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COMISSÃO DAS DESGRAVADAS 2013 – 2019

FARMACOLOGIA GERAL
Aula 5 e 6: Farmacocinética geral (adaptada parcialmente de 2013)
Data: 17.Setembro.2014
Anotador: Andreia Curto e Joana Romão
Revisor: Ana Bernardino
Nota prévia: esta aula contém todos os conteúdos dos slides disponibilizados para a aula respetiva embora alguns dos conteúdos
tenham sido falados apenas na aula seguinte. Optou-se por juntar tudo nesta aula para haver melhor harmonia entre os slides e as
anotações das aulas.

1. Introdução
A farmacologia tem vários ramos. A farmacocinética e farmacodinamia são dois campos indispensáveis. Os
conhecimentos de farmacocinética (PK) e farmacodinamia (PD) vão possibilitar-nos o estudo das diversas
classes de fármacos que se agrupam justamente pelas suas propriedades PK e PD.

2. Farmacocinética vs. farmacodinamia
A farmacodinamia estuda o efeito que um fármaco tem no organismo. O mecanismo de ação é o objeto de
estudo da PD.
A farmacocinética estuda os efeitos do organismo sobre o fármaco. O organismo pode ser responsável por
um determinado fármaco não chegar ao seu local de ação e não produzir o efeito desejado. Daí que não
chega apenas avaliar o efeito do fármaco sobre o organismo: é também necessário avaliar o que o
organismo faz ao fármaco.
Vamos exemplificar: um determinado fármaco é administrado por via oral mas tem efeito sistémico, ou seja,
ele deve chegar primeiro à corrente sanguínea. O que vai acontecer a este fármaco?
Se imaginarmos que este fármaco se encontra na forma de um comprimido, ao ser colocado na boca vai
começar a ser dissolvido (pode inclusivamente sofrer a ação da amilase salivar). Sabemos que no nosso
organismo temos barreiras que servem para nos defender: a amilase salivar e outros enzimas hidrolíticos
servem para isso mesmo. São muito úteis, por exemplo, contra as toxinas alimentares. Assim, dos 100% da
dose ingerida poderei perder uma boa parte dela logo na boca. Depois, o fármaco tem que ser dissolvido: se
isso não acontecer da melhor forma, mais uma percentagem da dose é perdida. Depois, o fármaco chega ao
estômago. Aí, pode ser total ou parcialmente absorvido e também aqui pode ser perdida mais uma
percentagem da dose. Quando o fármaco vai para o intestino, acontece o mesmo. De seguida, chega ao
fígado. Mais de 90% dos fármacos que estão no são metabolizados no fígado à exceção dos biológicos (que
não são administrados por via oral) e dos fármacos muito hidrofílicos que são eliminados por via renal e não
têm que ser metabolizados. Depois de todo este processo, o fármaco chega à corrente sanguínea. A
quantidade que aí se vai encontrar pode ou não ser suficiente para que o fármaco exerça a sua ação.

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O ponto importante deste exemplo é perceber que não nos podemos preocupar apenas com a ação do
fármaco mas também temos que garantir que este chega numa concentração ótima ao local de ação. A
partir do momento em que o fármaco está no seu local de ação, pronto a exercer o seu efeito, entramos no
campo de estudo da farmacodinamia.
Resumindo: a farmacocinética descreve a relação entre a dose ou doses de um fármaco e a concentração
desse fármaco no organismo. É o efeito que o nosso organismo tem no fármaco. Descreve a relação entre a
dose que é administrada e como é que ela chega à circulação e ao local onde o efeito é desejado. Estuda
também que concentração de fármaco vai chegar ao local de ação. Se o organismo tiver um efeito
pronunciado sobre o fármaco, poderá haver necessidade de ajuste da dose.
Como se estuda a farmacocinética?
Existem parâmetros PK que nos ajudam a saber se um fármaco está a ser absorvido ou não corretamente, se
a concentração do fármaco é elevada e há necessidade de ajuste da dose. Isto estuda-se através de uma
curva concentração vs. tempo.

Figura 1. Curva de concentração-tempo.

A curva de concentração vs. tempo tem normalmente o aspeto da figura. Vamos aprender os parâmetros
farmacocinéticos que podem ser obtidos através desta curva. A farmacodinamia estuda-se por curvas dose
vs. efeito e tem normalmente a forma que se observa na figura seguinte.

Figura 2. Curva de dose vs. efeito.

No geral, a farmacologia é a interação entre a farmacocinética e a farmacodinamia e é estudada através de
curvas efeito ao longo do tempo. É este o grande objetivo da farmacologia.
É importante distinguir estas curvas. Na figura 1 temos uma curva que mostra a variação da concentração do
fármaco ao longo do tempo. Inicialmente, o fármaco é administrado, a sua concentração sanguínea
aumenta até um determinado valor até que se começa a observar um decréscimo que corresponderá à fase
de eliminação do fármaco. Esta é uma curva normal de farmacocinética. Na figura 2 estamos a medir o
efeito. Isto corresponde a um estudo farmacodinâmico.

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Em que aplicar os conhecimentos de farmacocinética?
Vejamos 5 situações em que teremos que utilizar os conhecimentos de farmacocinética.
Situação 1 – para definir a dose e a via de administração de um fármaco.
OD = QD = once daily = 1 vez ao dia
Bid= 2 vezes ao dia
Tid= 3 vezes ao dia
Os conhecimentos de farmacocinéticos permitem-nos saber que não devemos administrar fármacos que são
proteínas por via oral (a não ser que se faça uma formulação que seja capaz de ultrapassar as barreiras do
trato GI) . Isto porque ao pH gástrico, as proteínas desnaturam-se (para além de que existem diversos
enzimas proteolíticos).
Algumas vias de administração são: oral, intravenosa, sublingual, transdérmica, rectal, etc. Há cerca de 600
vias de administração descritas.
Situação 2 – para ajuste da dose para um determinado indivíduo.
Por exemplo, é necessário tomar em consideração a superfície corporal do doente, a idade, polimedicação.
Situação 3 – para determinar porque não há resposta ao fármaco.
Se um determinado fármaco não está a surtir efeito num doente devemos em primeiro lugar garantir que o
doente está efetivamente a tomar a medicação. Em segundo lugar podemos pensar num problema
farmacocinético.
Situação 4 – toxicidade de um fármaco.
Existindo uma reação adversa a um fármaco, descrita ou não, podemos pensar que se trata de um problema
farmacocinético envolvendo, por exemplo, um metabolito tóxico. A metabolização dos fármacos ocorre
principalmente no fígado. No entanto, pode ocorrer no rim, intestino, cérebro. Quase todas as células têm
capacidade de metabolizar fármacos, embora em graus diferentes e sabe-se hoje que podem gerar
metabolitos diferentes. No entanto, o hepatócito é o principal local de metabolização dos fármacos.
Se um dado efeito tóxico de um fármaco e faz sentir na pele devido a um metabolito tóxico, isto pode
acontecer por duas vias: ou o metabolito se formou na pele ou se formou no fígado e ao chegar à pele
exerceu o seu efeito. Os metabolitos são normalmente os responsáveis pela toxicidade de um fármaco.
Fármacos que não são metabolizados são uma mais-valia na clínica porque têm menos potencial para gerar
efeitos tóxicos.
Situação 5 – interações medicamentosas.
Devemos distinguir inibição e indução.
Na inibição um fármaco inibe outro, porque impede a absorção ou compete com outra molécula para o
centro ativo de um enzima ou um local de ligação de um transportador. Ou seja, o fármaco que não se liga
ou que não é metabolizado vai encontrar-se, na circulação, em maior concentração.

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A inibição pode ser competitiva ou não competitiva. No caso da inibição competitiva, o fármaco compete
com outra molécula pelo centro ativo (no caso dos enzimas). Já na inibição não competitiva, o fármaco ligase a um centro alóstereo (que não é o centro ativo) mas que altera a conformação do enzima incapacitando
a ligação de outras moléculas ao centro ativo.
Na indução há muito mais enzima que trabalha à na mesma velocidade, ao contrário da inibição. Implica
aumento da expressão genica, através da ativação de recetores nucleares.
Do ponto de vista farmacocinético é importante identificar dentro da mesma classe de fármacos vantagens
PK de determinados fármacos em relação a outros.
A importância da farmacocinética

Figura 3. Resumo das características do medicamento.
É importante que existem várias formas farmacêuticas: sólidas (cápsulas, drageias, comprimidos), pós,
líquidas (xarope, elixir), suspensões, soluções e gases.
O tempo de semivida é o tempo que necessário para atingir metade da concentração máxima em circulação.
O estado estacionário só pode ser atingido em toma crónica. O estado estacionário é o momento em que a
velocidade em que o fármaco entra é igual à velocidade em que o fármaco é eliminado. No estado
estacionário, os parâmetros farmacocinéticos mantêm-se constantes, ou seja, as curvas de concentração em
função do tempo vão ser sempre iguais. A partir do estado estacionário, a concentração máxima é sempre a
mesma (só aí se podem fazer raciocínios de farmacocinética).
Qual a relação entre a semivida e o estado estacionário?
Um fármaco atinge o estado estacionário ao fim de 3 a 5 semividas.
Existem fármacos que têm semividas de dias. Isto quer dizer que atingem o estado estacionário em semanas.
Muitas vezes, temos situações em que começamos a toma de um fármaco num determinado momento e ele
só atinge o estado estacionário ao fim de um mês. Daí que nas terapêuticas crónicas, no primeiro mês, não
se tiram grandes conclusões porque o fármaco está a entrar no estado estacionário. Em situações de
emergência, administra-se uma dose de carga, por via endovenosa, para que chegue mais rapidamente ao
estado estacionário.

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a biodisponibilidade é muito menor do que quando administramos por via endovenosa. Existem. então. é eliminado (convertido ou não em metabolito). A partir daqui. Quando o fármaco é administrado por via oral.Por via endovenosa. Só assim é que ele vai ser absorvido. os fármacos que têm maior efeito de 1ª passagem têm menor valor. 5 . O que é a biodisponibilidade? É a quantidade de fármaco disponível em circulação para fazer o efeito terapêutico. Até aqui. Este enzima tem muitas semelhanças com o citocromo P450 presente nas nossas células. O ciclo geral dos fármacos no organismo O fármaco administrado por via oral primeiro vai ser desintegrado e irá estar em solução. Então tem que se fazer um ajuste da dose com base na sua clearance renal. podem administrar-se os fármacos em bolus ou em infusão. Alguns fármacos ligam-se com grande afinidade às proteínas plasmáticas (algumas das mais importantes são a albumina e a α-glicoproteína ácida). Fármacos que têm efeitos de 1ª passagem muito acentuados têm normalmente uma baixa biodisponibilidade uma vez que sofrem muitas perdas. Um dado interessante é que se utiliza esta propriedade do sumo de toranja nos ensaios clínicos. De seguida. O bolus é rápido e representa uma administração única. pH do estômago. a quantidade e a velocidade com que se perde um fármaco até que este chega à circulação sistémica. Assim se explica porque a maioria dos antifúngicos (“azoles”) são inibidores do sistema enzimático citocromo P450 e porque são fármacos que têm potencial muito elevado para interações medicamentosas. Assim. exceções. o sumo de toranja tem um composto que é inibidor do citocromo P450. A infusão permite controlar a dose ao longo do tempo. Os voluntários que participam nos ensaios bebem sumo de toranja para haver uma inibição basal do citocromo e diminuir a variabilidade na metabolização dos fármacos. O efeito de 1ª passagem é. O seu alvo de ação é um dos enzimas que está na via de síntese do ergosterol (lípido de membrana presente nos fungos e não nos humanos). As curvas farmacocinéticas dos gráficos da administração em bolus e por infusão são diferentes: na administração por bolus a concentração máxima é atingida rapidamente. Por exemplo. a quantidade de medicamento que chega à circulação varia e é muito menor do que a quantidade ingerida. os fármacos são distribuídos para os tecidos e chega eventualmente ao local de ação. Os fármacos na corrente sanguínea circulam em duas formas: uma parte livre e outra ligada a proteínas. Em termos de valor comercial. Num doente com insuficiência renal. Como se efetua o ajuste da dose a doentes com insuficiência renal? Utilizamos os valores da clearence da creatinina. claro. a dose que é administrada vai-se perdendo (enzimas ao longo do tubo digestivo. Isto denomina-se efeito de 1ª passagem. transportadores e enzimas metabolizadoras). porque a eliminação do fármaco vai estar condicionada (este doente vai eliminar menos fármaco do que a população em geral). na mucosa do trato gastrointestinal e chega ao fígado pela circulação portal. a biodisponibilidade vai estar condicionada. observaríamos uma reta horizontal paralela ao eixo dos xx (tempo) uma vez que o fármaco está continuamente a ser administrado e mantém a mesma concentração. 3. No gráfico da infusão.

em circulação e a ser excretado). mas sim no intestino. metabolismo e excreção. que é destruído ao pH do estômago. O fármaco tem que chegar ao local de ação em concentração terapêutica para ser eficaz. o que faz com que o princípio ativo não se dissolva no estômago. ou seja. o principal motivo para rejeição de fármacos é a toxicidade dos mesmos. Esta variação farmacocinética é importante para todas as pessoas e para todos os fármacos? Se pensarmos que num grupo alargado de pessoas ao tomarmos a mesma dose não vamos ter concentrações iguais em circulação. é ineficaz. sexo. de modo a minimizar as perdas. por exemplo). por exemplo. Variabilidade PK na resposta a fármacos. temos fármaco a ser absorvido. as concentrações do fármaco em todos o elementos do grupo encontram-se dentro da janela terapêutica. É conhecido como ciclo ADME. doença concomitante. Uma das estratégias para tornar o fármaco mais eficaz é melhorar a sua forma farmacêutica. Hoje em dia o conhecimento de farmacocinética aumentou imenso e existem modelos preditivos para testar os parâmetros PK dos fármacos. Há cerca de 20 anos. então o fármaco terá efeito terapêutico. 75% dos custos totais para desenvolver um fármaco são gastos em falhas. A escolha da forma farmacêutica é feita com base em conhecimentos de farmacocinética. Existe um fármaco antirretroviral. e este é um ciclo dinâmico. Se por exemplo um determinado fármaco se degrada a pH gástrico uma das estratégias será criar um revestimento capaz de passar pelo estômago sem ser degradado e é absorvido no intestino. 6 . O que se fez foi arranjar um antiácido (a cápsula terapêutica. Estas fases acontecem todas ao mesmo tempo (numa toma crónica. distribuição. problema com os parâmetros farmacocinéticos estavam na base da rejeição de fármacos. Algumas dessas variáveis são: idade. É importante ter a seguinte noção: até o fármaco mais promissor. Há formas de ultrapassar certas fragilidades farmacocinéticas dos fármacos melhorando a formulação. porque alteram a farmacocinética e a farmacodinâmica. No entanto. se essas concentrações se encontrarem dentro da gama de concentrações em que o fármaco é eficaz. Existem vários fatores que vão condicionar a resposta ao fármaco. Figura 4. A maioria dos medicamente não obtém o AIM.Este ciclo pode ser descrito em 4 fases: absorção. Hoje em dia. a didadosina. se não chegar ao local de ação em concentração suficiente para produzir efeito.

Num futuro próximo será possível testar esta variabilidade na farmacocinética. etc. com alimentos. ou seja. das toxinas ingeridas e o seu efeito de primeira passagem) pH estômago 7 .A janela terapêutica corresponde ao intervalo de concentrações nas quais não existe toxicidade nem falência terapêutica. Apesar do paracetamol ser um dos fármacos mais hepatotóxicos. Os casos mais preocupantes são os fármacos com curvas como a D. Importa salientar que tudo o que acontece aos xenobióticos acontece aos fármacos. antivirais ou antibióticos. Devemos ter muito mais atenção à questão da variabilidade na resposta inter-individual nas situações em que a janela terapêutica é estreita. uma concentração demasiado baixa leva ao desenvolvimento de resistências e uma concentração elevada leva a reações tóxicas. a margem de segurança é elevada. no fígado. Não existem vias especiais para fármacos Os sistemas protetores de toxicidade alteram a disposição do fármaco no local de ação (diminuem a quantidade de fármaco que chega efetivamente ao local de ação). Barreiras que possuímos e que levam a uma diminuição da biodisponibilidade: barreiras fisiológicas (circulação portal permite a destoxificação. Observando a figura seguinte podemos verificar que a maioria dos fármacos tem um comportamento semelhante. Nestes caso. O local onde há mais reações de toxicidade é o fígado porque recebe os fármacos (as toxinas e os xenobióticos) via circulação portal e tem muitos enzimas para os metabolizar. Figura 5. É o intervalo entre a concentração eficaz mínima e a concentração tóxica mínima para cada fármaco. vamos ter interações com compostos endógenos. Variabilidade da clearence de 4 fármacos. A janela terapêutica da maioria dos fármacos que estão no mercado é larga e ampla. Esta distribuição bimodal pode ter origens farmacogenéticas nomeadamente pela existência dos metabolizadores rápidos e lentos. por exemplo). Estamos a falar de fármacos antineoplásicos. apesar de termos grande variabilidade (fármaco C.

3. Difusão passiva e difusão facilitada. No entanto. ou seja. outros fármacos para chegarem ao seu local de ação precisam de atravessar membranas – transporte transcelular. No entanto. O transporte paracelular através de gaps intercelulares é suficiente para que a maioria das passagens através dos capilares seja limitada pelo fluxo sanguíneo (por exemplo. Depende: intensidade do gradiente de concentração área da membrana exposta ao fármaco características do fármaco e da membrana 8 . Não requer energia.enzimas membranas transportadores Relativamente aos dois últimos pontos (membranas e transportadores) qual é a sua importância? A maioria dos fármacos podem chegar ao seu local de ação por transporte paracelular. os capilares do SNC e da maioria dos tecidos epiteliais tem junções intercelulares apertadas que limitam o transporte paracelular e por isso todos os passos do ciclo do medicamento envolvem a passagem através das membranas. esta é a forma mais comum do fármaco deixar o compartimento intravascular. serem substrato de algum transportador que facilite a sua entrada (no caso de ser uma molécula mais hidrofílica). Para uma molécula atravessar uma membrana.1 Tipos de transporte Difusão passiva é a forma mais comum simples ou mediada por proteínas. baixo peso molecular. é necessário que as moléculas tenham algumas das seguintes características: lipossolubilidade (moléculas menos carregadas atravessam com maior facilidade a membrana). filtração glomerular). Figura 6.

existem transportadores que transportam os fármacos. devem estar na forma livre. Se um fármaco não for eletrólito. podemos usar o termo para designar ambas as coisas. Estes transportadores são muitas vezes alvos de ações do fármaco (por exemplo para inibir o transportador de glucose. na ausência de outros fatores. ao passo que os que são ácidos ou bases fracas a forma ionizada e a forma neutra estão em equilíbrio. Vamos utilizar um exemplo para ilustrar o conceito. Os fármacos que são eletrólitos são ácidos e bases fracas e não fortes. Um eletrólito é uma substância que em solução forma iões. Se um fármaco for eletrólito. na prática. Figura 7. área e permeabilidade da membrana. A cafeína é absorvida maioritariamente ao nível do estômago. Assim. um fármaco irá penetrar numa célula até que as concentrações intracelular e extracelular deste fármaco sejam iguais. estar na forma livre e ter menor grau de ionização. Os ácidos fortes e as bases fortes dissociam-se com facilidade. Podemos dizer que são ácidos e bases fracas. inibir libertação de glutamato nas doenças psiquiátricas). ter menor peso molecular. a distribuição dos fármacos nos compartimentos vai depender do pH. A cafeína é um ácido fraco. 1 Quimicamente um eletrólito não tem que ter caráter ácido ou básico mas. 9 . A velocidade de difusão depende do gradiente de concentração do fármaco através da membrana e da espessura. Nota: transportador é diferente de recetor! O recetor recebe um sinal extracelular e transforma-o numa cascata de sinalização intracelular. Os fármacos podem ser eletrólitos e não eletrólitos.A membrana é constituída por estruturas lipídicas. passar a favor do gradiente de concentração. não ionizada (sem carga) e mais lipossolúvel. A maioria dos fármacos é eletrólito1. Se isto não acontecer. Isto condiciona a absorção. o transportador leva as substâncias para dentro e fora das células. de modo a passarem por ela. a difusão ocorre até se atingir o equilíbrio de concentração do fármaco livre nos compartimentos. Ou seja. Isto porque consoante o pH do meio assim as moléculas vão ou não estar na sua forma carregada. os fármacos. Para os fármacos passarem pela membrana por difusão passiva têm que ser lipossolúveis. Os fármacos que são bases fracas vão ser principalmente absorvidos no intestino.

Figura 8. por exemplo. logo vai ser maioritariamente absorvida no estômago. Na prática fármacos que são ácidos fracos são absorvidos no estômago. Figura 9. utilizar leite e. de seguida. Assim. A cafeína é um ácido fraco e tem um pKa superior ao pH gástrico. pK a = pH + log [HA] HA ⇔ 10pKa −pH = − − [A ] A O pKa de um fármaco representa o valor de pH no qual metade do composto se encontra ionizado e dá-nos a força de um ácido (ou de uma base). levar ao hospital (aumentar o pH da urina. Podemos. para o fármaco ficar na forma ionizada e ser eliminado). A absorção de fármacos que são compostos iónicos vai depender do pH nos compartimentos e da constante de dissociação do fármaco (PK) (ion trapping). Vejamos um exemplo. Observando a tabela como é que podemos explicar que o intestino seja o órgão de eleição para a absorção? 10 . Isto quer dizer que quando um ácido fraco está em meio ácido verifica-se que o pKa do ácido fraco é mais elevado que o pH do compartimento. Níveis normais de pH nos compartimentos orgânicos. Um ácido fraco tem um pKa normalmente elevado. Utilizando a equação acima. para o fármaco ser menos absorvido. fármacos ácidos fracos são absorvidos em meio ácido e fármacos base fracas são absorvidos em meios básicos uma vez que nessa gama de pH estão predominantemente nas suas formas não ionizadas. ao passo que fármacos que são bases fracas são absorvidos no intestino. Vejamos o pH dos vários compartimentos do organismo. Numa intoxicação com aspirina (ácido acetilsalicílico) o que se deve fazer é tentar aumentar o pH gástrico. sabemos que pKa > pH.Vamos observar a equação de Henderson-Hasselbach. logo a maioria do ácido fraco estará na sua forma não ionizada (ou não protonada).

Resumo dos tipos de transporte. Mesmo que o fármaco seja muito lipofílico e seja capaz de entrar dentro das células. estes transportadores transportam substâncias endógenas. Assim. Convém lembrar que estes transportadores se encontram na membrana celular. os fármacos vão aqui chegar na forma ionizada: quando encontram no pH (por comparação com o seu pKa) no qual a sua forma é predominantemente não ionizada. Ao longo do duodeno em primeiro lugar são absorvidos os ácidos fracos e à medida que o pH aumenta.Porque tem uma gama de pH tão ampla que dá para todos os tipos de compostos. voltará a sair. não irá conseguir efetuá-la. Figura 10. Os transportadores ABC só medeiam o efluxo2. por exemplo. desde que seja substrato deste tipo de transportadores. No entanto. Pode fazê-lo por difusão passiva. vamos contudo focar-nos nos fármacos e nas implicações farmacocinéticas destes transportadores na farmacocinética dos mesmos. Isto quer dizer que não vai ser absorvido. Influxo – entrada para o interior da célula. são absorvidos. no suor ou na uretra porque a sua gama de pH é estreita (claro que se forem fármacos não eletrólitos o raciocínio não se aplica). A maioria dos fármacos são absorvidos no duodeno porque a gama de pH é bastante alargada. 11 . Neste momento. Este raciocínio pode ser feito para vários órgãos – podemos ver. Partindo para um exemplo abstrato de um fármaco que chega ao lúmen intestinal. Transportadores ABC (ATP binding cassette) Estes transportadores efetuam transporte ativo primário (ou seja. poderá existir um transportador de efluxo que o remova da célula de volta para o lúmen intestinal. contra o gradiente de concentração e mediado por ATP e por oposição ao outro tipo de transportadores que vamos tratar – os solute carriers que efetuam transporte ativo secundário – contra o gradiente mas mediado pela geração de um gradiente eletroquímico que ocasiona um fluxo de cargas). Se a sua ação farmacológica for efetuada intracelular. Para chegar à corrente sanguínea é necessário entrar para o enterócito. Como sabemos. são absorvidas as bases fracas. por exemplo. que são poucos os fármacos excretados na vagina. 2 Efluxo – saída para o exterior da célula. Transportadores importantes em farmacologia Vamos focar-nos nos transportadores mais importantes em farmacologia.

o transportador foi chamado de MDR1 – multi drug resistence. chega ao cérebro e pode ser metabolizado num composto tóxico. A glicoproteína P foi o primeiro transportador de efluxo a ser descoberto na década de 90. também participa no transporte de fármacos. sobretudo no que toca à sua excreção a nível renal. Assim. que após a sua administração não ocorria a esperada diminuição da proliferação celular. o fármaco entrava nas células tumorais e era imediatamente expulso. No entanto. por exemplo). Existem 7 famílias de transportadores ABC (nos SLC existem muito mais famílias). Vamos ver concretamente um exemplo de transportador ABC: a glicoproteína P (também conhecida como ABCB1 ou MDR1). a sua passagem pela barreira hemato-encefálica é mais dificultada e irá acumular-se no interior das células. as células eram resistente aos fármacos. Quando analisaram a expressão génica observaram que a glicoproteína P era mais expressa nas células tumorais (hoje sabe-se que as células tumorais expressam muitos transportadores de efluxo). Um fármaco muito lipossolúvel e que passa a barreira hemato-encefálica. eventualmente menos lipossolúvel. Como conferia resistência. Após a descoberta da glicoproteína P foram identificados mais de dez transportadores da mesma família. 12 . ocasionando a dita resistência. a família SLC está mais envolvida no transporte de neurotransmissores (serotonina – transportadores SERT. ou seja. A sua descoberta aconteceu porque os investigadores começaram a detetar doentes que tinham resistência aos fármacos antitumorais. Figura 11. Resumo dos 2 tipos de transportadores. ou seja. Estes transportadores de efluxo são capazes de os remover do interior das células e assim protege-las dos seus efeitos tóxicos. Assim.Este efluxo mediado por este tipo de transportadores pode contribuir para a diminuição da toxicidade dos fármacos. Transportadores SLC (solute carrier) Enquanto que a família dos transportadores ABC está mais envolvida no transporte de fármacos.

nomes diferentes para o mesmo transportador.Classificação dos transportadores Ao observarmos a tabela. por vezes. estes transportadores estão sobretudo associados à resistência medicamentosa (que se define como o momento a partir do qual o doente já não responde à terapêutica). tratando-se de vírus convém lembrar que eles usam a nossa maquinaria celular e por isso é muito difícil conceber um antiviral seletivo. a glicoproteína P pode ser chamada de ABCB1 (tipo de transportador) ou MDR1 (gene que a codifica). Figura 12. Existem transportadores de catiões orgânicos (OCT) e transportadores de aniões orgânicos (OAT). Estes transportadores são muito importante no transporte de substâncias a nível renal. há a possibilidade do vírus de continuar a replicar e a criar resistências. verificamos que existem. 13 . Na figura 13 podemos ver exemplos de fármacos que são substratos dos transportadores ABC. Os fármacos que são catiónicos e aniónicos (carregados) são normalmente substrato dos SLC. Como já vimos anteriormente. OCT e OAT. Se repararmos. Classificação dos transportadores3. sendo substratos dos transportadores ABC. 3 Foi especificamente indicado que era necessário conhecer os BCRP. Para além disso. Vejamos o caso dos antivirais: estes fármacos têm uma janela terapêutica estreita e.

Figura 13. Exemplos de fármacos que são substratos dos transportadores da família ABC. 14 . Ciclo do medicamento e transportadores. Figura 14. No domínio da farmacocinética é muito importante conhecer os transportadores das células responsáveis pela absorção. metabolismo e eliminação dos fármacos. Os transportadores são expressos em quase todas as células.

o colesterol é exportado para o exterior das células através deste tipo de transportadores o que quer dizer que a inibição farmacológica destas proteínas vai ter um impacto em muitas substâncias endógenas. favorecem a entrada dos fármacos antirretrovirais para o interior das células (ver figura. quinidina e verapamilo. os indivíduos infetados com HIV são medicados com fármacos que pertencem à categoria dos inibidores de protease. sendo capaz de atravessar a barreira hemato-encefálica. Os fármacos antirretrovirais deviam chegar ao feto. dificulta o tratamento de tumores cerebrais porque o fármaco. Ao nível do SNC e da barreira placentária. possibilitam a passagem de substâncias hidrofílicas mais polares para o interior das células estão na origem de interações medicamentosas. rins e fígado)? Porque são os órgãos mais expostos às toxinas. por exemplo. controlam o influxo e efluxo de substâncias endógenas – por exemplo. linfócitos (informação transmitida ao feto). O grande problema desta terapêutica são os efeitos secundários. que ao inibirem a glicoproteína P. toxinas ambientais.Relativamente à figura 14 podemos perguntar porque é que estes transportadores são essencialmente expressos nos órgãos indicados (intestino. Vamos ver um exemplo concreto desta situação: um doente com infeção HIV. vão sofrer efluxo. Assim. Cerca de 6% dos genes no genoma humano codificam para transportadores ou proteínas relacionadas e são alvo de grande variabilidade genética o que condiciona a sua atividade. o intestino e o rim são os órgãos responsáveis pela maioria do metabolismo dos produtos tóxicos e o cérebro é o órgão cuja função convém proteger. ao cérebro e aos linfócitos mas como são substratos da glicoproteína P. A glicoproteína P do cérebro. claritromicina. as funções destes transportadores são: mecanismo de defesa fisiológico para evitar a toxicidade de agentes endógenos e exógenos (nutrientes essenciais e iões e o resíduos celulares. estão muitas vezes associados a desenvolvimento de resistências. A nível dos órgãos periféricos. os transportadores ajudam a proteger de reações tóxicas. espirolactona). Este vírus tem como alvo algumas células que usa para se replicar: as células do SNC. Assim. Assim se explica que haja características dos transportadores que fazem com que a sua manipulação seja um alvo terapêutico potencial. tornando-os assim alvos pouco comuns da terapêutica farmacológica (embora sejam por vezes alvos farmacológicos – ver explicação abaixo) . chega às células e depois é expulso pelos transportadores. sofrem inibição (RTV. 15 . sofrem indução (RFP). O fígado. No SNC formam-se grupos de células chamadas células santuário onde o antirretroviral não é capaz de aceder por via da ação da glicoproteína P. fármacos e outros xenobióticos). cérebro.

Existe portanto uma grande variabilidade inter-individual no que respeita aos transportadores de efluxo e isso tem impacto nos parâmetros farmacocinéticos e farmacodinâmicos. Inibição da glicoproteína P e o seu efeito na terapia antirretroviral em doentes com HIV. transportadores de glucose no síndrome metabólico. 16 .Figura 15. idade). fisiológicos (sexo. Fatores que condicionam a atividade dos transportadores Os fatores que condicionam a atividade dos transportadores são: existência de inflamação. interações com outros fármacos. genéticos (polimorfismos). usados nos ensaios clínicos). infeção ou hipóxia (por oposição a voluntários saudáveis. Outros exemplos de transportadores como alvos terapêuticos (farmacodinâmica): transportadores de neurotransmissores para doenças do foro psiquiátrico (Fluoxetina e SSRI (SLC6A4)) transportadores de colesterol na doença cardiovascular (Ezetimibe diminui a absorção de colesterol pelo NPC1L1) transportadores de nucleósidos na doença oncológica. raça.

metabolismo.Figura 16. 17 . A base para os estudos farmacocinéticos é a curva de concentração plasmática ao longo do tempo. O ciclo geral dos fármacos no organismo – parâmetros farmacocinéticos A farmacocinética estuda as seguintes fases do ciclo 4 dos fármacos no organismo: absorção. 4. Curva concentração . Porque é importante estudar a farmacocinética dos fármacos? Quais as suas implicações na prescrição de fármacos? 4 A parte referente ao metabolismo e eliminação está descrita na desgravada 7 e 8. A rifampicina leva ao aumento da expressão de glicoproteína P no lúmen intestinal. o que pode condicionar interações medicamentosas. Figura 17.tempo. excreção. distribuição. De notar que esta curva representa a primeira toma do fármaco uma vez que a sua concentração inicial é zero e trata-se provavelmente de uma toma única uma vez que a concentração foi diminuindo e não houve dose seguinte.

O parâmetro farmacocinético que avalia esta ligação às proteínas é o volume de distribuição. Não podemos afirmar com certeza que a toma foi efetuada quando se atingiu a Cmin. Se temos um doente com características particulares. a Cvale é menor. Cmin e toxicidade. Em vez disso há estudos farmacocinéticos que permitem prever a Cmax. Concentração mínima ou Cmin – define-se como a concentração mais baixa de um fármaco em circulação e é o parâmetro que se deve medir para avaliar a eficácia de um fármaco. Maior biodisponibilidade implica uma maior concentração de fármaco em circulação e é útil para a avaliação da exposição total ao fármaco. importa reter que a AUC é o parâmetro ideal para avaliar a biodisponibilidade de uma fármaco. Área sob a curva (AUC) . Na clínica chama-se o “pico” ao Cmax: isto pode não ser muito correto porque podem existir vários picos. há fármacos diferentes que atuam da mesma maneira mas são metabolizados de maneira diferente. A determinação da Cmin levanta problemas uma vez que não é possível determinar com certeza quando é atingida uma vez que depende da clearence de cada doente. Um fármaco com efeito de 1ª passagem muito acentuado. Relacionando-as. Mas na prática isto não é exequível. Se existir uma alteração da distribuição vamos observar uma curva com 2 picos. Se um doente tem características que o levam a não absorver tanto ou a metabolizar mais intensamente um determinado fármaco. Quais os parâmetros farmacocinéticos que são importantes avaliar? Concentração máxima ou Cmax – atinge-se quando a velocidade a que um fármaco entra no organismo é igual à concentração que sai. vai ter sempre uma AUC mais baixa. 18 . quer dizer que tem em circulação mais fármaco do que o outro doente. etc. é através dos parâmetros farmacocinéticos que decidimos o fármaco adequado para ele. O estado estacionário é o ponto em que o perfil farmacocinético de um fármaco já não muda após a administração da dose seguinte. No entanto. Se temos 2 doentes a tomar a mesma dose um tem uma AUC maior.Há fármacos que se ligam muito a proteínas. Concentração vale ou Cvale ou Ctrough – é a concentração imediatamente antes da toma seguinte (igual ou não à Cmin). uns pelo fígado outros pelo rim. O tempo de semivida de um fármaco é definido como o tempo durante o qual a concentração do fármaco no plasma diminui para a metade de seu valor original. Se houver um atraso relativamente à toma seguinte. dá para prever a AUC. Daí que importe definir um outro conceito – a concentração vale. outros nem tanto (só a fração livre do fármaco é capaz de efetuar a sua ação farmacológica). a AUC será mais baixa.a AUC dá-nos uma ideia da biodisponibilidade do fármaco. A AUC permite-nos também avaliar se há interação medicamentosa ou se a dose administrada é subterapêutica. Dentro da mesma classe. No caso de tomas múltiplas podemos observar um decréscimo na concentração ao que se segue um aumento com a toma. temos que pensar que devemos administrar um fármaco que se liga mais ou menos a proteínas. Uma pessoa que tenha uma patologia que produza mais ou menos albumina pode ter alterações no volume de distribuição e o fármaco pode chegar ou não ao seu lugar de ação. A Cvale depende de vários fatores nomeadamente a absorção de cada doente e os atrasos na toma. Se um fármaco se liga muito a proteínas e temos um doente que tem insuficiência renal com as proteínas plasmáticas alteradas. Um conceito importante é que apenas é possível avaliar os parâmetros farmacocinéticos no estado estacionário. A Cmax está normalmente relacionada com a toxicidade. nomeadamente se existir uma interação com alimentos ou outro fármaco.

anti convulsionantes (fenitoína). mede-se a Cmax e a Cvale e verifica-se se os valores se encontram dentro da janela terapêutica.Em geral. Caso tal não aconteça. Esta monitorização é muito importante para fármacos com janela terapêutica muito estreita. Quando vários pacientes tomam a mesma dose de medicamento. eficácia ou ambos. é necessário ajustar a dose. faz-se variar o intervalo de administração. Para realizar um ajuste da dose. Figura 18. antineoplásicos (5-fluoro-uracilo). anti psicóticos (lítio). mas também mais efeitos adversos existem. Figura 19. Neste gráfico. comparativamente com a janela terapêutica. Critérios para a monitorização terapêutica: correlação entre a concentração e toxicidade. Na monitorização. a concentração plasmática pode ser variável (chega a variar 100 vezes). aminoglicosídeos (gentamicina). Fármacos que necessitam de ser monitorizados (TDM) por terem uma janela terapêutica estreita: imunossupressores (ciclosporina). a linha verde mostra que quanto maior a concentração do fármaco. existe elevada variabilidade inter-individual na resposta farmacocinética. maior é o efeito (supressão viral). A janela terapêutica é o compromisso ótimo entre o máximo de efeito e o mínimo de toxicidade. A monitorização terapêutica permite-nos ajustar a dose de um fármaco com base na concentração do fármaco. a dose terapêutica de um fármaco é a dose que permite manter a concentração plasmática máxima do fármaco abaixo da concentração tóxica mínima e a concentração mais baixa do fármaco acima da sua concentração eficaz mínima (abaixo desta concentração temos doses subterapêuticas). Isto corresponde ao conceito de janela terapêutica. 19 .

NNRTI. Pode fazer-se uma administração diária de 200 mg ou 4 administrações por dia de 50mg cada uma (a dose diária é a mesma). os fármacos podem sofrer efeito de 1ª passagem intestinal e hepática. É necessário administrar várias doses até se atingir o estado estacionário (3-5 semividas do fármaco). crianças ou doentes com demência.broncodilatadores (teofilina).há uma grande amplitude entre a concentração máxima e a concentração vale. fatores fisiológicos. antes de atingir a circulação sistémica. Neste caso. antidiabéticos orais (gliburida). cardiotónicos (digoxina. antivirais (ribavirina). características do fármaco. os fármacos podem ser inativados pelos enzimas intestinais. quinidina). maraviroc). Fatores fisiológicos Porque é que nem sempre é possível administrar um fármaco por via oral? Porque podemos depara-nos com doentes inconscientes . existem outras razões do ponto de vista farmacológico: os fármacos podem ser inativados pelo pH do estômago. Figura 20. do fígado ou de outros órgãos. O 20 . Para além disso. antirretrovirais (PI. 4. o melhor é dividir as doses com que se administra o fármaco.1 Absorção A absorção de um fármaco depende de vários fatores: via de administração e forma farmacêutica. Relação entre dose e intervalos de administração. O efeito de 1ª passagem é fração ou percentagem do fármaco administrado que é removida pela passagem através da parede gastrintestinal. Na administração diária – curva rosa . O sombreado verde representa as concentrações terapêuticas (abaixo é subterapêutico) e o sombreado vermelho são concentrações tóxicas. estrutura absorvente. fatores patológicos.

A terapêutica inalatória tem a vantagem de ser necessária menor quantidade de fármaco para o mesmo efeito – por dois motivos: início de ação mais rápido e menos efeitos tóxicos. não no fígado). por uma melhor dissolução ou diminuição do efeito de primeira passagem ou inibição de enzimas metabolizadores e transportadores de efluxo. e originam metabolitos também eles ativos – fármacos de longa duração de ação. Normalmente falamos do CYP (citocromo P450) pois é o mais comum. 2. O efeito de 1ª passagem é preponderante no fígado pois é onde são mais ativamente expressas as enzimas metabolizadoras e os transportadores (atenção ao facto de que um fármaco administrado por via inalatória sofre o efeito de 1ª passagem no pulmão. 4. O efeito de 1ª passagem é um efeito mau? Não.efeito de 1ª passagem permite-nos a quantificação das perdas e condiciona grandemente a biodisponibilidade do fármaco. São administrados por forma não ativa. aumento do efeito de primeira passagem. 21 . Fármacos que sofrem efeito de 1ª passagem Hepática Propanolol Morfina Imipramina AAS Intestinal Metoclopramida Sulfonamidas Clorpromazina Pulmonar Nortriptilina Imipramina Clorpromazina Podemos ter 4 outcomes possíveis da interação entre os parâmetros farmacocinéticos e mecanismos fisiológicos: 1. diminui a absorção – por instabilidade dos fluídos gástricos. Figura 21. retarda a absorção – por diminuição do esvaziamento gástrico. indução de enzimas e transportadores. 3. interação química com componentes alimentares. não há interação. aumenta a absorção – por exemplo. Existem outros fármacos que são administrados sob a forma ativa. Vantagens da terapêutica inalatória. Este efeito está relacionado com todas as enzimas de fase I e fase II. Há fármacos que necessitam de passar no fígado para se tornarem farmacologicamente ativos – os prófármacos.

Determinados fármacos devem ser consumidos juntamente com alimentos para melhorar a sua absorção. dificultar desintegração. Influência dos lípidos na absorção de fármacos: solubilização intestinal por meio de vesículas e micelas. Figura 23. Figura 22. reduzir a superfície de contacto ou aumentar tempo de contacto. Fármacos com interações conhecidas com alimentos. interagem com transportadores (uptake e efluxo). 22 . como por exemplo o saquinavir. entre outras coisas. shunt ao efeito de primeira passagem.Os fármacos podem ter interação com alimentos – estes são capazes de alterar pH. Efeito dos lípidos na absorção de fármacos.

corar. estabilizar. a fim de facilitar a sua administração e obter o maior efeito terapêutico desejado. conservar. local de ação do medicamento. Efeito da ingestão de água na absorção de fármacos. A substância ativa é administrada como uma formulação em conjunto com um ou mais agentes não medicamentosos. como por exemplo: 23 . dose – quantidade de fármaco na forma farmacêutica. mecanismo de ação.Figura 24. Formas farmacêuticas A forma farmacêutica é o estado final que as substâncias ativas apresentam depois de serem submetidas às operações farmacêuticas necessárias. com diferentes funções (solubilizar. etc. suspender. espessar. diluir. A escolha da forma farmacêutica depende: natureza físico-química do fármaco. O objetivos das diferentes formas farmacêuticas é obter um mecanismo de administração cómodo e seguro de uma dose definida.). emulsificar. Existem várias formas farmacêuticas.

(COM) Combivir Abacavir/Lamivudina/Zidovudina . 24 . cutâneas e transdérmicas). outras (semissólidas.adenosina Estavudina (d4T). por exemplo: Lamivudina/Zidovudina . como por exemplo: Abacavir (ABC) – guanosina Emtricitabina (FTC) – citosina* Lamivudina (3TC) – citosina* Zalcitabina (ddC) – citosina Tenofovir – adenosina* Didanosina (ddI) .timidina Zidovudina (AZT) – timidina *Atividade TR HBV As co-formulações desenvolvidas para via oral são. Co-formulações e cART Existem várias co-formulações. Exemplo de uma co-formulação. formas sólidas.Atripla Figura 25.Epzicom Tenofovir/Emtricitabina/Efavirenz .Truvada Abacavir/Lamivudina .(TZV) Trizivir Tenofovir/Emtricitabine .formas líquidas. formas gasosas.

colírios – são soluções aquosas estéreis para uso oftálmico e são isotónicos e com pH neutro. não se partem comprimidos. possuir cores para o doente não se enganar no medicamento.1. A cápsula pode ser apenas uma proteção do princípio ativo contra os ácidos do estômago. Devem ser completamente dissolvidos na boca para que se liberte o fármaco. o mascara gosto ou odor desagradável. gotas nasais – o aumento da viscosidade da solução prolonga o tempo de contacto. drageias (comprimidos (forma compactada) + revestimento (cera. Nestes temos a certeza que o princípio ativo está distribuído uniformemente. cápsulas (invólucro gelatinoso de forma oval que envolve a substância ativa em pó ou em grânulos): o Cápsulas duras (gelatina). açúcar. ou seja. a não ser aqueles que possuem um “risquinho”. elixir – o princípio ativo está em veículo hidroalcoólico. o Cápsulas moles (gelatina + emolientes). Estas também podem ser coloridas ou ter um revestimento entérico. 25 . o fármaco encontra-se geralmente no estado sólido e pode existir sob a forma de pequenas esferas (de libertação prolongada. não dois.. e normalmente no seu interior têm um líquido. ou seja. para ficar mais tempo no compartimento do estomago ou intestinal. para onde foram formulados para serem absorvidos). Normalmente exercem o seu efeito na mucosa oral). cápsulas moles? As cápsulas duras têm dois invólucros. Formas sólidas comprimidos (pó medicamentoso preparado por compressão): o preparados com ação prolongada. o principio ativo encontra-se numa matriz e vai-se libertando desta ao longo do tempo. Formas líquidas xarope – o princípio ativo encontra-se em solução ou suspensão concentrada de açúcar. Para que na absorção não se desintegrem e sigam para o local para onde devem ser absorvidos (ou seja. geralmente coloridos): o protege moléculas frágeis. As cápsulas moles tem um invólucro gelatinoso. e que foi exatamente feito para isso. Uma regra. devem ser tomados como um todo. ou vários. Cápsulas duras vs. Doses das formas líquidas: 1 colher de chá = 5 mL 1 colher de sobremesa = 15 mL 1 colher de sopa = 25 mL 2.). o Preparados com ação prolongada retarda ou contínua.. No seu interior. retardada ou contínua preparadas para uma absorção gradual do fármaco. o comprimidos de revestimento entérico resistem à dissolução no pH ácido do estômago mas dissolvem-se no pH alcalino do intestino (utilizado para fármacos inativados pelo pH ácido). para ser melhor absorvido). ou uma pasta.. Devemos partir comprimidos? Os comprimidos são produzidos sob pressão. pastilhas (pequenos discos que contém fármaco numa base aromatizada.

o sem necessidade de sincronização. Podem ser lipófilos ou hidrófilos. o ausência de câmara expansora: sincronização da ativação com a inalação. é necessário habituação. a substância dissolve-se e é absorvida pela mucosa (pode ter ação local ou sistémica).aerossóis São utilizadas.são constituídos por líquidos gelificados com agentes gelificantes apropriados (Base: líquido-gelificado). rotahaler6. hidrófobas ou hidrófilas ou absorventes de água. Deve ser aplicado sobre uma área da pele fina (por exemplo. o pós – são partículas sólidas finas de um fármaco. sistémica. Nota da revisora: embora tenha sido dito pela professora na aula não é verdadeiramente um aerossol. 4. à temperatura do corpo. o força inspiratória de 1L/s. Formas gasosas . por exemplo. é uma desvantagem5. Existem poucas formulações terapêuticas. Podem ser preparações semissólidas numa base gorda (lanolina ou vaselina). sistemas transdérmicos – são pensos adesivos impregnados com um fármaco. que é absorvido lentamente através da pele (patch).são preparações semissólidas cutâneas contendo grandes quantidades de pós finamente dispersos no excipiente. apenas as mais pequenas (menos de 2 m) é que penetram a nível pulmonar. em pessoas inconscientes. nebulizadores: o formação de aerossol é parte integrante do dispositivo. Outras Formas supositórios e óvulos – são formas sólidas para administração anal ou vaginal. 26 . mais raramente. diskhaler. na asma. abdominal). as partículas não passam. Podem ser: o cremes . o pastas . preparações semissólidas cutâneas – têm ação local ou. o não necessita de sincronização (mais fácil para todas as idades). o geles . o libertação dose fixa através de uma válvula de dose controlada.são constituídas por um excipiente monofásico no qual podem ser dispersas as substâncias líquidas ou sólidas.3. 5 6 A câmara expansora é útil para crianças pequenas ainda sem capacidade de inalação. o exemplos: turbohaler. Podemos ter: inaladores pressurizados de dose controlada: o formação de aerossol é parte integrante do dispositivo. subclavicular. inaladores de pó seco: o formação de aerossol está totalmente dependente do esforço inspiratório. etc. o pomadas .são preparações multifásicas constituídas por uma fase lipofílica e por uma fase aquosa (base: óleo + água). o esforço inspiratório mínimo (vantajoso para pessoas com patologias e crianças). Se a pressurização do aerossol não for bem feita.

o fármaco tem que chegar ao sangue para que se distribua pelos diversos órgãos e tecidos do organismo. Vias de administração A escolha de uma via de administração tem como objetivo conduzir o fármaco ao órgão-alvo onde vai exercer o seu efeito terapêutico. intravenosa. Devemos notar que a via inalatória é uma via tópica. incluindo o local onde a ação se vai exercer. Estas vias podem ainda ser: o entéricas (absorção processa-se através do tubo digestivo). Vias parentéricas (subcutânea. transdérmica. mas aplicando por via inalatória anestésicos estes possuem efeito sistémico.A desintegração e/ou dissolução das formas farmacêuticas condiciona a absorção dos fármacos e relacionase com: metodologia do fabrico (força de compressão). e também pode ter efeitos tópicos dependendo da substância usada (anti-hemorroidários têm efeito tópico e os antipiréticos têm efeito sistémico). colírio para conjuntivite). vias sistémicas . excipiente usado (tipo e quantidade). Portanto. As vias de administração classificam-se em: vias tópicas . tamanho das partículas. o parentéricas (absorção processa-se fora do tubo digestivo). implante). é importante distinguir via de administração de efeito. Figura 27.o fármaco está em contacto direto no local onde a ação se exerce (por exemplo. intramuscular. Os broncodilatadores têm efeito tópico. Figura 26. 27 . anestesia local. Vias tópicas. descongestionante intranasal. A via rectal é uma via sistémica.

intraóssea.). 28 . As vias entéricas são mais convenientes para o doente e preferidas no tratamento crónico. Estrutura absorvente Características da estrutura absorvente: vascularização local – a absorção na via subcutânea é inferior à via intramuscular por menor irrigação. etc.o. intra-arterial.Principais vias de administração sistémica Vias Entéricas Sublingual Oral Rectal Bucal Vias Parentéricas Intravenosa 15-30s Intramuscular 10-20min Subcutânea 15-30 min As outras vias de administração sistémica são: intradérmica (tatuagens. natureza do medicamento (proteína). rapidez de ação pretendida (IV ou p. irritação da mucosa GI). testes de alergias). intraperitoneal. superfície de absorção – a maior extensão observa-se nos alvéolos pulmonares e microvilosidades intestinais e a maior espessura observa-se na via sublingual. Como seria de esperar é um conceito muito importante quando comparamos forma farmacêuticas diferentes ou até mesmo formas farmacêuticas iguais de fabricantes diferentes. Biodisponibilidade Já vimos anteriormente que a biodisponibilidade é a fração de fármaco que tem acesso à circulação sistémica na forma inalterada. tempo de contacto – as vias entéricas são condicionadas por alterações da velocidade de trânsito intestinal e as soluções têm maior absorção do que a preparação sólida. Fatores que influenciam a escolha da via de administração: tipo de ação do fármaco (aguda ou crónica. doente (inconsciente). local ou sistémica. semelhantes ou não. Permite-nos fazer a avaliação da bioequivalência de duas formas farmacêuticas. Já as vias parentéricas são preferidas para fármacos de difícil absorção e possibilitam melhor controlo da dose.

Mais ainda. Nos estudos de bioequivalência não se avalia a eficácia. o tempo para atingir Cmax tempo não pode ser maior para o genérico do que o medicamento comparativo. Acredita-se que a quantidade de princípio ativo que chega ao local de ação é que produz o efeito. apenas tem de se provar que o excipiente não conduz a alterações farmacocinéticas significativas. Biodisponibilidade de um fármaco. em que uns tomam o genérico e outros o medicamento comparativo. pois nesta via não há perdas. O cigarro tem um pico de concentração mais acentuado e em menos tempo do que a inalação do fumo ou através de adesivos. a área sob a curva não pode ser 15% diferente do medicamento de comparação.Figura 28. grupo uniforme). 15% é bastante restrito. comparando a área sob a curva do genérico com a do medicamento teste. Depois de se comparar as curvas concentração/tempo no estado estacionário. nova forma farmacêutica. A biodisponibilidade dos aerossóis. estudo da variabilidade dos lotes de fabrico. estudo da influência dos fatores fisiológicos e patológicos. A biodisponibilidade calcula-se sempre relativamente à biodisponibilidade da administração endovenosa. 29 . alteração da via de administração. Daí este dar mais satisfação que as duas últimas vias. estudo da interação entre 2 ou vários princípios ativos. devem ser efetuados estudos de biodisponibilidade dos fármacos nas seguintes situações: modificação da quantidade de princípio ativo no medicamento. Ambos possuem o mesmo principio ativo. há um grupo de pessoas aleatórias mas com características não destoantes (todos adultos. Desta forma. Como se efetuam os testes de bioequivalência? São testes farmacocinéticos. Os estudos de biodisponibilidade são efetuados para garantir a bioequivalência dos genéricos. no pulmão. os erros de análise podem ser variáveis em 15% também. Neste testes. É bastante difícil encontrar argumentos contra os genéricos. Existem grandes perdas ao longo do trato respiratório. O cálculo da biodisponibilidade é usado para genéricos. é cerca de 10%. formulação de um princípio ativo novo.

pois ao possuírem muitos transportadores de efluxo. logo a sua Cp é menor. Assim: quantidade de H20 no organismo = 42L (70 0.Critérios de bioequivalência: Intervalos aceitáveis (CPMP . o que não acontece. características do fármaco.2 Distribuição Uma vez em circulação sistémica o fármaco vai distribuir-se pelo(s) diferente(s) órgão(s). Assume se que fármaco se distribui no organismo de uma forma homogénea. área do tecido. 30 . ou seja.5L) o 2/3 líquido intracelular (28 L) Na prática clínica utiliza-se o parâmetro volume de distribuição. o Cmáx ratio pode apresentar intervalo maior desde que sejam verificadas as condições de segurança e de eficácia. barreiras anatómicas. Como já vimos anteriormente. o fármaco não atua nelas por não permanecer no seu interior tempo suficiente. com exceção dos santuários. Percentagem de água corporal: 60% H20 num adulto de 70 kg. é um local associado a falências terapêuticas e imunodeficiências. ligação às proteínas. que resulta de um cálculo. As células santuário são uma exceção.20. 4. O volume de distribuição calcula-se pela seguinte fórmula: VD = dose Cplasma Para o mesmo indivíduo.Comittee for Proprietary Medicinal Products) o AUC ratio 0.80-1. Os fatores que influenciam a distribuição são: débito ou fluxo sanguíneo. mesma dose de 2 fármacos A e B Fármaco A B Dose (mg) 500 500 Cplasma (mg/L) 10 1 Vd (L) 50 500 O fármaco B distribui-se num maior volume. fica menos retido no plasma.6) o 1/3 líquido extracelular (14L) 1/3 plasma (3.5L) 2/3 líquido intersticial (10. o Tmáx ratio só faz sentido quando há necessidade clínica de rápida libertação ou ação. Não é uma propriedade física quantificável.

dificulta estudos em modelo animal. prolonga efeito interações. depende da quantidade de proteína modificada por situações patológicas. Atenção que este é apenas um parâmetro de comparação entre fármacos da mesma classe: por si só não tem qualquer valor. devido à diferença entre os animais em teste e os humanos. Existem fármacos que não se ligam às proteínas plasmáticas em grande extensão e que têm um Vd muito reduzido (outros fatores são também a lipossolubilidade e o débito sanguíneo do órgão). 31 . A ligação a proteínas pode levar a interações medicamentosas e interferir com os estudos em animais. em vez disso permite a permanência do fármaco no organismo durante mais tempo. Sem esta ligação a dose administrada seria eliminada.O fármaco que permanece no compartimento intravascular é o de menor volume de distribuição. ligam-se muito às proteínas dentro dos órgãos. por se ligar fortemente a proteínas plasmáticas ou ser muito hidrossolúvel. Fármacos com valores de volume de distribuição elevados (exemplo: 4000 L). Os de maior Vd acumulam-se mais dentro dos órgãos. Figura 29. reversível. não seletiva fração ligada é inativa/depósito. Implicações do Vd na distribuição pelos diferentes compartimentos corporais. A ligação às proteínas plasmáticas: instável.

devido à sua baixa percentagem de ligação seria de esperar um Vd elevado. Há mais interações descritas pela ligação da albumina a ácidos fracos do que na ligação alfa-1-glicoproteína a bases fracas. Quando as pessoas tinham 32 . existia um inseticida chamado DDT. mas tal não se verifica na Gentamicina. globulinas (estrogénios e progesterona). tem maior probabilidade de efetuar interações medicamentosas pois há menos locais de ligação disponíveis.Comparando a Furosemida e a Fluoxetina. nicotina. α1-glicoproteína ácida. e assim dois fármacos ligados à albumina vão competir pelos mesmos. Este último é hidrofílico. que era tão lipofílico que se acumulava no tecido adiposo. mas tal não acontece na Fluoxetina. O valor de glicoproteína dispara em situações patológicas. As proteínas plasmáticas às quais a maioria dos fármacos se liga são: albumina. Esta última possui muitos transportadores e é um fármaco muito lipofílico. Comparando a Cloroquina e a Gentamicina. este fármaco encontra-se pouco tempo no nosso organismo. sendo assim facilmente absorvido. A albumina liga-se maioritariamente a ácidos fracos e esta ligação é saturável. Isto quer dizer que estes fármacos têm pouco potencial para interações medicamentosas. Figura 30. nem sequer é metabolizado. Exemplo clássico: nos EUA. aciclovir. ou alteração da distribuição em situações patológicas. ou seja. Características da ligação às proteínas. lipoproteínas. ao possuírem uma percentagem de ligação elevada seria de esperar um Vd baixo. ranitidina. Alguns fármacos com pouca capacidade de ligação às proteínas são: paracetamol.

Figura 31. o fígado e a tiroide. os padrões de distribuição dos fármacos são: distribuição uniforme por toda a água corporal (por exemplo. Características da ligação às proteínas. geralmente. Como exemplo comum temos a varfarina e os AINES: o aumento de varfarina livre pode levar a hemorragias. compostos muito lipofílicos (tecido adiposo: benzodiazepinas e barbitúricos) distribuição não uniforme por todo o organismo. Está tudo relacionado com o tamanho do órgão. tetraciclina (osso). com as concentrações mais elevadas. o etanol e outras moléculas pequenas hidrofílicas). como é o caso do iodo (tiroide). A capacidade de ligação às proteínas pode sofrer uma variação. diuréticos – proteínas do túbulo renal. ele libertava-se e exercia os seus efeitos tóxicos. 33 . rins. depois os rins. O fármaco chega primeiro aos órgãos mais perfundidos e depois aos menos perfundidos. Os órgãos mais perfundidos são os pulmões. Distribuição seletiva por ligação às proteínas tecidulares (promove reservatório ou depósito): estradiol – proteínas endométrio. Este tipo de reação não é exclusivo. intestino – é o perfil mais frequente. digoxina – proteínas miocárdio. concentração do fármaco num tecido. Nas situações em que há competição pela ligação a uma proteína podemos estar perante um caso de interação medicamentosa.variações de peso. existem também as benzodiazepinas que são lipossolúveis. o fármaco permanece em grande concentração no sistema vascular (por exemplo. Assim. ligação às proteínas plasmáticas). foi retirado do mercado. no fígado. Resumindo. com a perfusão e as suas partes. Estas situações são mais graves relativamente à albumina porque a sua cinética de ligação é saturável.

Nos fármacos muito lipossolúveis ocorre um fenómeno que se chama redistribuição. não permanece muito tempo (não fica retido). cérebro. Assim sendo dizemos que têm duas semividas. Dados sobre o débito sanguíneo de diferentes órgãos. Na eliminação ocorre redistribuição em que o fármaco passa do tecido adiposo para o plasma. por ordem: sangue. e no tecido adiposo nem sequer sai. Figura 33. A velocidade de entrada e saída dos menos irrigados já é maior. alfa e beta. os fármacos no qual acontece este fenómeno têm uma curva de distribuição bifásica. Modelo de 4 compartimentos. órgãos menos irrigados e o tecido adiposo. A grande diferença ente a curva do cérebro e as restantes é o fármaco entrar e sair a grande velocidade.Figura 32. 34 .

a duração da ação é superior à semi-vida (o que não é o caso do tiopental). muitos transportadores: efluxo . é rapidamente absorvido e rapidamente eliminado. uptake OATP1A4 e 1A5 e OAT3 –de -lactâmicos. Por fim. Até agora. dos órgãos medianamente perfundidos e dos pouco perfundidos. 55% do tiopental já está no local de ação. 35 . via IV). sempre que vimos curvas de concentração vs. que também têm menor capacidade de excreção. cerca de 60% da dose está acumulada no tecido adiposo e vai lá permancer durante muito tempo. Ou seja. Todos estes compartimento têm capacidade de extração do fármaco diferente entre si. não é só o compartimento vascular que interessa – temos muitos outros compartimentos. Ao fim de 30 min.reduz exposição ao fármaco (santuários – inibidores de protease. cérebro está particularmente inacessível a moléculas polares. No primeiro minuto após adminstração.% da dose administrada (ex: tiopental. chegará aos órgãos menos perfundidos. é um fármaco de rápida ação e de curta duração mas tem uma semi-vida elevada. O que acontece na maioria dos fármacos? Para fármacos muito lipofílicos – como por exemplo o tiopental (usado na indução da anaestesia). Como é fácil de perceber. Normalmente. Os anestésicos gerais chegam aos mais irrigados rapidamente. Barreira Hemato-encefálica Na barreira hemato-encefálica existem características especiais: travessia dificultada (tight junctions e células gliais pericapilares) – exemplo da meningite em que é necessário ter especial atenção à dose administrada. No caso do tiopental. nos quais tende a acumular-se.Figura 34. o compartimento dos órgãos muito perfundidos. tempo temos sempre assumido que se tratava de um só compartimento: o compartimento vascular. volta ao sangue e é distribuido por tecidos menos perfundidos. permanece nestes órgãos muito pouco tempo. Ao fim de 8 horas. O fármaco é administrado e vai chegar primeiro aos órgãos muito perfundidos. Distribuição e redistribuição . dificulta tratamento de tumores cerebrais). De seguida. e ao fim de 8h a dose já foi redistribuída e já não se encontra no cérebro. Vamos imaginar o seguinte cenário: temos o compartimento vascular. o tiopental já não está a faer efeito. não há transporte paracelular. anestésico geral de Ação rápida e de curta duração.

não penetram tão facilmente na barreira hemato-encefálica. As implicações deste facto são: passagem dos fármacos pode estar associada a toxicidade fetal. 5. nicotina e cafeína.estatinas. Vias tópicas . Função da barreira hemato-encefálica pode ser alterada por processos inflamatórios – meningite – aumentando a permeabilidade capilar. é difícil tratar certas infeções e tumores. Na maioria dos antitumorais tem de romper a barreira. A permeabilidade (ou falta dela) da barreira hemato-encefálica está na base da estratégia no desenho de novas moléculas. para conseguir aumentar a permeabilidade a fármacos. e PAH (hidrocarbonetos aromáticos poluentes) – condicionam os fármacos que têm acesso ao sistema nervoso central (a maioria felizmente não tem acesso). Vias entéricas 36 . Em termos de fármacos para o seu tratamento podemos destacar que: aminoglicosídeos não atravessam a barreira hemato-encefálica. -lactâmicos têm 5% penetração que aumenta 20-30% quando há inflamação das meninges. ocorre ion trapping de fármacos básicos (ex. barreira pouco seletiva que permite passagem de grandes moléculas como vírus para a maioria dos fármacos a experiência é muito limitada: o plasma fetal é mais acídico que o da mãe. Vantagens de desvantagens das vias de administração Vias tópicas Figura 35. podem passar para o bebé e leite). Barreira placentária O que a barreira hemato-encefálica deixa passar de menos. os anti-histamínicos de 2ª geração não sedativos (difenihidramina vs. a placentária deixa passar demais.inalatória. Devido ao difícil acesso. como por exemplo. desloratadina). Estes composto são menos lipofílicos (e mais caros). compostos mais lipofílicos (cloranfenicol) têm melhor penetração. loratadina vs. antagonistas H2.

cápsulas. pós. suspensões e soluções. xaropes. Método de administração: Aplicação e enemas. Vias entéricas – oral. Formas farmacêuticas: supositórios. Vias entéricas – retal. Figura 38. Figura 37.Figura 36. drageias. etc. Vias entéricas – sublingual. Formas farmacêuticas: comprimidos. Formas farmacêuticas: comprimidos. Vias parentéricas 37 .

terapia da dor. Exemplos: cessação tabágica. Vias parentéricas – transdérmica. para usar esta via deve-se fazer uma prega com a pele e picar na base da prega. Figura 40. o exercício físico. substituição hormonal. comprimidos. Pontos a ter em consideração na via subcutânea: injeção por baixo da derme (por exemplo.Figura 39. mais dolorosa que a endovenosa ou intramuscular. 38 . Forma farmacêutica: soluções. ocorre um aumento da velocidade de absorção com: o massagem. suspensões. Formas farmacêuticas: patches. insulina). o aplicação local de calor. o aplicação de garrote. a velocidade de absorção é menor que pelas outras vias. Vias parentéricas – subcutânea. ocorre uma diminuição da velocidade de absorção com: o aplicação local de frio.

o antebraços. O erros técnicos mais comuns são: picada de vasos ou nervos. o inflamação e eventual necrose do tecido. o infeções. Causa menos dor do que pela via subcutânea mas é mais dolorosa que a via endovenosa. Figura 41. quadrantes súpero-laterais das nádegas (evitar traumatismo do nervo isquiático). suspensão. inflamação e necrose dos tecidos. Na via intramuscular a absorção é rápida por penetração nos capilares do tecido muscular. Vias parentéricas – subcutânea. Forma farmacêutica: solução aquosa. face ântero-lateral da coxa. o quadrante súpero-lateral da nádega. 39 . solução oleosa.os locais de injeção devem ser: o parede abdominal anterior. o erro técnico mais comum é: o picada de vasos ou nervos. o região deltóidea. o face lateral da coxa. embolia. infeções. Os locais de injeção são: região deltóidea.

no espaço entre a 4ª e 5ª vértebras lombares. Figura 42. Deve ser efetuada por pessoal especializado uma vez que há risco de lesão do tecido nervoso. infeções. Os erros técnicos mais comuns são: lesão do tecido nervoso.A via intratecal utiliza-se para substâncias que deve atuar no SNC mas que não atravessam a barreira hemato-encefálica. Os locais de injeção são: ventrículos cerebrais. no espaço entre a 5ª vértebra lombar e o sacro. no espaço entre a 3ª e 4ª vértebras lombares. Esta via é usada para a administração de anestésicos locais. Vias parentéricas – endovenosa. 40 .