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CAPITULO 3:

FARMACOLOGIA GENERAL:
FARMACODINAMIA

Malgor-Valsecia

La Farmacodinamia comprende el estudio de racional que ya sea por si misma o a través de


los mecanismos de acción de las drogas y de una inducción de reacciones posteriores con la
los efectos bioquímicos, fisiológicos o direc- intervención de los llamados segundos mensa-
tamente farmacológicos que desarrollan las jeros origina una respuesta funcional de la célu-
drogas. la que es en definitiva el efecto farmacológico. A
través del mecanismo mencionado la droga
El mecanismo de acción de las drogas se ana- puede provocar efectos tales como: la con-
liza a nivel molecular y la FARMACODINAMIA tracción de un músculo liso o la relajación del
comprende el estudio de como una molécula de mismo, el aumento o la inhibición de la se-
una droga o sus metabolitos interactúan con creción de una glándula, alteración de la per-
otras moléculas originando una respuesta (ac- meabilidad de la membrana celular, apertura de
ción farmacológica). un canal iónico o bloqueo del mismo, variacio-
nes del metabolismo celular, activación de en-
En farmacodinamia es fundamental el concepto zimas y proteínas intracelulares, inhibición de
de receptor farmacológico , estructura que ha las mismas, etc.
sido plenamente identificada para numerosas
drogas. Sin embargo los receptores no son las Ubicación celular de los receptores: Los
únicas estructuras que tienen que ver con el receptores pueden estar ubicados en la mem-
mecanismo de acción de las drogas. Los fár- brana celular o intracelularmente.
macos pueden también actuar por otros
mecanismos, por ej. interacciones con enzi- Los receptores de membrana son macromo-
mas, o a través de sus propiedades fisicoquí- léculas proteicas que se ubican entre los fo sfo-
micas. lípidos de la membrana generalmente sobresa-
liendo en el lado externo o interno de la misma.
El receptor farmacológico: Los receptores están además en estrecha rela-
ción con otros componentes intracelulares co-
La gran mayoría de los fármacos cumplen su mo enzimas, adenilciclasa, por ej., a la que
mecanismo de acción a través de la interacción activan para generar un cambio funcional en la
con los receptores de fármacos. Estas estruc- célula. También pueden estar en contacto con
turas son moléculas, generalmente proteicas, canales iónicos los que como consecuencia de
que se encuentran ubicadas en las células y la interacción droga-receptor se abren produ-
que son estructuralmente específicas para un ciendo la despolarización o hiperpolarización de
autacoide o una droga cuya estructura química la célula. A veces la droga forma un complejo
sea similar al mismo. con proteínas bomba, como la bomba de sodio
potasio ATPasa, la que resulta inhibida como
La molécula de la droga que luego de los pro- consecuencia de la interacción. Así actúan los
cesos de absorción y distribución llega al espa- digitálicos y la bomba de Na-K-ATPasa sería el
cio intersticial tienen afinidad por estas macro- receptor fa rmacológico. Un buen ejemplo de
moléculas receptoras y por ello se unen for- como actúa un receptor de membrana es el
mando un complejo fármaco-receptor. Las unio- receptor beta adrenérgico. La formación del
nes químicas de las drogas con el receptor son complejo agonista-receptor, con la intervención
generalmente lábiles y reversibles. Mediante la de la proteína G reguladora de nucleótidos de
combinación química de la droga con el recep- guanina produce la activación de la enzima
tor, este sufre una transformación confi gu- adenilciclasa y en consecuencia incremento del

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AMPc intracelular. El AMPc es un segundo en la misma uniéndose con gran afinidad. La
mensajero que se ha originado a consecuencia presencia de este complejo en el núcleo esti-
de la interacción del agonista con el receptor. mula la actividad de RNA-polimerasa, con la
Una vez formado el AMPc actúa intracelular- consiguiente transcripción del DNA y formación
mente estimulando proteinkinasas específicas de RNAm que pasan al citoplasma donde su
dependientes del mismo. Estas enzimas y traducción origina la síntesis de proteínas es-
otras proteínas ocasionan el cambio del funcio- tructurales, enzimáticas o de secreción que
nalismo celular y el efecto farmacológico co- carac terizan al tejido en cuestión y que dan ori-
rrespondiente. gen al efecto fisiofarmacológico.

La interacción agonista-receptor puede también El mecanismo de acción de las hormonas tiroi-


causar la activación de otros segundos mensa- deas T3 y T4 implica la existencia de recep-
jeros, actualmente bien definidos, como el ino- tores específicos para T3 en el núcleo y en las
sitol-1,4,5-trifosfato (IP3) y el diacilglicerol mitocondrias.
(DAG). Por ej. esto ocurre con la activación del Las moléculas libres de T3 interaccionan con
receptor adrenérgico alfa-1, es así como la dichos receptores originando los efectos es -
unión del agonista con el receptor alfa-1, con la pecíficos sobre el crecimiento, desarrollo y el
intervención de la proteína G reguladora, produ- metabolismo. Se estima que los efectos meta-
ce la activación de la enzima fosfolipasa C dan- bólicos sobre el consumo de oxígeno ocurren
do origen a los segundos mensajeros mencio- debido a la interacción de las hormonas tiroi-
nados. El IP3 es un segundo mensajero movili- deas sobre los receptores de las mitocondrias.
zador de calcio intracelular, principalmente del Los efec tos anabólicos se relacionan con los
retículo endoplasmático lo que provoca en ge- receptores nucleares, la síntesis de RNAm y
neral un incremento del calcio citosólico y se formación de proteínas citoplasmáticas.
estimularían así funciones celulares dependien-
tes del calcio, la activación de calmodulinas y Receptores presinápticos: Los receptores
otras enzimas. responsables de los efectos farmacológicos
directos son generalmente postsinapti cos, es
El DAG también activa proteinkinasas las que decir que se ubican en la célula efectora ya
promueven fosforilaciones de otras proteínas sean de membrana o intracelulares. En far-
específicas, como enzimas, proteínas regulado- macología sin embargo han adquirido gran im-
ras ligadas a canales iónicos, etc. Como con- portancia los llamados receptores presinápticos
secuencia de la acción del primer mensajero y o autorreptores. Estos receptores se ubican en
la intervención de la proteína G se desarrolla la la membrana axonal presináptica y su activa-
respuesta celular correspondiente, por ej. la ción por autacoides, neurotransmisores o fár-
contracción o relajación de un músculo liso, macos provoca una inhibición o una liberación
estímulo o inhibición de secreciones celulares del neurotransmisor almacenado en el axo-
endocrinas o exocrinas, movilización de hormo- plasma, determinando así una regulación, de la
nas y autocoides, etc. que como dijimos consti- liberación del mencionado neurotransmisor.
tuyen el efecto farmacológico.
Estos receptores presinápticos han adquirido
Los receptores intracelulares se ubican en el en los últimos años importancia en terapéutica
citoplasma celular o en mitocondrias o incluso farmacológica ya que muchas drogas actuarían
en el núcleo de la célula. La presencia de re- a través de la interacción con dichos recepto-
ceptores citosólicos se ha demostrado para las res. (alfa -, clonidina, beta bloqueantes, etc.). -
hormonas esteroideas como los glucocorticoi-
des, estrógenos, androgénos, etc. Con respec- Características de la interacción Fármaco-
to a los estrógenos por ej. estos receptores Receptor.
fueron demostrados en células del útero, vagi-
na, glándulas mamarias, hipotálamo, hipófisis, Dos parámetros son fundamentales en la ac-
etc. Como todos los esteroides los estrógenos ción del fármaco con el receptor:
atraviesan la membrana celular fá cilmente debi-
do a su elevada liposolubilidad y se ligan al 1- AFINIDAD.
receptor formando un complejo receptor-
esteroide que origina un cambio conformacional 2- EFICACIA o ACTIVIDAD INTRINSECA.
que facilita la traslocación del complejo al com-
partimiento nuclear. En el núcleo se liga a la La capacidad de unión o fijación del fármaco al
cromatina nuclear a través de un sitio aceptor receptor está determinada por la afinidad. En

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cambio la capacidad para producir la acción Los receptores regulan o desencadenan efectos
fisio-farmacológica después de la fijación o fisiofarmacológicos a través de la unión con
unión del fármaco se expresa como eficacia o ligandos o moléculas que poseen afinidad por
activi dad intrínseca. el receptor y a raíz de la propagación de seña-
les que determinan el efecto, con participación
Cuando como consecuencia de la unión del frecuente de segundos mensajeros intracelul a-
fármaco con el receptor se generan algunos de res (eficacia o actividad específica).
los mecanismos descriptos y se crea un estí-
mulo se dice que el fármaco posee afinidad y Los receptores además de regular o modular
eficacia o actividad intrínseca. funciones, son a su vez objeto de mecanismos
de regulación o autorregulación de su actividad.
Tanto la afinidad como la eficacia están de-
terminadas por las propiedades moleculares de Progresos recientes, sobre todo en receptores
la droga, pero en general las características de membrana han demostrado que la unión de
estructurales químicas que determinan la efica- un agonista con un receptor que origina una
cia o actividad intrínseca son diferentes de las respuesta celular, puede, si la activación es
que determinan la eficacia por el receptor. Es frecuente y continua, producir cambios en el
por eso que un fármaco puede poseer afinidad tipo de unión química ligando-receptor, en el
pero carecer de actividad específica. número de receptores disponibles y en la afini-
dad del agonista con el receptor. Como conse-
La intensidad del efecto farmacológico se rela- cuencia, dichos cambios producen un estado
ciona con varios factores: Cuando el número de de desensibilización conocido como “down re-
receptores ocupados por la droga es mayor, la gulation” o regulación en descenso que
intensidad de la respuesta es tam bién mayor. modula la res puesta celular ante la sobrees-
Esto parece ser verdad, pero sin embargo, ge- timulación y sobreocupación de receptores. Es
neralmente existe en la célula un número dis- decir son mecanismos de defensa celular que
ponible de receptores, mucho mayor para algu- se desencadenan ante la gran sobre-
nas drogas la ocupación del 1-5% de los re- estimulación y sobreocupación de los recepto-
ceptores disponibles ya determina una respues- res, y poseen actualmente importantes impli-
ta celular máxima. Otro factor que modifica la cancias terapéuticas. En otros casos ocurre lo
intensidad del efecto puede ser la cinética de contrario. Ante la utilización continua o frecuen-
recambio de los receptores. te de fármacos antagonistas, o ante la carencia
Como son de naturaleza proteica los receptores o ausencia de ligandos agonistas, ocurre un fe -
están en permanente producción o síntesis, nómeno de supersensibilidad, llamado también
ubicación en los sitios celulares, regulación y “up regulation” o “regul a ción en ascenso .
destrucción o biotransformación. En este caso puede ocurrir un aumento del
número de receptores disponibles, un incremen-
to de la síntesis de receptores o aumento de la
Fármaco agonista:es aquel que posee afinidad afinidad por los agonistas. También constituye
y eficacia. un mecanismo de defensa celular autorregulato-
ria, para mantener funciones esenciales.
Antagonista: Fármaco dotado de afinidad pero
no de eficacia. Por lo tanto, la regulación de los receptores
debe ser considerada en la actualidad, como un
Agonista parcial: Posee afinidad y cierta efi- mecanismo importante a tener en cuenta en la
cacia. respuesta celular a un agonista determinado.
En terapéutica farmacológica debemos conside-
Agonista-antagonista: dos fármacos tienen rar no solamente el efecto que se desencadena-
afinidad y eficacia, pero uno de ellos tiene ma- rá como consecuencia de la interacción fárm a-
yor afinidad, entonces ocupa el receptor, tiene co-receptor, sino también la autorregulación de
eficacia (es agonista) pero bloquea la acción del los receptores ya que la respuesta farmacoló-
segundo fármaco (es antagonista). gica también depende de este mecanismo.
HOMOESPECIFICIDAD Y HETEROESPE-
Agonista inverso: Tiene afinidad y eficacia, CIFICIDAD EN LA REGULACION DE RE-
pero el efecto que produce es inverso al del CEPTORES
agonista.
REGULACION DE LOS RECEPTORES Regulación homoespecífica: En este tipo de
regulación un fármaco o ligando puede a través

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de la interacción con su receptor, regular la También se observó que el GABA modula la
función, las propiedades y/o el número del re- afinidad de los receptores de las benzodia -
ceptor específico. Por ej. un fármaco como el cepinas.
factor de crecimiento epidermal (EGF), que ha
sido bien estudiado, produce ante la activación
persistente de los receptores una regulación en Mecanismos la regulación de los re -
descenso (Down regulation) de los receptores, ceptores:
y como consecuencia una disminución o pérdi-
da del efecto. En este caso la presencia conti- A nivel de los receptores sus funciones pueden
nuada del ligando determina una disminución autoregularse o controlarse de las siguientes
progresiva del número de receptores sensibles. maneras:
Se presume que lo mismo ocurre con numero-
sos fármacos utilizados en terapéutica. 1)En el propio receptor: A través de una
modificación estructural del mismo o por cam-
Regulación heteroespecífica: un agente co- bios en el tipo de unión o enlace químico entre
mo la acetilcolina puede activar varios subtipos la droga y el receptor. Por ej.: el receptor beta
de receptores colinérgicos que son intrínseca- pierde progresivamente sus sensibilidad en un
mente diferentes, como los receptores nicotíni- proceso de regulación ante la presencia persis-
cos del músculo estriado o los muscarínicos de tente de un agonista porque sufre una fosfori-
la terminación neuroefec tora del parasimpático. lación por la acción de dos kinasas: la protein-
Asimismo fue demos trado que la histamina en kinasa C y una Kinasa modulada por el AMPc
concentraciones apropiadas, relativamente ba- (proteinkinasa A), de esta manera en el propio
jas (10-6M) ac tiva sus propios receptores: H1 y proceso de activación del receptor beta se ge-
nera AMPc intracelular, el que a su vez induce
H2. En cambio en concentraciones altas(10- dicha kinasa específica, que fosforila al receptor
4M) la histamina es también capaz de activar y determina una pérdida de su sensibilidad.
otros receptores como los colinérgicos mencio-
nados precedentemente. Un mecanismo similar ocurre con la protein-
kinasa C. Este proceso de “down regulation” por
Así, un mismo fármaco (acetilcolina) puede pérdida progresiva de la afinidad de los recepto-
activar varios receptores diferentes y un re- res por los agonistas específicos está bien
ceptor (colinérgico) puede ser activado por dos demostrado en exposiciones prolongadas con
o más fármacos o ligandos. La regulación hete- estimulantes beta adrenérgicos en las vías
roespecífica ocurre cuando la activación de un aéreas respiratorias (down regulation de la ac-
sistema receptor determinado, produce la regu- ción broncodilatadora).
lación o cambios en otro sistema receptor.Esta
regulación también se denomina trans-regu- 2)Internalización de los receptores: Es un
lación. Es un fenómeno indirecto. Puede oc u- proceso dinámico característico de los recepto-
rrir a través de mecanismos localizados en una res de membrana. A través de la interacción de
misma membrana celular, o como consecuen- los agonistas que ocurre naturalmente puede
cia de mecanismos que se desarrollan a niveles internalizarse, y de esa manera incrementar la
más o menos remotos del sitio inicial de la degradación metabólica intracelular del re-
interacción droga-receptor. Por ej. la insulina, ceptor. El resultado final es una disminución del
provoca sobre los receptores específicos del número de receptores. Este fenómeno también
“Factor de crecimiento insulínico II” (Insulin se demostró con receptores beta adrenérgicos
Growth Factor II o IGF-II), un marcado incre- y también un mecanismo de “down regulation”.
mento de la afinidad para el IGF-II,sin aumentar
su número. Radioligandos lipofílicos marcados como
I131 Pindolol o H3 Alprenolol, unidos a los re-
“In vitro” se ha demostrado que el polipéptido ceptores beta demuestran facilmente la interna-
vasoactivo intestinal (VIP) incrementa la afinidad lización de los mismos. En este caso la admi-
de los receptores muscarínicos a la acetilcoli- nistración de radioligandos hidrofílicos que no
na, en glándulas salivales de gato. pueden atravesar la membrana celular demues-
También el antidepresivo tricíclico IMIPRAMINA tran una clara disminución del número de recep-
incrementa la afinidad de los receptores de tores de superficie.
serotonina, en membranas sinápticas del ce-
rebro de ratas.

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Los receptores internalizados pueden meta-
bolizarse por la acción de enzimas lisosomales
o sufrir un proceso de reciclaje, incorporando En cambio el Buserelín que es un análogo del
moléculas de aminoácidos si se habían perdi- GRH se fija a los receptores durante un tiempo
do, luego se externalizan hacia la membrana prolongado ya que es resistente a la degrada-
celular recobrando su actividad. ción enz imática. El estímulo persistente que se
3) El proceso de down regulation puede también origina sobre los receptores, produce una inten-
desarrollarse por una modificación o alteración sa liberación inicial de gonatrofinas y el desarro-
de los mecanismos “post -receptor”, que son llo de “down regulation” de los receptores de un
activados como; consecuencia de la interacción nivel tal que determina la desaparición de los
fármaco-receptor. Por ej. la actividad de fosfo- receptores de la membrana de las células hipo-
diesterasa o fosfatasa pueden incrementarse fisarias. La administración continuada del bus e-
regulando la presencia del segundo mensajero relin determina así la supresión de la secreción
AMPc, generado luego del proceso inicial de de gonadotrofinas y por lo tanto de testostero-
activación del receptor beta y de la adenilcicla- na, efecto este útil en la terapéutica del carci-
sa. noma de próstata.

4) La actividad de los receptores puede también La administración continua de Buserelín man-


sufrir un incremento, es decir un fenómeno con- tiene por “down regulation” la situación creada,
trario al de la regulación en descenso llamado anulándose la secreción hormonal androgénica
UP REGULATION”. Este proceso puede ocurrir que es el efecto deseado. Debe considerarse
por aumento de la sensibilidad o afinidad del que durante los primeros 10 días de tratamiento
receptor o por el aumento del número de recep- con buserelín, se producirá por el contrario un
tores. Este fenómeno ocurre generalmente lue- aumento de la secreción de gonadotrofinas y
go del uso prolongado de antagonistas com- testosterona por estimulación de los receptores
petitivos. Por ej. el uso crónico del propranolol hipofisarios y posteriormente una supresión de
en el tratamiento de la hipertensión arterial pue- esas hormonas por el mecanismo mencionado.
de ocasionar una supersensibilidad de los re-
ceptores o un aumento del número de los mis- Otros mecanismos de Acción no media dos
mos, y ante la supresión brusca del fármaco por receptores
ocurrir un efecto hipertensor “rebote” adverso
para el paciente. 1)Efectos sobre enzimas:

Algunas drogas actúan modificando reac ciones


Implicancias Terapéuticas de la Regulación celulares que son desarrolladas enzimática-
de los Receptores mente, interaccionando sobre dichas enzimas.
En tal sentido es muy común el desarrollo de
La regulación de los receptores puede tener en Inhibición enzimática como mecanismo de
el futuro importantes aplicaciones terapéuticas. acción de muchas drogas.
Un ejemplo de lo manifestado es la reciente
incorporación del agente BUSERELIN, un aná- Las siguientes enzimas son importantes en lo
logo del factor de liberación de gonadotrofinas que respecta a mecanismos de acción por es-
(GRF) que se utiliza actualmente para el trata- tas drogas:
miento del carcinoma de próstata avanzado
(inoperable). El 80% de los carcinomas pros- Acetilcolinesterasa: Es inhibi da en forma re-
táticos, tienen dependencia hormonal, es decir versible por la neostigmina, fisostigmina y
que tendrán una respuesta favorable ante la otros agentes, desencadenándose efectos pa-
privación o la supresión de la testosterona. rasimpaticomiméticos que son útiles en deter-
minadas situaciones patológicas (íleo paralítico
El GRH secretado por el hipotálamo estimula la o atonía intestinal postoperatoria, por ej.). Esta
síntesis y liberación de las gonadotrofinas foli- enzima puede ser inhibida también en forma
culoestimulante y luteinizante. Estas hormonas irreversible por los com puestos organofosfo-
en los testículos estimulan la producción de rados siendo este el mecanismo de la in-
testosterona. El GRH se fija a receptores de toxicación por organofosforados.
membrana en células hipofisarias activando la
síntesis y liberación de gonadotrofinas pero es Aldehído deshidrogenasa: Es una enzima
inmediatamente degradado y el efecto desa- inhibida por el disulfiram, un disuasivo alco-
parece muy rápidamente. hólico. (Esta enzima también es inihibida por la

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cefoperasona y el metronidazol). Al inhibir la
enzima que cataliza la reacción que transforma DOPA-decarboxilasa: Enzima necesaria para
el acetaldehído en ácido acético y agua, se la transformación de dopa a dopamina. La dopa-
acumula entonces acetaldehído provocando decarboxilasa es inhibida por la Carbidopa y la
síntomas y signos muy molestos. Benzerazida, útiles en la enfermedad de Par-
kinson.
El acetaldheido se forma por acción de otra
deshidrogenasa sobre el alcohol o etanol. Tirosina -hidroxilasa: Enzima necesaria para
Transpeptidasa bacteriana : Resulta inhibida la transformación de la tirosina (hidroxife-
por las penicilinas y las cefalos porinas. La nilalanina) en DOPA (dihidroxifenilalanina) y así
transpeptidasa es indispensable para la sín- continúa la síntesis de catecolaminas. Es in-
tesis de la pared bacteriana (en la etapa final de hibida esta enzima por la alfa-metil tirosina
la síntesis). Al interferirse la síntesis de la pa- provocando efectos simpaticolíticos.
red bacteriana, como el medio intracelular bac-
teriano es muy hipertónico ingresa líquido a la Dihidrofolicoreductasa: es inhibida por tri-
célula bacteriana, se producen protoplastos y fi- metoprima, que así tiene una acción secuencial
nalmente destrucción bacteriana. Así la penici- potenciando la acción de las sulfonamidas so-
lina es finalmente bactericida. bre la síntesis del ácido fólico necesario para
bacterias sens ibles.

ATPasa Na +k+ cardíaca : Esta enzima es


inhibida por los digitálicos o agentes cardio-
tónicos, siendo este uno de los efectos res -
ponsables de la acción inotropica positiva que
presentan los digitálicos.

ATPasa de H+ : La bomba de hidrogeniones


de la mucosa gástrica es inhibida por el
omeprazole, de este modo este agente
a ctúa como antisecretor gástrico, siendo de
utilidad para el tratamiento de la úlcera
gástrica.

2)Acción de Drogas dependientes de sus


Propiedades Físico-Químicas no específi-
cas:
a)Drogas que actúan por sus propiedades
Cicloxigenasa o prostaglandinsintetasa: osmóticas: Manitol: Diurético osmótico, ex -
Esta enzima es ni hibida por las drogas anal- pansor plasmático.
gésica, antipiréticas o antiinflamatorias no este-
roideas como la aspirina indometacina, etc. b) Radioisótopos y material radiopaco.
inhibiéndose la síntesis de prostaglandinas,
autacoides reponsables de la inflamación dolor c) Agentes quelantes: Son agentes que de-
y fiebre. sarrollan fuertes uniones con algunos cationes
metálicos. Por ej: BAL o dimercaprol se une al
Fosfolipasa A2: Esta enzima es inhibida por mercurio o al plomo produciendo quelación y de
los Glucocorticoides y de esta manera se evita esta manera se eliminan es tos agentes en caso
la producción de prostaglandinas y leu- de intoxicación con los mismos.
cotrienes, que son los responsables de la n i- 3) Efectos de tipo Indirecto: Tiramina, Efedri-
flamación, broncoconstricción, etc. na, Amfetamina: Producen desplazamiento del
Monoaminoxidas(MAO): Importantísima en- pool móvil de catecolaminas, desde el axo-
zima que interviene en la metabolización de las plasma al espacio intersináptico.
catecolaminas, produciendo metabolitos de
aminados. Es inhibida por las IMAO, psicofár- Guanetidina, Reserpina: Producen depleción de
macos antidepresivos o por los neurolépticos; catecolaminas.
tranquilizantes mayores.

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Farmacodinamia o Mecanismos de acción Eficacia
de las drogas:
Regulación de receptores
1.El receptor farmacológico En ascenso (up regulation)
Receptores de membrana En descenso (down regulation)
Receptores citosólicos o intracelulares
Receptores nucleares 2. Mecanismos de acción no mediados por
receptores:
Receptores postsinápticos
Receptores presinápticos Efectos enzimáticos
Efectos osmóticos
Radioisótopos
Interacción droga receptor Quelación
Afinidad Efectos indirectos

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