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APROVADO EM

12-02-2010
INFARMED
RESUMO DAS CARACTERSTICAS DO MEDICAMENTO

1. NOME DO MEDICAMENTO
Clopidogrel Hemopass 75 mg comprimidos revestidos por pelcula.

2. COMPOSIO QUALITATIVA E QUANTITATIVA


Clopidogrel (sob a forma de hidrogenossulfato): .97,86 mg
(equivalente a 75 mg de clopidogrel).
Excipientes:
Contm 107,94 mg de lactose e 0,077 mg de laca de alumnio de amarelo sol-FCF.
Lista completa de excipientes, ver seco 6.1.

3. FORMA FARMACUTICA
Comprimido revestido por pelcula.
Os comprimidos de Clopidogrel Hemopass 75 mg so redondos, de cor rosa e revestidos
por pelcula.

4. INFORMAES CLNICAS
4.1 Indicaes teraputicas
O clopidogrel indicado em adultos na preveno de acidentes aterotrombticos em:
- Doentes com enfarte de miocrdio (ocorrido num perodo compreendido entre alguns
dias e menos de 35 dias), acidente vascular cerebral isqumico (ocorrido num perodo
compreendido entre 7 dias e menos de 6 meses) ou doena arterial perifrica estabelecida.
Para mais informaes consulte por favor o captulo 5.1.
4.2 Posologia e modo de administrao
- Adultos e idosos
O clopidogrel deve ser administrado sob a forma de uma toma diria de 75 mg, com ou
sem alimentos.
- Doentes peditricos

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A segurana e eficcia do clopidogrel em crianas e adolescentes ainda no foram
estabelecidas.
- Compromisso da funo renal
A experincia teraputica em doentes com compromisso da funo renal limitada (ver
seco 4.4).
- Compromisso da funo heptica
A experincia teraputica em doentes com doena heptica moderada, que podem ter
ditese hemorrgica, limitada (ver seco 4.4).
4.3 Contra-indicaes
- Hipersensibilidade substncia activa ou a qualquer um dos excipientes de Clopidogrel
Hemopass.
- Compromisso da funo heptica grave.
- Hemorragia activa, tal como lcera pptica ou hemorragia intracraniana.
4.4 Advertncias e precaues especiais de utilizao
Devido ao risco de hemorragia e de efeitos indesejveis hematolgicos, deve ser
considerada a realizao de hemograma e/ou outras avaliaes apropriadas, sempre que
surjam sintomas clnicos sugestivos de hemorragia durante o tratamento (consultar o
captulo 4.8). semelhana de outros antitrombticos, o clopidogrel deve ser utilizado
com precauo em doentes que podem ter risco acrescido de hemorragia devido a
traumatismo, cirurgia ou outras situaes patolgicas e em doentes que estejam a receber
tratamento com cido acetilsaliclico, anti-inflamatrios no esterides, incluindo
inibidores da COX-2, heparina ou antagonistas da glicoprotena IIb/IIIa. Os doentes
devem ser seguidos cuidadosamente, para se detectarem quaisquer sinais de hemorragia
incluindo hemorragia oculta, especialmente durante as primeiras semanas de tratamento
e/ou aps processos cardacos invasivos ou cirurgia. A co-administrao do clopidogrel
com anticoagulantes orais, no recomendada uma vez que pode aumentar a intensidade
das hemorragias (consultar o captulo 4.5).
Se um doente estiver programado para cirurgia electiva para a qual no seja desejvel um
efeito anti-plaquetrio temporrio, o clopidogrel dever ser interrompido 7 dias antes da
cirurgia. O clopidogrel prolonga o tempo de hemorragia e deve ser utilizado com
precauo em doentes que apresentem leses potencialmente hemorrgicas
(particularmente a nvel gastrointestinal e intra-ocular).
Enquanto estiverem a tomar clopidogrel os doentes devero ser advertidos para o facto de
poder levar mais tempo do que o normal para parar a hemorragia e que devero
comunicar sempre ao seu mdico qualquer hemorragia invulgar (local ou durao). Os
doentes devem informar os mdicos e dentistas que esto a tomar clopidogrel antes da
marcao de qualquer cirurgia e antes da prescrio de qualquer outro frmaco.

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Foi notificada muito raramente Prpura Trombocitopnica Trombtica (PTT) aps a
administrao de clopidogrel, por vezes depois de uma breve exposio ao frmaco.
caracterizada por trombocitopenia e anemia hemoltica microangioptica associada a
sintomas neurolgicos, disfuno renal e febre. A PTT uma situao potencialmente
fatal que requer tratamento imediato, incluindo plasmaferese.
O clopidogrel no pode ser recomendado durante os 7 dias aps a fase aguda do acidente
vascular cerebral isqumico, devido inexistncia de dados.
A experincia existente em doentes com compromisso da funo renal limitada. O
clopidogrel dever, portanto, ser utilizado com precauo nesta populao de doentes
(ver seco 4.2).
A experincia existente com doentes com doena heptica moderada, que possam
apresentar ditese hemorrgica, limitada. O clopidogrel dever, portanto, ser utilizado
com precauo nesta populao de doentes (ver seco 4.2).
Clopidogrel Hemopass contm lactose. Doentes com problemas hereditrios raros de
intolerncia galactose, deficincia de lactase ou malabsoro de glucose-galactose no
devem tomar este medicamento.
Clopidogrel Hemopass contm laca de alumnio amarelo-sol FCF (E110) no revestimento
do comprimido. Este composto pode causar reaces alrgicas.
4.5 Interaces medicamentosas e outras formas de interaco
Anticoagulantes orais
A administrao concomitante de clopidogrel com anticoagulantes orais no
recomendada visto poder aumentar a intensidade das hemorragias (ver seco 4.4).
Antagonistas da glicoprotena IIb/IIIa
Clopidogrel dever ser usado com precauo nos doentes que possam estar em risco
aumentado de hemorragia devido a traumatismo, cirurgia ou outras condies patolgicas
com administrao concomitante de teraputica com antagonistas da glicoprotena
IIb/IIIa (ver seco 4.4).
cido acetilsaliclico (AAS)
O cido acetilsaliclico no modificou a inibio mediada pelo clopidogrel, da agregao
plaquetria induzida pelo ADP, mas o clopidogrel potenciou o efeito do cido
acetilsaliclico na agregao de plaquetas induzida pelo colagnio. No entanto, a
administrao concomitante de 500 mg de cido acetilsaliclico, duas vezes ao dia,
durante um dia, no prolongou significativamente o tempo de hemorragia induzida pela
ingesto de clopidogrel. possvel que exista uma interaco farmacodinmica entre o
clopidogrel e o cido acetilsaliclico, conduzindo a um risco aumentado do potencial de
sndromas hemorrgicas. Deste modo, a associao destes dois frmacos deve ser

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efectuada com precauo (consultar o captulo 4.4). No entanto, o clopidogrel e o cido
acetilsaliclico foram administrados concomitantemente durante um ano (consultar o
captulo 5.1).
Heparina
Num estudo clnico conduzido em indivduos sos, o clopidogrel no determinou a
alterao da dose de heparina, nem alterou o efeito da heparina sobre a coagulao. A coadministrao de heparina no produziu qualquer efeito sobre a inibio da agregao
plaquetria induzida pelo clopidogrel. possvel que exista uma interaco
farmacodinmica entre o clopidogrel e a heparina, conduzindo a um risco aumentado de
hemorragia. Deste modo, a associao destes dois frmacos deve ser efectuada com
precauo (consultar o captulo 4.4).
Trombolticos
A segurana da administrao concomitante do clopidogrel, agentes trombolticos
especficos ou no para a fibrina e heparinas foi determinada em doentes com enfarte
agudo de miocrdio. A incidncia de hemorragias de relevncia clnica foi semelhante
observada na administrao concomitante de agentes trombolticos e heparina com o
cido acetilsaliclico (ver seco 4.8).
Anti-inflamatrios no esterides (AINEs)
Num estudo clnico conduzido em voluntrios sos, a administrao concomitante de
clopidogrel e naproxeno revelou um aumento da perda de sangue oculto a nvel
gastrointestinal. Contudo, devido inexistncia de estudos de interaco com outros
AINESs, actualmente pouco claro, a existncia ou no, de um risco aumentado de
hemorragia gastrointestinal, para todos os AINEs. Consequentemente a administrao
concomitante de AINEs, incluindo inibidores da COX-2 e clopidogrel dever ser
encarada com precauo (ver a seco 4.4).
Outras teraputicas concomitantes
Foram efectuados outros estudos clnicos com o clopidogrel e outras teraputicas
concomitantes, para investigar potenciais interaces farmacocinticas e
farmacodinmicas. No se observaram quaisquer interaces farmacodinmicas
clinicamente importantes, na administrao concomitante de clopidogrel e atenolol, com
nifedipina ou com atenolol e nifedipina em simultneo. Para alm disso, a actividade
farmacodinmica do clopidogrel no foi significativamente influenciada pela coadministrao de fenobarbital, cimetidina ou estrognio.
As farmacocinticas da digoxina ou da teofilina no foram alteradas pela administrao
concomitante do clopidogrel. Os anticidos no alteraram a extenso da absoro do
clopidogrel.
Dados recolhidos em estudos efectuados em microssomas de fgado humano, indicaram
que o metabolito do clopidogrel, cido carboxlico, pode inibir a actividade do citocromo
P4502C9. Este facto pode conduzir a um aumento dos nveis plasmticos de frmacos

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tais como fenitona, tolbutamida e AINEs, que so metabolizados pelo citocromo
P4502C9. Os dados recolhidos do estudo CAPRIE, indicam que a fenitona e a
tolbutamida podem ser co-administradas em segurana com o clopidogrel.
Para alm da informao relativa s interaces especficas do frmaco acima descritas,
no foram realizados estudos de interaco com o clopidogrel e alguns frmacos
normalmente administrados em doentes com doena aterotrombtica. Contudo, os
doentes que participaram em ensaios clnicos com o clopidogrel tomaram vrios
medicamentos concomitantes incluindo diurticos, beta-bloqueantes, IECAs, antagonistas
do clcio, hipolipemiantes, vasodilatadores coronrios, hipoglicemiantes (incluindo a
insulina), antiepilpticos, e antagonistas GPIIb/IIIa sem evidncia de interaco adversas
de relevncia clnica.
4.6 Gravidez e aleitamento
Como no existem dados clnicos sobre a exposio ao clopidogrel durante a gravidez,
prefervel no usar clopidogrel durante a gravidez como medida de precauo.
Os estudos em animais no indicam quaisquer efeitos nefastos directos ou indirectos no
que respeita gravidez, ao desenvolvimento embrionrio/fetal, parto ou ao
desenvolvimento ps-natal (ver a seco 5.3).
Desconhece-se se o clopidogrel excretado no leite humano. Os estudos em animais
demonstraram excreo de clopidogrel no leite materno. Como medida de precauo, a
amamentao no deve ser continuada durante o tratamento com Clopidogrel Hemopass.
4.7 Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar mquinas
Os efeitos de Clopidogrel Hemopass sobre a capacidade de conduzir e utilizar mquinas
so nulos ou desprezveis.
4.8 Efeitos indesejveis
Experincia em estudos clnicos
A segurana do clopidogrel foi avaliada em mais de 42 000 doentes, que participaram em
estudos clnicos, incluindo mais de 9 000 doentes tratados por perodos iguais ou
superiores a 1 ano. As reaces adversas clinicamente relevantes que foram observados
nos estudos CAPRIE, CURE, CLARITY e COMMIT so discutidos de seguida.
Globalmente o clopidogrel 75 mg /dia foi comparvel com o cido acetilsaliclico 325
mg/dia, no estudo CAPRIE, independentemente da idade, sexo e raa. Alm da
experincia em ensaios clnicos, foram notificadas espontaneamente reaces adversas.

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A hemorragia o efeito secundrio notificado com maior frequncia tanto nos ensaios
clnicos como na experincia ps-comercializao, onde na maioria dos casos foi
notificada durante o primeiro ms de tratamento.
No estudo CAPRIE em doentes tratados com clopidogrel ou com AAS, a incidncia
global de qualquer hemorragia foi 9,3%. A incidncia de casos graves foi de 1,4%para o
clopidogrel e 1,6% para o AAS.
No estudo CURE, a taxa de episdios hemorrgicos major para o clopidogrel + AAS foi
dependente da dose de cido acetilsaliclico (<100 mg: 2,6%; 100-200 mg:3,5%; >200
mg:4,9%), tal como para a taxa de episdios hemorrgicos major para o placebo + cido
acetilsaliclico (<100 mg:2,0%;100-200 mg:2,3%;>200 mg:4,0%).
O risco de hemorragia (que representa risco de vida, major, minor e outras) diminuiu ao
longo do ensaio: 0-1 ms [clopidogrel: 9,6%; placebo: 6,6%], 1-3 meses (clopidogrel:
4,5%; placebo: 2,3%), 3-6 meses (clopidogrel: 3,8%; placebo: 1,6%), 6-9 meses
(clopidogrel: 3,2%; placebo: 1,5%), 9-12 meses (clopidogrel: 1,9%; placebo: 1,0%).
No se verificou um excesso de hemorragias major, com clopidogrel + AAS, nos 7 dias
aps a cirurgia de bypass coronrio em doentes que interromperam a teraputica mais de
5 dias antes da cirurgia (4,4% clopidogrel + cido acetilsaliclico vs 5,3 % placebo +
cido acetilsaliclico). Em doentes que continuaram a teraputica nos 5 dias anteriores
cirurgia de bypass coronrio, a taxa do efeito foi de 9,6% para o clopidogrel + cido
acetilsaliclico e 6,3% para placebo + cido acetilsaliclico.
No estudo CLARITY, houve um aumento global de hemorragias no grupo clopidogrel +
cido acetilsaliclico (17,4%) vs o grupo placebo + cido acetilsaliclico (12,9%). A
incidncia de hemorragias major foi semelhante entre os dois grupos (1,3 % vs 1,1% para
os grupos clopidogrel + AAS e placebo + AAS, respectivamente). Isto foi consistente ao
longo dos subgrupos de doentes definidos pelas caractersticas basais e pelo tipo de
teraputica com fibrinolticos e heparina.
No estudo COMMIT, a taxa global de hemorragias no cerebrais major ou hemorragias
cerebrais foi baixa e semelhante em ambos os grupos (0,6 % versus 0,5 % nos grupos
clopidogrel+AAS e placebo + AAS, respectivamente).
Reaces adversas que ocorreram durante os ensaios clnicos ou que foram notificadas
espontaneamente esto descritas na tabela a seguir. A sua frequncia est definida de
acordo com as seguintes convenes: frequentes (1/100 a <1/10); pouco frequentes
(1/1000 a <1/100); raros (1/10000 a <1/1000); muito raros ( <1/10000). Os efeitos
indesejveis so apresentados por ordem decrescente de gravidade dentro de cada classe
de frequncia.

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Classes
de Frequentes
sistemas
de
rgos
Doenas
do
sangue e do
sistema linftico

Doenas
do
sistema
imunitrio
Perturbaes do
foro psiquitrico
Doenas
do
sistema nervoso

Afeces
oculares

Afeces
do
ouvido e do
labirinto
Vasculopatias
Hematoma

Doenas
Epistaxis
respiratrias,
torcicas e do
mediastino

Pouco
frequentes

Raros

Trombocitopen Neutropenia,
ia, leucopenia, incluindo
eosinofilia
neutropenia
grave

Hemorragia
intracraniana
(alguns casos
relatados
foram fatais),
cefaleias,
parestesias e
tonturas
Hemorragia
ocular
(conjuntival,
intra-ocular,
retiniana)

Muito raros

Prpura
Trombocitopnica
Trombtica (PTT)
(ver seco 4.4),
anemia aplstica/
pancitopenia,
agranulocitose,
trombocitopenia
grave,
granulocitopenia,
anemia
Reaces
anafilactides,
doena do soro
Estados confusionais
e alucinaes
Alteraes
de
paladar

Vertigens

Hemorragia grave,
hemorragia
de
feridas
cirrgicas,
vasculite, hipotenso
Hemorragia do tracto
respiratrio
(hemoptise,
hemorragia
pulmonar),

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Doenas
gastrointestinais

Hemorragia
gastrointestinal
, diarreia, dor
abdominal,
dispepsia

lcera gstrica Hemorragia


e
duodenal, retroperitoneal
gastrite,
vmitos,
nusea,
obstipao,
flatulncia

Afeces
hepatobiliares

Afeces
dos Ndoas negras
tecidos cutneos
e subcutneas

Afeces
musculoesquelt
ica,
dos
tecidos
conjuntivos
e
dos ossos
Doenas renais
e urinrias

Erupo
cutnea,
prurido,
hemorragia
cutnea
(prpura)

Hematria

Perturbaes
Hemorragia
gerais
e em locais de
alteraes
no injeco
local
de
administrao
Exames
Aumento
do
complementares
tempo
de
de diagnstico
hemorragia e

broncospasmo,
pneumonite
intersticial
Hemorragia
gastrointestinal
e
retroperitoneal (com
desfecho
fatal),
pancreatite,
colite
(incluindo
colite
ulcerosa
ou
linfoctica),
estomatite
Insuficincia
heptica
aguda,
hepatite, alteraes
dos
parmetros
laboratoriais
da
funo heptica
Dermatite bulhosa
(necrlise
epidrmica txica,
sndrome
de
Stevens-Johnson,
eritema multiforme),
angioedema, erupo
cutnea eritematosa,
urticria, eczema e
lquen plano
Hemorragia
musculoesqueltico
(hemartrose),
artralgia,
artrite,
mialgia
Glomerulonefrite,
aumento
da
creatinina sangunea
Febre

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diminuio da
contagem de
plaquetas
e
neutrfilos
4.9 Sobredosagem
A sobredosagem aps administrao de clopidogrel pode conduzir ao prolongamento do
tempo de hemorragia e a complicaes hemorrgicas subsequentes. Em caso de se
observar a ocorrncia de hemorragia deve ser considerada a teraputica apropriada.
No foi encontrado nenhum antdoto da actividade farmacolgica do clopidogrel. Se for
necessria uma correco imediata do tempo de hemorragia (que se encontra
prolongado), dever efectuar-se uma transfuso de plaquetas, que poder reverter os
efeitos do clopidogrel.

5. PROPRIEDADES FARMACOLGICAS
5.1 Propriedades farmacodinmicas
Grupo Farmacoteraputico: 4.3.1.4 Sangue. Anticoagulantes e antitrombticos.
Anticoagulantes. Antiagregantes plaquetrios.
Cdigo ATC: B01AC04
O clopidogrel inibe selectivamente a ligao do difosfato de adenosina (ADP) ao seu
receptor plaquetrio, e a subsequente activao do complexo GPIIb-IIIa mediada pelo
ADP, inibindo assim a agregao de plaquetas. A biotransformao do clopidogrel
necessria para produzir a inibio da agregao plaquetria. O clopidogrel tambm inibe
a agregao de plaquetas induzida por outros agonistas, bloqueando o aumento da
activao das plaquetas induzida pela libertao de ADP. O clopidogrel actua
modificando irreversivelmente o receptor de ADP plaquetrio. Consequentemente, as
plaquetas expostas ao clopidogrel so afectadas para o restante do seu ciclo de vida e a
recuperao da funo plaquetria normal ocorre a uma taxa consistente com o turn-over
plaquetrio.
Doses repetidas de 75 mg por dia produziram uma inibio substancial da agregao
plaquetria induzida por ADP, a partir do primeiro dia. Esta aumenta progressivamente e
atinge a fase estacionria entre o dia 3 e o dia 7. Na fase estacionria, o nvel mdio de
inibio observado com uma dose de 75 mg por dia situava-se entre os 40% e os 60%. A
agregao plaquetria e o tempo de hemorragia retomaram gradualmente os valores de
base, de uma maneira geral no prazo de 5 dias aps a interrupo do tratamento.
A segurana e eficcia do clopidogrel foram avaliadas em quatro estudos clnicos de
dupla ocultao com 80 000 doentes: o estudo CAPRIE, com comparao entre
clopidogrel e AAS e os estudos CURE, CLARITY e COMMIT com comparao entre o

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clopidogrel e placebo, quando administrados em associao com AAS e outra teraputica
padro.
Enfarte de miocrdio (EM) recente; sncope recente ou doena arterial perifrica
estabelecida.
O estudo CAPRIE incluiu 19185 doentes com aterotrombose manifestada por enfarte de
miocrdio recente (<35 dias), acidente vascular cerebral isqumico recente (entre 7 dias e
6 meses) ou doena arterial perifrica estabelecida (DAP). Os doentes foram
aleatoriamente seleccionados para clopidogrel 75 mg/dia ou para o cido acetilsaliclico
325 mg/dia, e foram seguidos entre 1 a 3 anos. No subgrupo do enfarte de miocrdio, a
maioria dos doentes receberam cido acetilsaliclico durante os primeiros dias aps o
enfarte agudo de miocrdio.
O clopidogrel reduziu significativamente a incidncia de novos acidentes isqumicos
(objectivo combinado para enfarte de miocrdio, acidente vascular cerebral isqumico e
morte por acidente vascular) quando comparado com o cido acetilsaliclico. Na anlise
da inteno de tratamento observaram-se 939 efeitos no grupo do clopidogrel e 1 020 no
grupo do cido acetilsaliclico (reduo relativa do risco (RRR) de 8,7%, [IC 95%: 0,216,4%]; p=0,045), o que corresponde a que para cada 1 000 doentes tratados em 2 anos,
10 doentes adicionais [IC:0-20] seriam protegidos para a ocorrncia de um novo acidente
isqumico. A anlise da mortalidade global como um objectivo secundrio, no revelou
existir uma diferena estatisticamente significativa entre o clopidogrel (5,8%) e o cido
acetilsaliclico (6,0%).
Numa anlise de subgrupo por tipo de acontecimento includo (enfarte de miocrdio,
acidente vascular cerebral isqumico e doena arterial perifrica) o benefcio parece ser
superior (atingindo um significado estatisticamente relevante de p=0,003) para os doentes
com doena arterial perifrica (particularmente para aqueles tambm com histria de
enfarte de miocrdio) (RRR=23,7%; IC:8,9 a 36,2), e mais fraco (mas com uma diferena
no estatisticamente relevante da apresentada pelo cido acetilsaliclico), nos doentes
com acidente vascular cerebral (RRR=7,3%; IC:-5,7 a 18,7 [p=0,258]). Nos doentes
admitidos no ensaio apenas com histria de enfarte de miocrdio recente, o clopidogrel,
revelou resultados numricos inferiores, mas no estatisticamente diferentes dos
revelados pelo cido acetilsaliclico (RRR=-4,0%; IC:-22,5 a 11,7 [p=0,639]). Como
complemento, a anlise a um subgrupo definido pela idade dos doentes, sugere que o
clopidogrel apresenta efeitos benficos mais relevantes em doentes com idades <75 anos.
Uma vez que o estudo CAPRIE no foi desenhado para avaliar a eficcia em subgrupos
individuais, no claro se as diferenas encontradas na reduo do risco relativo,
avaliadas numa perspectiva das condies de incluso, so reais ou resultado do acaso.
5.2 Propriedades farmacocinticas

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Aps doses orais repetidas de 75 mg por dia, o clopidogrel rapidamente absorvido. No
entanto, aps 2 horas, as concentraes plasmticas do composto original encontram-se
muito abaixo do limite de quantificao (0,00025 mg/l). A absoro de, pelo menos,
50% baseada na excreo urinria dos metabolitos de clopidogrel.
O clopidogrel extensivamente metabolizado a nvel heptico, sendo o principal
metabolito (que inactivo), o derivado do cido carboxlico, que representa cerca de 85%
do composto circulante no plasma. Ocorrem picos plasmticos deste metabolito
(aproximadamente 3 mg/l) aps doses orais repetidas de 75 mg) aproximadamente 1 hora
aps a administrao da dose.
O clopidogrel um pr-frmaco. O seu metabolito activo um derivado tilico, formado
pela oxidao do clopidogrel a 2-oxo-clopidogrel com hidrlise subsequente. O passo
oxidativo primeiramente regulado pelo Citocromo P450, pelas isoenzimas 2B6 e 3A4 e
em menor extenso pelas, 1A1, 1A2 e 2C19. O metabolito tilico activo, que foi isolado
in vitro, liga-se rpida e irreversivelmente aos receptores plaquetrios, inibindo a
agregao plaquetria, este metabolito no foi detectado no plasma.
A cintica do principal metabolito circulante foi linear (as concentraes plasmticas
aumentaram proporcionalmente dose) para doses de clopidogrel compreendidas entre
50 a 150 mg.
In vitro, o clopidogrel e o principal metabolito circulante ligam-se reversivelmente s
protenas plasmticas humanas (98% e 94%, respectivamente). In vitro, a ligao no
saturvel para uma vasta gama de concentraes.
Em seres humanos, aps uma dose oral de clopidogrel marcado radioactivamente atravs
de 14C, verificou-se uma taxa de excreo urinria de aproximadamente 50% e fecal de
aproximadamente 46% nas 120 horas posteriores administrao da dose. A semi-vida
de eliminao do principal metabolito circulante foi de 8 horas, quer aps a administrao
de dose nica, quer aps a administrao de doses repetidas.
Aps doses repetidas de 75 mg de clopidogrel/dia, os nveis plasmticos do principal
metabolito circulante revelaram-se mais baixos em doentes com doena renal grave
(depurao da creatinina de 5 a 15 ml/min), por comparao com doentes com doena
renal moderada (depurao da creatinina de 30 a 60 ml/min) e por comparao com os
nveis de outros estudos efectuados em indivduos sos. Embora a inibio da agregao
plaquetria induzida pelo ADP se revelasse mais baixa (25%) que a observada em
indivduos sos, o prolongamento da hemorragia foi semelhante ao observado em
indivduos sos aos quais se administraram 75 mg de clopidogrel por dia. A tolerncia
clnica foi boa em todos os doentes.
A farmacocintica e farmacodinmica do clopidogrel foram avaliadas em estudos de dose
nica e de dose mltipla, em indivduos sos e em cirrticos (classes A ou B de ChildPugh). A administrao de uma dose diria de 75 mg de clopidogrel durante 10 dias,

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revelou-se segura e bem tolerada. A Cmax de clopidogrel no estado estacionrio revelouse muito superior para os cirrticos em comparao com os indivduos sos. Contudo, os
nveis plasmticos do principal metabolito circulante, juntamente com o efeito do
clopidogrel na agregao plaquetria induzida pelo ADP e no tempo de hemorragia,
foram comparveis para os dois grupos.
5.3 Dados de segurana pr-clnica
Durante a fase de estudos no clnicos executada em ratos e babunos, os efeitos mais
frequentemente observados foram alteraes hepticas. Estes ocorrem com doses pelo
menos 25 vezes superiores ao nvel de exposio humana, com uma dose de 75 mg/dia, e
foram uma consequncia do efeito nas enzimas metabolizantes hepticas. No se
verificou efeito nas enzimas metabolizantes hepticas em seres humanos, em indivduos
submetidos a uma dose teraputica de clopidogrel.
Para doses muito elevadas, foi notificada, para o rato e para o babuno, uma baixa
tolerncia gstrica ao clopidogrel (gastrite, eroses gstricas e/ou vmitos).
No houve quaisquer evidncias de efeito carcinognico com a administrao de
clopidogrel durante 78 semanas a ratinhos e durante 104 semanas a ratos, quando
administradas doses at 77 mg/kg por dia (o que representa uma taxa de exposio pelo
menos 25 vezes superior exposio verificada em seres humanos que receberam a dose
clnica de 75 mg/dia).
O clopidogrel foi testado numa gama de estudos de genotoxicidade in vitro e in vivo,
onde demonstrou no possuir actividade genotxica.
No foi observado qualquer efeito do clopidogrel na fertilidade do rato macho e fmea, e
tambm no se revelou teratognico quer no rato quer no coelho. Quando administrado
no rato em amamentao, o clopidogrel causou um ligeiro atraso no desenvolvimento da
ninhada. Estudos especficos de farmacocintica, efectuados com clopidogrel marcado
radioactivamente, mostraram que o composto de origem ou os seus metabolitos so
excretados pelo leite. Consequentemente, um efeito directo (toxicidade moderada), ou um
efeito indirecto (menor palatibilidade), no podem ser excludos.

6. INFORMAES FARMACUTICAS
6.1 Lista dos excipientes
Para o ncleo: lactose, amido pr-gelificado, polietilenoglicol (PEG 6000), celulose
microcristalina, leo vegetal hidrogenado
Para o revestimento: lcool polivinlico, dixido de titnio, polietilenoglicol (PEG 4000),
talco, xido de ferro vermelho, laca de alumnio amarelo-sol FCF (E110)

APROVADO EM
12-02-2010
INFARMED
6.2 Incompatibilidades
No aplicvel.
6.3 Prazo de validade
2 anos.
6.4 Precaues especiais de conservao
No necessita de quaisquer precaues especiais de conservao.
6.5 Natureza e contedo do recipiente
Embalagens de 10, 14, 28, 56 e 60 comprimidos revestidos por pelcula acondicionados
em blister de PCTFE+PE+PVC/Alu.
possvel que no sejam comercializadas todas as apresentaes.
6.6 Precaues especiais de eliminao e manuseamento
Os produtos no utilizados ou os resduos devem ser eliminados de acordo com as
exigncias locais.

7. TITULAR DA AUTORIZAO DE INTRODUO NO MERCADO


Pentafarma - Sociedade Tcnico-Medicinal, S.A.
Rua da Tapada Grande, n. 2 - Abrunheira
2710-089 Sintra - Portugal

8. NMEROS DA AUTORIZAO DE INTRODUO NO MERCADO


N de registo: 5193669
PCTFE+PE+PVC/Alu
N de registo: 5193677
PCTFE+PE+PVC/Alu
N de registo: 5193701
PCTFE+PE+PVC/Alu
N de registo: 5193719
PCTFE+PE+PVC/Alu
N de registo: 5193727
PCTFE+PE+PVC/Alu

10 comprimidos revestidos por pelcula, 75 mg, blister de


14 comprimidos revestidos por pelcula, 75 mg, blister de
28 comprimidos revestidos por pelcula, 75 mg, blister de
56 comprimidos revestidos por pelcula, 75 mg, blister de
60 comprimidos revestidos por pelcula, 75 mg, blister de

APROVADO EM
12-02-2010
INFARMED

9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAO/RENOVAO DA AUTORIZAO DE


INTRODUO NO MERCADO
Data da primeira autorizao: 30 de Abril de 2009

10. DATA DA REVISO DO TEXTO