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Avances en el Conocimiento de una

Protena que Participa en el Transporte


de Frmacos a la Leche
Publicado el 06/10/2015 - Lecturas: 244

El Grupo Biolfar de la Universidad de Len (Espaa) investiga


desde hace 12 aos la protena transportadora ABCG2/BCRP, que
se expresa en la glndula mamaria de los rumiantes.
El Grupo de Investigacin Aplicaciones Biolgicas de Frmacos (Biolfar)
de la Universidad de Len (ULE), dirigido por Julio G. Prieto, trabaja en
una lnea centrada en la protena transportadora ABCG2/BCRP que se
expresa en la glndula mamaria de los rumiantes y participa en el
transporte de frmacos y toxinas a la leche.
Las investigaciones en torno a esta lnea se iniciaron en 2004 y han
continuado a lo largo de tres proyectos del Plan Nacional de I+D+I. En la
actualidad est en desarrollo el cuarto, titulado Funcin y modulacin
del trasportador ABCG2/BCRP y sus polimorfismos en rumiantes:
excrecin de frmacos y nutrientes en leche, del que es investigadora
principal Gracia Merino y cuya conclusin se producir este ao.

Una de las investigadoras del Grupo, Ana Isabel lvarez, explica el


inters por trabajar en este sentido. Iniciamos esta investigacin
motivados por la importancia econmica y sanitaria que tiene la
presencia potencial de residuos de frmacos en la leche debido a que
suponen prdidas econmicas para los ganaderos y pueden generar
resistencias a antibiticos en los consumidores. La identificacin de uno
de los principales factores implicados en este proceso es por tanto vital
para disear estrategias que controlen la presencia de residuos
farmacolgicos en leche.
La investigacin realizada en estos casi 12 aos ha permitido al Grupo
profundizar en cmo funciona el transportador en vacas Holstein (una
especie de vaca productora de leche). En algunos de estos animales,
este transportador ABCG2/BCRP presenta un polimorfismo (una forma
diferente del mismo gen) que hace que la protena aumente su funcin,
es decir, que sea ms activa en el transporte provocando la presencia
de ms cantidad de antibitico en la leche. El equipo cientfico leons
tambin ha demostrado en ovejas cmo se puede reducir la cantidad de
antibitico en leche mediante la dieta utilizando inhibidores del
transportador.
Sabemos que el paso a leche de un grupo de antibiticos bastante
importante usados en diversas infecciones, incluyendo la mastitis (una
infeccin de la glndula mamaria) y que estn considerados como
residuos en leche, depende de esta protena. Adems, tambin hemos
profundizado en el control de su secrecin mediante inhibidores. Estos
inhibidores son compuestos que pueden formar parte de la alimentacin
de los rumiantes con el aadido de su consideracin como
biosaludables en la alimentacin humana (soja y lignanos). Para que
acten como inhibidores, tienen que administrarse en la dieta de los
animales cierto tiempo, por lo que sus niveles en leche aumentan a la
vez que disminuyen los de los frmacos, precisa la investigadora.
El proyecto actual, que est cerca de su finalizacin, ha permitido
conocer que ciertos compuestos que los investigadores llaman
endgenos, porque proceden del propio animal, aparecen en leche en
mayor cantidad en las vacas portadoras del polimorfismo. As, el objetivo
del Grupo es disear un nuevo proyecto en los prximos meses para
seguir profundizando en estos resultados y proponer nuevos objetivos.

Obtencin de Cultivos Celulares


Por otro lado, el desarrollo de los distintos proyectos del Plan Nacional de
I+D+i ha permitido obtener cultivos celulares que presentan o expresan
el transportador bovino, con sus dos variantes, y el ovino.
Estos cultivos nos han sido de gran utilidad porque antes de pasar a los
experimentos con animales podemos ver si el transportador puede
funcionar con los frmacos o los inhibidores. Llegar a estandarizar este
tipo de procedimientos a la larga ahorra trabajo, porque te da seguridad
a la hora de hacer los estudios con animales. Por otra parte, hemos
caracterizado y localizado a vacas que tienen el polimorfismo en granjas
prximas a Len para realizar los estudios farmacocinticos y de
secrecin a leche, detalla lvarez.
Implicaciones en Salud Pblica
La presencia de antibiticos en leche est sujeta a una reglamentacin
estricta, debido a sus implicaciones en Salud Pblica. No solo afecta a la
calidad de la leche, sino que existe el riesgo de desarrollar resistencias a
los medicamentos en las poblaciones de bacterias intestinales en
humanos.
De este modo, los estudios llevados a cabo por el grupo Biolfar tienen
diversas implicaciones. Los ganaderos deben eliminar la leche en el caso

de un animal tratado con alguno de estos antibiticos, y con los avances


en el conocimiento del transportador ABCG2/BCRP existe la posibilidad
de controlar la presencia de contaminantes y disminuir o acortar los
tiempos de espera.
Grupo de Investigacin Biolfar

El Grupo de Investigacin Biolfar est compuesto por cinco miembros y


nueve investigadores y colaboradores y en la actualidad cuenta con otra
importante lnea de investigacin relacionada con el cido hialurnico.
Las personas que integran el Grupo estn vinculadas a diversos
departamentos de la ULE y al Hospital Universitario de Len, y en su
mayora pertenecen a los institutos de Biomedicina (Ibiomed) y de
Desarrollo Ganadero y Sanidad Animal (Indegsal) de la ULE.
En concreto, en la lnea de investigacin sobre la protena
transportadora ABCG2/BCRP han participado diversos becarios como
Rebeca Real, Borja Barrera, Miriam Prez, Luca Gonzlez y Jon A. Otero
financiados por el Ministerio, la Diputacin de Len y el Gobierno Vasco.
Tambin otros investigadores como Estefana Egido, Mivis Pulido, Sergio
Valbuena, Manuel Olazbal, Diego Herrero y Vernica Miguel.
Los estudios llevados a cabo han centrado seis tesis doctorales y
tambin algunos trabajos fin de master y fin de grado. El Grupo ha
contado con la colaboracin de Margarita Marqus y lvaro de la Fuente,
expertos en gentica y biologa molecular; y de los ganaderos de la
explotacin GARFI de Santa Mara del Monte del Condado donde se han

realizado los ensayos in vivo con las vacas portadoras del polimorfismo.
Por otro lado, Gregorio Alcntara (Fefricale) y Juan C. Boixo (Censyra)
facilitaron las muestras de sementales para localizar a los animales
portadores del polimorfismo.
Referencias Bibliogrficas
Otero, J. A., Barrera, B., de la Fuente, A., Prieto, J. G., Marqus, M.,
lvarez, A. I., y Merino, G. (2015). Short communication: The gain-offunction Y581S polymorphism of the ABCG2 transporter increases
secretion into milk of danofloxacin at the therapeutic dose for mastitis
treatment. Journal of dairy science, 98(1), 312-317.

Gonzlez-Lobato, L., Real, R., Herrero, D., de la Fuente, A., Prieto, J.


G., Marqus, M. M., y Merino, G. (2014). Novel in vitro systems for
prediction of veterinary drug residues in ovine milk and dairy
products. Food Additives & Contaminants: Part A, Chemistry, analysis,
control, exposure & risk assessment 31(6), 1026-1037.

Miguel, V., Otero, J. A., Garca-Villalba, R., Toms-Barbern, F.,


Espn, J. C., Merino, G., y lvarez, A. I. (2014). Role of ABCG2 in
Transport of the Mammalian Lignan Enterolactone and its Secretion
into Milk in Abcg2 Knockout Mice. Drug Metabolism and Disposition,
42(5), 943-946.