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Pericitos

Como observado acima, os pericitos so um tipo especializado de clulas


mesenquimais(em relao a clulas de msculo liso), com dedo-como
projees de p ao redortubo endotelial dos vasos sanguneos. Em tecidos
normais, os pericitos conhecidos que fornecem o suporte a sinais
parcrinos em endotlio normal de descanso. Por exemplo, Ang-1 secretado
por pericitos antiproliferativa transmite sinais que so recebidos atravs da
estabilizao do receptor Tie 2 expresso na superfcie de clulas endoteliais;
tambm produzem alguns periquitos com baixos nveis de VEGF que fazem
um papel trfico na homeostase do endotlio. Pericitos tambm cooperam
com as clulas endoteliais para sintetizar a ncora na membrana basal
vascular, tanto pericitos e clulas endoteliais, ajudam as paredes dos vasos
para suportar a presso hidrosttica de o fluxo sanguneo.
Perturbao gentica e farmacolgica do recrutamento e associao de
pericitos demonstrou a funcional importncia destas clulas no apoio ao
endotlio tumoral (Pietras e Ostman, 2010;. Gaengel et al, 2009; Berger e
Song, 2005). Por exemplo, a inibio farmacolgica de sinalizao atravs
do receptor PDGF expresso por pericitos tumorais e de medula ssea
derivadas de progenitores em pericitos resultam em reduzida cobertura de
pericitos de vasos tumorais, que por sua vez desestabiliza integridade e
funo vascular (Pietras e Ostman, 2010; Raza et al., 2010; . Gaengel et al,
2009); Curiosamente, e em contraste, os pericitos de vasos normais no so
propensos a tais perturbao farmacolgica, fornecendo um outro exemplo
do diferenas na regulao da vasculatura quiescente e tumor normais.Uma
hiptese intrigante, ainda a ser plenamente fundamentada, que os
tumores com baixa cobertura de pericitos na vasculatura pode ser mais
provvel para permitir intravaso das clulas de cncer no sistema
circulatrio, permitindo posterior disseminao hematognica. (Raza et al,
2010;. Gerhardt e Semb, 2008).
As clulas inflamatrias imunes
Conforme tambm discutido anteriormente, infiltrando-se nas clulas do
sistema imunitrio esto cada vez mais aceito para ser componentes
genricos de tumores.Estas clulas inflamatrias operam em modos
conflitantes: ambos tumor-antagonista e leuccitos promotores de tumor
pode ser encontrado, em vrias propores, na maioria, se no todas as
leses neoplsicas. Embora a presena de CTL tumor antagonista e clulas
NKNo surpreendente, a prevalncia de clulas imunes que
funcionalmente melhorar as capacidades da indicao foi em grande parte
inesperada.Provas comearam a se acumular no final de 1990 que a
infiltrao de tecidos neoplsicos por clulas do sistema imunitrio
serve,talvez contraintuitivamente, para promover a progresso do tumor. Tal
trabalho traou suas razes conceituais de volta para a associao de stios
de inflamao crnica com a formao de tumores, e observao que os
tumores poderia ser retratado como feridas que nunca cicatrizam(SCHA fer
e Werner, 2008: Dvorak, 1986). No curso de cicatrizao normal e combater

as infeces, inflamatria imune transientemente clulas aparecem e


desaparecem, em contraste coma sua persistncia em locais de inflamao
crnica, em que a sua presena tem sido associada a vrias patologias dos
tecidos,
incluindo
fibrose,
angiognese
aberrante,
e
neoplasia
(Grivennikovet al., 2010; Karin et al., 2006).
Durante a ltima dcada, a manipulao de genes envolvidos na as funes
de determinao ou efetoras de vrias clulas imunitrias tipos, em
conjunto com inibidores farmacolgicos de tais clulas ou suas funes,
mostrou-lhes desempenhar diversos papis e crticas na promoo
tumorigenesis. A lista de promoo tumoral-clulas inflamatrias agora
inclui subtipos de macrfagos, mastro As clulas, e neutrfilos, assim como
linfcitos T e B (Coffelt et al., 2010; DeNardo et al., 2010; Egeblad et al.,
2010; Johansson et al., 2008; Murdoch et al., 2008; De Palma et al.,
2007).Tais estudos esto rendendo uma lista crescente de molculas de
sinalizao libertados pelas clulas inflamatrias, que servem como
efectores da sua aes de promoo do tumor. Estes incluem o fator de
crescimento tumoral EGF, o fator de crescimento angiognico VEGF, prangiognico outra factores tais como FGF2, quimiocinas e citocinas que
amplificam o estado inflamatrio; Alm disso, estas clulas podem produzir
pr-angiognicos enzimas e / ou pro-invasive que degradam a matriz,
incluindo MMP-9 e outras metaloproteinases da matriz, cistena proteases
catepsina e heparanase (Qian e Pollard, 2010;Murdoch et al., 2008).
Consistente com sua expresso destes diversos efectores, as clulas
inflamatrias que se infiltram no tumor ter sido mostrado para induzir e
ajudar a sustentar a angiognese tumoral, para estimular proliferao de
clulas cancerosas, para facilitar, atravs de sua presena no margens de
tumores, invaso de tecido, e para suportar o metasttica divulgao e
propagao das clulas cancerosas (Coffelt et al., 2010; Egeblad et al.,
2010; Qian e Pollard, 2010; Mantovani, 2010; Joyce e Pollard, 2009;
Mantovani et al., 2008; Murdoch et al., 2008; De Palma et al., 2007). Alm
totalmente diferenciados de clulas imunes presentes no tumor estroma,
uma variedade de progenitores mielides parcialmente diferenciadas foram
identificadas em tumores (Murdoch et al., 2008). Tais clulas representam
intermedirios entre as clulas circulantes de osso origem medula e as
clulas imunitrias diferenciadas tipicamente encontrados em tecidos
normais e inflamados. importante ressaltar que esses progenitores, como
os seus derivados mais diferenciados, tm demonstrvel actividade
promotora de tumor. De particular interesse, uma classe de clulas
mielides infiltrantes de tumor (definida como a coexpress marcador de
macrfagos CD11b e o marcador Gr1 neutrfilos) tem sido mostrado para
suprimir a actividade de CTL e de clulas NK, tendo foi identificado,
independentemente, como MDSCs (Qian e Pollard, 2010; Ostrand-Rosenberg
e Sinha, 2009). Este atributo levanta a possibilidade de recrutamento de
certas clulas mielides podem ser duplamente benfico para o tumor em
desenvolvimento, promovendo diretamente a angiognese e a progresso
de tumores, enquanto ao mesmo tempo proporcionando um meio para
evitar a destruio imunitria. A existncia de dois contra-intuitivo de

promoo tumoral e clulas do sistema imunolgico-antagonizar tumor


pode ser racionalizado porinvocar os diversos papis do sistema imunitrio:
Por um lado, o sistema imunolgico especificamente detecta e metas
infecciosaagentes com a resposta imune adaptativa, que suportado por
clulas do sistema imune inato. Por outro lado, o sistema imune inato est
envolvido na cicatrizao de feridas e de compensao as clulas mortas e
detritos celulares. Essas tarefas so especializados realizada por subclasses
distintas de clulas inflamatrias,ou seja uma classe de macrfagos e
neutrfilos convencionais (empenhado em apoiar a imunidade adaptativa),
e subclasses de '' alternativamente activada '' macrfagos, neutrfilos, e
progenitores mielides que esto envolvidas na cicatrizao de feridas e
housecleaning tecido (Egeblad et al, 2010;. Mantovani, 2010; Qian e Pollard,
2010; Johansson et al., 2008). Esta ltima subtipos de clulas imunitrias
so uma das principais fontes do epitelial, e fatores de crescimento estromal
angiognicos e matriz de remodelao enzimas que so necessrios para a
cicatrizao de feridas, e que estas clulas que so recrutados e
subverteram a apoio progresso neoplsica. Da mesma forma, as
subclasses de B e Tos linfcitos podem facilitar o recrutamento, activao e
persistncia de tais cicatrizao de feridas e tumor de promoo
macrfagos e neutrfilos (Denardo et al, 2010; Egeblad. et al., 2010; Biswas
e Mantovani, 2010). Claro, outras subclasses de linfcitos B e T e clulas
imune inata tipos pode montar respostas de matar tumores demonstrveis.
O equilbrio entre as respostas inflamatrias conflitantes em tumores
susceptvel de provar instrumental no prognstico e, muito possivelmente,
em terapias destinadas a estas clulas para redirecionar destruio do
tumor.

Clulas inflamatrias imunes (espanhol)- se precisar comparar com


o anterior

Como ele tambm mencionado acima, infiltrao de clulas do sistema


imunolgico est se tornando mais aceite como componente genrico de
tumores. Estas clulas inflamatrias operar numa contraditrios: ambos os
leuccitos que so antagnicos ao tumor e que o tumor pode ser foster
encontrado, em propores variveis, na maioria, se no todas as leses
neoplsicas. Embora presena de clulas NK e CTL antagonizar o tumor no
surpreendente, a prevalncia de clulas do sistema imunolgico que
melhoram a capacidade funcional foi em grande parte apresenta imprevisto.
A prova comeou a se acumular na dcada de 1990 que a infiltrao tecidos
de tumores por clulas do sistema imunitrio serve, talvez
contraintuitivamente para promover a progresso do tumor. Esse trabalho
de rastreamento seus locais de associao razes conceituais A inflamao
crnica com a formao de tumor, e a observao de que os tumores

podem ser descrito como feridas que nunca cicatrizam. Durante a


cicatrizao de feridas normal e controle infeces, as clulas inflamatrias
e imunitrias aparecem desaparecer temporariamente, em contraste com a
sua persistncia em locais de inflamao crnica, onde a sua presena tem
sido associada a patologias nas diferentes tecidos, incluindo fibrose,
angiognese aberrante, e cancro. Durante a ltima dcada, a manipulao
de genes envolvidos na determinao ou funes clulas efectoras
imunitrias de diferentes tipos, em conjunto com inibidores farmacolgicos
de estes clulas ou funes, tm se mostrado desempenham papis crticos
em vrios e promover tumorigenesis. A lista de clulas inflamatrias
promotoras de tumor agora incluindo os subtipos macrfagos, mastcitos e
neutrfilos e linfcitos T e B Estes estudos esto produzindo uma lista
crescente de molculas sinalizadoras liberadas pelas clulas inflamatrias
que atuam como Effectors suas aes de promoo de tumor. Estes incluem
factor de crescimento do tumor de EGF,fator de crescimento angiognico
VEGF, outros fatores pr-angiognicos como o FGF2, quimiocinas e
citocinas que amplificam o estado inflamatrio e, alm disso, estas clulas
podem produzir pr-angiognico e / ou matriz de pr-enzimas que
degradam invasiva, incluindo MMP-9, e outra matriz metaloproteinases,
proteases de cistena e de heparanase catepsina
. De acordo com a expresso destes vrios efectores, o infiltrado de clulas
inflamatrias
Eles foram mostrados para induzir tumores e ajudar a manter a
angiognese tumoral, para estimular a proliferao das clulas cancerosas,
para facilitar, atravs da sua presena nas margens dos tumores, invaso
de tecidos, e para apoiar a divulgao e plantando clulas de cncer
metasttico.
Alm totalmente diferenciados de clulas imunitrias no estroma do tumor,
uma variedade
progenitores mielides parcialmente diferenciadas foram identificadas em
tumores. Estes
clulas representam intermedirios entre as clulas circulantes derivadas de
medula ssea e
clulas imunitrias diferenciadas encontradas normalmente em tecidos
normais e inflamados. mais importante, estes pais, bem como os seus
derivados diferenciadas, demonstraram
a atividade do promotor do tumor. De particular interesse, um tipo de
clulas tumorais infiltrante mielide (definida como a co-expresso de
marcadores de macrfagos e marcador CD11b Gr1 neutrfilos) foi mostrado
para suprimir a actividade de clulas NK e de CTL, tendo sido identificados
de forma independente como MDSCs. Este atributo melhora a possibilidade
de que o recrutamento de certas clulas mielides podem ser duplamente
benfico para o desenvolvimento do tumor, por promoo directa de
angiognese e a progresso do tumor, enquanto que, ao mesmo tempo,
proporcionar um meio para evitar a destruio imunitria.
As clulas imunes contra-intuitivo que promovem e antagonizam ambos os
tumores existentes

pode ser racionalizado, invocando as vrias funes do sistema


imunolgico: Para uma
lado, especificamente o sistema imunolgico detecta e marca agentes
infeces resposta
imunitrio adaptativo, que suportado pelas clulas do sistema imune
inato. Alm disso, o sistema est envolvido na cicatrizao de feridas imune
inata e limpar as clulas mortas e detritos clula. Estas tarefas
especializadas so realizados por diferentes subclasses de clulas
inflamatria, isto , um tipo convencional de macrfagos e neutrfilos
(comprometida para suportar a imunidade adaptativa), e as subclasses de
macrfagos "alternativamente activados", e neutrfilos progenitores
mielides envolvidas na cicatrizao de feridas e tecidos de limpeza.
(Egeblad et al, 2010;. Mantovani, 2010; Qian e Pollard, 2010; .Johansson et
al, 2008). Os subtipos de clulas ltimos Imune so uma importante fonte
de fatores angiognicos, crescimento epitelial e factores de crescimento e
remodelao da matriz estromal enzimas que so necessrias para
cicatrizao de feridas, e so essas clulas que so recrutados e
subverteram a apoiar a progresso neoplsica. Da mesma forma, as
subclasses de linfcitos T e B pode facilitar o recrutamento, activao e
persistncia de cicatrizao de feridas e macrfagos e neutrfilos indutor de
tumores (Menard et
al, 2010; .Egeblad et al, 2010;. Biswas e Mantovani, 2010). claro que
outras subclasses de linfcitosB e T e tipos de clulas do sistema
imunolgico inato pode ser montado de remoo de respostas
demonstrveis tumoral. O equilbrio entre as respostas inflamatrias em
conflito nos tumores provvel que seja outlook fundamental e, muito
possivelmente, em terapias projetado para resolver estas clulas a
destruio do tumor.

Cncer-associados fibroblastos
Os fibroblastos so encontrados em vrias propores em
todo o espectro de carcinomas, que constituem, em muitos
casos a clula preponderante
populao do estroma tumoral. O termo '' associado ao
cncer fibroblastos '' engloba, pelo menos, dois tipos de
clulas distintos: (1) clulas com semelhanas com os
fibroblastos que criam a base estruturalsuportando a maioria
dos tecidos epiteliais normais e (2) myofi-fibroblastos, cujos
papis biolgica e propriedades diferem acentuadamente
dos de fibroblastos derivadas do tecido. Miofibroblastos so
identificveis pela sua expresso de a-actina de msculo liso
(SMA). Eles so raros em tecidos epiteliais mais saudveis,
embora certos tecidos, tais como fgado e pncreas, conter
aprecivel nmeros da a-SMA-expressando clulas.
Miofibroblastos transitoriamente aumento na abundncia em

feridas e tambm so encontrados em locais de inflamao


crnica. Embora benfico ao tecido
reparao, myofibroblasts so problemticos na inflamao
crnica, contribuir para a fibrose patolgico observado em
tecidos tal como pulmo, rim, fgado e. Myofibroblasts
recrutados e variantes de reprogramadas
clulas fibroblsticas normais derivadas de tecido foram
demonstradas
para melhorar fentipos de tumor, nomeadamente
proliferao de clulas cancerosas, angiognese e invaso e
metstase; sua tumorpromoting
actividades tm sido largamente definida por transplante
de fibroblastos associados ao cncer misturados com as
clulas cancerosas em ratos, e mais recentemente por
perturbao gentica e farmacolgica
das suas funes em camundongos tumor-propensos (Dirat
et al., 2010;
Pietras e Ostman, 2010; RA nen SA e Vaheri, 2010; Shimoda
et al., 2010; Kalluri e Zeisberg, 2006; Bhowmick et al.,
2004).Porque eles segregam uma variedade de componentes
da matriz extracelular,fibroblastos associados ao cancro
esto implicados na formao do estroma desmoplstico que
caracteriza muitas carcinomas avanados. O espectro
completo de funes contribuiu por ambos os subtipos de
fibroblastos associados ao cncer de tumor patognese
continua a ser elucidado. Stem e as clulas progenitoras do
estroma tumoral .Os vrios tipos de clulas estromais que
constituem o microambiente tumoral podem ser recrutados
a partir de tecido normal adjacente a-reservatrio mais bvia
de tais tipos de clulas. No entanto, em recente anos, a
medula ssea tem sido crescentemente implicada como
uma importante fonte de clulas estromais associadas ao
tumor (Bergfeld e
DeClerck, 2010; Fang e Salven, 2011; Giaccia e Schipani,
2010; Patenaude et al., 2010; Lamagna e Bergers, 2006).
As clulas estaminais mesenquimais e progenitoras foram
encontrados para
trnsito em tumores da medula, onde eles podem diferenciar
para os vrios tipos de clulas do estroma, bem
caracterizados. Alguns esses recm-chegados tambm pode
persistir em um ou indiferenciado parcialmente estado
diferenciado, que exibem funes que o seu mais falta
prognie diferenciada.
As origens de medula ssea de tipos de clulas do estroma
tm foi demonstrada utilizando ratinhos portadores de tumor
em que o clulas da medula ssea e, assim, sua prognie

divulgadas tm sido rotulado seletivamente com os


reprteres, como verde fluorescente
protena (GFP). Enquanto as clulas inflamatrias do sistema
imunolgico tm sido conhecido para derivar a partir da
medula ssea, mais recentemente, a progenitores de
pericitos e de vrios subtipos de cncer associadofibroblastos provenientes da medula ssea tm sido
descrito em vrios modelos do rato do cancro (Bergfeld e
DeClerck, 2010; Fang e Salven, 2011; Giaccia e Schipani,
2010; Lamagna e Bergers, 2006); a prevalncia e funcional
importncia de progenitores endoteliais para a angiognese
tumoral no foi solucionado (Fang e Salven, 2011;
Patenaude et al., 2010). Tomados em conjunto, estas vrias
linhas de evidncia indicam que as clulas estromais
associados a tumores podem ser fornecidos s tumores de
crescimento por proliferao de clulas do estroma prexistentes, por diferenciao in situ de haste local / clulas
progenitoras originrio no tecido normal vizinho, ou atravs
do recrutamento de osso As clulas-tronco / progenitoras
derivadas da medula.Heterotpica Sinalizao orquestra As
clulas do microambiente tumoralRepresentaes do circuito
intracelular que regulam clula cancerosabiologia (por
exemplo, a Figura 2) ter de ser complementado por
semelhante diagramas de grficos as complexas interaes
entre o
clulas neoplsicas e de estroma dentro de um tumor e a
dinmica
matriz extracelular que eles coletivamente construir e
remodelar (Egeblad
et al., 2010; Kessenbrock et al., 2010; Pietras e Ostman,
2010; Polyak et ai., 2009). Um razoavelmente completo,
grfico representao da rede de interaces
microambientais sinalizao ainda est muito alm de nosso
alcance, como a grande maioria dos molculas de
sinalizao e as vias continuam a ser identificado. Ns
fornecer uma dica em vez de tais interaes na Figura 5,
superior. Estes exemplos bem estabelecidas destinam-se a
exemplificar uma rede de sinalizao de notvel
complexidade que de fundamental importncia a
patognese do tumor.
Outra dimenso da complexidade no representado neste
esquemtico simples: ambas as clulas neoplsicas e as
clulas estromais ao seu redor mudar progressivamente
durante a transformao de vrias etapas de tecidos
normais em doenas malignas de alto grau.Este progresso
histopatolgico deve refletir as mudanas subjaces
heterotpica na sinalizao entre o parnquima do tumor e

estroma. Essa progresso gradual provvel que dependem


de back-andforth interaes recprocas entre as clulas
neoplsicas e as clulas de estroma de suporte, como
representado na Figura 5, abaixo. Assim, neoplasias
incipientes comear a interao atravs do recrutamento e
activao de tipos de clulas estromais que se renem numa
prneoplica inicial estroma, que por sua vez responde
mutuamente, aumentando os fentipos neoplsicas das
clulas cancerosas nas proximidades. O clulas cancerosas,
que pode ainda evoluir geneticamente, novamente alimentar
sinais de volta para o estroma, continuando a
reprogramao de clulas estromais normais para servir a
neoplasia brotao; em ltima anlise sinais originrios do
estroma tumoral permitir que as clulas cancerosas invadir
tecidos normais adjacentes e disseminar.Este modelo de
sinalizao deve ser recproca heterotpica alargado para
incluir a fase final de tumor de vrias etapas
progresso de metstases (Figura 5, abaixo direita). O
circulantes
clulas cancerosas que so liberados a partir de tumores
primrios deixar um microambiente criado pelo estroma de
suporte de tais tumores.No entanto, aps desembarque num
rgo distante, estas clulas cancerosas
encontrar, um microambiente totalmente normal, tecido
ingnuo.
Consequentemente, muitos dos sinais heterotpicas que
moldaram sua
fentipo, enquanto eles residiam dentro de tumores
primrios pode ser
ausente em locais de disseminao, constituindo um
obstculo ao crescimento das clulas cancerosas semeadas.
Assim, a sucesso de recproca de clulas de cancro para as
interaces das clulas do estroma que definidas de vrias
etapas na progresso do tumor primrio deve agora ser
repetido de novo em tecidos distantes como as clulas
cancerosas disseminadas continuar a colonizar seus sites de
rgos recm-descoberta.
Embora esta lgica se aplica em alguns casos de
metstases, em
outros, como mencionado anteriormente, certos
microambientes de tecidos pode, por vrias razes, j ser
solidrio com o recm- clulas cancerosas semeadas; tais
locais permissivos foram encaminhadas como '' nichos ''
metastticos (Peinado et al, 2011;. Coghlin e Murray, 2010).
Implcito neste prazo a noo de que as clulas cancerosas
semeadas em tais sites pode no precisar de comear por
induo um estroma de suporte porque j preexistente, pelo

menos em parte. Essa permissividade pode ser intrnseca ao


local do tecido (Talmadge e Fidler, 2010) ou preinduced por
fatores circulantes lanado pelo tumor primrio (Peinado et
al., 2011). O mais componentes de nichos premetastatic
induzidas bem documentada so clulas inflamatrias
promotoras de tumores, embora outras clulas tipos e a ECM
pode muito bem vir a desempenhar papis importantes na
diferentes contextos metasttico. A probabilidade de que a
sinalizao interaes entre clulas cancerosas e seus
estroma de suporte evoluem durante o decorrer de mltiplos
estgios o desenvolvimento do tumor dificulta claramente o
objetivo de totalmente elucidar os mecanismos da
patognese do cncer. Para exemplo, esta realidade coloca
desafios para bilogos de sistemas buscando traar as redes
reguladoras cruciais do que orchestrate progresso maligna.
Alm disso, parece provvel que a compreenso estas
variaes dinmicas se tornar crucial para o
desenvolvimento de novas terapias desenhadas para
combater com xito ambos os tumores primrios e
metastticos