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Temperature-controlled laminar airflow

Temperature-controlled laminar airflow (TLA) is a medical device, which creates


an allergen-free zone around the sleepingpatients respiratory system through
continuous delivery of purified air. The aim is to minimize the exposure to
inhaled allergens and hence reduce the allergy-induced inflammation and
improve disease control in atopic patients [100]. Two randomized doubleblinded control studies on adults and children (from 7 years) with allergic
asthma have shown improvement in disease-related quality of life and
reduction in airways inflammation [101,102]. Subgroup analysis has showed
the largest effect on patients with the most severe disease. When available, it
can therefore be indicated to do a treatment trial with TLA in patients with
severe allergic asthma who have chronic exposure to perennial allergens such
as cat or house dust mite. Careful evaluation of the patient before and after a
3-month trial period is necessary to establish the effectiveness of treatment.
Con control de temperatura del flujo de aire laminar
El flujo de aire laminar a temperatura controlada (TLA) es un dispositivo
mdico, que crea una zona libre de alrgenos en todo el sistema respiratorio
del paciente dormido a travs de la entrega continua de aire purificado. El
objetivo es minimizar la exposicin a los alrgenos inhalados y por lo tanto
reducir la inflamacin inducida por la alergia y mejorar el control de la
enfermedad en pacientes atpicos. Dos estudios aleatorios de control annimo
en adultos y nios (de 7 aos) con asma alrgica han mostrado una mejora en
la calidad de vida relacionada con la enfermedad y la reduccin de la
inflamacin en las vas respiratorias. El anlisis de subgrupos ha mostrado el
mayor efecto en pacientes con la enfermedad ms grave. Cuando est
disponible, por lo tanto, puede estar indicada para hacer un ensayo del
tratamiento con TLA en pacientes con asma alrgica grave que tiene la
exposicin crnica a los alrgenos perennes como gato o casa de los caros del
polvo. La evaluacin cuidadosa del paciente antes y despus de un perodo de
prueba de 3 meses es necesaria para establecer la eficacia del tratamiento.

Macrolides
Macrolides have been shown, in addition to their antibacterial effect, to reduce
the number of neutrophils in induced sputum, reduce cytokine production in
respiratory epithelium and reduce the bronchial hyper-reactivity in patients
with asthma. This, along with knowledge that patients with severe asthma can
be infected with atypical bacteria, has led to macrolides being put forward as a
treatment option. Clinical results of adult trials are not conclusive. However, in
some studies the treatment with azithromycin has been shown to significantly
reduce the number of exacerbations and improve quality of life, in particular in
adult patients with non-allergic asthma [103,104]. A contributing factor to the
effectiveness of macrolides is its ability to reduce the rate of metabolism of
steroids. Current recommendations do not advocate macrolide treatment for
children and adolescents with severe asthma [34], however, it may play a role
in the treatment in those with suspected or proven neutrophil-mediated
inflammation [103,104]. Treatment is then in the form of azithromycin 10
mg/kg, maximum dose 500 mg three times per week. Treatment benefits
should be weighed against development of resistant bacteria, hepatotoxicity,
ototoxicity and the effect on QT interval.
Los macrlidos
Los macrlidos han demostrado que, adems de su efecto antibacteriano,
reducen el nmero de neutrfilos en el esputo inducido, reducen la produccin
de citoquinas en el epitelio respiratorio y reducen la hiperreactividad bronquial
en pacientes con asma. Esto, junto con el conocimiento de que los pacientes
con asma grave pueden infectarse con bacterias atpicas, ha llevado a los
macrlidos a ser una opcin de tratamiento. Los resultados clnicos de los
ensayos en adultos no son concluyentes. Sin embargo, en algunos estudios se
ha demostrado que el tratamiento con azitromicina para reducir
significativamente el nmero de exacerbaciones y mejorar la calidad de vida,
en particular en pacientes adultos con asma no alrgica. Un factor que
contribuye a la eficacia de los macrlidos es su capacidad para reducir la tasa
de metabolismo de los esteroides. Las recomendaciones actuales no abogan
por el tratamiento macrlido para nios y adolescentes con asma grave, sin
embargo, puede desempear un papel en el tratamiento de las personas con
neutrfilos mediada por la inflamacin presunta o comprobada. El tratamiento
es a continuacin, en forma de azitromicina 10 mg / kg, dosis mxima 500 mg
tres veces por semana. Los beneficios del tratamiento deben sopesarse contra
el desarrollo de bacterias resistentes, hepatotoxicidad, ototoxicidad y el efecto
sobre el intervalo QT.

Theophylline
Treatment with low-dose theophylline (plasma concentrations around 30
mmol/l) has shown to have beneficial antiinflammatory effects. This is thought,
in part, to be due to downregulation of pro-inflammatory genes, to inhibition of
the late-phase hypersensitivity reaction, to increased neutrophil apoptosis as
well as to increased steroid sensitivity. Bronchodilator effect and risk of toxicity
are reduced at lower doses compared to the previously recommended
therapeutic doses (55110 mmol/l). In clinical studies, mainly undertaken in
adults, treatment has been shown to improve asthma control and reduce the
number of acute exacerbations [105]. This treatment, given twice daily at half
the recommended dose stated in the product leaflet, can also have a place in
the management of severe asthma with signs of untreated inflammation.
La teofilina
El tratamiento con teofilina en dosis bajas (concentraciones plasmticas
alrededor de 30 mmol / l) se ha demostrado que tienen efectos
antiinflamatorios beneficiosos. Esto se piensa, en parte, debido a la regulacin
de los genes pro- inflamatorias, a la inhibicin de la reaccin de
hipersensibilidad de fase tarda, a un aumento de la apoptosis de neutrfilos,
as como a una mayor sensibilidad de esteroides. El efecto broncodilatador y
riesgo de toxicidad se reducen a dosis ms bajas en comparacin con las dosis
teraputicas recomendadas anteriormente (55 a 110 mmol / l). En estudios
clnicos, realizados principalmente en los adultos, el tratamiento ha
demostrado que mejora el control del asma y reduce el nmero de
exacerbaciones agudas. Este tratamiento, dos veces al da a la mitad de la
dosis recomendada se indica en el prospecto del producto, tambin puede
tener un lugar en el tratamiento del asma grave con signos de inflamacin no
tratada.
Expert commentary
Management of children with severe asthma remains a clinical challenge.
Nevertheless, during the recent years considerable progress has been made in
defining this patient group, structuralizing the clinical work-up and establishing
the usefulness of various clinical methods in diagnosing and monitoring this
group of patients. In addition, several different treatment options are now
available for various phenotypes of the disease. Considering the heterogeneity
and the severity of the disease, the treating clinician has a formidable task to

integrate all the available information from each patient to provide the most
suitable treatment.
Comentarios de Expertos
La gestin de los nios con asma grave sigue siendo un desafo clnico. Sin
embargo, durante los ltimos aos se ha avanzado considerablemente en la
definicin de este grupo de pacientes, estructurando el trabajo clinico y el
establecimiento de la utilidad de los diferentes mtodos clnicos en el
diagnstico y el seguimiento de este grupo de pacientes . Adems, varias
opciones de tratamiento diferentes estn ahora disponibles para varios
fenotipos de la enfermedad. Teniendo en cuenta la heterogeneidad y la
gravedad de la enfermedad, el mdico tratante tiene una tarea formidable para
integrar toda la informacin disponible de cada paciente para proporcionar el
tratamiento ms adecuado.

Five-year view
The concept of personalized medicine in the clinical care of children with
severe asthma will continue to develop. Hopefully new, reliable and easily
attainable biomarkers or gene signatures will improve the phenotypic
characterization of these children, which will make it possible to adjust
treatment according to the patients phenotype. It is also hoped that new
treatment alternatives such as anti-IL5 and anti IL-13, which are currently being
investigated or introduced into adult care, will prove useful for children. Safer
and more effective routes of administration of immunotherapy, such as
intralymphatic or epicutaneous administration, might be introduced into clinical
practice making immunotherapy a more attractive treatment alternative for
these patients. Combining molecular allergy diagnostics together with
recombinant allergens is a particular attractive vision for future treatment of
children with severe allergic asthma. Furthermore, there is a possibility that
vaccination against rhinovirus will turn out to be a clinically available
alternative, and such case will probably have an impact on the prevalence of
pre-school wheeze and the subsequent development of asthma. Another area,
which is expected to develop quickly in the coming years, is the
implementation of mobile applications in the monitoring of children with
asthma. The full range of possibilities using mobile applications is yet to be
explored, but some obvious areas are symptom scoring, providing treatment
advice and assessment of adherence to the treatment plan.
Vista Cinco aos
El concepto de la medicina personalizada en la atencin clnica de los nios con
asma grave continuar desarrollndose. Nueva, fiable y fcilmente alcanzables
biomarcadores o firmas de genes mejorarn la caracterizacin fenotpica de
estos nios, lo que har posible ajustar el tratamiento segn el fenotipo de los

pacientes. Tambin se espera que las nuevas alternativas de tratamiento, tales


como anti-IL-5 y anti IL-13, que actualmente estn siendo investigados o
introducidos en el cuidado de adultos, sern tiles para los nios. Rutas ms
seguras y eficaces de administracin de inmunoterapia, como la administracin
intralinftica o epicutnea, pueden ser introducidos en la inmunoterapia toma
de la prctica clnica una alternativa de tratamiento ms atractivo para estos
pacientes. Combinando el diagnstico de la alergia molecular junto con
alrgenos recombinantes es una visin atractiva especialmente para el
tratamiento futuro de los nios con asma alrgica grave. Adems, existe la
posibilidad de que la vacunacin contra el rinovirus llegue a ser una alternativa
clnicamente disponible, y de estos casos, probablemente tendr un impacto
en la prevalencia de sibilancias preescolar y el posterior desarrollo de asma.
Otra rea, que se espera para desarrollar rpidamente en los prximos aos, es
la implementacin de aplicaciones mviles en el seguimiento de los nios con
asma. Toda la gama de posibilidades que utilizan aplicaciones mviles est
todava por explorar, pero algunas reas obvias son la puntuacin de los
sntomas, proporcionando asesoramiento sobre el tratamiento y la evaluacin
de la adherencia al plan de tratamiento.
Acknowledgements
The authors would like to acknowledge the Freemason Child House Foundation
in Stockholm, the Konsul Th. C. Berghs Foundation and the Swedish Asthma
and Allergy Associations Research Foundation.
Expresiones de gratitud
Los autores desean agradecer a la Fundacin Casa de Nios masn en
Estocolmo, el Konsul Th. Fundacin de C. Bergh y la Fundacin de Investigacin
de la Asociacin de Alergia Asma sueco y .
Financial & competing interests disclosure
JR. Konradsen has received research support from the Freemason Child House
Foundation, the Konsul Th. C. Berghs Foundation, the Swedish Asthma and
Allergy Associations Research Foundation, the Centre for Allergy Research at
Karolinska Institute, the Swedish Heart-Lung Foundation, the Pediatric Research
Foundation of Astrid Lingren Childrens Hospital and Novartis. JR. Konradsen has
received travel support from Thermo Fisher Scientific and has received
payment for lectures from Thermo Fisher Scientific, Novartis and MEDA. The
authors have no other relevant affiliations or financial involvement with any
organization or entity with a financial interest in or financial conflict with the
subject matter or materials discussed in the manuscript apart from those
disclosed.
Financieros y los intereses en competencia divulgacin
JR. Konradsen ha recibido apoyo a la investigacin de la Fundacin Casa del
Freemason Nio, el Konsul Th. Fundacin de C. Bergh, la Sueca de Asma y
Alergia de la Fundacin de la Asociacin de Investigacin, el Centro de
Investigacin de Alergia del Instituto Karolinska, la Fundacin Sueca del

Corazn -Pulmn, la Fundacin de Investigacin Peditrica del Hospital de


Astrid Lingren Nios y Novartis. JR. Konradsen ha recibido apoyo para viajes de
Thermo Fisher Scientific, y ha recibido el pago por conferencias de Thermo
Fisher Scientific, Novartis y MEDA. Los autores no tienen otras afiliaciones
pertinentes o participacin financiera con cualquier organizacin o entidad con
un inters financiero en o conflicto financiero con el tema o materiales
discutidos en el manuscrito, aparte de los descritos.
Key issues
. The level of asthma control is the key outcome towards which asthma
management is evaluated.
. The first step in the work-up of children with suspected severe asthma is to
verify the asthma diagnosis as many conditions may present with asthma-like
symptoms.
. It is crucial to identify factors, which make the patients asthma difficult to
treat, that is, factors that attenuate the effects of or reduce responsiveness to
the prescribed asthma treatment (environmental exposures, poor adherence or
inhalation technique and untreated comorbidities).
. Severe asthma can be diagnosed in a child older than 6 years, when the
diagnosis of asthma is confirmed, difficult-to treat asthma is excluded and the
child still requires treatment with high-dose inhaled corticosteroid plus a
second controller (and/or systemic corticosteroids).
. Assessment of pulmonary function is important in the management of
children with severe asthma as it is related to the asthma control.
. Exhaled nitric oxide and blood eosinophils are easily attainable and clinically
useful biomarkers of Th2-mediated inflammation.
. Atopy is a characteristic feature of severe childhood asthma as 80% of
children with severe asthma are allergic.
. High-dose inhaled steroids, oral steroids, Omalizumab, temperature-controlled
laminar airflow, macrolides and Theophylline are possible treatment
alternatives for children with severe asthma.
Cuestiones clave
. El nivel de control del asma es el resultado clave hacia el que se evala el manejo del
asma.
. El primer paso en la elaboracin de los nios con sospecha de asma grave es verificar
el diagnstico de asma tantas condiciones pueden presentarse con sntomas similares
al asma.
. Es crucial para identificar los factores que hacen que el asma pacientes difciles de
tratar, es decir, los factores que atenan los efectos de o reducen la capacidad de
respuesta al tratamiento del asma prescrito (exposiciones ambientales, faltas de
adherencia o tcnicas de inhalacin y comorbilidades no tratados).
. El asma grave puede ser diagnosticado en un nio mayor de 6 aos, cuando se
confirm el diagnstico de asma, difcil de tratar el asma se excluye y el nio todava

requiere tratamiento con corticosteroides inhalados a dosis altas, ms un segundo


controlador (y/o corticosteroides sistmicos ).
. La evaluacin de la funcin pulmonar es importante en el tratamiento de los nios con
asma grave, ya que est relacionado con el control del asma.
. El xido y sangre eosinfilos ntrico exhalado son biomarcadores fcilmente
alcanzables y clnicamente tiles de la inflamacin mediada por Th2.
. La atopia es un rasgo caracterstico del asma grave en la infancia ya que el 80% de
los nios con asma grave son alrgicos.
. Altas dosis de esteroides inhalados, los esteroides orales, omalizumab, laminar de
flujo de aire de temperatura controlada, macrlidos y teofilina son posibles alternativas
de tratamiento para los nios con asma grave.