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Breve Reviso

Xeroderma pigmentoso
Xeroderma pigmentosum

Lorivaldo Minelli
Professor associado-doutor da Disciplina de Dermatologia do Centro de Cincias da Sade (CCS) da Universidade
Estadual de Londrina (UEL).

Airton dos Santos Gon


Professor assistente. Mestre da Disciplina de Dermatologia do Centro de Cincias da Sade da Universidade Estadual de
Londrina (UEL).

Flvia Regina Siega


Medicina do Centro de Cincias da Sade da Universidade Estadual de Londrina (UEL).
Endereo para correspondncia:
Lorivaldo Minelli
Rua Edith Saboia Franco, 329 - Vale das Araucrias
CEP 86048-670 - Londrina - PR
E-mail: minelli.dermato@sercomtel.com.br
Recebido para publicao em 05/2007.
Aceito em 09/2007.
Copyright Moreira Jr. Editora.
Todos os direitos reservados.
Indexado na Lilacs Virtual sob n LLXP: S0034-72642009002100002

Unitermos: xeroderma pigmentoso, fotossensibilidade, radiao ultravioleta


Unterms: xeroderma pigmentosum, photosensitivity, ultraviolet radiation

Numerao de pginas na revista impressa: 148 151


Resumo
O xeroderma pigmentoso uma genodermatose rara, de carter autossmico recessivo
que combina uma extrema sensibilidade radiao UV a uma falha na exciso e reparo
do DNA. Tais fatores somados promovem um conjunto de anormalidades cutneas,
traduzidas por graus variveis de atrofia, queratose, hiperpigmentao e neoplasias em
reas expostas luz solar, bem como alteraes oculares e neurolgicas. Neste artigo os
principais aspectos clnicos relacionados ao xeroderma pigmentoso so revistos.
Introduo
O xeroderma pigmentoso (XP) uma fotogenodermatose na qual ocorre grande
sensibilidade radiao UV, bem como alteraes no processo de reparao do DNA,
promovendo estas, em conjunto, distrbios na pigmentao cutnea com aparecimento
de leses distrficas suscetveis de se transformarem em cnceres cutneos. So comuns
tambm problemas oculares e neurolgicos, sendo em muitos casos a fotofobia o primeiro
sintoma perceptvel.
Descrito inicialmente por Kaposi, em 1870, foi denominado Xeroderma ou Pele
Apergaminada. Doze anos mais tarde se incorporou o termo Pigmentosum, enfatizando
os marcantes distrbios da pigmentao. Neisser, em 1883, descreveu pela primeira vez
um caso clnico de dois irmos acometidos pelo XP com alteraes neurolgicas
concomitantes(6,10,11). Quase meio sculo depois, em 1932, Carlo DeSanctis e Aldo
Cacchione descreveram um caso de idiopatia xerodrmica progressiva ocorrendo em
trs irmos, com manifestaes clnicas compatveis com XP somadas degenerao
progressiva e retardo no desenvolvimento fsico e sexual. Mais tarde se introduziu o termo
sndrome de DeSancti-Cacchione para designar o quadro de hipogonadismo, atraso no

desenvolvimento pndero-estatural e alteraes neurolgicas(4,8,10,11).


Epidemiologia
O XP uma doena rara, cuja incidncia na populao mundial de 2 a 4 casos por
milho(5,10). Tais valores sofrem ampla variao geogrfica. Nos EUA, por exemplo, o
nmero de casos reduzido a um por milho. No entanto, em outras regies como Norte
da frica (Tunsia, Arglia, Marrocos, Lbia e Egito), Oriente Mdio (Turquia, Sria e Israel)
e Japo a incidncia sobe para cerca de 10 a 15 casos por milho, particularmente em
comunidades onde o casamento consanguneo comum.
Atinge indistintamente a ambos os sexos, podendo surgir em qualquer raa, sendo a
doena normalmente detectada antes dos 12 anos de idade(4,7). Conforme descrito por
Kraemer, no Brasil, entre 1953 e 1995 foram reportados 48 casos de pacientes com XP 15
deles tiveram acompanhamento mdico, sendo que em oito destes a consanguinidade
esteve presente. Todos apresentaram carcinoma espinocelular e 14 basocelular oito
apresentaram melanoma maligno(5). Esporcatte et al. relataram tambm o caso de trs
irmos da raa negra, procedentes de uma rea rural do Estado do Rio de Janeiro,
acometidos pela doena. A idade dos pacientes era de 3, 5 e 13 anos, respectivamente.
Kraemer e cols. fizeram um estudo retrospectivo entre 1874 e 1987, ou seja, 108 anos,
sobre 830 casos de XP, que foram publicados em 297 artigos. Observaram que a idade
mdia destes pacientes era de 12 anos, havendo ligeiro predomnio da incidncia no sexo
masculino em 54% dos casos(10). Os autores determinaram ainda probabilidade de
sobrevivncia dos pacientes com a doena, sendo de 90% para pacientes de at 13 anos,
80% para pacientes de at 28 anos e 70% para pacientes de at 40 anos. De um modo
geral, a expectativa de vida dos portadores de XP est reduzida em 30 anos(6).
O cncer de pele representa a maior causa de mortalidade nestes pacientes.
A idade mdia de aparecimento da primeira leso cancerosa (mais comumente
carcinomas baso e espino celulares) por volta dos oito anos, ao passo que na populao
geral aos 58 anos. Pacientes com XP e idade inferior a 20 anos possuem risco
aumentado em 2.000 vezes de desenvolverem melanoma.
Fisiopatogenia
O amplo espectro clnico das manifestaes do XP, bem como seu prognstico levam
suposio da existncia de uma heterogeneidade gentica, alm de um perfil imunolgico
prprio para cada tipo. Em 1968, Cleaver(10,11) esclareceu o mecanismo dessa
sensibilidade anormal do tegumento cutneo em indivduos com XP s radiaes UV.
Observou-se in vitro que fibroblastos provenientes destes pacientes apresentavam defeito
de reparao por exciso dos dmeros de pirimidina formados no DNA celular. Em cadeias
de DNA expostas radiao UV surgem ligaes anormais entre as bases tmicas,
processo que origina dmeros defeituosos. Estes podem ser removidos atravs de reaes
enzimticas produzidas por uma exonuclease e uma endonuclease. Quando tal aparato
enzimtico se encontra defeituoso, no ocorre replicao do DNA, situao verificada por
Cleaver no XP, doena na qual h defeitos na reparao do DNA associados deficincia
de uma endonuclease especfica(11).
Em 1972, Robbins e cols. e Cleaver e cols. demonstraram, atravs da hibridizao celular,
a heterogeneidade do defeito molecular nesta doena. Fibroblastos de diferentes
pacientes com XP expostos radiao ultravioleta mostravam snteses normais ou
praticamente normais de sntese anormal de DNA. Isso quer dizer que, com a fuso,
cada clula complementava o defeito da outra as vrias clulas apresentavam defeitos
diferentes, pertencendo, portanto, a grupos complementares genticos diferentes.
Atualmente so sete grupos complementares identificados: XP-A at XP-H, com defeito
primordial na reparao de DNA e o grupo variante XP-V, no qual o defeito ocorre na
reparao ps-replicativa. Existe uma correlao fentipo-gentipo: os grupos A e C tm

maior frequncia para desenvolver neoplasias cutneas, os grupos D e F frequncia


intermediria e os grupos B, E, H so mais raros. Esta frequncia tem relao com a
capacidade de reparo do DNA, sendo menor no grupo A (cerca de 2%) e maior no grupo
D (cerca de 25% a 30%), conforme citado por 5: Rodrguez-Garcia e cols., em artigo
publicado, em 2002, na Revista Mexicana de Pediatria.
H ainda outras alteraes celulares que contribuem para as manifestaes clnicas da
doena: aumento das anormalidades cromossmicas, troca de cromatina e diminuio do
tempo de vida celular(10). A presena de necrose em tecidos no expostos radiao
ultravioleta sugere que as alteraes celulares nesses pacientes no so devido a
somente erros na reparao do DNA, mas podem ser decorrentes de mutaes
provocadas por radicais livres ou outros agentes mutagnicos(6).
Em adio ao defeito de reparo no DNA, a radiao ultravioleta tambm provoca efeitos
imunossupressores envolvidos na patognese do XP. Ainda que sintomas tpicos de
imunodeficincia (como infeces de repetio) no sejam usualmente observados nos
pacientes, muitas anormalidades imunolgicas so descritas. Estudos clnicos revelam na
epiderme de doentes com XP depleo das clulas de Langerhans induzidas pelos raios
ultravioleta. H ainda reduo na atividade das clulas natural killer, bem como prejuzo
na produo de interferon pelos linfcitos(7).
Manifestaes clnicas
O XP apresenta um amplo espectro de manifestaes clnicas, decorrentes do tipo de
grupo complementar ao qual pertence a doena, tendo esta evoluo varivel e
prognstico sempre agravado pelo surgimento de neoplasias.
O XP apresenta trs etapas evolutivas e morfolgicas: na primeira fase ou fase eritmatopigmentria h eritema, edema e ocasionalmente vesculas, todos decorrentes da reao
exacerbada do tegumento cutneo radiao UV. Posteriormente, aparecem abundantes
manchas lenticularaes cor de caf, com tendncia a conflurem. Na segunda etapa ou fase
atrfica-telangectsica essas leses se acompanham de adelgaamento do nariz,
mutilao dos pavilhes auriculares, presena de verrucosidades e ceratoses actnicas que
conferem o aspecto poiquilodrmico doena, alm de cicatrizes viciosas que podem
provocar atresias nasais, labiais e ectrpio(11). A terceira etapa, ou tumoral, marcada
pela presena de neoplasias epidrmicas, tais como basaloides e epidermoides
(particularmente presentes em reas nas quais se encontravam leses ceratsicas ou
atrficas), sarcomas, melanomas, sendo este ltimo de aparecimento mais tardio (mdia
de dez anos aps surgimento dos epitelomas), alm de diferentes neoplasias
benignas(5,11).
No trabalho de Kraemer e cols. 259 pacientes apresentaram simultaneamente dois tipos
de neoplasias, sendo que em 97% dos casos a localizao dos tumores ocorreu no
segmento ceflico e pescoo, naturalmente devido maior incidncia das radiaes
nestas regies. Quanto ao melanoma, este ocorreu em 37 dos 830 pacientes estudados,
ou seja, 5% do total de casos.
Manifestaes orais
Tanto a pele da cavidade oral como a de qualquer outra rea da face esto sujeitas
atrofia decorrente das excessivas exposies solares. Em alguns pacientes com XP esta
atrofia pode resultar em espessamento da pele perioral, levando incapacidade do doente
em abrir a boca. Alm dessas, outras leses orais so muito frequentes. Todas as
manifestaes que surgem no tegumento cutneo podem tambm ocorrer nos lbios. O
epiteloma espinocelular se desenvolve tanto na lngua como na mucosa jugal. Carlin e
cols.(10) afirmam que dentre todas as leses malignas da lngua, o epidermoide aparece
com incidncia de 97%.
Manifestaes oculares
Paralelamente s manifestaes cutneas, surgem as oculares. A maioriadas alteraes

que ocorrem no XP surge nas reas em que h exposio radiao ultravileta. O tecido
ocular, as plpebras, conjuntiva e crnea recebem significativa quantidade de ultravioleta,
servindo estes tecidos como proteo mecnica s estruturas mais internas: ris, cristalino
e retina. O primeiro sintoma a fotofobia(4,11,10), que confere ao paciente uma atitude
particular: a cabea se inclina para frente e para baixo no sentido de proteger os olhos da
luz. Em seguida surgem hiperemia conjuntival, telangectasias e pontos pigmentados. A
presena de lentigos oculares se faz na primeira dcada de vida e estes podem ser
precursores de melanomas. Ectrpio, perda de clios, inflamao conjuntival repetida e
infeces podem ocorrer nestes pacientes, bem como a presena de pannus na crnea e
epitelomas da conjuntiva(7). Finalmente, h maior propenso para o aparecimento de
leses malignas como carcinoma epidermoide (a forma mais comum), alm de basiloides,
carcinoma de clulas sebceas e fibrossarcoma. Em pacientes negros as manifestaes
oculares podem ser mais severas, uma vez que a fotoproteo conferida pela melanina
retarda tanto o aparecimento de sintomas cutneos quanto o diagnstico, sendo este
realizado, em muitos casos, somente aps a instalao de graves leses oftalmolgicas.
Manifestaes neurolgicas
Os problemas neurolgicos so observados em aproximadamente 20% dos pacientes com
XP, mais comumente nos grupos XPA e XPD. A severidade desses sintomas proporcional
sensibilidade dos fibroblastos radiao ultravioleta(7). A deficincia mental varivel
um dos mais frequentes quadros neurolgicos. Enquanto algumas crianas e adultos
portadores da doena so mentalmente aptos, outros apresentam srio comprometimento
no desenvolvimento neuropsicomotor. Aproximadamente 15% dos pacientes com
disfunes neurolgicas apresentam esse quadro de idiotia xerodrmica associada
fotofobia intensa que se caracteriza por morte prematura dos neurnios do sistema
nervoso central, retardo mental progressivo, ataxia cerebelar e perda auditiva. Para
alguns autores, essa idiotia xerodrmica considerada como sendo a sndrome de
DeSanctis-Cacchione. Contudo, atualmente essa sndrome tem sido descrita como
entidade nosolgica prpria, conforme relatado a seguir. Outras alteraes neurolgicas
menos comuns incluem a presena de microencefalia, espasticidade, hiporreflexia ou
arreflexia sndrome do neurnio motor ou desmielinizao segmentar.

Figura 1 - Paciente com pele atrfica, apresentando manchas melanticas, bem como
ceratoses actnicas pr-neoplsicas, caractersticas tpicas da doena.
Sndrome de DeSanctis-Cacchione
Descrita primeiramente em 1932 por dois mdicos italianos, Carlo DeSanctis e Aldo
Cacchione, uma das variantes do XP, considerada como sua forma de apresentao
mais severa. Entidade bastante rara em todo o mundo, com aproximadamente 60 casos
descritos na literatura(2), engloba pacientes que apresentam alteraes neurolgicas
(retardo mental e/ou ataxia cerebelar), hipogonadismo e atraso no desenvolvimento
pndero-estatural. Apresenta como fatores associados: microencefalia, retardo mental,
fechamento prematuro das suturas cranianas, retardo no crescimento e desenvolvimento
fsico, surdez sensorial e encurtamento do tendo de Aquiles(11). A evoluo crnica e a

morte advm das neoplasias e metstases mltiplas.


Outras alteraes
O XP uma enfermidade degenerativa multissistmica com manifestaes em qualquer
rgo ou tecido. H relatos de alteraes sseas, tais como descalcificao, osteomalacia
e raquitismo dependente de vitamina D, principalmente em pacientes com formas graves
e acometimento neurolgico. H tambm incremento no risco para o desenvolvimento de
neoplasias como tumores cerebrais, gstricos e pulmonares, alm de leucemias(9,11).
Diagnstico e tratamento
O diagnstico do XP fundamentalmente clnico, baseado em suas manifestaes
cutneas, oculares e neurolgicas. Uma histria clnica minuciosa, com especial ateno a
fatores como consanguineidade e idade do aparecimento dos sintomas, aliada ao exame
fsico completo orientam o mdico para o diagnstico.
No h exames laboratoriais ou de imagem que confirmem a doena. Tais recursos
servem somente como substrato de uma pesquisa mais detalhada que visa tanto o
diagnstico diferencial como a busca de alteraes compatveis com o XP. Em pacientes
com declnio intelectual devem ser excludas, atravs de testes de funo tireoideana, as
causas tratveis de demncia. Os estudos de imagem com tomografia computadorizada
mostram uma atrofia difusa de crtex cerebral em pacientes com a doena. A ressonncia
magntica, por sua vez, descarta a presena de anormalidades cerebrais estruturais,
tumores e malformaes arteriovenosas.
O controle dos pacientes com XP baseia-se no diagnstico precoce, na proteo adequada
para exposio ao UV e deteco do aparecimento de leses malignas na pele e outros
rgos, alm de preveno de sequelas oculares(11). Deve-se evitar desde a mais tenra
idade a exposio ao sol, bem como a outros fatores que causem alteraes no DNA. O
paciente dever ser encorajado a utilizar sempre filtro solar, bem como proteger
mecanicamente a ctis, atravs do uso de roupas compridas, bons, chapus e culos
escuros. Deve-se atentar para eventuais alteraes cutneas, tanto na colorao quanto
em sua textura, de modo a conseguir rastrear o mais precocemente possveis neoplasias.
As leses pr-malignas, bem como a ceratose actnica podem ser tratadas com 5-fluoracil
tpico, que promove o esmaecimento das eflides e regresso das ceratoses. Gaspar e
cols. fizeram o acompanhamento por 15 anos de um caso de XP por eles tratado com este
frmaco, tendo comprovado a sua efetividade(10). As neoplasias cutneas so tratadas
do mesmo modo daquelas que acometem indivduos no portadores do XP. As tcnicas
mais utilizadas so eletrodissecao, curetagem, radioterapia e, finalmente, a exciso
cirrgica. Tais tcnicas podem ser utilizadas de modo isolado ou associadas, dependendo
da extenso das leses, bem como do seu grau de invaso.
A isotretinona oral, administrada em altas doses, tem se mostrado efetiva na preveno
de neoplasias em indivduos afetados com mltiplos cnceres cutneos. Devido aos seus
efeitos colaterais e sua toxicidade (insuficincia heptica, hiperlipidemia, efeitos
teratognicos, calcificao de ligamentos e tendes e fechamento prematuro das epfises),
a droga reservada para indivduos com mltiplos cnceres cutneos(5,6,8,10). Alguns
pacientes podem ser beneficiados com doses menores do frmaco, com consequente
reduo em suas manifestaes txicas.

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