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Laura
Mendoza

Citoesqueleto
Consiste en una estructura dinmica formada por una red de filamentos de
protenas que se extienden por el citoplasma de las clulas eucariotas. Sus
funciones son:

Proporcionar un armazn estructural.


Determinar la forma celular y la organizacin del citoplasma.
Ser responsable de los movimientos de la clula, incluyendo el transporte
interno de los orgnulos y los cromosomas mitticos a travs del
citoplasma.

Est constituido por tres tipos de filamentos de protena:

Filamentos de actina (o microfilamentos): 7nm de dimetro. Abundan en la


periferia de la clula, bajo la membrana plasmtica y otorgan elasticidad,
dando soporte mecnico, determinando la forma celular y permite a las
clulas migrar, engullir partculas y dividirse.
Filamentos intermedios: entre 8 y 11 nm de dimetro. otorgan resistencia
mecnica, son el soporte de las estructuras, posicionan y anclan el ncleo y
ayuda a organizar la estructura interna de la clula.
Microtbulos: 25nm de dimetro. Son poco deformables, son la red de
carreteras de la clula, determinan el huso mittico.

Estos tres se mantienen juntos y unidos a los orgnulos y a la membrana


mediante varias protenas accesorias.
Filamentos de actina
Son fibras delgadas y flexibles de varios micrmetros de longitud formadas
por una protena llamada actina, la cual polimeriza y forma estos filamentos. Se
organizan formando haces o redes con las propiedades de un gel semislido.
Ensamblaje y desensamblaje
La actina globular (actina G) es una protena de 365 a.a (43kDa), cada
monmero tiene sitios de unin que median la interaccin cabeza-cola con otros
dos monmeros para formar filamentos. En los filamentos cada monmero est
girado 166, dndole a los filamentos una apariencia de hlice de doble cadena.
La actina polimeriza espontneamente si se aumenta la fuerza inica a niveles
fisiolgicos. Gran parte de su comportamiento es una propiedad de los propios
monmeros y filamentos de actina.

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Polimerizacin: La polimerizacin consta de tres etapas y es vital para procesos


como la divisin celular.
1. Nucleacin: formacin de un pequeo agregado de tres monmeros de
actina.
2. Elongacin: reversiblemente se adicionan monmeros a ambos
extremos, sin embargo, un extremo (el protuberante) crece de cinco a
diez veces ms rpido que el extremo puntiagudo (donde se
despolimeriza).
Los monmeros de actina unen ATP, el cual se hidroliza a ADP tras el
ensamblaje del filamento. La actina-ATP se disocia con menos facilidad que la
actina-ADP, por lo tanto el ATP no es necesario para la polimerizacin, pero los
monmeros polimerizan ms rpido si estn unidos a ste.
3. Estado estacionario: cuando se alcanza cierta longitud, la cantidad y la
velocidad de monmeros que se adicionan al extremo protuberante
(actina-ATP) iguala la velocidad con la que se disocian en el extremo
puntiagudo (actina-ADP). En consecuencia, el filamento mantiene una
longitud constante, mientras que los monmeros que lo componen se
translocan de un extremo a otro, este fenmeno es llamado intercambio
rotatorio o treadmilling.
La velocidad a la que los monmeros de actina polimerizan es proporcional a
su concentracin, sin embargo la velocidad de disociacin es independiente de la
concentracin de monmeros libres.
Protenas de unin a la actina: regulan la formacin y la estabilidad del
citoesqueleto

Formina y Arp2/3: en la nucleacindeterminan donde se forman los


filamentos en el interior celular. Las forminas se unen a los extremos
protuberantes y aaden monmeros nuevos, mientras que el complejo
Arp2/3, formado por 7 protenas (dos similares a la actina), se une a la
actina-ATP cerca del extremo protuberante y ramifica el filamento.
Tropomiosinas y nebulinas: son protenas que se unen a lo largo de los
filamentos de actina, estabilizndolos y, en ausencia de un impulso
nervioso, bloqueando los sitios de unin a la miosina.
CapZ y tropomodulina: Estabilizan los filamentos formando una caperuza
en sus extremos, previniendo la disociacin.
ADF/cofilina, gelsolina y limosina: se unen a los filamentos de actina y
favorece la tasa de disociacin de los monmeros de actina-ADP, adems,

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la ADF/cofilina permanece unida a los monmeros de actina-ADP e impide


su reincorporacin a los filamentos.
Profilina y la twinfilina: estimulan la incorporacin de monmeros de actina
en filamentos pues intercambian ADP por ATP. Algunas forminas se unen a
la profilina mientras permanecen unidos a los monmeros de actina-ATP y
de esta manera agilizan la polimerizacin de los filamentos.

Todas estas protenas estn controladas por mecanismos de sealizacin


celular, en algunas clulas, el ensamblaje y desensamblaje de los microfilamentos
usa la mitad del ATP de la clula.
La actina y muchas de las protenas que se unen a ella, se localizan en el
ncleo. Las protenas relacionadas con la actina estn implicadas en la
remodelacin de la cromatina y participan en el ensamblaje del ncleo despus de
la divisin celular.
Organizacin de los filamentos de actina
Los filamentos individuales se organizan en dos tipos de estructuras que
desempean distintos papeles en la clula:

Haces de actina: los filamentos se unen por puentes cruzados y se


disponen en estructuras paralelas.
Haz paralelo: los filamentos estn estrechamente agrupados,
alineados en paralelo, con sus extremos protuberantes adyacentes a
la membrana plasmtica, cada filamento con la misma polaridad.
Tiene la funcin de formar las microvellosidades. La fimbrina es una
protena que tiene dos dominios adyacentes de unin a actina,
unindose como un monmero y formando estas estructuras.
Haz contrctil: sus filamentos estn ms espaciados y son capaces
de contraerse (un anillo contrctil de actina divide a la clula en dos
tras la mitosis). Estas estructuras se forman por la -actina, la cual
se une a la actina como un dmero en el cual cada protena tiene un
nico dominio de unin a la actina y un dominio espaciador en hlice.
Redes de actina: los filamentos se unen por puentes cruzados con una
disposicin ortogonal ms holgada, formando mallas. Las protenas que
entrelazan los filamentos en redes son largas y flexibles, como la filamina,
la cual se fija a la actina como un dmero, donde cada subunidad contiene
un dominio espaciador en lmina , un dominio de unin a la actina y un
dominio de dimerizacin, los cuales estn en extremos opuestos.

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Por lo tanto, la asociacin de los filamentos viene determinada por el tamao y


la forma de las protenas de entrecruzamiento.
Crtex celular
Es una red de filamentos de actina ubicada bajo la membrana plasmtica y
asociada a sta que determina la forma de la clula, le da soporte estructural y
est implicada en el movimiento celular.
La espectrina (o fodrina) es una protena de unin a la actina que se relaciona
con la filamina. sta est siempre dimerizada formando una doble cadena, y .
La cadena es el nico dominio de unin a la actina en su N-terminal. Ambas
cadenas se asocian cabeza con cabeza para formar tetrmeros con dos dominios
de unin a la actina separados por aproximadamente 20nm. Los extremos de los
tetrmeros se asocian con filamentos cortos de actina, formando una red de
espectrina-actina que forma el citoesqueleto cortical.
El nexo entre la red de espectrina-actina y la membrana est dado por la
anquirina, que se una a la espectrina y al dominio citoplasmtico de una protena
transmembrana (la banda 3). Adems de esto, la protena 4.1 se fija a las uniones
de espectrina-actina y reconoce el dominio citoplasmtico de otra protena
transmembrana (la glicoforina).
La mayora de las clulas tienen regiones especializadas en la membrana
plasmtica que establecen contactos con clulas adyacentes, la matriz
extracelular y otros sustratos. Tambin sirven como sitios de unin para los haces
de actina que anclan el citoesqueleto a las zonas de contacto celular.
Adhesiones focales: son uniones entre la clula y la matriz extracelular,
mediadas por la unin de las integrinas a protenas de la matriz extracelular.
Tambin sirven como sitios de sujecin para unos haces de actina de gran tamao
llamados fibras de estrs. Las fibras de estrs son haces contrctiles de filamentos
de actina, que anclan a la clula y ejercen tensin sobre el sustrato de la matriz
celular. Estas fibras se unen al dominio citoplasmtico de las integrinas mediante
asociaciones complejas en las que intervienen un gran nmero de protenas como
la talina y la vinculina.
Uniones de adherencia: son uniones de contacto clula-clula donde el
citoesqueleto de actina est anclado. En las capas epiteliales esas uniones forman
una estructura continua en forma de cinturn (llamado cinturn de adhesin)
alrededor de cada clula, de tal manera que un haz contrctil de actina se una a la
membrana plasmtica. El contacto entre las clulas en las uniones de adherencia
est mediado por protenas transmembrana llamadas cadherinas, las cuales

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forman un complejo con las protenas citoplasmticas cateninas ( y ), que


anclan los filamentos de actina a la membrana. A su vez, una protena llamada
p120 regula la estabilidad de la unin.
Protuberancias:

Microvellosidades: Son protuberancias de la superficie celular implicadas en


la absorcin de nutrientes y en la deteccin de vibraciones sonoras. Los
filamentos de actina centrales de las microvellosidades se entrelazan
mediante la fimbrina y la villina. A lo largo de su estructura se unen a la
membrana plasmtica a travs de brazos laterales de miosina I y
calmodulina (una protena fijadora de calcio). Los extremos protuberantes
de los filamentos de actina estn inmersos en una cpsula de protenas en
la punta de la microvellosidad. En la base, los haces de actina estn
anclados en una regin rica en espectrina, llamada red terminal, que
entrelaza y estabiliza las microvellosidades.
Pseudpodos: Extensiones de un ancho moderado, basados en redes de
actina, responsables de la fagocitosis y el movimiento de amebas sobre una
superficie.
Lamelipodios: Extensiones anchas del borde apical de los fibroblastos
involucrados en el movimiento celular.
Movimiento celular

Los filamentos de actina en relacin con la miosina son responsables de


muchos tipos de movimiento celular. La miosina es una protena que convierte
ATP en energa mecnica, siendo un motor molecular.
Contraccin muscular: existen tres tipos de clulas musculares (msculo
esqueltico, msculo cardaco y msculo liso)
Los msculos esquelticos son haces de fibras musculares (clulas
individuales grandes), la mayor parte de su citoplasma est constituido por
miofibrillas (haces cilndricos de filamentos gruesos de miosina y filamentos
delgados de actina). Cada miofibrilla es una cadena de unidades contrctiles,
llamadas sarcmeros.
Los sarcmeros estn compuestos de varias regiones diferenciadas:

Linea Z: delimita cada sarcmero, es el sitio de unin de la actinina con la


actinina adyacente. Est dentro de la banda I. Contiene -actinina

Banda I: banda claras. Contienen solo filamentos de actina.

Banda A: banda oscura. Contienen filamentos de miosina y de actina en su


regin perifrica y slo miosina en el centro (zona H).

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Lnea M: zona media donde los filamentos de miosina se unen con los
filamentos de miosina adyacente, divide la zona H. Es el centro del
sarcmero.

Los filamentos de actina se unen por sus extremos protuberantes a la lnea Z.


Otras dos protenas, la titina y la nebulina, contribuyen a la estructura y
estabilidad del sarcmero. La titina es una protena extremadamente larga, y se
extienden molculas desde la lnea M hasta la lnea Z, manteniendo los filamentos
de miosina centrados en el sarcmero y actuando como resorte, recuperando la
longitud de la miofibrilla despus de la contraccin muscular. Los filamentos de
nebulina estn asociados con la actina y regulan el ensamblaje de los filamentos
de actina, determinando su longitud.
Durante la contraccin muscular, cada sarcmero se encoge, acercando las
lneas Z. La amplitud de la banda A no vara, pero la banda I y la zona H casi
desaparecen por completo. Esto ocurre porque los filamentos de actina y miosina
se deslizan uno sobre otro, por lo que los filamentos de actina ocupan la banda A y
la zona H.
La base molecular de esta interaccin es la unin de la miosina a los
filamentos de actina, lo que permite a la miosina funcionar como un motor que
dirige el desplazamiento de los filamentos. Debido a que los monmeros de actina
estn orientados en la misma direccin, los filamentos presentan una polaridad
diferenciada, la cual es importante para establecer una direccin nica en el
movimiento de la miosina respecto a la actina. La mayor separacin de los
filamentos en los haces contrctiles permite a la miosina interaccionar con los
filamentos de actina.
La miosina II, presente en el msculo, es una protena muy grande, constituida
por dos cadenas pesadas y dos cadenas ligeras. Cada cadena pesada consta de
una cabeza globular y una cola larga en -hlice. Las colas de dos cadenas
pesadas se enrollan una alrededor de la otra para formar un dmero y dos cadenas
ligeras se asocian con el cuello de cada regin de la cabeza para formar una
molcula completa.
Los filamentos del msculo estn constituidos por varios cientos de molculas
de miosina, unidas por interacciones entre sus colas, en una disposicin paralela
escalonada. Las cabezas globulares de miosina se unen a la actina, la miosina
mueve sus grupos de cabeza a lo largo del filamento de actina en la direccin del
extremo protuberante. Este movimiento desliza los filamentos de actina desde
ambos lados del sarcmero hacia la lnea M.

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Adems de unirse a la actina, las cabezas de miosina fijan e hidrolizan ATP, el


cual proporciona la energa para dirigir el deslizamiento de los filamentos. La
hidrlisis del ATP provoca repetidos ciclos de interaccin entre las cabezas de la
miosina y la actina.
1. La miosina, en ausencia de ATP, est unida a la actina.
2. La unin de ATP disocia el complejo miosina-actina.
3. La hidrlisis del ATP induce un cambio conformacional en la miosina.
Este cambio afecta a la regin del cuello de la miosina que une las
cadenas ligeras, que acta como un brazo de palanca desplazando la
miosina 5nm.
4. Los productos de la hidrolisis (ADP + P i) permanecen unidos a la cabeza
de miosina, la cual se vuelve a unir al filamento de actina en una nueva
posicin, liberando Pi y ADP.
5. La cabeza de miosina adopta de nuevo su conformacin inicial.
La contraccin del msculo esqueltico es disparada por impulsos nerviosos
que estimulan la liberacin de calcio desde el retculo sarcoplsmico, esto
incrementa notablemente la concentracin de calcio en el citosol, donde es muy
baja. ste aumento es la seal para la contraccin muscular, interviniendo dos
protenas unidas a los filamentos de actina: la tropomiosina y la troponina.
En el msculo estriado, cada tropomiosina se une a la troponina, la cual es un
complejo de tres polipptidos: TnI (inhibitorio), TnC (de unin a Ca +2) y TnT (de
unin a la tropomiosina). Cuando la concentracin de calcio es baja, el complejo
tropomiosina-troponina bloquea la interaccin de casi todas las actinas con los
grupos de cabeza de miosina. A altas concentraciones, la unin de calcio con la
troponina C altera la disposicin del complejo, dejando expuesto los sitios de unin
a la miosina y permitiendo el acceso de las cabezas de miosina.
En el msculo liso la contraccin se regula principalmente por la fosforilacin de
una de las cadenas ligeras de la miosina, la cadena reguladora, mediante la
enzima quinasa de la cadena ligera de la miosina, la cual est regulada por la
asociacin con la protena de unin a calcio, calmodulina.
1. El aumento del calcio citoslico promueve la unin de la calmodulina a la
quinasa de cadena ligera de la miosina (MLCK).
2. El complejo calmodulina/MLCK fosforila la cadena ligera reguladora de la
miosina II, provocando que la miosina se active.

sta fosforilacin tiene dos efectos: promover el ensamblaje de la miosina en


filamentos y aumentar la actividad cataltica de la miosina.
Contraccin no muscular:

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o Citocinesis: es la divisin de una clula en dos tras la mitosis. Hacia el final


de la mitosis, un anillo contrctil formado por filamentos de actina y miosina II
se ensambla por accin de una miosina unida a la membrana unida justo
debajo de sta. Al contraerse, tira progresivamente de la membrana
plasmtica hacia dentro, estrangulando la clula por el centro y dividindola
en dos. El grosor del anillo permanece constante mientras se contrae, lo que
implica que los filamentos de actina se desensamblan a medida que avanza
la contraccin. Tras la divisin el anillo de disgrega por completo.
Las miosinas no musculares, por ejemplo protenas de miosina I, contienen un
grupo globular que forma la cabeza que acta como un motor molecular, pero
carecen de colas largas. En lugar de formar dmeros, sus colas se unen a otras
estructuras, como vesculas u orgnulos. El movimiento de la miosina I a lo largo
de un filamento de actina puede entonces transportar la carga que lleve unida.
Otra funcin es la formacin de los brazos laterales que unen la actina a la
membrana plasmtica en las microvellosidades intestinales, donde puede mover la
membrana a lo largo de los haces de actina hacia la punta de la microvellosidad.
Al menos otras 12 clases de miosinas no musculares han sido identificadas,
pueden tener una o dos cabezas. Las miosinas V y VI estn relacionadas con el
movimiento de los orgnulos, mientras que otras estn relacionadas con funciones
sensoriales (miosina III: visin; miosina VI y VII: audicin). La miosina VI tiene la
particularidad de que se mueve hacia los extremos puntiagudos de los filamentos
de actina. Otras miosinas no participan en el transporte sino en la reorganizacin
de los filamentos de actina.
Varios ejemplos del movimiento celular son los movimientos de las amebas, la
migracin de clulas embrionarias, la invasin de tejidos por los glbulos blancos
para combatir una infeccin, la migracin de las clulas implicadas en la
cicatrizacin, la fagocitosis, la extensin de las prolongaciones de las clulas
nerviosas durante el desarrollo del sistema nervioso, y la propagacin de clulas
cancerosas durante la metstasis de los tumores malignos.
La extensin del frente de avance implica la ramificacin y polimerizacin de
los filamentos de actina. Por ejemplo, la inhibicin de la polimerizacin de actina
bloquea la formacin de extensiones de la superficie celular. El proceso que
subyace la extensin de las prolongaciones celulares es la fuerza de la
polimerizacin de filamentos de actina contra la membrana celular en el frente de
avance.

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Las clulas se desplazan en respuesta a seales de otras clulas o del


ambiente. Las seales que estimulan el movimiento celular activan receptores en
una pequea rea de la membrana celular, dando lugar al reclutamiento de
protenas de membrana y a la formacin de lpidos especializados en esta rea.
Estas protenas y lpidos, reclutan a las protenas de unin a la actina (Arp2/3, su
activador, el complejo WASP/Scar y las protenas de unin a los extremos
protuberantes que conectan los filamentos con la membrana). A medida que los
extremos protuberantes de los filamentos de actina en el frente de avance crecen
y se ramifican, los extremos puntiagudos son desensamblados por accin de la
ADF/cofilina. Los monmeros de ADP-acina se transportan hacia los extremos
protuberantes por accin de la twinfilina y se reactivan a travs del intercambio de
ADP/ATP mediado por la profilina. A medida que se extienden los nuevos
microfilamentos en el proceso celular en crecimiento, los microtbulos y los
nuevos microfilamentos proporcionan vas para el envo de vesculas y protenas
necesarias para una extensin continuada, como son las protenas encargadas de
formar fibras de estrs inmediatamente detrs del frente de avance (protenas
empaquetadoras de actina) y como las protenas de adhesin focal: talina y
vinculina.
La adhesin celular a la superficie requiere una reconstruccin del sustrato
celular o de las adhesiones clula-clula, que, para clulas de movimiento lento,
como clulas epiteliales o los fibroblastos, la adhesin implica la formacin de
adherencias focales.
La reconstruccin de las adhesiones focales se hace en dos pasos:
1. La aparicin de pequeos complejos focales que contienen pocos
filamentos de actina adheridos a integrinas
2. El crecimiento de dichos complejos focales para dar contactos focales
maduros.
La vinculina y la talina son activadas mediante el contacto con los lpidos de la
membrana. A su vez, activan integrinas con los filamentos de actina.
El estadio final de la migracin celular, la retraccin del extremo de arrastre,
implica la accin de las protenas de unin a GTP de la familia ARF y Rho, que
regulan la degradacin de las adhesiones focales existentes y estimulan la
endocitosis de la membrana en el extremo de arrastre.

Filamentos intermedios

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Son agrupaciones de protenas fibrosas de aproximadamente 8nm de


dimetro que no estn directamente implicados en los movimientos celulares, sino
que le confieren resistencia mecnica a las clulas y los tejidos y crean un
armazn en el que pueden tener lugar diversos procesos celulares.
Los filamentos intermedios suelen ser ms estables que los filamentos de
actina o los microtbulos y no tienen su comportamiento dinmico. Sin embargo,
las protenas de filamentos intermedios suelen ser modificadas por fosforilacin,
que puede regular su ensamblaje y desensamblaje. Por ejemplo, cuando se
fosforilan las lminas nucleares, que da como resultado su desensamblaje y la
disgregacin de la envuelta nuclear durante la mitosis; o cuando se fosforila la
vimentina, que puede llevar a su desensamblaje y reorganizacin durante los
procesos de divisin o migracin celular.
Estructura
Los filamentos intermedios estn compuestos por ms de 65 protenas que se
expresan en distintos tipos de clulas, clasificadas en seis grupos distintos.

Tipos I (cidas) y II (neutras/bsicas): son queratinas. Cada grupo est


constituido por aproximadamente 15 protenas diferentes, que se expresan
en las clulas epiteliales. Algunas queratinas (duras) son constituyentes del
pelo, uas y cuernos; otras (blandas) son abundantes en el citoplasma de
las clulas epiteliales, expresndose queratinas diferentes en los distintos
tipos diferenciados de clulas.
Tipo III: incluyen a la vimentina, que se encuentra en diferentes tipos de
clulas (fibroblastos, clulas de msculo liso y glbulos blancos). La
vicentina forma una red que se extiende desde el ncleo hacia la periferia.
Otra protena, la desmina, se expresa en las clulas musculares, donde
conecta los discos Z de los elementos contrctiles individuales.
Tipo IV: incluyen a las tres protenas de neurofilamentos: NF-L, NF-M, NFH, que forman los filamentos intermedios de muchos tipos de neuronas
maduras. Otra protena, la -internexina, se expresa en una etapa anterior
del desarrollo neuronal, previa a la expresin de las NF.
Tipo V: son las lminas nucleares.
Tipo VI: incluyen a las nestinas, las cuales se expresan durante el
desarrollo embrionario en diversos tipos de clulas madre del sistema
nervioso central. Difieren de otros filamentos intermedios en que solo
polimerizan si estn presentes en la clula otros filamentos intermedios. A
menudo se clasifican como pertenecientes al tipo IV.

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A pesar de su gran variedad, todas presentan una organizacin estructural


comn: todas tienen un dominio en -helice como eje central de aproximadamente
310 a.a (350 en las lminas nucleares). Este dominio est flanqueado por
dominios N y C terminales, que varan en secuencia, tamao y estructura
secundaria.
Los dominios centrales juegan un papel fundamental en el ensamblaje de los
filamentos, mientras que los dominios de cabeza y cola determinan las funciones
especficas de las protenas de los filamentos.
El ensamblaje requiere interacciones entre los tipos especficos de protenas
de filamentos intermedios. Por ejemplo, los filamentos de queratina se ensamblan
a partir de heterodmeros que contienen una protena de tipo I y otra de tipo II. Las
protenas de tipo III se pueden ensamblar en filamentos constituidos por un solo
polipptido o por dos protenas diferentes. Sin embargo, las protenas de tipo III no
forman copolmeros con las queratinas. La -internexina puede ensamblarse en
filamentos consigo misma, mientras que las tres NF copolimerizan para formar
heterodmeros.
Ensamblaje
1. Se forman dmeros en los cuales los dominios de eje central de dos
cadenas estn enrollados en una estructura de espiral similar a la de las
cadenas pesadas de la miosina II.
2. Los dimeros se asocian de un modo escalonado antiparalelo para formar
tetrmeros, que se ensamblan extremo con extremo para formar
protofilamentos. Como se ensamblan antiparalelamente, los extremos son
equivalentes y apolares, a diferencia de los microfilamentos y los
microtbulos.
Funcin
Los filamentos normalmente no son muy rgidos, pero se endurecen y resisten
la rotura cuando se someten a un estrs elevado. Por lo tanto, recientemente se
ha descubierto que su funcin principal es conferir resistencia al citoesqueleto de
las clulas en los tejidos de los organismos multicelulares, donde estn sujetos a
una gran variedad de tensiones mecnicas que no afectan a las clulas en el
ambiente de una placa de cultivo.
Si por una mutacin, por ejemplo, se hace imposible que se formen filamentos
normales de queratina o los neurofilamentos de las motoneuronas, se pueden
desarrollar alteraciones graves en la piel (la cual desarrollara ampollas bajo un
roce leve), o enfermedades como esclerosis lateral amiotrfica, respectivamente.

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Organizacin intracelular
Los filamentos intermedios forman una red en el citoplasma de la mayora de
las clulas, extendindose a partir de un anillo que rodea al ncleo hasta la
membrana plasmtica. Los filamentos de queratina y de vimentina se fijan a la
envuelta nuclear, con la funcin de posicionar y anclar al ncleo. Tambin pueden
asociarse con la membrana plasmtica y con otros elementos del citoesqueleto.
Por esto, proporcionan un andamiaje que integra los componentes del
citoesqueleto y organiza la estructura interna de la clula.
Los filamentos de queratina estn fuertemente anclados a la membrana en dos
reas especializadas de contacto:

Desmosomas: uniones entre clulas adyacentes, en las que los contactos


clula-clula estn mediados por protenas transmembrana relacionadas
con las cadherinas desmosmicas (desmoglena y desmocolina). En el lado
citoplasmtico los desmosomas se asocian con una placa densa de
protenas intracelulares, a la que se anclan los filamentos de queratina.
Estos anclajes estn mediados por la desmoplaquina, la cual est unida a
las cadherinas mediante placofilina y placoglobina.
Hemidesmosomas: uniones entre las clulas epiteliales y el tejido conectivo
subyacente, en la que los filamentos de queratina se unen a las integrinas
-6 y -4 a travs de plectina, BP180 (una protena transmembrana) y
BP230.

Los filamentos de queratina anclados a ambos lados de los desmosomas


sirven como un nexo mecnico entre las clulas adyacentes de una capa epitelial,
lo que proporciona estabilidad mecnica a todo el tejido. A su vez, algunas
plaquinas unen los filamentos intermedios a otros elementos del citoesqueleto. La
plectina, por ejemplo, se une a todos los componentes del citoesqueleto, por lo
que puede proporcionar puentes. Estas uniones incrementan la estabilidad
mecnica de la clula.
La desmina y los neurofilamentos (dos tipos de filamentos intermedios),
desempean un papel especializado en el msculo y en las clulas nerviosas,
respectivamente. La desmina conecta los ensamblajes individuales de actinamiosina de las clulas musculares entre si y a la membrana plasmtica,
vinculando la accin de los elementos contrctiles individuales, mientras que los
neurofilamentos le dan soporte mecnico y estabilizan otros elementos del
citoesqueleto en los axones, principalmente en las motoneuronas.

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Microtbulos
Son varillas rgidas y huecas que, al igual que los filamentos de actina, los
microtbulos son estructuras dinmicas que estn continuamente ensamblndose
y desensamblndose en la clula. Intervienen en la determinacin de la forma
celular y en diversos movimientos celulares, incluyendo algunas formas de
locomocin celular, el transporte intracelular de orgnulos y la separacin de los
cromosomas durante la mitosis.
Estructura y ensamblaje
Los microtbulos estn compuestos exclusivamente de una protena globular:
la tubulina. sta es un dmero constituido por dos polipptidos de 55kDa, y
tubulina, adems, un tercer tipo de tubulina, la -tubulina se localiza
especficamente en el centrosoma, donde desempea un papel clave en el inicio
del ensamblaje de los microtbulos.
Los dmeros de y tubulina polimerizan para formar microtbulos, que estn
constituidos por 13 protofilamentos ensamblados alrededor de un centro hueco.
Los protofilamentos, que estn constituidos por un conjunto de dmeros de
tubulina dispuestos cabeza con cola, se disponen en paralelo. Como
consecuencia, los microtbulos tambin estn polarizados: tienen un extremo
ms, de crecimiento rpido y un extremo menos, de crecimiento lento. Esta
polaridad determina la direccin del movimiento a lo largo de los microtbulos.
Los dmeros de tubulina pueden despolimerizar al igual que polimerizar, por lo
que los microtbulos pueden sufrir ciclos de ensamblaje y desensamblaje rpidos.
Tanto la como la tubulina se unen a GTP, que regula la polimerizacin. El GTP
unido a -tubulina se hidroliza a GDP durante o justo despus de la
polimerizacin, sta hidrolisis disminuye la afinidad de la tubulina por las
molculas adyacentes.
Los microtbulos tambin tienen un intercambio rotatorio, las molculas de
tubulina unidas a GTP se liberan del extremo menos y son reemplazadas por la
adicin de tubulina unidas a GTP en el extremo ms. La hidrlisis de GTP en los
microtbulos produce una inestabilidad dinmica, en la que los microtbulos
individuales alternan entre ciclos de crecimiento y de acortamiento. sta
inestabilidad depende de la velocidad de adicin de la tubulina respecto a la
velocidad de hidrlisis de GTP.
Los microtbulos en la clula tienen una vida media de solo varios minutos.
sta rpida renovacin de los microtbulos es importante para el remodelado del
citoesqueleto durante la mitosis. Debido a su importante papel durante la divisin

~ 14 ~

Laura
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celular, los frmacos que afectan el ensamblaje de microtbulos, bien sea


inhibiendo la polimerizacin o estabilizndolos, tienen un gran efecto en el
tratamiento del cncer.
Disposicin en la clula
La mayora de los microtbulos se extienden hacia fuera desde el centrosoma,
que se localiza junto al ncleo cerca del centro de las clulas interfsicas. Durante
la mitosis, los microtbulos se extienden a partir de centrosomas duplicados para
formar el huso mittico. Como las clulas vegetales no poseen centrosomas
organizados, los microtbulos se extienden hacia fuera desde el ncleo.
El centrosoma est definido como un centro de organizacin de microtbulos,
en el que se unen los extremos menos de stos. La protena clave en los
centrosomas es la -tubulina, la cual nuclea el ensamblaje de los microtbulos.
ste tipo de tubulina est asociada con ocho o ms protenas diferentes con una
estructura en forma de anillo, llamada complejo del anillo de -tubulina. Los
centrosomas estn constitudos por un par de centriolos, dispuestos en forma de
L, rodeados por una matriz centrosomal amorfa.
Los centriolos son estructuras cilndricas compuestos por nueve tripletes de
microtbulos (, y -tubulina) y son necesarios para las funciones organizadoras
del centrosoma y la tasa de renovacin de microtbulos, sin embargo, no se
encuentran en todas las clulas. Tienen una alta polaridad, con una estructura
proteica en forma de rueda de carro en un extremo y varios tipos de
prolongaciones que se extienden desde el otro extremo. stas prolongaciones
(satlites y apndices) interaccionan con protenas especficas en la matriz del
centrosoma. La -tubulina est asociada a la luz del centriolo. Las fibras de
centrina se extienden desde los microtbulos del triplete y se conectan con el otro
centriolo.
Sin embargo, la clula puede ensamblar microtbulos en ausencia de
centrosomas, pues la -tubulina se encuentra tambin en el citosol.
Una vez ensamblados, los microtbulos pueden ser liberados del centrosoma
para organizarse en otro lugar de la clula.
Estabilidad y protenas asociadas
La estabilidad de los microtbulos se modifica a travs de modificaciones posttraduccionales amplias de la tubulina y por interaccin de los microtbulos con
protenas asociadas a stos (MAP). Entre las modificaciones post-traduccionales
de las tubulinas, tenemos:

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Fosforilacin.
Acetilacin.
Palmitolacin.
Escisin de residuos de tirosina en el extremo carboxilo.
Adicin de varios residuos de glutamina o glicina.
Estos cambios crean sitios de unin especfica de molculas MAP. De forma
similar a los microfilamentos, algunas MAP crean caperuzas en los extremos de
los microtbulos, mientras que otras provocan su desensamblaje. Otras dirigen a
los microtbulos en crecimiento a otras localizaciones, como la membrana
plasmtica, mediante la unin a la tubulina/GTP de los extremos positivos.
La clula controla la estabilidad de los microtbulos fosforlilando MAPs.
Algunos ejemplos de las MAP son la MAP-1, MAP-2, MAP-1C (la cual es una
protena motora que se desplaza hacia el extremo menos) tau (aislada en
neuronas, principal componente de las lesiones cerebrales del alzheimer) y MAP-4
(presente en todos los tipos celulares no neuronales).
Motores
Los microtbulos son responsable del transporte intracelular y el
posicionamiento de las vesculas, la protusin de los axones de las neuronas, la
separacin de los cromosomas en la mitosis y el batir de cilios y flagelos. Los
miembros de dos familias de protenas motoras (las quinesinas y las dinenas) son
los responsables de impulsar diversos movmientos en los que participan los
microtbulos.
Estas protenas se mueven a lo largo de los microtbulos en direcciones
opuestas (las quinesinas hacia el extremo mas y las dinenas hacia el extremo
menos) La dinena es muy abundante en los cilios.
La quinesina I es una protena de 380kDa, constituida por dos cadenas
pesadas y dos cadenas ligeras. Las cadenas pesadas tienen regiones largas de helice que se enrollan una alrededero de la otra en una estructura de hlice
enrollada. Los dominios de cabeza N-terminal de las cadenas pesadas son los
dominios motores, que se unen tanto a los microtbulos como al ATP, cuya
hidrlisis produce la energa necesaria para el movimiento. La cola de la molcula
de quinesina est constituida por las cadenas ligeras unidas a los dominios Cterminales de las cadenas pesadas. Esta region es la responsable de la unin a
otros componentes, como vesculas y orgnulos. Hay 45 quinesinas conocidas en
el ser humano. A pesar de que la mayora se mueve hacia el extremo mas,
algunas se mueven hacia el extremo menos (stas tienen dominios motores Cterminales) y tres quinesinas no se mueven en absoluto (cuyos dominios motores

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Laura
Mendoza

se encuentran en el centro de la cadena pesada), pero se unen a la tubulina para


anclar los microtbulos a otras estructuras.
La dinena es una molcula extremadamente grande de 2000kDa,
constituida por dos o tres cadenas pesadas unida con un nmero variable de
polipptidos ligeros. Las cadenas pesadas forman dominios globulares motores de
unin a ATP que son los responsables del movimiento. En muchas ocasiones la
dinena trabaja con una protena llamada dinactina, para transportar mercanca a
larga distancia. Existen al menos dos tipos de dinenas citoplasmticas y varios
tipos de dinenas axonmicas, y diferentes dinenas citoplasmticas pueden
transportar mercancas diferentes.
Los microtbulos y sus protenas motoras tambin posicionan los orgnulos
con membrana dentro de la clula. El retculo endoplasmtico se extiende hacia la
periferia celular en asociacin con los microtbulos, si esto no fuese asi, se
retraera hacia el centro de la clula. De forma similar, ubica a los lisosomas
alejados del centro de la clula. Otro ejemplo es la ubicacin del aparato de golgi
en el centro celular, si los microtbulos se disgregan (por farmacos o mitosis), el
golgi se rompe en pequeas vesculas que se dispersan por el citoplasma.
Cuando los microtbulos se vuelven a formar, el Golgi tambin lo hace y las
vesculas son transportadas al centro de la clula por la dinena.
Cilios y flagelos
Son prolongaciones de la membrana plasmtica constituida por microtbulos.
Ambas estructuras eucariticas son muy similares, cada una con un dimetro de
aproximadamente 0,25m.
Los cilios se encuentran en casi todas las clulas animales, muchas de las
cuales estn recubiertas por numerosos cilios de aproximadamente 10m de
longitud. Ellos baten coordinadamente de atrs hacia adelante y una funcin muy
importante es el movimiento de los fluidos y el mucus sobre la superficie de las
capas delas clulas epiteliales, por ejemplo, las clulas ciliadas que recubren el
tracto respiratorio, que lo limpian de mucus y polvo. Los flagelos, por otra parte,
tienen una longitud de hasta 200m con un tipo de batido ondulatorio.
La estructura fundamental de cilios y flagelos es el axonema, constituido por
microtbulos y sus protenas asociadas. Los microtbulos se disponen en un
patrn de 9 + 2 en el que un par central de microtbulos se encuentra rodeado
por nueve dobletes de microtbulos exteriores. Los dos microtbulos de cada
doblete son distintos, uno, llamado microtbulo A est compuesto por 13
protofilamentos; el otro, llamado microtbulo B, est compuesto por 10 u 11
protofilamentos, unidos al tbulo A. Los dobletes exteriores se conectan a los

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Mendoza

microtbulos centrales mediante espinas radiales, y entre s mediante puentes


formados por una protena llamada nexina. Adems, a cada tbulo A estn unidos
dos brazos de dinena, cuya actividad motora dirige el batido de cilios y flagelos.
Los extremos menos de los microtbulos de cilios y flagelos estn unidos a un
cuerpo basal que tiene una estructura similar a la del centriolo y que contiene
nueve tripletes de microtbulos. Estos cuerpos basales sirven para iniciar el
crecimiento de los microtbulos del axonema, y para anclar cilios y flagelos a la
superficie celular.
Los movimientos de los cilios y flagelos se producen por el deslizamiento de
los dobletes externos, uno respecto al otro, impulsados por la dinena. La base de
la dinena se une a los tbulos A mientras que sus grupos de cabeza se unen al
tbulo B del doblete adyacente.El movimiento de la cabeza de dinena hacia el
extremo menos provoca que el tbulo A de un doblete se deslice hacia el extremo
basal del tbulo B adyacente.
Reorganizacin durante la mitosis
El conjunto de microtbulos interfsicos se disgrega y las subunidades libres
de tubulina se ensamblan para formar el huso mittico, responsable de la
segregacin de los cromosomas hijos. Esta reestructuracin es dirigida por la
duplicacin del centrosoma para formar dos centros organizadores separados en
polos opuestos del huso mittico.
Los centrosomas se duplican en las clulas interfsicas pero permanecen
juntos a un lado del ncleo hasta el comienzo de la mitosis. A medida que la clula
entra en mitosis, la dinmica de ensamblaje y desensamblaje de los microtbulos
cambia drsticamente.
1. La velocidad de desensamblaje aumenta cerca de diez veces, lo que
origina una despolimerizacin general.
2. El nmero de microtbulos que emana de los centrosomas aumenta
entre cinco y diez veces
La formacin del huso mittico implica la estabilizacin selectiva de algunos
microtbulos que irradian desde el centrosoma. Estos son de tres tipos:

Microtbulos cinetocricos: se unen a los cromosomas condensados de las


clulas en sus centrmeros, que estn asociados a protenas especficas.
Microtbulos cromosmicos: se conectan con los extremos de los
cromosomas mediante la cromoquinesina.
Microtbulos polares: no se unen a los cromosomas, sino que se estabilizan
al solaparse entre s en el centro de la clula.

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Mendoza

Microtbulos astrales: se extienden desde los centrosomas hacia la


periferia de la clula, con sus extremos ms libres.

En la anafase A, donde los cromosomas se mueven hacia los polos del ster
sobre los microtbulos del cinetcoro, la dinena est asociada con los cinetcoros
y puede jugar un papel en el desplazamiento hacia los polos, al igual que la
quinesina que se dirige al extremo negativo. Los microtbulos cinetocricos se
acortan a medida que avanza el movimiento cromosmico y su desensamblaje y
acortamiento, as como el de los microtbulos cromosmicos est mediado por las
quinesinas de motor cntrico que actan como enzimas despolimerizantes.
En la anafase B se separan los polos del huso, lo cual est acompaado por la
elongacin de los microtbulos polares, los cuales se deslizan uno sobre otros,
separando los polos del huso. ste movimiento resulta de la accin de varias
quinesinas, que forman enlaces cruzados con los microtbulos y los desplazan,
alejndolos del polo del huso. Los polos del huso son separados tambin por los
microtbulos astrales, este movimiento implica la accin de la dinena anclada
sobre los microtbulos astrales. Simultneamente se despolimerizan los
microtbulos astrales por parte de las quinesinas de motor cntrico, dando lugar a
la separacin de los polos del huso acromtico y su desplazamiento hacia la
periferia celular, antes de la formacin de las dos clulas hijas.

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Mendoza

Ciclo Celular
Todas las clulas se reproducen mediante su divisin en dos, cada clula
parental dando lugar a dos clulas hijas al final de cada ciclo de divisin. stas
clulas hijas pueden crecer y dividirse, dando lugar a una poblacin a partir del
crecimiento y la divisin de una nica clula parental.
La divisin ha de ser regulada y coordinada con el crecimiento celular y la
replicacin del ADN. En las clulas eucariotas, la progresin a lo largo del ciclo
celular es controlada por protenas quinasas. En eucariotas superiores, adems,
est controlada por factores de crecimiento.
El ciclo de divisin consiste en cuatro procesos coordinados: crecimiento
celular, replicacin del ADN, distribucin de los cromosomas duplicados a las
clulas hijas y divisin celular. Sin embargo, el ciclo celular se divide en dos fases
fundamentales:

Mitosis: es la divisin del ncleo, corresponde a la separacin de los


cromosomas hijos y termina en la divisin celular (citocinesis). Ambas
duran aproximadamente 1h.
Interfase: es el intervalo entre dos mitosis. Los cromosomas se
descondensan y se distribuyen por el ncleo. En esta fase es cuando
ocurre el crecimiento celular y la replicacin del ADN.

La interfase, a su vez, se divide en tres etapas:

G1: (11h. 2n) corresponde al intervalo entre la mitosis y el comienzo de la


replicacin del ADN. La clula es metablicamente activa y est creciendo,
pero no se replica su ADN.
S: (8h. 2-4n) es cuando se replica el ADN.
G2: (4h. 4n) prosigue el crecimiento y se sintetizan protenas en preparacin
para la mitosis.

En cultivo, las clulas humanas se dividen aproximadamente cada 24h, sin


embargo las clulas embrionarias se dividen cada 30minutos aproximadamente
pues no crecen, es decir, no tienen fase G1 y G2. Tambin hay clulas, como las
neuronas, que cesan su divisin. Y otras que solo se dividen para reemplazar la
prdida de las clulas por muerte celular o lesin. Estas clulas salen de G 1 para
entrar en un estado de reposo llamado G 0 en el que son activas metablicamente
pero no proliferan a no ser que sea requerido y haya una seal para ello.
Regulacin del ciclo celular: La progresin de las clulas a travs del ciclo se
regula por seales extracelulares, as como por seales internas que supervisan y

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coordinan los diversos procesos. La coordinacin de los procesos se consigue


mediante una serie de puntos de control en las distintas fases.
Uno de estos puntos de control se encuentra en la fase G 1 y se conoce
como punto de restriccin, regulado por factores de crecimiento. En ausencia de
los factores, la clula en vez de pasar a la fase S entra en un estado de G 0. Sin
embargo, una vez pasado el punto de restriccin, la clula continuar con el ciclo
incluso en ausencia de nutrientes.
Los oocitos de los vertebrados permanecen en G 2 durante varias dcadas
hasta que se activa la fase M por estimulacin hormonal.
Puntos de control
Para que la clula, por ejemplo, no entre en mitosis antes de copiar todo el
genoma, existen puntos de control que no permiten el paso a otra fase hasta que
los eventos de la fase presente no se completen.
Los puntos de control de daos al ADN detectan secuencias de ADN daado o
replicado parcialmente y coordinan la progresin del ciclo celular para completar la
replicacin o reparar el ADN. Estos puntos de control se encuentran en las tres
fases de la interfase.
Al final de la mitosis hay un punto de control importante que supervisa que los
cromosomas se alineen de manera correcta en el huso mittico, lo que asegura
que se distribuya un juego completo de cromosomas a cada clula hija.
El genoma solo se replica una vez en cada ciclo celular, para controlar que no
se reinicie la replicacin del ADN que ya ha sido replicado antes de la mitosis se
recurre a la accin de una familia de protenas MCM que se unen a los orgenes
de replicacin mediante las protenas ORC (complejo de reconocimiento del
origen). Las protenas MCM se controlan a travs de los factores licenciadores
que permiten que se inicie la replicacin. MCM solo son capaces de unirse al ADN
durante G1, en la fase S, cuando se inicia la transcripcin, son desplazadas del
origen. La asociacin de MCM durante las fases S, G 2 y M est bloqueada por
protenas quinasas.
Protenas quinasas
Factor promotor de la maduracin, o MPF es un regulador general del paso de
G2 a M. Est compuesto por dos subunidades: cdk1 y ciclina B. La ciclina B es una
subunidad reguladora que se requiere para la actividad cataltica de cdk1. MPF
puede ser regulado por la fosforilacin y desfosforilacin de cdk1.

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Laura
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1. Cdk1 forma complejos con la ciclina B en G2.


2. Cdk1 es fosforilada en la treonina-161, en la tirosina-15 y la protena
quinasa adyacente, wee1, que inhibe a cdk1 y hace que se acumulen
complejos cdk1/ciclina inactivos.
3. El complejo se activa gracias a la desfosforilacin de la thr-14 y la tyr-15
por una protena fosfatasa llamada Cdc25.
4. La protena cdk1 fosforila varias protenas diana que inician la fase M.
5. La actividad de MPF termina hacia el final de la mitosis por la
degradacin de la ciclina B por protelisis, inactivando el complejo, lo
que lleva a la clula a salir de mitosis, sufrir citocinesis y volver a la
interfase.
Los ciclos celulares no se controlan solamente por mltiples ciclinas sino por
mltiples protenas quinasas llamadas Cdk (protenas dependientes de ciclina),
que se asocian con ciclinas para llevar a cabo la progresin entre las fases del
ciclo.
Transiciones
En levaduras

START (G1): Cdk1 con ciclinas G1 o Clns (1, 2, 3).


A travs de S: Cdk1 con Clb5 y Clb6
De G2 a M: Cdk1 junto a ciclinas de tipo B (Clb1, Clb2, Clb3 y Clb4).

En eucariotas superiores

A travs de G1: Cdk4 y Cdk6 con ciclina D.


Punto de restriccin G1: Cdk4 y Cdk6 con ciclina D y Cdk2/ciclina E.
De G1 a S: Cdk2 en asociacin con ciclina E.
A travs de S: Ckd2 con ciclina A1 y A2.
De S a G2: Cdk1 con ciclina tipo A.
A travs de G2 y de G2 a M: Cdk1 con ciclina tipo B (B1, B2, B3).

Sin embargo, clulas que carecen de cdk2, cdk4 y cdk6 pueden proliferar, pues
cdk1 puede unirse a todas las ciclinas y dirige la progresin del ciclo.
Regulacin de Cdk
1. Asociacin con ciclinas: sntesis y degradacin.
2. Fosforilacin activadora de la treonina cercana a la posicin 160 catalizado
por CAK (cdk7/cycH).
3. Fosforilacin inhibidora de la treonina 14 y de la tirosina 15 en N-terminal
catalizado por wee1.

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Laura
Mendoza

4. Asociacin con inhibidores de cdk (CKI): ink4 inhibe a cdk4-cdk6


(progresin G1); Cip/kip se unen a las ciclinas/cdk (stimula cdk4-6/cycD y
cdk1/cycB, inhibe cdk2/cycA-E)
Factores de crecimiento
En ausencia de factores de crecimiento las clulas no pueden rebasar el punto de
control en G1 y entran en el estado G 0, del cual sale al ser estimulados por los
factores de crecimiento.
La sntesis de la ciclina D1 se induce en respuesta a factores de crecimiento,
como resultado de la sealizacin Ras/Raf/MEK/ERK y la cycD sigue siendo
sintetizada mientras los factores de crecimiento estn presentes. Los niveles de
cycD descienden bruscamente en ausencia de los factores de crecimiento pues
sta se degrada fcilmente, lo cual parece ser una seal para entrar en la fase de
reposo.
Rb, una protena sustrato de cdk4-6/cycD, es un gen supresor de tumores pues
ralentiza la progresin a travs del ciclo. Adems, es importante en el
acoplamiento de la maquinaria del ciclo celular y la expresin de genes para la
progresin a travs de l y la sntesis de ADN. Rb es fosforilada por cdk4-6/cycD
en G1. En su estado poco fosforilado, Rb se une a los factores de transcripcin
E2F, los cuales estn unidos a sus secuencias diana; cuando se fosforila rb, se
disocia de E2F y se activa la transcripcin.
E2F estimula la sntesis de cycE, necesaria para entrar en la fase S. Adems,
cdk2/cycE es inhibido en G0 o G1 temprana mediante p27. Para eliminar la
inhibicin por p27, la sealizacin de ras/raf/MEK/ERK y PI 3-quinasa/akt reduce
la transcripcin de p27; a su vez, la sintesis de cycD provoca la unin de p27 a
cdk4-6/cycD, liberando a cdk2/cycE. Cdk2 fosforila p27 para que sea ubiquitinada,
activando el complejo. Tambin fosforila a Rb y la inactiva; cdk2/cycE inician la
fase S, activando MCM helicasa en los ori.
Puntos de control de lesiones en el ADN
Para mantener la integridad del genoma, se detiene la progresin del ciclo celular
en respuesta a ADN daado o incompletamente replicado. En estos puntos de
control se da el tiempo suficiente para que se repare el dao antes de continuar
con el ciclo.
Intervienen dos protenas quinasas, ATM y ATR. Ellas activan una va de
sealizacin que no solo induce la detencin del ciclo celular sino la activacin de
los mecanismos de reparacin y, en algunos casos, la apoptosis.

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Laura
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ATM se activa fundamentalmente por roturas de doble hebra, mientras que ATR lo
hace por roturas de la hebra sencilla o secuencias de ADN sin replicar. Tras su
activacin por una lesin en el ADN, fosforilan y activan las quinasas de los puntos
de control, chk2 y chk1, stas a su vez fosforilan e inhiben o inducen la
degradacin de las fosfatasas cdc25, necesarias para activar a cdk1 y cdk2 a
travs de los residuos fosforilados inhibitorios.
La detencin en G1 tambin est mediada por una protena llamada p53, que es
fosforilada por ATM y por Chk2. sta fosforilacin estabiliza a p53, evitando que se
degrade rpidamente. P53 es un factor de transcipcin que activa la transcripcin
del gen que codifica el inhibidor de cdk2/ciclina E, p21.
Fase M
Durante esta fase los cromosomas se condensan, la envuelta nuclear se
desintegra, el citoesqueleto se reorganiza para formar el huso mittico y los
cromosomas migran a los polos opuestos.
La mitosis se divide en cuatro etapas:
1. Profase:
Aparecen los cromosomas condensados, cada uno constituido por dos
cromtidas hermanas, las cuales estn entrelazadas durante S y G 2,
unidas a travs del centrmero.
Los centrosomas se separan y migran a lados opuestos del ncleo.
Se rompe la envoltura nuclear (excepto en levaduras, que tienen una
mitosis cerrada)
Prometafase: los microtbulos del huso mittico se anclan a los cinetcoros de
los cromosomas condensados. Los cromosomas se mueven hacia delante y
hacia atrs, posicionndose en la placa metafsica.
2. Metafase: los cromosomas se alinean en la mitad del huso.
3. Anafase: Se rompe la unin entre las cromtidas hermanas, que migran a
polos opuestos.
4. Telofase: los ncleos se regeneran y los cromosomas se descondensan.
La condensacin de la cromatina interfsica para dar lugar a los cromosomas
compactos de las clulas en mitosis permite que los cromosomas se desplacen
por el hiso mittico sin romperse y sin enredarse.
Las condensinas son protenas de mantenimiento estructural de la cromatina
(SMC), que junto a las cohesinas, contribuyen a la segregacin cromosmica de la
mitosis.

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Laura
Mendoza

Las cohesinas se unen al ADN en fase S y mantienen la unin de las comtidas


hermanas luego de la replicacin. A medida que la clula entra en fase M las
cohesinas son sustituidas por condensinas a lo largo del cromosoma, exceptuando
el centrmero. La fosforilacin por Cdk1 activa a las condensinas, lo que dirige la
condensacin cromatnica.
En la condensacin de la envuelta nuclear las membranas nucleares se
fragmentan, los complejos de poro nuclear se disocian y las lminas nucleares se
despolimerizan, por la fosforilacin de las lamininas. Cdk1 tambin fosforila
diversas protenas en la membrana nuclear interna y en el complejo de poro
nuclear.
Las protenas integrales de membrana nuclear son absorbidas en el retculo
endoplasmtico, que se mantiene intacta y se distribuye entre las clulas hijas. El
aparato de Golgi se fragmenta en pequeas vesculas que pueden ser absorbidas
por el retculo endoplasmtico o distribuidas directamente a las clulas hijas. La
degradacin del aparato de Golgi depende de la fosforilacin de protenas de la
matriz por cdk1, lo cual inhibe el acoplamiento y la fusin de vesculas.
La reorganizacin del citoesqueleto resulta de la inestabilidad de los microtbulos.
En la profase, la activacin de cdk1 provoca la separacin de los centrosomas.
Estos se desplazan haca sitios opuestos y comienzan a madurar, agrandndose y
reclutando -tubulina y otras protenas. La maduracin y la formacin del huso
dependen de protenas quinasa Aurora y Polo, localizadas en el centrosoma.
La tasa incrementada de renovacin de microtbulos resulta de la fosforilacin de
las protenas asociadas a microtbulos por la accin de cdk1, aurora y polo. El
nmero de microtbulos que emana de los centrosomas tambin aumenta.
Los microtbulos de los polos opuestos del huso se unen a los cinetcoros de las
cromtidas hermanas y el equilibrio de fuerzas que acta sobre los cromosomas
es lo que provoca que se alineen en la mitad del huso.
El paso de la metafase a la anafase est mediado por la activacin de la ubiquitina
ligasa del complejo promotor de la anafase/ciclosoma (APC/C). Los cinetcoros
libres dan lugar al ensamblaje y activacin de un complejo formado por protenas
Mad/Bub que inhiben a APC/C al unirse a cdc20. Una vez que todos los
cromosomas estn alineados, el complejo Mad/Bub se disocia, eliminando la
inhibicin por cdc20 y dando lugar a la activacin de APC, el cual ubiquitiniza a la
ciclina B, dando lugar a su degradacin y la inactivacin de cdk1. Adems, APC/C
ubiquitiniza a la securina, dando lugar a la activacin de la separasa, la cual

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Laura
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degrada una subunidad de la cohesina, rompiendo el enlace entre cromtidas


hermanas.
Citosinesis
Comienza en la anafase tarda y se desencadena por la inactivacin del cdk1, lo
que coordina la divisin nuclear con la divisin citoplasmtica de la clula. La
citosinesis se produce por un anillo contrctil de filamentos de actina y miosina II
que se forma debajo de la membrana plasmtica. La localizacin de este anillo
queda determinada por la posicin del huso, la clula se divide por un plano que
pasa a travs de la placa metafsica y perpendicular al huso. A medida que estos
filamentos se contraen, tiran de la membrana plasmtica, lo que hace que la clula
se estrangule y quede dividida en dos.
Meiosis
La meiosis es un ciclo celular especializado que reduce el nmero de cromosomas
a la mitad, dando lugar a cuatro clulas haploides en base a una clula diploide.
Esto se realiza mediante dos rondas consecutivas de divisin celular, que ocurren
tras una nica ronda de replicacin del ADN.
- Meiosis I: los cromosomas homlogos se emparejan unos con otros y luego
segregan a clulas hijas diferentes. Las cromtidas hermanas permanecen unidas,
por lo que las clulas hijas contienen un nico miembro de cada par cromosmico,
cada uno constituido por dos cromtidas hermanas.
La profase est dividida en leptoteno, zigoteno, paquiteno, diploteno y
diacinesis.
La recombinacin se inicia por roturas de doble hebra que se inducen en la
profase temprana meitica (leptoteno) por la accin de una endonucleasa llamada
Spo11. La sinapsis comienza en el zigoteno. Durante esta etapa, una estructura
proteica similar a una cremallera, llamada complejo sinaptonmico, se forma a lo
largo de los cromosomas apareados. Este complejo mantiene a los cromosomas
homlogos estrechamente unidos y alineados durante el paquiteno., donde
permanecen unidos en los lugares del entrecruzamiento (las quiasmas). En el
diploteno desaparecen los complejos sinaptonmicos y los cromosomas
homlogos se separan, menos en las quiasmas, las cuales son esenciales para
que se alineen correctamente en la metafase.
A diferencia de la mitosis, en la meiosis los cinetcoros estn adyacentes y
orientados en la misma direccin, por lo que los microtbulos de un lado del huso
se unen a las cromtidas hermanas. La anafase I comienza con la rotura de los

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Laura
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quiasmas por los que se mantienen unidos los cromosomas homlogos, los cuales
se separan. La meiosis II es similar a la mitosis normal.
Regulacin
La meiosis est regulada solo en dos puntos:

Diploteno: en esta etapa los cromosomas se descondensan y se transcribe


activamente y acumulan material de reserva, incluyendo ARN y protenas,
que se necesitan para mantener el desarrollo temprano del embrin. En los
humanos se reanuda la meiosis en respuesta a una estimulacin hormonal,
que activa a cdk1.

Cuerpo polar: la divisin celular tras la meiosis I es asimtrica, dando lugar a un


cuerpo polar pequeo y a un oocito grande.

Metafase II: el factor citosttico (CSF) es un factor citoplasmtico que


detiene la mitosis, una protena serina/treonina quinasa llamada Mos es un
componente fundamental del CSF y es esencial para mantener la actividad
de Cdk1/cycB (estimulando la sntesis de cycB y evitando su degradacin).
Las protenas quinasas MEK, ERK y Rsk modulan la accin de Mos. Rsk
fosforila la protena Emi2, Erp1, la cual inhibe a APC/C al unirse a cdc20.

Fecundacin
El espermatozoide se une a un receptor en la superficie del ovulo y se fusiona con
la membrana de ste, lo que provoca un aumento del calcio en el citoplasma del
vulo gracias a la activacin de la hidrlisis del fosfatdilinositol 4,5 bifosfato (PIP 2).
Esto induce la alteracin en la superficie que impide la entrada a ms
espermatozoides.
Los vulos que permanecen en la metafase II se mantienen ah por un inhibidor de
APC/C llamado Emi2/Erp1. Cuando se degrada la ciclina B y condensina se
completa la segunda divisin meitica, teniendo una citocinesis asimtrica y
produciendo un segundo cuerpo polar pequeo.
El ovulo fecundado (zigoto) contiene dos ncleos haploides (proncleos), cada
uno proveniente de un progenitor. Estos entran en fase S y replican su ADN
mientras migran el uno hacia el otro. Cuando se encuentran, el zigoto entra en la
fase M de su primera divisin mittica, las dos envueltas nucleares se rompen y
los cromosomas condensados de origen paterno y materno se alinean en un
mismo huso.

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Laura
Mendoza

Trminos de inters
Fuerza inica: energa que hace que las molculas se mantengan unidas.
Ortogonal: que est en un ngulo recto, perpendicular con respecto a otro eje.
Retculo sarcoplsmico: red especializada de membranas internas que
almacena una elevada concentracin de Ca2+.
Protofilamentos: unidades proteicas y longitudinales ensambladas en 13, en
crculo.
Protrusin: desplazamiento de un rgano o estructura hacia delante.