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ONTOGÉNÈSE, SUPPRESSEURS DE TUMEURS ET

CANCERS
I.

Introduction

La cellule répond à des stimuli externes (FdeC, Hormones,…) en donnant un
phénotype adapté (i.e. différenciation, mort cellulaire, migration, prolifération,
…). Un dysfonctionnement dans ces stimuli, dans l’interprétation des ces stimuli
peut conduire à une prolifération anarchique engendrant des pathologies grave :
cancer
Possible autre chose qu’un cancer
Les gènes responsables et/ou impliqués dans ces dysfonctionnement, c'est-à-dire
les gènes de cancer, sont appelés oncogènes ou anti-oncogènes (suppresseur
de tumeur)

II.

Mise en évidence

Grace au rétrovirus
Les rétrovirus sont des virus animaux causant parfois des cancers aigus chez la
souris ou le poulet (cancer foudroyant)
En 1976, Stéhelin, Guntaka, Varmus et Bishop caractérise le premier oncogène
Src (virus du sarcome de Rous = cancer du tissu mou) en étudiant un rétrovirus
défectif incapable après mutation d’induire des tumeurs.
 Stéhelin, Varmus, Bishop et Vogt en recherchant la provenance de ce gène
montre que le poulet non infecté contient des séquences nucléotidiques
très similaires. Ce gène fut appelé proto-oncogène
 Les auteurs décrivent ensuite le scénario ayant conduit à l’obtention de
virus oncogène
Schéma Fig1
Transduction d’un proto-oncogène par un rétrovirus
Tableau partie de gauche
Fps et fes et le même chez deux organismes différents
Peu de gène peuvent subir les contraintes de passer par un virus, car génome est
très compact, coinfecté avec des virus helper et des virus oncogènes.
Quand on injecte a un animal un virus non oncogène, on peut avoir des cellules
qui se cancérise, le virus a incorporé son génome dans la cellule hôte et va
perturbé les cellules aux alentours
Tableau partie de droite
Déréglé ces gènes pour donner des cancers

Concept nouveau : il existe des proto-oncogènes, gènes dont la fonction était
inconnue à l’époque et qui pouvait être activé pour devenir un « gène de
cancer »
Naissance de la théorie de la genèse des cancers : une modification accidentelle
de gènes cellulaires normaux provoque une prolifération non contrôlée
Une centaine de proto-oncogènes ont été découvert dans différentes espèces
animales
Ils partagent les caractéristiques suivantes
 Gènes normaux qui remplissent des fonctions physiologiques
fondamentales (croissance, différenciation, …)
 De ce fait, ils ont été conservé au cours de l’évolution (présent chez tous
métazoaire testés) En conséquence, l’identification d’un oncogène chez
l’animal permet rapidement celle de son homologue humain et les cancers
animaux impliquant ces oncogènes peuvent servir de modèle pour l’étude
des cancers humain

III.

Statégies d’isolement des oncogènes
A. Les rétrovirus

Cette approche est difficile : les virus sont défectifs et l’animal meurt rapidement
Plusieurs oncogène ont été ainsi identifiés chez plusieurs espèces (pas chez
l’homme à cause du mode de transmission). Ces virus causent des sarcomes
(tumeur du tissu conjonctif)
Peu de gènes ont la capacité d’être transduit par les virus. Certains gènes sont
transduits par différentes souches virales. En fait, peu de gènes sont capables
d’accepter l’accumulation des contraintes structurelles et fonctionnelles due à la
transduction par un virus
Parfois on observe une insertion du virus dans le génome près d’un protooncogène. C’est l’élément primaire de l’insertion virale (T2)

B. Les réarrangements dans les tumeurs
Dans certaines tumeurs, il existe des réarrangements chromosomiques parfois
spécifiques d’une tumeur donné. Ces remaniements peuvent aboutir à une
expression aberrante d’un proto-oncogène. (T4)
Painting : sonde fluorescente reconnaissent des parties spécifiques des différents
chromosomes.
Quand on prend une cellule cancéreuse, on fait son caryotype, c’est très
anarchique.
Seules les translocations bénéfiques vont être sélectionnées, peu de gène
susceptible d’être transloqué et c’est souvent les mêmes.
Les translocations aboutissent à :
 Une protéine de fusion
 Une expression aberrante



Une délétion
Une amplification
Une mutation

C. La transfection des proto-oncogènes
Pour s’affranchir des difficultés de recherche de réarrangement dans les tumeurs,
on peut réaliser des transfections avec de l’ADN. (T5)
Cellules de souris NIH 3T3 + ADN humain de tumeur → cancérisation (en agar
mou ou souris immunodéficientes)

IV.

Mode d’activation des proto-oncogène en
oncogénèse

Il existe de nombreux modes d’activation : mutation, translocations,
amplifications génique.
Ces activations sont qualitatives (modification du produit d’un gène)
quantitative (modification de la quantité de produit) ou les deux.

a. Les mutations ponctuelles
Ex ras mutation dans les Acides aminés 12 et/ou 61 (X)
NIH 3T3 + ras « normal » → pas de tumeurs
NIH 3T3 + ras « activé » → tumeurs
La mutation de ras est retrouvée dans 20% des tumeurs (tous types confondues)
et dans 40% des tumeurs de colon
Différent carcinogènes chimiques provoquent des mutations de ras retrouvées
dans les cancers du sein
On peut mimer dans une souris
Nitroso-methyl-urée (NMU) → mutation en position 12 (1 dose avant puberté)
Dimethyl benzantracéne (DMBA) → mutation en position 61

b. Les translocations
Activation qualitatives et/ou quantitatives surtout observée dans les leucémies.
Exemple 1 : le lymphome de Burkitt : translocation du proto-oncogène myc et
activation quantitative de celui-ci.
Ce proto-oncogène normalement sur les chr 8, vient rejoindre l’environnement
d’un gène d’immunoglobuline sur le chr 14 et se trouve ainsi activé
Exemple 2 : les leucémies myéloïdes translocations et fusion des gènes bcr/abl.
Le gène abl est situé sur le chr 9 et le gène bcr sur le chr22. Modification
quantitative du proto-oncogène abelson (plus de protéines) et qualitative (dans la
protéine chimérique BCR/Abl, abl perd des régions régulatrices négative et bcr
apporte des éléments de régulation positif) (T4)

c. Les amplifications géniques
On observe une surexpression du gène touché par amplification génique, c'est-àdire une augmentation du nombre de copie d’un gène dans le génome. On parle
de région HSR pour « Homogenous Staining Region ». Cette étape est
généralement tardive et n’est pas la cause de la survenue du cancer, ca participe
à l’aggravation du cancer.

V.

Les différents proto-oncogènes

Définition : Tous gènes impliqués dans stimulation et le contrôle normal de la
division cellulaire et donc de la prolifération, est susceptible, s’il est altéré
qualitativement ou quantitativement de provoquer une croissance anarchique de
la cellule touché, et donc de devenir un oncogène.

Sont considéré comme oncogènes des :
 FdeC
 Récepteurs de FdeC
 Molécules intervenant dans la transduction du signal
 Facteurs de transcription
 Molécules intervenant dans le cycle cellulaire
Pourquoi FGFR1 peut être oncogène mais pas FGFR2
Mode d’activation des proto-oncogènes
Ras normal pas activé et ras muté
La mutation des oncogènes est dominante car c’est une mutation gain de
fonction
Les anti-oncogènes ou suppresseurs de tumeurs
Un oncogène lorsqu’il est activé « domine », dans la majorité des cas, l’allèle
normal, une seule mutation est donc suffisante pour déclencher la pathologie. Il y
a alors dérégulation de la machinerie contrôlant la prolifération cellulaire.
A l’inverse il existe des gènes régulateurs qui ‘s’oppose à l’emballement de la
machinerie de prolifération : ce sont des suppresseurs de tumeurs. Deux
mutations sont alors nécessaires pour inactiver ce gène car la mutation est
récessive par rapport à l’allèle normal.
Mise en évidence
Il est toujours difficile de mettre en évidence une perte de fonction. L’obtention
d’hybrides somatiques à permis de montrer que les cellules normales possèdent
des gènes capables de réguler négativement la tumorigenicité de certaines
cellules. Ces gènes ont été mis en évidence grâce aux cancers familiaux.
Théorie de Knudsen : l’apparition des cancers familiaux est du par l’hérédité d’un
gène suppresseurs de tumeur, à l’inverse dans cancers sporadiques il faut 2

mutations, ce qui explique que les cancers familiaux sont plus fréquents et plus
tôt et il y a une atteinte bilatérale.
Ce qui se passe en premier est la perte de gène suppresseur de tumeur.
La première mutation est la mutation qui est retrouvé à chaque fois dans toutes
les mutations.
Les suppresseurs de tumeurs régulent négativement la prolifération cellulaire.
Parfois une seule mutation peut aboutir au cancer (effet dominant-négatif)
P53 est un F de transcription, en se fixant sur P21 ou Bax
P53 agit en tétramère et il va se fixer pour activé promoteur
On peut avoir un mélange de tétramère inactif, on aura peut être encore des
sauvages mais pas assez pour activé le promoteur