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SNDROME X FRGIL

Existe una cantidad enorme de enfermedades ocasionas por fallos genticos englobadas en el
termino general de retraso mental. Gracias al avance de las ciencias estn siendo
clasificadas y relacionadas con alteraciones genticas concretas que determinan caractersticas
fsicas, conductas particulares y disfunciones neurolgicas con el fin de dar un buen
tratamiento. Quiz en algunas ocasiones haya escuchado hablar del Sndrome de Down,
Esquizofrenia o Autismo, y de las implicaciones que estos tienen en la vida de una persona.
Pero saba usted que el Sndrome X Frgil (SXF) ocupa el segundo puesto de enfermedades
mentales tras el sndrome de Down, y el primero en cuanto a las de origen hereditario. A pesar
de ser uno de los sndromes ms frecuentes la poblacin en general lo desconoce, incluso
suele ser ignorado por la mayora de los profesionales lo cual produce una intervencin tarda
y un diagnostico errado (Ramos M, sf).
El sndrome del cromosoma X frgil (SXF) o sndrome de Martin-Bell es responsable de
aproximadamente un tercio de todos los casos de retardo mental con alteraciones cognitivas,
conductuales y fsicas. (R.L. Ridaura, 2009). Es la forma ms comn de discapacidad intelectual
hereditaria. Por ser un desorden ligado al cromosoma X, lo padecen fundamentalmente los
varones y es transmitido por las mujeres (GIRMODEN, 2006, p.12). Los primeros en hablar
de este sndrome fueron Martin y Bell en 1973, cuando publicaron un estudio de una extensa
familia con 11 varones afectados con retraso mental y caractersticas fsicas que coinciden con
las que hoy se consideran tpicas del sndrome. El cuadro clnico fue denominado como
sndrome de Martin-Bell, en honor a los autores del trabajo (Martin & Bell, 1943).
De aqu en adelante numerosos cientficos han hecho estudios de este caso. En 1969 una
publicacin del Dr. H Lubs describa una anomala cromosmica en dos hermanos con retraso
mental y en su madre. La anomala consista en un estrechamiento (casi rotura) de la zona
distal del brazo largo del cromosoma X que el propio Dr. Lubs denomin inicialmente

marcador X (Lubs, 1969) y que, posteriormente, por el aspecto de fragilidad que daba a esa
zona cromosmica, se llam sitio frgil, trmino que acab popularizndose y dndole el
nombre definitivo a esta nueva entidad: Sndrome X Frgil (SXF). Debido a las caractersticas
fsicas de los pacientes de Lubs Y Martin y Bell se llego a la conclusin que padecan el
mismo sndrome (GIRMODEN, 2006, p.12).
Los recursos en aquel tiempo eran muy limitados y no haba el material suficiente para
trabajar el anlisis gentico, por eso solo hasta una dcada despus, en 1977 el Australiano G.
Sutherland demostr que se necesitaba un medio de cultivo especial, pobre en cido flico,
para poder observar la fragilidad del X en el cariotipo (Sutherland, 1977). Gracias a este
descubrimiento se ha podido trabajar ms a fondo este sndrome, sealando las causas y
problemas que se presentan a nivel fisiolgico.
Tambin haciendo una diferenciacin en el grado de severidad, ya que hoy se acepta que la
secuencia gentica relacionada con el SXF se presenta en tres formas o estados: normal,
permutacin (PM) y mutacin completa (MC), dependiendo del nmero de tripletes CGG que
contenga. La poblacin normal tiene entre 5 y 55 repeticiones; los individuos con PM tienen
entre 55 y 200 repeticiones; mientras que la MC, presente en varones y mujeres afectados,
contiene expansiones superiores a 200 CGGs, por lo general entre 1.000 y 2.000
(GIRMODEN, 2006, p.15).

Causas genticas del Sndrome X Frgil


Esta enfermedad es causada por una amplificacin de las repeticiones CGG (> 200
repeticiones) en la regin 5 del primer exn no traducido del gen FMR1 que se localiza en el
cromosoma X en la banda q27.3. Esto lleva al dficit o ausencia de la protena FMRP. La FMRP

es una protena de unin al ARN que regula la traduccin de varios genes que son importantes
en la plasticidad sinptica y la maduracin dendrtica. Se cree que expansiones de las
repeticiones CGG en el rango de permutacin (55-200 repeticiones) generan un aumento en
los niveles de ARNm de FMR1, lo que producira toxicidad neuronal. Esto se manifiesta en
problemas del desarrollo tales como autismo y problemas de aprendizaje, as como en
patologas neurodegenerativas como el sndrome de temblor/ataxia asociado al X frgil
(FXTAS) (A. Pugin & otros, 2014).

La mutacin del SXF se da por herencia ligada a X dominante (Figura 1), sin embargo no
cumple con las reglas de este tipo de herencia. El nmero de personas afectadas se cree que se
sita entre 1 de cada 1200 varones y de 1 de cada 2000 mujeres, siendo portadores/as sin
llegar a estar afectados 1 de cada 700 personas, lo que supone un 10% de los varones
deficientes psquicos y una proporcin algo inferior en las mujeres (Ramos M, sf).

Herencia ligada al x dominante. Figura 1. Recuperada de: https://www.google.com.co/search?


q=x+fagil&espv=2&biw=1024&bih=653&source=lnms&tbm=isch&sa=X&ved=0CAYQ_AUoAWoVChMIk6HX1KPfyAIV
xyUeCh3eIg8j#imgrc=C-3swN2Ja01Q6M%3A

Como se sabe que dependiendo de la cantidad de copias CGG se dar la severidad del
sndrome y que estas determinan la cantidad de la protena FRMP, en muchas ocasiones esta
disminucin o ausencia se ve moduladas por el ambiente y otros factores genticos. No a
todas las personas se les presenta el sndrome de la misma manera, pueden darse mosaicos o
metilacin parcial.
El mosaicismo consiste en que en ocasiones no todas las clulas del individuo llevan la misma
informacin gentica. De hecho, la propia MC tiene tal grado de inestabilidad que es habitual
encontrar en la misma persona diferencias en el tamao de la expansin, de tal forma que
puede haber clulas con 300 repeticiones, clulas con 400, con 500, etc. Tampoco es un
hallazgo excepcional encontrar que parte de las clulas de una persona con el SXF presentan
una expansin en el rango de la PM, y que por tanto tienen el gen FMR1 en estado activo.
Por otro lado, pero en menor cantidad se presentar el mosaico de metilacin, de tal forma
que la misma expansin puede estar completamente metilada (inactivada) en unas clulas y no

metilada en otras (GIRMODEN, 2006, p.22). Un caso extremo, pero excepcional es aqul en
que se halla una expansin en el rango de la mutacin 23 completa, que aparentemente se
encuentra completamente desmetilada (McConkie-Rosell & cols., 1993).

Sntomas

Nio con SXF. Figura 2. Recuperada de: https://valdiviailoveyouhotmail.wordpress.com/sindrome-x-fragil/

Segn Montserrat Mila, Feliciano Ramosb, M. Isabel Tejadac & Grupo AEGH/CIBERER (2013)
las caractersticas fsicas del SXF son, en un principio, prcticamente inaparentes al
nacimiento y durante el primer ao de vida, y la primera seal de alarma suele ser un retraso
en la aparicin del lenguaje, al que puede acompaar un retraso motor leve, un
comportamiento hiperactivo con dficit de atencin, conductas de tipo autista, como aletear
y/o morderse las manos, y un contacto visual escaso. En el corazn el hallazgo ms habitual
es un prolapso de la vlvula mitral, que se manifiesta como un soplo cardiaco de intensidad
leve-moderada y generalmente sin repercusin clnica. Estas y otras anomalas se consideran
principalmente debidas a una alteracin del tejido conectivo. Los individuos con SXF no
suelen tener problemas mdicos graves.
Se sabe que durante la infancia son frecuentes las otitis (otitis media recurrente) y
posteriormente las sinusitis. Tambin es frecuente la presencia de estrabismo convergente.
Muchos nios tienen los pies planos, pero este hallazgo suele mejorar con la edad.
Aproximadamente un 30% de los pacientes presenta algn grado de reflujo gastroesofagico
durante el primer ao, cuyo tratamiento depender de la gravedad del mismo. En el rea
neurolgica alrededor de un 15% de los pacientes con SXF tienen epilepsia de algn tipo, con

hallazgos anormales en el electroencefalograma. Un subgrupo de pacientes con SXF tiene un


fenotipo similar al del sndrome de Prader-Willi, con obesidad e hiperfagia. En la Tabla 1 se
pueden apreciar algunas de las caractersticas fsicas y neurolgicas

Caractersticas tpicas en el Sndrome X Frgil


Rasgos fsicos
Rasgos Neurolgicos
Cara alargada con frente amplia y
Discapacidad intelectual (levementn prominente
Pabellones auriculares grandes y
salientes
Hiperlaxitud de articulaciones
Testculos grandes

(macroorquidismo, en varones)
Estrabismo
Pies planos
Soplo cardiaco (prolapso mitral)
Piel fina
Macrocefalia
Paladar ojival
Dientes apelotonados
Infecciones de repeticin en el odo

medio
Voz bronca
Fallo ovrico prematuro (en

moderada)

Retraso en la aparicin del lenguaje


Hiperactividad con dficit de

atencin
Evitacin de la mirada
Comportamiento de tipo autista
Impulsividad
Baja tolerancia a la frustracin
Comportamiento altamente

imitativo
Convulsiones y epilepsia
Normalmente son nios cariosos,
siempre segn el alcance de su
retraso mental.

mujeres)
Caractersticas tpicas en el Sndrome X Frgil. Tabla 1.

Segn GIRMODEN (p.29, 2006) debido a la variabilidad de sndromes que hay algunas de
estas caractersticas pueden ser modificadas en presencia de manifestaciones clnicas no
asociadas al sndrome. Son llamados Fenotipos-asociados al SXF las ms frecuentes son:

Fenotipo sndrome de Prader- Willi (Prader Willi-like): incluye obesidad, cara


redondeada, talla baja, hiperpigmentacin cutnea difusa, pies y manos pequeas con
dedos gruesos (Figura 4).
Fenotipo sndrome de Sotos (Sotos-like): Asociado a hipercrecimiento pre- y
postnatal, macrocefalia y caractersticas faciales similares a dicho sndrome (frente
amplia, mentn alargado, etc.).

Manifestaciones conductuales
Segn Flint & Yule (1994): El fenotipo conductual es un patrn caracterstico a nivel motriz,
cognitivo, lingstico y de trastornos en el rea social que se asocia de manera consistente con
un trastorno biolgico. Es por esto que cada vez se estn tratando de identificar los patrones
de conducta caractersticos de cada sndrome.
En el caso del SXF se han hecho estudios con cientos de nios (antes de la pubertad) para
determinar la incidencia conductual. Se ha podido observar que en los nios las
manifestaciones clnicas como rabietas frecuentes, dficit de atencin y retraso de lenguaje se
presentan desde los 2 a 3 aos de edad; sin embargo, las caractersticas del fenotipo
conductual, as como del fenotipo fsico no se documentan en las nias. ( L.M. Ferrando, G.P.
Bans & P.G. Lpez, 2004).

En estos pacientes los rasgos tpicos en el manejo de la conducta son

autismo, hiperactividad y, en ocasiones, automutilacin; tambin pueden existir nios con


sndrome de X frgil con inteligencia normal; sin embargo, stos son raros. ( J.H. Nunn & P.
During, 1990),

Cabe resaltar que algunos abuelos de estos nios llegan a ser olvidadizos, tienen frecuentes
cadas y sufren otros problemas neurolgicos. Los investigadores han encontrado una
conexin entre el sndrome X frgil y los sntomas neurolgicos de los ancianos. Esto ha
llevado a reconocer un sndrome inicialmente denominado temblor intencional,
parkinsonismo y atrofia cerebral generalizada en portadores de permutacin X frgil.

Tcnicas de diagnostico molecular


El anlisis molecular se basa en el estudio del nmero de repeticiones CGG y el estado de
metilacin de la isla CpG adyacente. Para ello disponemos de dos tcnicas fundamentales que
se complementan: PCR y Southern Blot (Mil & cols., 1996; Kruyer & cols., 1994).
Determinacin del nmero de repeticiones mediante la reaccin en cadena de la
polimerasa (PCR): Esta tcnica se basa en la amplificacin de la zona repetitiva y el posterior
anlisis del fragmento amplificado para medir su tamao. Proporciona informacin sobre el
nmero exacto de repeticiones por debajo de 100- 120 CGG (Figura 2). No proporciona

informacin sobre expansiones mayores ni sobre el estado de metilacin de la isla CpG, por lo
tanto esta tcnica nos permite realizar la confirmacin de normalidad en un individuo, y el
diagnstico de individuos con PMs en el rango bajo. No permite el diagnstico de afectados,
ni de portadores en el rango alto de la permutacin.
Determinacin del nmero de repeticiones mediante Southern-Blot: Esta tcnica se basa en
la medicin del nmero de repeticiones CGG mediante la digestin del ADN con de dos
enzimas de restriccin, uno de ellos sensible a la metilacin y la posterior hibridacin con una
sonda de la regin. En este caso obtenemos informacin sobre el nmero de repeticiones sea
cual sea su tamao y a la vez conocemos el estado de la metilacin. Mediante esta tcnica
podemos realizar el diagnstico de cualquier individuo: hombres y mujeres normales (N),
hombres y mujeres portadores (PM) y hombres y mujeres portadores de mutacin completa
(MC), as como los casos de mosaicismo tanto de expansin como de metilacin.
Estudio de la expresin de la protena FMRP por inmunohistoqumica: Esta tcnica se basa
en la hibridacin mediante un anticuerpo monoclonal sobre cualquier tejido del individuo a
analizar y determinar si la protena FMRP est presente o no. En los individuos normales hay
presencia de protena en ms del 70% de los cabellos analizados y en los individuos afectados
la protena est ausente. Esta tcnica no distingue entre portadores y normales, por lo que no
permite el estudio de portadores.

Tratamiento
No existe un tratamiento especfico para el sndrome del cromosoma X frgil. Los esfuerzos
se concentran en la educacin y entrenamiento para que los nios afectados puedan
desempearse en el nivel ms alto posible, y dado que la condicin es comn se han
desarrollado y evaluado enfoques educativos especficos (L. Sheldon & J. Turk, 2000).

Referencias
A. Pugin, V. Faundes, L. Santa Mara, B. Curotto, S. Aliaga, I. Salas, P. Soto, P. Bravo, M.I.
Pea & M.A. Alliende. (2014). Aspectos clnicos, moleculares y farmacolgicos en los
trastornos asociados a gen 1 del retraso mental del X frgil. 25/10/2015, de ScienceDirect
Sitio web: http://ezproxy.uninorte.edu.co:2053/science/article/pii/S0213485314002321

Flint J & Yule W. Behavioural Phenotypes. En: Rutter M, Taylor E, Hersov L eds. Child and
adolescence psychiatry, 3rd ed, Oxford Blackwell Scientific, 1994.
GIRMODEN. (2006). Sndrome x frgil, Libro de consulta para familias y profesionales.
Serrano, Madrid: Real patronato sobre discapacidad.
J.H. Nunn & P. During. (1990) Fragile X (Martin Bell) syndrome and dental care. Br Dent J,
168, pp. 160162
Kruyer H & cols. (1994) Fragile X syndrome and the (CGG)n mutation: two families with
discordant MZ twins. Am J Hum Genet; 54(3):437-42.
L.M. Ferrando, G.P. Bans & P.G. Lpez. (2004). Aspectos cognitivos en nias con sndrome
de X Fragil. Rev Neur, 38, pp. 5357
L. Santa Mara, B. Curotto, S. Aliaga, I. Salas, P. Soto, P. Bravo, M.I. Pea, M.A. Alliende. L.
Sheldon & J. Turk. (2000). Monozygotic boys with fragile X sndrome. Devel Med and Child
Neur, 42, pp. 768774
Martin JP & Bell J. (1943) A pedigree of mental defect showing sex-linkage. Neurol Psychiat;
6:154-157.
McConkie-Rosell A & cols. (1993). Evidence that methylation of the FMR-1 locus is
responsible for variable phenotypic expression of the fragile X syndrome. Am J Hum Genet;
53: 800-809
Mila M & cols. (1994). Molecular analysis of the (CGG)n expansion in the FMR-1 gene in 59
Spanish fragile X syndrome families. Human Genet; 395-400
Montserrat Mila, Feliciano Ramosb, M. Isabel Tejadac & Grupo AEGH/CIBERER. (2013).
Gua clnica de las enfermedades asociadas al gen FMR1: sndrome X frgil, insuficiencia
ovrica primaria y sndrome de temblor-ataxia. 2015, de ScienceDirect Recuperado de:
http://ezproxy.uninorte.edu.co:2053/science/article/pii/S0025775313003990
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http://sid.usal.es/idocs/F8/ART13810/sindrome_x_fragil_ramos_girona.pdf
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Gustavo Acua M, Wilber Daz L, Nais Escao J, Mara Anglica Rodrguez C & Andrea
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