Universidade Federal de Uberlndia

Hospital de Clnicas de Uberlndia

Internato de Clnica Mdica
Neurologia
Francielly Marques Gastaldi
Encefalomielite disseminada aguda (ADEM)

Introduo

A encefalomielite aguda disseminada uma condio inflamatria desmielizante

imunomediada que afeta predominantemente a substncia branca do crebro e
da medula espinhal. A doena manifesta-se como uma encefalopatia de incio
agudo, associado com dficits neurolgicos multifocais e normalmente autolimitada. ADEM tem uma semelhana clnica e patolgica a outras sndromes
agudas desmielinizantes da infncia. Incluindo a esclerose mltipla. ADEM em
crianas facialmente distinguvel de diagnsticos alternativos, com base em
caractersticas

clnicas,

achados

em

neuroimagem

investigaes

laboratoriais. No entanto, dado que ADEM carece de um marcador biolgico

especfico identificado, h casos onde confundimos ADEM com Esclerose
mltipla.
O incio da ADEM geralmente ocorre na sequncia de uma doena febril
prodromal, claramente identificada ou de imunizao e em associao com sinais
constitucionais proeminentes e graus variados de encefalopatia. ADEM
tipicamente uma doena monofsica de crianas pr-puberes, enquanto que a
Esclerose mltipla uma doena crnica recidivante e remitente, comum em
adultos jovens. H outros diagnsticos diferenciais que so importantes de se
pensar num quadro que parece com ADEM.
A susceptibilidade a ADEM ou Esclerose mltipla (EM) provavelmente um
produto de mltiplos fatores, incluindo uma complexa interrelao da gentica e
exposio a agentes infecciosos e outros fatores ambientais. A maioria dos casos
de ADEM possivelmente ocorre como resultado de uma resposta inflamatria
provocada por infeco viral, vacina ou outros agentes infecciosos, em prpuberes. Tipicamente, as manifestaes da ADEM ocorrem rapidamente aps
esta doena febril sistmica pr-puberal, e apresenta-se como surto monofsico.

Numa minoria dos casos, os pacientes com ADEM podem experimentar uma ou
duas recorrncias pr-pberes, seguidos de remisso. A EM, por outro lado,
geralmente se manifesta como uma doena recidivante-remitente, em que se
segue a adolescncia ou incio da vida adulta jovem, apresentando uma latncia
significativa e inexplicada de efeitos, com permanncia da desregulao imune.
Em casos muito raros, os indivduos manifestam ADEM na fase pr-puberal e,
depois de longa latncia, EM na adolescncia.

Fisiopatologia

A EM e a ADEM possuem uma semelhana patolgica. A proeminncia de

inflamao celular na regio perivenular em qualquer doena um recurso que
compartilhado com muitas formas de encefalite, mas a desmielinizao desigual
com a preservao de cilindros axnicos e a proeminncia de clulas microgliais
no exsudato inflamatrio no so.
As fases de acometimento da EM so mais bem conhecidas que as da ADEM. Isso
porque a maioria dos pacientes com ADEM recuperam completamente e sem
resduo patolgico aparente. Poucas bipsias foram obtidas ou submetidas a
anlises post-mortem. As semelhanas patolgicas entre a ADEM e EM sugerem
que a primeira seja uma forma da segunda, que de alguma forma, controlada
de forma eficaz e permanente aps um, ou possivelmente alguns, ataques
desmielinizantes.
Pacientes com leses desmielinizantes grandes, semelhantes a tumores, podem
apresentar uma combinao de caractersticas patolgicas compatveis com a EM
e ADEM. A possvel relao entre essas doenas ainda apoiada pela
semelhana

de

manifestaes

clnicas,

fato

de

haver

casos

de

desenvolvimento de EM durante a adolescncia numa pequena minoria de

pacientes, que tiveram ataques tpicos de ADEM na primeira dcada de vida.
A alterao patolgica mais evidente o achado de focos perivenulares de
desmielinizao com notvel ausncia de microrganismos identificveis no tecido
cerebral. Embora a destruio da mielina pelos moncitos tenha sido apontada
como o evento primrio na ADEM, tem-se demonstrado tambm o papel da leso
vascular, secundria deposio de imunocomplexos circulantes e ativao do
complemento, na patognese da doena. Postula-se que a alterao inicial seria
dano

endotelial

mediada

por

complemento,

levando

desmielinizao

perivascular, com leso tissular ocorrendo como evento secundrio.

Pesquisas indicam que concentraes de citocinas, tanto do padro Th1 quanto

do Th2 esto elevadas no LCR de pacientes com ADEM.
Perturbao da barreira hematoenceflica pode estar presente na ADEM. A
elaborao de anticorpos ocorre, mas a permanncia de tais anticorpos
duvidosa. Em particular, vrios investigadores demonstraram a presena de
anticorpos IgG no soro para a glicoprotena de mielina de oligodendrcitos (MOG)
em at 40% das crianas com ADEM, embora esse anticorpo no parea ser
especfico para essa patologia. Ainda assim, a presena de anticorpos anti-MOG
na ADEM podem afetar a natureza e o curso da doena. Um estudo recente
demonstrou que pacientes com ADEM MOG-positivos, so mais propensos a ter
leses grandes, bilaterais e generalizadas, com extenso mielite transversa na
RNM e so mais propensos a ter uma evoluo clnica favorvel quando
comparados aos pacientes com ADEM MOG-negativos.

Epidemiologia

De acordo com pesquisas canadenses, a estimativa de incidncia de sndromes

desmielinizantes agudas de 0,9 por 100.000 por ano, sendo que a incidncia de
ADEM de 0,2/100.000/ano. As taxas de incidncia mais altas so de So Diego,
com 0,4/100.000 por ano. Se o aumento da incidncia de EM ocorre com o
aumento da distncia a partir do Equador, no sabemos se isso ocorre com a
ADEM. A incidncia sazonal da ADEM na Amrica do Norte apresenta picos no
inverno e primavera. Poucos estudos tm fornecido dados sobre a incidncia de
outros pases, assim pouco se sabe sobre a ocorrncia em todo o mundo. Dados
da Alemanha citam incidncia de 0,07/100.000/ano, enquanto que dados do
Japo

demonstram

0,64/100.000/ano.

Fatores

genticos,

prevalncia

de

patgenos infecciosos, estado vacinal, grau de pigmentao da pele, dieta, e

outros fatores podem influenciar o risco.
Embora estudos mais antigos sugerem uma taxa de mortalidade de 10%, os
dados em que se baseiam estas estimativas foram obtidas em pocas em que o
sarampo foi predominante, tcnicas de cuidados intensivos eram relativamente
primitivos, e terapias anti-inflamatrias eram inadequadas. Anteriormente, as
mortes ocorreram em pacientes com Leucoencefalopatia hemorrgica aguda
(AHLE), uma variante de ADEM grave, que se tornou menos comum desde que
as crianas receberam a imunizao de muitas doenas comuns da infncia.

As taxas de mortalidade aguda atuais so provavelmente menos do que 2%,

normalmente consistindo de casos com mielite transversa cervical fulminante ou
edema cerebral. Crianas menores de 2 anos so particularmente sujeitos a tais
apresentaes graves.
A morbilidade inclui principalmente acometimento visual, motor, autonmico e
dficits comportamentais/intelectuais e epilepsia. Com base nos estudos j
existentes, a recuperao total corre em aproximadamente 57-92% dos
pacientes. Dficits neurolgicos focais residuais permanecem em 4-30%. Dficits
neurocognitivos aps sndromes desmielinizantes agudas esto recebendo mais
ateno, pois at mesmo as crianas que tiveram recuperao completa
aparente, demonstram dficits sutis em anos de testes neuropsicolgicos formais
aps

evento

sentinela.

Alm

disso,

essas

deficincias

intelectuais

comportamentais so variveis, dependendo da idade da criana no momento do

incio da doena. Pode haver impacto maior sobre o comportamento e
inteligncia naqueles com um ADEM de incio antes dos 5 anos de idade. Embora
incomum, incio de ADEM em adultos, quando diagnosticada corretamente,
parece ter resultados semelhantes e um prognstico tipicamente favorvel.
Vrios estudos demonstram que a deficincia de vitamina D est associada como
fator de risco para EM. No foi encontrada tal associao com ADEM.
Embora no houvesse sido identificado predomnio de sexo, um punhado de
estudos COORTES sobre ADEM mostraram ligeiro predomnio do sexo masculino,
com uma proporo de aproximadamente 1,3:1. Esses dados esto em oposio
ao forte predomnio do sexo feminino nos casos de EM.
Mais de 80% dos casos de ADEM na infncia ocorrem com pacientes com menos
de 10 anos. Com uma faixa mdia de 5 a 8 anos. Um pouco menos de 20% dos
casos ocorrem na segunda dcada de vida. A incidncia atual adulta no est
clara, representando menos de 3% dos casos relatados. No entanto, a
sobreposio com o diagnstico de EM, pode levar a uma subestimao de ADEM
em adultos.

Manifestaes clnicas

Clinicamente a ADEM distinguida da EM pela presena de determinadas

caractersticas clnicas, incluindo as seguintes:

a) Histria anterior de doena infecciosa ou imunizao, embora um evento

precedente claro possa estar ausente em at 25% dos pacientes.
b) Associao com sinais e sintomas constitucionais, como febre.
c) Proeminncia dos sinais corticais, tais como alterao do estado mental e
convulses.
d) Raridade das alteraes da coluna posterior, que so comuns na EM.
e) Idade comum de acometimento para ADEM: pacientes mais jovens, com
menos de 11-12 anos. Em comparao, a EM mais comum em pacientes
com mais de 11-12 anos.
Casos tpicos de ADEM ocorrem 1-2 dias ou vrias semanas aps uma doena
infecciosa da infncia. Geralmente, h uma fase claramente definida de melhoria
afebril duradoura de 2-21 dias ou mais, antes do incio do quadro neurolgico.
Em geral, os pacientes mostraram uma recuperao parcial ou total da doena
prodrmica, no momento no aparecimento da ADEM.
Antes da imunizao, o vrus mais relacionado com os casos de ADEM era o vrus
do sarampo. A maioria dos casos que encontramos agora, esto relacionados
com doenas respiratrias e gastrointestinais, que se presumem ser de etiologia
viral, embora um vrus especfico raramente seja identificado.
A documentao de pelo menos um dia afebril especialmente sugestivo de
ADEM, embora tal hiato tambm seja observado em vasculites ps-infecciosas.
Ocasionalmente, a ADEM pode ocorrer na sequncia de vrias semanas de febre
de origem desconhecida. Alguns pacientes possuem dor premonitria nas costas
antes do desenvolvimento de mielite inflamatria relacionada com a ADEM.
Vrias vacinas tm sido sugeridas como a provocao exgena de casos de
ADEM. Entretanto, no caso do sarampo, pudemos observar a reduo importante
dos casos graves e fatais de ADEM (geralmente os casos associados com o
sarampo eram graves e apresentavam altas taxas de mortalidade e morbidade).
Antes da vacinao, o sarampo era associado ao ADEM em cerca de 1 para cada
800 casos.
Os primeiros sinais de ADEM geralmente incluem encefalopatia de incio abrupto
(alterao da conscincia ou na mudana de comportamento inexplicvel por
febre, doena sistmica ou sintomas ps-ictais). Geralmente, a encefalopatia de
incio agudo est associado a sintomas neurolgicos multifocais.

Na maioria dos casos, o curso clnico rapidamente progressivo, e geralmente se

desenvolve ao longo de horas ou dias (mdia de 4,5 dias at o dficit mximo).
Uma minoria de casos mostram a deteriorao de funo continuando por
perodos de at 4 semanas. Crises convulsivas ocorrem no incio do curso da
doena em at 35% dos casos, enquanto que meningismo pode estar presente
em at 30%. Apesar de quase qualquer parte do SNC poder ser clinicamente
envolvido, determinados sistemas parecem ser particularmente propensos a
disfuno: tratos descendentes da substncia branca motora, nervos pticos e
medula espinhal.
A neurite ptica associada a ADEM tipicamente bilateral, embora o
acometimento de um olho possa anteceder o acometimento do outro por dias ou
meses.
Clonus, aumento dos reflexos profundos podem estar presentes no incio do
quadro em at 85% dos casos. Em alguns casos, os reflexos podem estar
perdidos no incio da doena. Quando isso causado por mielite transversa, a
evoluo da doena aps o choque medular substitui a ausncia de reflexos com
o aumento dos reflexos profundos, dentro de alguns dias ou mais. Um pequeno
nmero de casos de perda de reflexos manifesta-se como sinal de doena de
nervos perifricos associadas ADEM. Alguns desses casos esto associados com
sinais de infeco aguda por Epstein-Barr vrus.
A fraqueza pode ser caracterizada por hemiparesia, diparesia, paresia crural ou
paresia generalizada e simtrica. A fraqueza nas pernas, simtrica, vista em
muitos casos de mielite transversa relacionadas com ADEM com disfuno de
intestino e bexiga.
Algumas manifestaes de ADEM podem ser fulminantes. So mais comuns em
crianas menores de 3 anos, com evoluo rpida para um baixo estado de
funo e presena de edema severo na neuroimagem. Esses casos tem se
tornado incomum com a vacinao generalizada contra doenas infantis.
Mielite transversa pode comear rapidamente e estar associada a edema grave,
geralmente na regio cervical. A mielite transversa relacionada com a ADEM
deve ser distinguida com a mielite transversa relacionada com EM, acidentes
vasculares, e condies infecciosas, incluindo o enterovrus. Alm disso, deve ser
distinguido da neuromielite ptica, que pode apresentar-se com mielite
transversa inicialmente. A neuromielite ptica uma condio para qual foi

identificado um marcador biolgico (anti-IgG aquaporina 4 no soro e/ou LCR). Os

casos de neuromielite ptica so mais comuns em meninas e mulheres jovens,
com uma mediana de nmero de nveis vertebrais comprometidos de 10. Os
sinais motores so geralmente mais proeminentes do que os sinais sensoriais.
As crianas pequenas podem se manifestar com uma doena desmielinizante
rapidamente progressiva, que pode ser fatal dentro de dias ou semanas e
quase universalmente associada a profundos dficits psicomotores permanentes
naqueles que sobrevivem. Imagens cerebrais diferem daquelas tpicas de EM
juvenil e pode demonstrar reas confluentes simtricas (padro borboleta), com
anormalidade de sinal nas sequncias ponderadas em T2. A apresentao
fulminante com leses que mostram graus significativos de realce anelar aps a
administrao de contraste tambm pode ser encontrado. Edema cerebral
maligno pode estar presente, manifestando-se com obliterao sulcal e
ventricular.
Recorrncia pode ocorrer durante o decrscimo de corticosteroide iniciado para
ADEM. Esse fenmeno no pensado como um segundo surto da doena; ele
geralmente responde ao aumento da dose de corticosteroides e prolongamento
do uso do mesmo. O aparecimento de pequenas novas leses na RNM dentro de
um ms de apresentao tambm devem ser interpretados com cautela, e isso
pode ser visto nas sndromes desmielinizantes agudas.
Embora um desmame mais longo de corticosteroide seja necessrio, a
recuperao geralmente alcanada dentro de
recorrncias.

Um

subgrupo

de

pacientes,

2-12 meses sem mais

podem

no

ser

totalmente

desmamados da terapia anti-inflamatrio isso um evento mais raro. A maioria

desses casos relatados foi no sexo masculino, com a doena se manifestando
entre

2-6

anos.

As

anomalias

neurolgicas

neste

grupo

melhoraram

significativamente com o tratamento de metilprednisolona IV, 20 mg/kg/dia

durante trs doses sucessivas, seguindo de metilprednisolona VO, 2 mg/kg/dia,
com diminuio lenta da dose para atingir dosagens baixas com uso em dias
alternados.
Cada paciente tem um limite especfico para a possiblidade de recorrncia dos
sintomas, na maioria dos casos, este limiar encontrado quando a dose de
metilprednisolona reduzida para cerca de 12-14 mg, em dias alternados.

piora neurolgica responde a doses maiores de corticoides, mas este efeito de

limiar no pode ser superado, e corticoterapia tem sido continuado nesses

pacientes com perodos to longos quanto 8 anos.
Os critrios para diagnstico de ADEM exigem que uma criana deve apresentar
todas as seguintes caractersticas:
a) Primeiro evento neurolgico, com sinais multifocais, e clnica com
presumida causa inflamatria desmielinizante.
b) Encefalopatia que no pode ser explicada pela febre.
c) No h novos achados clnicos e de RNM trs meses ou mais aps o incio
dos sintomas.
d) RNM anormal durante a fase aguda.
e) Achados tpicos de RNM: grandes leses mal demarcadas difusas, no
crebro e medula espinhal, que envolvem substncia branca, com
hiperintensidade da substncia branca em T2 e sequncias de FLAIR com
contraste de gadolnio em sequncias ponderadas em T1.
ADEM recorrente foi previamente definido como um novo evento de ADEM com
uma recorrncia dos sintomas e sinais em trs ou mais meses aps o primeiro
evento. Com bases nos critrios criados em 2013, esta entidade est agora
includa sobre a entidade conhecida como ADEM multifsico. Os indivduos que
sofreram ADEM tpico correm o risco de recorrncia. 10% com diagnstico inicial
de ADEM apresentaro outro ataque dentro os primeiros 2-8 anos. A reincidncia
da doena, que se segue aps o segundo ataque da doena, por definio, no
mais compreende no diagnstico de ADEM multifsica. Tipicamente, estes casos
representam uma doena neuroinflamatria crnica (ex.: EM, ou neuromielite
ptica).
Sinais e sintomas encontrados em casos de ADEM:

Alterao na personalidade

Conscincia anormal

Ataxia (apendicular mais que axial ou da marcha)

Paralisia do nervo craniano

Alucinaes

Dor de cabea

Distrbios de linguagem

Sinais menngeos

Nistagmo

Alteraes psiquitricas

Neurite ptica

Oftalmoparesia

Convulses, focais ou generalizadas

Perda sensorial / disestesia

Dficits de campo visual

Vmitos
Nos casos graves, o incio abrupto, e a progresso rpida (horas a dias). Na
ADEM ps-infecciosa, a sndrome neurolgica geralmente comea no fim da
evoluo da doena viral, quando o exantema est esmaecendo. A febre
reaparece, e podem ocorrer cefaleia, meningismo, e letargia, progredindo para o
coma. As crises epilpticas so comuns.

Sinais de doena neurolgica

disseminada esto regularmente presentes (ex: hemiparesia ou tetraparesia,

respostas plantares extensoras, reflexos tendneos abolidos ou hiperativos, perda
sensorial, e comprometimento do tronco enceflico). Na ADEM devido varicela,
o comprometimento cerebelar muitas vezes proeminente. H elevao
modesta da protena do LCR (0,5 a 1,5 g/L 50 a 150 mg/dl). Em 80% dos
pacientes, ocorre pleocitose linfocitria, geralmente 200 clulas/L. Pacientes
eventuais apresentam contagens mais elevadas ou um padro misto de
leuccitos polimorfonucleares e linfcitos nos primeiros dias da doena. Relatouse o aparecimento transitrio de faixas oligoclonais no LCR.
Na forma mais explosiva do ADEM (a leucoencefalitre hemorrgica aguda), as
leses so vasculticas e hemorrgicas, e a evoluo clnica devastadora.

Causas

A encefalomielite ps-infecciosa est mais frequentemente associada aos

exantemas virais da infncia. A infeco pelo vrus do sarampo constitui o
antecedente mais comum. No mundo inteiro, a encefalomielite do sarampo ainda
comum, embora o uso da vacina contra o sarampo de vrus tenha reduzido
radicalmente a sua incidncia nos pases desenvolvidos. Uma doena semelhante
ADEM raramente ocorre aps a vacinao com o vrus vivo do sarampo ( 1 em
4000 a 10000 casos). Alm disso, podem ocorrer aps infeco pelo vrus da
rubola, caxumba, influenza, parainfluenza, EBV, HIV, e outros vrus, bem como
Mycoplasma. Alguns pacientes podem apresentar infeco inespecfica do trato
respiratrio superior ou nenhuma doena antecedente conhecida. Alm do

sarampo,

encefalomielite

ps-vacinal

tambm

pode

ocorrer

aps

administrao das vacinas contra varola, raiva Semple, e encefalite japonesa. As

vacinas modernas que no necessitam de cultura viral no tecido do SNC
reduziram o risco de ADEM.
Todas as formas de ADEM supostamente decorrem de resposta imune ao agente
infeccioso

ou

vacina,

que

por

reao

cruzada

suscita

uma

resposta

desmielinizante inflamatria. Autoanticorpos contra a protena bsica da mielina

e outros antgenos da mielina foram detectados no LCR de muitos pacientes com
ADEM. As tentativas de demonstrar invaso viral direta do SNC foram
malsucedidas.

Tratamento

O tratamento inicial com glicocorticoides em altas doses de maneira igual

exacerbaes da neuromielite ptica; de acordo com a resposta pode ser
necessrio continuar o tratamento por 4 a 8 semanas. Os pacientes que no
respondem em alguns dias podem beneficiar-se de um ciclo de plasmafrese ou
imunoglobulina IV. O prognstico reflete a intensidade da doena aguda
subjacente. A encefalomielite do sarampo est associada taxa de mortalidade
de 5 a 20%, e a maioria dos sobreviventes tem sequelas neurolgicas
permanentes. As crianas que se recuperam podem ter crises epilpticas
persistentes bem como distrbios de comportamento e aprendizado.