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PATOLOGIA

-malattie genetiche: patologia ereditabile, trasmissibile
terminologia, citogenetica:
-p: braccio corto del cromosoma (da petit)
-q: braccio lungo del cromosoma
-cariotipo: immagine del genoma, dei 46 cromosomi appaiati. Colorati con il “bandeggio”, vengono
a bande(bianche, grigie, nere)
-SRY: gene sul cromosoma Y, che determina il sesso maschile
-autosomi: 22 coppie
-cromosomi sessuali: la 23° coppia
-per indicare microalterazioni su un gene (per dire dove): ( X p 21.2) cromosoma X braccio corto
regione 2, banda 1, sottobanda 2
malattie cromosomiche: (macroalterazioni)
alterazione del numero o della struttura dei cromosomi (es. trisomia 21). Possono essere in
numero(trisomia) o in struttura(mancano pezzi, pezzi in più)
malattie mendeliane: (microalterazioni)
mutazioni di un singolo gene, trasmesse secondo le leggi di Mendel.
MALATTIE CROMOSOMICHE
Alterazioni cromosomiche:
● variazioni in numero:
aneuploida: variazione del n° dei cromosomi, limitate a uno o a pochi elementi, per eccesso
o per difetto.
Poliploida: n° di cromosomi multiplo rispetto a quello normale
● variazioni in struttura:
delezione: perdita di un pezzo di cromosoma
duplicazione: pezzo ripetuto, in più
inversione: pezzo di cromosoma girato
traslocazione: pezzo di cromosoma finisce su un altro
Y
TRISOMIA 21: ( cariotipo 47, X(X), +21)
malattia cromosomica con alterazione in numero (aneuploida) dei cromosomi.
Abbiamo 3 cromosomi nella 21° coppia.
Cause:
• non disgiunzione meiotica: quando il fuso meiotico deve tirare non si staccano a metà le due
coppie in metafase (più spesso in meiosi 1, più spesso dalla mamma)
quindi: - una delle cellule figlie non eredita cromosomi 21 ( non compatibile con la vita)
- una ne eredita 3 sul cromosoma 21 (compatibile con la vita sul 21,13,X,Y)
• mosaicismo: l'errore può avvenire nella meiosi del genitore o nella mitosi, per es. nella
morula in evoluzione, magari solo in alcune parti(ecto-meso-endoderma)
quindi non tutte le sue cellule avranno il cromosoma in più
• traslocazione tra 21 e 14: scambio di materiale genetico
NB: ci sono varie tipologie di sindrome, alcune hanno tutto un cromosoma 21 in più, altre solo
pezzi( fenotipo “meno grave”)

ALTERAZIONI DEI CROMOSOMI SESSUALI: (compatibili con la vita)
-causano problemi lievi e cronici correlati a sviluppo sessuale e fertilità
-difficile fare diagnosi alla nascita, spesso lo si vede alla pubertà
-più è alto il numero delle X più è probabile il ritardo mentale
• SINDROME DI TURNER: (45, X0)
hanno una X e basta, non si sa se è un maschio o una femmina mancata.
QI normale: può essere anche dato dal fatto che il 2° cromosoma non manca, ma non c'è
tutto( causa età avanzata della madre spesso)
Ha caratteri sessuali fisici femminili, caratteristico collo largo
A volte anomalie: scheletriche (scoliosi)
sordi
vascolari
immunitarie
• SINDROME DI KLINEFELTER: (47, XXY)
(ovocita che portava 2 X fecondato da uno spermatozoo con Y)
fenotipicamente un maschio, esteriormente un po' affemminato.
Non è fertile, gonadi atrofizzate
Discreto ritardo mentale (non sempre, variabile)
Poca barba/peli, no voce grave
Frequenza 1/500, come la trisomia, molto frequenti
più soggetti a tumori, vita più breve
EPIGENETICA: modifiche ereditabili che regolano lo stato di attivazione funzionale dei geni.
Variano l'espressione genica pur non alterando la sequenza del DNA(genotipo)
Un gene è spento se metilato,
-Di un gene usiamo solo una copia, su un allele (se dovesse non funzionare, siamo costretti ad usare
l'altra copia, e si può, no problem)
-Ma di alcuni geni siamo obligati ad usare o quello della madre o quello del padre,
quello che non deve essere utilizzato viene “spento” tramite IMPRINTING
Ci sono 2 cromosomi che portano maggiormente geni soggetti ad imprinting--- il 15 (15q 11-13)
22 ?
• SINDROME DI ANGELMAN: (1/10000)
patologia a livello neurologico,
ritardo mentale
QI basso
ipotonia
movimenti ripetitivi delle mani
epilessia
sono sempre sorridenti
Cause: - cromosoma 15 con gene imprintato, quello che dobbiamo usare(materno) è mutato, non
possiamo “salvarci” usando l'altro paterno perchè è silenziato
- imprintato il gene sbagliato
• SINDROME DI PRADER-WILLI: (1/25000)
su cromosoma 15
segno maggiore: obesità
problemi metabolici per problemi all'ipofisi
ipotonia( problemi di deglutizione dopo la nascita)
Cause: stavolta dovrebbe essere usato quello paterno (gene nella stessa regione)
NB:queste patologie sono date da traslazione di materiale genetico tra cromosoma 15---22
quindi o una o l'altra c'è sicuro, dipende da quale gene viene metilato.

MALATTIE MENDELIANE: rispettano le leggi mendeliane, dovute alla mutazione di un singolo
gene.
MUTAZIONE: tipi
• silente: il nucleotide cambia, ma la sequenza amminoacidica rimane la stessa (lo
stesso amminoacido è codificato da codoni diversi)
• missenso: il nucleotide cambia, ma cambia anche l'amminoacido codificato.
• Non senso: il nucleotide cambia e trasforma il codone in un codone di stop.
Effetti
• nessun effetto
• proteina alterata
• proteina assente
• riduzione dell'efficacia di trascrizione-- (ne viene prodotta meno)
Possono essere
• non dannose (orecchie a sventola)
• “fastidiose” (più o meno dannose: calvizia)
• dannose (nanismo, emofilia, diabete)
• letali (fibrosi cistica, distrofie muscolari)
EXCURSUS SUL FRAME:
• allele: ogni forma di DNA codificante per lo stesso gene
• omozigote: entrambe le coppie di un determinato gene sono uguali (mutate)
• eterozigote: 2 alleli diversi per un determinato gene
• carattere dominante: fenotipo espresso completamente nell'eterozigote
• carattere recessivo: fenotipo espresso solo nell'omozigote
Possono essere:
autosomiche: riguardanti le prime 22 coppie di cromosomi
• dominanti: sufficiente che un allele sia mutato per averla
• recessive: devono essere mutati entrambi gli alleli per averla
legate alla x: sessuali
• dominanti: uomo, perchè emizigote, ha una sola X
• recessive: donna
MALATTIE AUTOSOMICHE
DOMINANTI
Di solito date da : - perdita di funzione delle proteine
(es. sulle proteine regolatrici “ipercolesterolemia familiare)
sulle proteine strutturali “malattie del collagene”
- aquisizione di funzione: in genere proprietà tossiche
Se si eredita il gene quindi si eredita anche la malattia
• ogni individuo affetto ha un genitore affetto
• il carattere patologico appare in ogni generazione
• maschio/femmina ugualmente colpiti
• se un affetto si accoppia con un sano, ha 50% di fare figli affetti
• la prole dei parenti sani delle persone affette è normale

eterozigoti composti: hanno due alleli non funzionanti, ma diversi dal punto di vista molecolare,
entrambi mutati, ma in modo diverso.
Aploinsufficienza: per le malattie dominanti dovute a perdita di funzione su proteine strutturali, si
parla di aploinsufficienza quando le proteine strutturali vengono prodotte, ma anormali-- espresso
sia allele buono che allele mutato (se invece c'è la perdita di funzione “proprio non c'è”-- di solito
sopperisce l'altro allele, se non è imprintato)
es: collagene-- per es. catena A mutata, si associa ad una B e una C buone, in base a cosa va a
costituire lo specifico collagene si avranno vari fenotipi, perdita di collagene in diversi posti.
Ipercolesterolemia familiare: (perdita di funzione delle proteine)
riduzione di recettori epatici per togliere gli LDL nel flusso ematico.
Non è Dominante pura, ma
CO-DOMINANTE: sono espressi sia recettori buoni allele non mutato, sia recetttori cattivi allele
mutato.
– diverso da aploinsufficienza (non solo proteine strutturali)
NB: associata ad arteriosclerosi)
RECESSIVE:
Gli effetti sono espressi solo negli omozigoti
– i genitori non sono affetti
– ½ della prole è portatore eterozigote, ¼ affetta, ¼ sana.
– Maschi e femmine colpiti in egual misura
– maggior probabilità tra genitori consanguinei

Fibrosi cistica: (1/1500)
– colpito un recettore canale di membrana, che nelle cellule mucipare del tratto respiratorio
non può essere vicariata da altre, producono muco molto denso, infezioni ricorrenti
(opportunisti-- patogeni)
Fenilchetonuria (PKU):
Sul cromosoma 12, dovuta a mutazione della fenilanina, si accumula amminoacido essenziale
(assumiamo con la dieta) che serve per fare una cascata di processi.
Urina scura, per eccesso di fenilanina.

MALATTIE LEGATE ALLA X
(dominanti per i maschi, recessive per le femmine)
-solo i maschi risultano colpiti, femmine portatrici eterozigoti
-un maschio affetto è in genere figlio di una femmina portatrice e di un maschio sano
-figli: - maschi- 50% sani (no portatori)
50% malati
- femmine- 50% sane
50% portatrici
-se un maschio affetto si unisce con una femmina sana, nessuno dei figli maschi sarà malato (perchè
dal padre malato prendono il cromosoma Y), ma tutte le figlie saranno portatrici.
La trasmissione padre-figlio maschio è impossibile.
-la malattia si manifesta nei figli maschi delle sorelle(sane) ma portatrici dei figli affetti.
MALATTIE DA AMPLIFICAZIONE DI TRIPLETTE: GENETICHE
causate da aumento eccessivo di ripetizioni di triplette nucleotidiche, oltre una certa soglia (230c.a.)
Nelle generazioni successive tendono ad aumentare, quindi predisposizione a trasmettere, di solito
sesso-correlata.
La mutazione può cadere nella regione codificante (verrà espresso) o nella regione regolatoria.
Sindrome dell'X fragile: (1/1500 maschi)
essendo che colpisce la X, ne sono affetti i maschi.
La tripletta CGG è amplificata in una regione non codificante.
Da' ritardo mentale, faccia allungata, grossa mandibola, grandi orecchie a sventola.
La fragilità della X è proprio nel punto dell'amplificazione:
-da 6 a 43 ripetizioni-- individui normali
-da 50 a 230 ripetizioni-- premutazione (maschi che trasmettono e femmine portatrici)
-da 230 a 4000 ripetizioni-- mutazione completa (malattia)
-Se è il maschio che trasmette non ci sono troppi problemi perchè nei gameti maschili non ci sono
amplificazioni (50-- 50)
-nella donna invece c'è AMPLIFICAZIONE (50—100) tipica dell'ovogenesi
NB anche il fenotipo peggiora nelle generazioni successive; fenomeno dell'ANTICIPAZIONE:
insorge sempre prima il fenotipo.
Corea di Huntington: (autosomica dominante)
La tripletta CAG è amplificata in una regione codificante:
-da 11 a 34-- gene normale
cromosoma 4
-oltre-- mutato
NB: non c'è la premutazione, ma il fenotipo si aggrava all'aumentare delle triplette.
Patologia neurologica, insorge tra i 30 e i 50 aa,
quindi può figliare non sapendolo.
Movimenti coreici: movimenti involontari, irregolari, assimmetrici + demenza senile precoce,
depressione, suicidi.

EMOGLOBINOPATIE:
Emoglobina: proteina complessa composta da 4 catene (trasporto ossigeno)
2 : codificate da 2 geni (4 alleli)
2 : codificate da 1 gene ( 2 alleli)
(emoglobina normale nell'adulto:
)
La c'è sempre e si può combinare con

abbiamo 2 tipi di emoglobinopatie:
1 causate da mutazioni puntiformi del DNA che codifica per le catene globiniche (4)
Hanno un effetto sulla qualità dell'emoglobina (emoglobina anomala)
es. anemia falciforme
2 causate da mutazioni che hanno un effetto sulla quantità dell'emoglobina(ridotta sintesi di catene
normali)
es. talassemie (autosomiche recessive)
– -talassemia: mutazioni puntiformi o delezioni causano un difetto nel gene responsabile della
sintesi di catene dell'emoglobina ma a seconda del tipo di mutazione si ha fenotipo più o
meno grave.
Essendo recessiva, se colpisce un solo allele no problem, se colpisce entrambi per
definizione si manifesta, ma magari sono lievi le mutazioni.
( situazione più grave: omozigosi
(situazione meno grave:

-

Si ha quindi un eccesso di catene che va smaltito, il fegato e i reni(il ferro si accumula qui)
sono così sovraccaricati perchè devono smaltire la grande quantità di globuli rossi prodotta
per compensare (quindi smaltiscono il ferro)
I globuli rossi con emoglobina alterata hanno emivita breve, più ricambio, più produzione,
più riciclo per la milza.
Blasti in circolo ( globuli rossi ancora immaturi),
carenza di folati per creare basi azotate: trasfusioni, dialisi
-talassemia: per le catene abbiamo 2 geni, 4 alleli
l'omozigote (4 alleli mutati) non è compatibile con la vita
1 su 4 mutazioni: portatore sano
l'eterozigote dipende da quanto è grave la mutazione.

-arteriosclerosi: (spesso conseguenza di ipercolesterolemia familiare)
Malattia infiammatoria cronica in cui i meccanismi immunologici interagiscono con fattori di
rischio metabolico.
Per iniziare, propagare, attivare lesioni vascolari.
Malattia degenerativa delle arterie, caratterizzata da formazioni di placche.
Fattore metabolico su cui agisce-- lipoproteine:costituite da proteine e lipidi, adibite allo scambio
dei lipidi; cambiano in funzione della densità (LDL, HDL,VLDL, chilomicroni) e della parte
proteica (vari tipi)
Le LDL, per le proteine che hanno, sono più soggette ad azioni radicaline, si ossidano con facilità
maggiore. Il radicale colpisce l'endotelio dei vasi, tra endotelio e tonaca muscolare si depositano gli
LDL.

Risposta immunitaria--- i macrofagi le fagocitano e diventano cellule schiumose e richiamano altre
cellule immunitarie. Le sostanze si accumulano-- reazione infiammatoria.
In vasoscopia vediamo la “stria lipidica” (lipidi+cell muscolari),
si forma l'ateroma (collagene, placca), lume ristretto, sostanze sotto vanno in necrosi.
-l'ateroma si ingrossa fino a spaccarsi, arrivano le piastrine per riparare la rottura dell'endotelio e
formano un trombo-- embolo
-oppure il vaso si spacca-- per aneurisma precedente
eziologia: - genetica: i miei epatociti non riescono a smaltire bene le LDL, (si può avere già dalla
nascita un punto lipidico, prima della stria)
- ambientale: introdotti troppi grassi animali (trasportati da LDL) con l'alimentazione; alti
livelli di LDL nel sangue.
DNA MITOCONDRIALE: (mtDNA) serve alla fabbricazione dei loro componenti.
Anch'esso soggetto a mutazioni, forma circolare 16000 coppie di basi ca; lavora in operone, come i
batteri, quindi dell'mRNA vengono codificate tutte le proteine insieme.
37 geni: 13 codificano per-- 11 subunità della catena respiratoria
2 subunità per ATPsintetasi
22 codificano per-- tRNA
2 codificano per-- rRNA
dentro alle cellule ci sono tanti mitocondri, ognuno con il suo DNA maggiore 1000copie, possono
essere diversi i vari DNA mitocondriali “eteroplasia” (per mutazioni).
Possono essere presi in mitosi dalle cellule figlie.
Patologie dovute ai mitocondri:
-miopatie:
---- perchè sono quelle che usano di più i mitocondri.
.
-neuropatie
trasmesse dalla madre (mitocondri solo nell'ovulo)
malattie dovute a disfunzioni della catena respiratoria-- accumulo acido
lattico (vedi deficit da PDHD)
altre implicazioni:
-medicina legale-- dura di più di quello nucleare, ne abbiamo più copie
-antropologia-- da dove derivano
TUMORE:
2° causa di morte dopo malattie cardiovascolari.
600 tipi diversi.
Processo patogenetico dovuto a mutazioni somatiche, non germinali.(ovvero non mutazioni già nel
genoma alla nascita).
Come nasce?
– oncosoppressori: (mutazione recessiva, ha l'altro allele) che non si esprimono più, non
funzionano più.
– Oncogeni: (mutazione dominante, se si attiva ciccia)
Geni la cui proteina favorisce l'oncogenesi, normalmente silenziati, si esprimono
in modo abnorme.
– Geni: che ci sono, servono, ma ad un certo punto hanno un'espressione alterata.
Le 3 difese contro le mutazioni: -riparazione, - apoptosi, - sistema immunitario
Ci sono:

-fattori iniziatori: mutazioni, ereditate o somatiche, per cui si attiva un oncogene su una regione
codificante (es. melanocita alterato per il sole)
-fattori promotori: eventi fisiologici, anche a distanza, ambientali. (es. gatto graffia vicino al
melanocita, prolifera intorno, più fattori di crescita)
-tumori solidi: -carcinomi: 85-90% dell'epitelio esterno o interno
-sarcomi: ossa, muscoli, fibroblasti
-adenocarcinomi: tessuto ghiandolare
-gliomi: cellule della glia
-tumori del sangue: 8% derivano dai progenitori di cellule del sangue e del sistema immunitario.
– leucemie (sangue)
– linfomi (sistema linfatico)
– mielomi (midollo)
-cancro: come processo a più stadi
– cellula normale
– mutazioni somatiche
– cellula mutata, che cresce e si divide in cellule figlie
– si ridividono (processo accellerato) ed è il processo in cui possono accadere
errori.
– Altre mutazioni (ancora più “cattive”)
– cellula figlia ancora più mutata
quindi nella massa tumorale ci sono cellule, tutte mutate, ma anche diverse tra di loro- eterogeneità.
Diventa sintomatica(visibile) a 1 gm (10^9 cellule), max 1 Kg (10^12 cellule)
Tumore benigno: - ben differenziato (non eterogeneo). Il tessuto d'origine è ancora riconoscibile.
- aumenta di dimensione con una certa regolarità (mitosi rare e normali), fino a
stadio limite o regressione.
- comprime i tessuti vicini senza infiltrarli, invaderli; al massimo sintomi da
compressione.
- non recidivano se asportati bene. Non mortali
Tumore maligno: - tessuto d'origine perso, alterazioni di forma e dimensioni delle cellule.
- crescita irregolare (lenta/rapida) (mitosi numerose) con forme abnormi,
espansivi e invasivi.
- invadono i tessuti vicini, li distruggono (per perdita di inibizione da contatto)
anche a distanza-- metastasi.
- possono recidivare, mortali se non curati.
Tumorogenesi del carcinoma:
Stadio 0: una cellula all'interno del tessuto connettivo muta
Stadio 1-2(displasia): la cellula comincia a crescere (aumenta mitosi), però non hanno ancora perso
la “carta d'identità” perchè hanno ancora i recettori giusti in superficie.
Stadio 3: carcinoma in sito è già diventato tumore maligno ma è ancora localizzato nella sede della
cellula tumorale d'origine.
Stadio 4: carcinoma maligno metastatizzante, comincia a migrare, riuscendo a modificare le pareti
epiteliali e a fare angiogenesi (formazione nuovi vasi)
NB:in realtà probabilmente il tutto non parte da cellule di un tessuto già definito e differenziato, ma
da cellule staminali, che con le mutazioni diventa cellula staminale tumorale, che però non
continuano a dividersi (le staminali tumorali si duplicano)

metastasi: nel tumore maligno, le cellule perdono capacità di aggregazione (di formare tessuto) e
sviluppano capacità di angiogenesi-- formazione di nuovi vasi per avere più apporto di O2 e
nutrienti per poter metastatizzare-- disseminazione
NB vasculogenesi (creazione di vasi nell'embrione ex novo) =/ angiogenesi (disgregare
l'endotelio dei vasi vicini già esistenti e riassemblarlo poi per formare rami afferenti al tumore
tramite delle molecole chimuche: VEGF e angiopoietina)
Prima di metastatizzare le cellule neoplastiche degradano la matrice extracellulare interposta tra
tumore e vaso per poterlo raggiungere. Poi degradano l'endotelio e in questo vanno in circolo.
Il 90% della mortalità dei pz. Oncologici è dovuta alle metastasi
– invasione: espansione e infiltrazione nei tessuti limitrofi sani. Distacco dal tumore primario,
attacco e degradazione della matrice extracellulare e migrazione nel tessuto tramite fattori di
motilità.
– Disseminazione: -linfatica: carcinomi e metastasi linfonodali
-ematica: sarcomi e carcinomi
-in cavità: carcinomi
- altre (per contatto)
di solito i tumori cerebrali non abbandonano la sede
Alcuni tumori colonizzano preferenzialmente alcuni distretti. (spesso queste sedi sono i primi filtri
capillari in cui si “incastrano” le cellule tumorali).
-carcinoma del colon: fegato, polmone
-carcinoma della mammella: ossa, cervello
-melanoma cutaneo: cervello, fegato, intestino
metastasi: -sincrone: più sedi colpite contemporaneamente
- non sincrone: più sedi, ma una dopo l'altra (a step)
Dormienza: caso in cui metastasi rimangono per tanto allo stato di micrometastasi e diventano
evidenti anche 20 anni dopo l'asportazione del tumore primario.
Queste cellule neoplastiche sono rimaste in uno stato quiescente e quindi radio/chemio non
agiscono su di esse.
Tempo dopo riprendono a proliferare-- cellule tumorali. (Maggiore causa delle recidive)
INFIAMMAZIONE:
processo fisiologico per riparare un danno.
Essa esiste solo in caso di tessuto vascolarizzato (coinvolge il microcircolo).
È un processo e non uno stato, perchè va a step
-fase acuta: (breve durata, max pochi giorni)
-vasodilatazione-- aumento di flusso(rossore, colore)
-aumento permeabilità vascolare-- formazione essudato e edema
-migrazione leucocitaria
-fase cronica: (lunga durata, dura anche mesi)
– necrosi tissutale
la rigenerazione dopo la fase cronica è fallace
– fibrosi
– angiogenesi (vasi coinvolti sono quelli del microcircolo)