno
as como la induccin de angiognesis y eritropoyesis en un intento de
reestablecer el aporte de oxgeno al tejido hipxico (Pouyssgur. Nature 2006,
441:437).
Adems de estas respuestas clsicas a la hipoxia, evidencia creciente apunta a
un papel clave de esta ruta en el sistema inmune. En particular, HIF1 (una de
las tres isoformas de HIF alfa) regula la expresin de citoquinas
proinflamatorias, tales como MIF e INFG, factores angiognicos as como xido
ntrico sintetasa inducible (iNOS) que facilita la actividad bactericida as como el
desarrollo patognico de la inflamacin flogstica. Adems, HIF controla la
bioenergtica mieloide y por tanto es esencial para numerosas funciones
mieloides tales como invasin mieloide y migracin a las zonas de inflamacin.
Como se indic anteriormente, la hipoxia tisular (consecuencia de la hipoxemia)
y la inflamacin son dos caracteristicas centrales y comunes en la progresin
de EPOC y SAHS. La hipoxia crnica a la que se encuentran sometidos los
tejidos resulta en la activacin de HIF y, consecuentemente, la induccin de
varios de sus genes diana. De hecho una de las manifestaciones clnicas
caractersticas de la EPOC es una elevacin del hematocrito que, posiblemente
es causado por el aumento de transcripcin de eritropoietina bajo el control de
HIF.
Sorprendentemente la hipoxia intermitente, caracterstica de SAHS, tambin es
capaz de inducir HIF y, de hecho, HIF media algunos de los efectos
cardiovasculares de SAHS (Peng. J Physiol. 2006 577:705). Ms aun, la
hipoxia sostenida e intermitente inducen un patrn de expresin gnica similar
incluyendo un conjunto citoquinas proinflamatorias equivalente (Polotsky.
Physiol Genomics 2010). Por lo tanto, HIF, a travs de la induccin de sus
genes diana, juega un papel central en estas dos patologas.
Pese a estas slidas evidencias, no existe una demostracin experimental de
la participacin de la ruta de HIF en el desarrollo/progresin de estas
patologas. As mismo se desconoce si variaciones interindividuales en esta
ruta podran explicar los distintos cursos clnicos observados.
Premisas:
1. El componente inflamatorio es central en la generacin y progresin de
EPOC
2. EPOC y SAHS cursan con hipoxia y esta es responsable de las
manifestaciones clnicas de estas patologas.
3. HIF es central en las respuestas de adaptacin a la hipoxia mediante la
induccin de sus genes diana.
4. Un grupo de genes diana de HIF controlan la activacin y reclutamiento de
clulas del sistema inmune a los focos de hipoxia.
5. Existen variaciones genticas en los sitios de unin de HIF que se traducen
en diferencias en el patrn de expresin gnica inducido por hipoxia en
diferentes individuos.
Hiptesis:

1. HIF y sus genes diana juegan un papel central en la inflamacin


caracterstica de EPOC
2. HIF y sus genes diana juegan un papel en el desarrollo de enfisema,
hipertensin pulmonar, poliglobulia y caquexia asociados a la progresin de la
EPOC y al desarrollo de morbilidad cardiovascular en el SAHS
3. Existen polimorfismos en los sitios de unin de HIF en sus genes diana que
son responsables de los diferentes cursos clnicos observados entre pacientes
de EPOC
4. Existen polimorfismos en los sitios de unin de HIF en sus genes diana que
son responsables de la diferente comorbilidad del SAHS y pueden determinar
una diferente respuesta al tratamiento con CPAP nasal