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TECNOLOGIA FARMACUTICA

Volumen II;

Formas
Farmacuticas
Jos Luis Vila Jato (Editor)

I_____ __

PRJYECIC) EDri'ORIAl,
SNTESIS r^ARMAClA

Dii'cctor:
Cesar Nonibela Oino

b-'i
en
'lB ii' -

Tecnologa farmacutica
Volumen II:

ZZZPHGLOLEURVFRP
Editor:

Jos Luis Viia Jato


Catedrtico de Tecnologa Farmacutico
Facultad de Farmacia. Universidad de Santiago de Compostela

Supervisin editorial:

Jos Luis Lastres G arca


Catedrtico de Tecnologia Farmacutica
Facultad de Farmacia. Universidad Complutense de M adrid

P r im e r a r e im p r e s i n : m a y o 2 0 0 !

Jo s Luis V ila J a lo (E d ito r)


E D I T O R I A L S N T E S IS , S. A .
V a lie h e rm o so , 34. 28015 M ad rid
T e l fo n o (91) 593 20 98
hp://w w w .sintesis.com
D e p s ito Legal: M. 17.437 -2001
IS B N : 84-7738^538-6
IS B N (o b ra co m p leta): 84-7738-539-4
Im p re so en E sp a a . P rin te d in Spain

R e s e rv a d o s lo d o s los d erec h o s. E st p ro h ib id o , b ajo las san cio n es


p e n a le s y el re s a rc im ie n to civil p rev isto en las leyes, re p ro d u c ir,
'e g istra r o tra n sm itir esta p ublicacin, n teg ra o p a rc ia lm e n te p o r
c u a lq u ie r sistem a de recu p e raci n y p o r c u a lq u ie r m e d io , sea
m e c n ic o , ele c tr n ic o , m a g n tico , ele c tro p tic o , p o r fo to c o p ia o
p o r c u a lq u ie r o tro , sin la a u to rizac i n p rev ia p o r escrito d e
E d ito ria l S ntesis, S. A .

Alonso Gonzlez, Ana Celia


Profesora Titular del Departamento de
Farmacia y Tecnologa Farmacutica en
la Facultad de Farmacia de lo Universidad
de Salamanca.

troche (jarreta, Juan M anuel


F^rofesor Asociado del Departamento de
Farmacia y Tecnologa Farmacutica en
la Facultad de Farmacia de la Universidad
de Navarra,

Ballesteros Papanlvnakis, Paloma


Profesora Titular del Departamento de
Farmacia y Tecnologa Farmacutica en
b Facultad de Farmacia de lo Universidad
Complutense de M adrid.

Lacasa Arregui, Carlos


Profesor Clnico Asociado del Departa
mento de Farmacia y Tecnologa Farma
cutica en la Facultad de Farmacia de la
Universidad de Navarra.

Frutos Cabanillas, Paloma


Profesora Titular del Departamento de
Farmacia y Tecnologa Farmacutica en
la Facultad de Farmacia de la Universidad
Complutense de M adrid.

Lastres G arda, Jos Luis


Catedrtico del Departamento de Farmacia
y Tecnologa Farmacutica en la Facultad
de Farmacia de la Universidad Complu
tense de Madrid.

G a rd a Scinchez, M Jos
C a te d r tic a del D e p arta m en to de
Farmacia y Tecnologa Farmacutica en
la Facultad de Farmacia de la Universidad
de Salamanca.

Lpez Castellano, A lid a


Becada del Departamento de Farmacia y
Tecnologa Farmacutica en la Facultad de
Farmacia de la Universidad de Valencia.

G irldez Deir, Joaqun


P rofesor
C ln ic o
A s o c ia d o
del
Departamento de Farmacia y Tecnologa
Farmacutica en la Facultad de Farmacia
de la Universidad de Navarra.

Raboseo Alvarez, Antonio M ara


C a te d r tic o del D e p a rta m e n to de
Farmacia y Tecnologa Farmacutica en
la Facultad de Farmacia de la Universidad
de Sevilla.

Herrez Domnguez, M arna


Profesora Titular del Departamento de
Farmacia y Tecnologa Farmacutica en
la Facultad de Farmacia de la Universidad
de Valencia.

Remun Lpez, M Carmen


Profesora Titular del Departamento de
Farmacia y Tecnologa Farmacutica en
la Facultad de Farmacia de la Universidad
de Santiago de Compostela.

E C N O L O G A hARMACfUTICA

Renedo Ornaechevarra, M " Jess


Profesora Asociado del Departamento
de Farmacia y Tecnologa Farmacuti
ca en la Facultad de Farrnocia de la
Universidad de N avarra.

Torres Lpez, Dolores


Profesora Tttulcir del Departamento de
Farmacia y Tecnologa Farmacutica en
la Facultad de Farmacia de la Universidad
de Eiantiago de Compostela.

Sanios Huelga, Dolores


Profesora Titular del Departamento de
Farmacia y Tecnologa Farmacutica en
b Facultad de Farmacia de la Universidad
de Salamanca.

Vila Jato, Jos} Luis


C a te d r tic o del D e p a rta m en to de
Farmacia y Tecnologa Farmacutica en
la Facultad de Farmacia de la Universidad
de Santiago de Compostela.

Seijo Rey, Begoa


Profesora Titular del Departamento de
j-arm acia y Tecnologa Farmacutica en
la Facultad de Formada de la Universidad
de Santiago de Compostela.

Ygartua Ayerra, Pilar


Profesora Asociada del Departamento de
Farmacia y Tecnologa Farmacutica en
la Facultad de Farmacia de la Universidad
de Navarra.

INTRODUCCIN.,,
Parte I
FORMAS FARM ACUTICAS

1, FORM AS LQ U ID A S O RA LES.....................................................
A na Celia Alonso Gonzlez

25

1.1. Soliicioaes orales destinadas a ser ingeridas .................................... .........


1.1.1. Soluciones............ ............................................................................
1.1.2. Jarabes ................................................ ........................................ .
1.1.3. Elixires ..............................................................................................
1.2. Formas lquidas orales de aplicacin t p ic a .......................... ..................
1.2.1. C olutorios.........................................................................................
1.2.2. Soluciones para gargarism os.........................................................
1.2.3. Soluciones para enjuagues ........................................... ................
1.3. Suspensiones orales .................... .................................................................
1.3.1. Componentes de las suspensiones orales ...................................
1.3.2. Presentacin de las suspensiones o r a le s ....................................
1.4. Emulsiones orales ........................................................................................
1.4.1. C om p o n en tes........................................ .................. .................... .
1.4.2. E la b o raci n............ .......................................................................
1.5. Envasado y conservacin ..................................................... ......................

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26
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50
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53

2. F O R M A S S L ID A S O R A L E S .......................................................................
M." Jos Garca Snchez y Dolores Santos Buelga

55

2.1. Cpsulas .................................... ......................................................................


2.1.1. A ntecedentes histricos.................................................................
2.1.2. Ventajas e inconvenientes de las c p su la s....... ................ .........
2.1.3. M aterias primas utilizadas en la elaboracin de cpsulas ......

55
56
56
58

T e c n o l o g a

f a r m a c u t ic a

2.1.4. C'psulas gelatinosas blandas ...................... .................. ..........


2.1.5. Cpsulas gelatinosas rgidas ................................... ................. .
2.1.6. Controles ................ ........................................................................
2.2. Comprimidos .................. .........................................................................
2.2.1. Evolucin histrica .................................... ....................................
2.2.2. Tipos de comprimidos y aplicaciones ..................................
2.2.3. Ventajas e inconvenientes .................... ........................... ............
2.2.4. Cxmiponeotes de la formulacin ............................................. .
2.2.6. Comprimidos obtenidos por compresin directa .....................
2.2.7. Ck>mprimidos obtenidos por compresin de un g ra n u la d o ....
2.2.8. C om presin.....................................................................................
2.2.9. A condicionam iento.......................................................................
2.2.10. Controles ........................................................................................
2.2.11. Comprimidos especiales ...............................................................
2.2.12. Comprimidos recubiertos............................. ..................... .
2.3. Otras formas slidas de administracin ...... .............................................

62
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1.35
135
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155

3. IN Y E C T A B L E S ................................ ...................................................................
M. hache, C. Lacasa y ./. Girldez

1.57

3.1. Introduccin ...............................................................................................


3.1.1. Definiciones y clasificacin .......................... ........................... .
3.1.2. Ventajas e inconvenientes de los inyectables .............................
3.2. Vas de administracin .................................................................................
3.2.1. Va intravenosa.............................................. ................................
3.2.2. Va intramu.scu)ar......................................... .................... ............
3.2.3. Va .subcutnea ...............................................................................
3.3. Requisitos de los inyectables .............. .......................................................
3.3.1. L im pidez....... ..................................................................................
3.3.2. Neutralidad ....................................................................................
3.3.3. Iso to n a........... ..............................................................................
3.3.4. Esterilizacin ....... .............................. .......................... ................
3.3.5. P irgenos.........................................................................................
3.4. Inyectables de pequeo v olum en ...............................................................
3.4.1. Preparaciones inyectables tipo so lu ci n....................................
3.4.2. Preparaciones inyectables tipo suspensin ......... .....................
3.4.3. Preparaciones inyectables tipo em ulsin...................................
3.4.4. Polvos de uso parenteral ......................................................... .
3.4.5. Im p lan tes........................................................................................
3.5. Formulacin de inyectables de pequeo v o lu m en ..................................
3.5.1. Vehculos o disolventes.................................................................
3.5.2. Sustancias auxiliares o excipientes ..............................................
3.6. Fabricacin de inyectables de pequeo volu m en....................................
3.6.1. Tratamiento de envases y accesorios .......... ...................... ........
3.6.2. Elaboracin de la-mezcla m edicam entosa.................................
3.6.3. D osificacin.....................................................................................
3.6.4. Esterilizacin .......... ......................................................................
3.6.5. Acondicionamiento final ..............................................................

157
157
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209
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218

I n d ic e

de inyectables de peqoefio volumen ....... ...................................


Preparaciones inyectables .................................................... .......
.Polvos de uso pareiiteral .... ........................... ............ .
parenterales de gran volumen ...... ....................... ........................
vSoliiciones de gran volumen para uso intravenoso, o fluidos
intraveno,so.s .......... .................................................. .............. .
3.8.2. Otras soluciones parenterales de gran volumen ........................
3.9. IMutricin parenteral ................. .......... ........................ .
3.9.1. Soluciones y aditivos para la elaboracin de la nutricin parenteral ..... ............................................................................ .
3.9.2. Fabricacin de preparaciones para nutricin p a re n te ra l.........
3.9.3. C o n tro l.............. .............................. ................................................
3.9.4. Conservacin de las mezclas de nutricin parenteral t o t a l ....

218
219
219
219

3.7. Control
3.7.1.
3.7.2.
3.8. Formas
3.8.1.

4. F O R M A S D E A D M IN IS T R A C I N R E C T A L Y V A G IN A L ........... .
Marina Herrez, y Adela Martn Villodre

220

230
233
2,34
240
246
248

2.51

4.1. Supositorios ...................................................................................... .............


4.1.1. Tipos de supositorios ............................ ........................................
4.1.2. Excipientes de los supositorios ....... ............... .................. ..........
4.1.3. Preparacin de su positorios........ ................. ...............
4.1.4. Ensayos de los supositorios.... ................................ ........... .........
4.1.5. Acondicionamiento y conservacin ...........................................
4.2. Otras formas de administracin rectal..................................... .................. .
4.2.1. C psulas..........................................................................................
4.2.2. Enemas .............................................................. ...............................
4.2.3. Pomadas ............... ............... ............................. .............................
4.2.4. Espumas ............ .............. ................. ..............................................
4.2.5. Envasado ....... .......................... .......................................................
4.3. Formas de administracin vaginal ...... ......................................................
4.3.1. vulos....... ....................................................................... ...............
4.3.2. Comprimidos vaginales .......... .................................. ............... .
4.3.3. Cpsulas vaginales.... .................................................. ..^...............
4.4. Otras formas de administracin v ag in al....................................................

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251
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269
269

5. A E R O S O L E S F A R M A C U T IC O S ............................................................ .
Begoa Seijo Rey

273

5.1. Introduccin.......... ....................................... ..................................................


5.1.1. Aspectos biofarmacuticos ..........................................................
5.1.2. Ventajas ...........................................................................................
5.1.3. A plicaciones....................................................................................
5.2. Sistemas presurizados ...................................................................................
5.2.1. Clasificacin de envases a e ro s o l..... ...................... ................. .
5.2.2. Elementos de un envase aerosol ............................... .................
5.2.3. Llenado de aerosoles .... .............................................. .................
5.2.4. Control de aerosoles presurizados ..............................................

273
273
278
278
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280
282
290
293

1o

TrfCNOLOC5IA FARMACUTICA

5.3. Sistemas dosificaclores no presurizados ........................................ ................29b


5.3.1. Nebulizadores .................................................. ................................ 296
5.3.2. Inhalaxlores de polvo seco .................................. ............................ 297
5.4. Eficacia teraputica de los diferentes sistemas para inhalacin ............ 301

6.

F()RM,A.S D E A D M IN IS T R A C I N S O B R E l.A PD31.


Y LA S MUCOSA.S ................... .............. .................. .............................. ........ ..... 306
Marina Herrez y Alicia Lpez Castellano
6.1. Pomadas: definicin y caractersticas generales .......... ...................... ....... 306
6.1.1. Excipientes y bases para pomadas ............................... ................307
6.1.2. Mtodos generales de preparacin de p o m ad as......................... 323
6.1.3. Estabilidad y ensayos de las pomadas ..... ................................... 327
6.1.4. Acondicionamiento y conservacin ........ .................... ................ 329
6.2. Otras formas de administracin .......... .........................................................331
6.2.1. Formas dermatolgicas lquidas ...... ........................................ .....331
6.2.2. Formas dermatolgicas s lid as......................................................333
6.2.3. Formas bucales y farngeas ............................................................333
6.3. Preparados para uso oftlm ico......... ............................................................333
6.3.1. Gotas oftlmicas o colirios; caractersticas..................................334
6.3.2. Pomadas oftlm icas................... ......................... .......................... ..343
6.3.3. Lociones oftlmicas o baos o cu lares...... ................................. ..344
6.3.4. Lquidos para lentes de contacto .............................................. ....344
6.4. Gotas nasales y ticas ............................................................................ ........345

7. C O R R E C T IV O S Y C O L O R A N T E S ..... .................. ......... ....................... .


Juan M. Irache, Pilar Ygartua y M. Jess Renedo

347

7.1. Correctivos ................ .............................. .................. .................. .................


7.1.1. Sabor y o lo r ...... .......................... ......................... ............. ............
7.1.2. Principios generales de la correccin del sabor y del o lo r ......
7.1.3. E d u lc o ra n tes................. ............................. ..................................
7.1.4. Arom atizantes .......................................................................... .
7.2. C o lo ra n tes.................................................................................... ..............
7.2.1. Clasificacin.......... ......................................................... ............
7.2.2. Regulaciones y especificaciones ........................................... .
7.2.3. Descripcin de algunos co lo ran tes........................... ..................

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8. N U EV A S F O R M A S D E A D M IN IS T R A C I N
D E M E D IC A M E N T O S .................. ..................... .................................. ........ .
A ntonio M .Rabasco

383

8.1. Sistemas de liberacin controlada..............................................................


8.1.1. Mecanismos implicados en la liberacin co n tro lad a.... ...........
8.1.2. Sistemas orales de liberacin controlada .............................. .
8.1.3. Sistemas administrados por va percutnea ..............................

383
383
395
416

I n d ic e

11

8.1.4. Sistemas de liberacin controlada para va parenteral ....... .


8.1.5. Sistemas de liberacin controlada para la a oftlmica ..........
8.2, Vectorizacin ............................................ ...................... .................
8.2.1. Concepto .................................. ......................... ............-..............
8.2.2. Sistemas transportadores de medicamentos .............................

422
430
433
433
434

PAR'f'K n
C O N TRO L J3E CALIDAD

9. A C O N D IC T O N A M IE N T O D E LO S M E D IC A M E N T O S .................... .
Jos Luis Vila Jato, M.. Carmen Remun Lpez,
Begoa Seijo Rey y Dolores Torres Lpez

449

9.1. Introduccin.............................................................. ............,.................. .


9.2. El acondicionamiento de los medicamentos ....................... .....................
9.2.L Acondicionamiento primario y secund ario ...............................
9.3. Funciones ............................... ............................................. ...........................
9.3.L El acondicionamiento como proteccin .................... ............. .
9.3.2. El acondicionamiento como informacin ................... ..............
9.4. Seleccin ............. ............. ...............................................................................
9.5. El acondicionamiento primario ............................ ..................... ................
9.5.1. C aractersticas............................................... ................................
9.5.2. Envases ............... ...................................................... ......................
9.5.3. C ierre s...................................................................................... .
9.6. El acondicionamiento se cu n d a rio ......... .....................................................
9.6.1. Estuche .......... .................................................................................
9.6.2, P ro sp e cto ........................................................................................
9.7. Acondicionamientos especiales................................................................ .
9.7.1. R adiofrm acos...................................................... ..........................
9.7.2. Especialidades publicitarias........ ................ ................................
9.7.3. Productos para el cuidado y mantenimiento de lentes de contacto
9.7.4. Medicamentos veterinarios ............ ..............................................
9.8. Materiales de acondicionamiento ..................................................... ........
9.9.1. V id rio ........................ ....................................................... ...............
9.8.2. Plsticos ................................................. ........................ ................
9.8.3. Elastmeros ............................................................. ......................
9.8.4. Metales ..... ......................................................................................
9.8.5. C om plejos..... ............. ..................... ....................... .......................
9.8.6. Papel y cartn ......................................................... .......................
9.9. Operaciones de envasado y acondicionamiento ....... ..............................
9.9.1. M aquinaria y locales ............................ .........................................
9.9.2. Envasado y c e rra d o ............................ ................... ........... ............
9.9.3. E tiquetado y estuchado ....................................... ................... .
9.9.4. Maquinaria au x ilia r........................................................................
9.10. Gestin de la calidad del m aterial de acondicionamiento .....................
9.10.1. Control de com ponentes, envases y cierres ............... ...............

449
4.50
4.50
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451
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500
501
502

12

T e c n o l o g a

f a r m a c u t ic a

9.11. Validacin de maquinaria y ec|uipos de acomiicioiianiiento................ 508


9.11.]. Validacin de la maquinaria utilizada en el acondicionamiento
primario ...... ................................................................................... .509
9.11.2. Validacin de maquinaria utilizada en acondicionarnienlo se
cundario ................................ ....................................... .................. 511

iO. A S E G U R A M IE N T O D E L A C A L ID A D ............. .....................................


Jos Luis Lastres Garca, Paloma Frutos Cahanillas
}>^..Paloma Ballesteros Papantonakis

513

10.1. La calidad en la industria farm acutica................ .......................... ......... SVi


10.1.1. Concepto de calidad ................................................ ................. .
513
10.1.2. Calidad y c o s te .......... .................................................................... 514
10.1.3. Calidad ptim a .............................................................................. 515
10.1.4. Atributos bsicos para definir la calidad ................................... 516
10.1.5. Garanta de c a lid a d ................................................................. .
517
10.2. Control de ca lid a d ................................................ ........................................ 517
10.3. Normas de correcta fabricacin de medicamentos ................................. 518
10.3.1. Gestin de la ca lid a d .................................................................... 519
10.3.2. Personal ............ ................................. ............................................ 521
10.3.3. Locales y e q u ip o ................. .......................................................... 522
10.3.4. Documentacin .......... .................................................................. 525
10.3.5. Produccin .................................................................................... 527
10.3.6. Control de calidad ................................ ............................... ........ 531
10.3.7. Fabricacin y anlisis por terceros ............................ ................ 533
10.3.8. Reclamaciones y retirada de productos...... ............................... 534
10.3.9. A iitoinspeccin.............................................................................. 534
10.4. Control de la calidad de procesos ...... .................................................. .
535
10.5. Cartas de control .......................................................................... .
538
10.5.1. Diseo y construccin de un grfico de c o n tro l........................ 539
10.5.2. Grficos de control por variables ...................................... ....... 541
10.5.3. Grficos de control por atributos ..... ......................................... 546
10.6. El proceso y las especificaciones ............................................................... 553
10.6.1. Capacidad de un p ro ceso............................................................. 554
10.7. M uestreo estadstico ..................................................................................... 556
10.7.1. Norma M,L^STDC10.5CD ...... ........... ........................................... 563
10.8. Validacin de procesos: concepto .............................................................. 566
10.8.1. Validacin p rospectiva................................................................. 567
10.8.2. Validacin retro sp e ctiv a..................... ..... .................... .............. 567
10.8.3. Revalidacin .... .................................. ....... ......................... ......... 568
10.8.4. Documentacin .........................................................................
568
10.9. Validacin de procesos de produccin ......................... .......................... 568
10.9.1. Formas farmacuticas no estriles ............................................. 570
10.9.2. Formas farmacuticas estriles........................... ....................... 585

La preparacin y foriiiElacin de los medicamentos se consider durante muchos


aos com o u n arte, y su estudio com o disciplina estaba constituido p o r un a gran
can tidad de conocim ientos em pricos y descriptivos que se han tran sfo rn iad o , en
la actualidad, en un conjunto de nociones de alto rigor cientfico y acelerado d esa
rrollo. L a indicacin, an m antenida p o r tradicin en prescripciones m agistrales,
de H gase segn a rte debe ser sustituida p or H gase segn ciencia , p o rq u e el
h o rizo n te in te le ctu a l y de preocupacin cientfica se ha am pliado co n sid erab le
m en te p ara el logro de unos objetivos que p u ed en resum irse en la o b ten ci n de
unos p rep a ra d o s farm acuticos eficaces, seguros y coste-efectivos.
E n este p la n tea m ie n to se en c u en tran incluidos aspectos relacio n ad o s con el
estudio de las form ulaciones convencionales de adm inistracin de m edicam entos
al organism o, el diseo de nuevos sistem as de adm inistracin de m edicam entos, el
d esarrollo de nuevas m etodologas p ara el control de los p rep arad o s farm acu ti
cos y el conocim iento de las variables que dependen del sujeto y del m edio am bien
te en que ste se desenvuelve. Todos ellos constituyen factores qu e p ueden m o d i
ficar la respuesta teraputica esperada.
E ste conjunto de elem entos ha venido siendo estudiado en una disciplina d en o
m in ada F arm acia G alnica, cuyo fin p rim ordial es la transform acin d e drogas y
principios activos en m edicam entos fcilm ente adm inistrables al organism o y que
p roporcionen una adecuada respuesta teraputica. Su fin y razn d e ser es el m ed i
cam ento, en S aspecto tcnico y, aunque este objetivo ha perm anecido invariable
a lo largo del tiem po, sin em bargo resu ltan evidentes las p ro fu n d a s d iferen cias
que se han ido produciendo, particularm ente en lo que se refiere a los productos que
manipula, a la m etodologa utilizada y a los trm inos concretos y especficos qtie per
sigue.

'14

In t r o d u c c i n

.De acuerdo con el Profesor Cadrniga, la problem tica del m edicam ento, des
de su gnesis hasta la consex'ucicSrj de una respuesta farmacolgica, se puede re p re
sentar segn el siguiente escpienia en el Cfue se sealan las fases m s significativas:
G n e s is d e un .......> D e s a r r o l l o .......> E ia b o r a c i n ....... A dm iriistracicSn ....... R e s p u e s ta

rneclicam enlo
(Prcxiucto o au ral
o sntesis qum ica)

A la vista de este esquem a, es fcil com prender que existen tres reas de p ro
yeccin inmediata que configuran la preparacin y manipulacin de los medicamentos;
rea Qumica, re a Tecnolgica y rea Biolgica. Tradicionalmente, y tam bin en
el actual plan de estudios, las asignaturas conducentes a la obtencin del ttulo de
Licenciado en Farm acia se han encuadrado en alguna de las m encionadas reas, A
lo largo de los diferentes planes de estudio de la Licenciatura de Farm acia se ha que
rido destacar cada rea p ero , si aceptam os que el farm acutico debe ser un p ro fe
sional del m edicam ento, evidentem ente adquieren cada vez mayor im portancia las
m aterias que se configuran en las reas tecnolgica y biolgica.
L a F arm acia G alnica, en el esquem a expuesto anteriorm ente, se enm arcara
en las fases de desarrollo, elaboracin y adm inistracin de los m edicam entos con
vistas a la obtencin de una respuesta teraputica. Confluyen en ella aspectos encua
drados d en tro del rea qum ica com o del rea biolgica, ya que sera to talm en te
ilgico realizar el desarrollo y elaboracin de un medicamento sin conocer las carac
tersticas fsicas y qum icas de los principios activos que intervienen, as com o no
ten er en cu en ta las circunstancias con las que se va a en co n trar el m edicam ento
cuando se adm inistra a un organism o para obtener una respuesta teraputica.
E n el actual plan de estudios de la Licenciatura en Farmacia, la Farm acia G al
nica se ha desglosado en una serie de disciplinas, tanto troncales com o de libre con
figuracin, q u e se p u e d e n en g lo b ar todas ellas en la T ecnologa F arm acu tica,
en c u ad rad a en el re a T ecnolgica, y Biofarm acia y F arm acocintica, p e rte n e
cientes al re a Biolgica. E s indudable que la Tecnologa Farm acutica y la B io
farm acia y F arm acocintica tienen una entidad suficiente para justificar su estudio
individualizado; sin em bargo, la necesidad de recurrir a su conjunto p ara resolver
los problem as que les son propios determ ina que se m antenga el trm ino de inves
tigacin galnica com o aquella que se realiza p ara la resolucin de un pro b lem a
teraputico haciendo uso de los conocimientos que proporciona la Tecnologa F ar
m acutica, la Biofarm acia y la Farm acocintica.

Tecnologa Farmacutica; conceptos bsicos


D eb e en tenderse po r tecnologa, de acuerdo con la definicin dada p o r el D ic
cionario de la R eal A cadem ia de la Lengua, el conjunto de los conocim ientos p ro

In t r o d u c c i n

15

pos de un oficio m ecnico o arte industrial. Si se le aplica eJ txhm m o farm acuti


ca nos estam os refiriendo al conjunto de los conocim ientos aplicables al arte de
e la b o ra r m edicam entos. En definitiva, la Tecnologa Farmacutica se ocupa de
to d o s los aspectos relacionados con el diseo, la elaboracin y evaluacin de las
.formas de dosificacin de los m edicam entos. El trm ino tecnologa n o supone un
desm erecim iento frente al de ciencia, ya que ambos trm inos acercan, cada vez ms
sus posiciones y, en un m undo industrial, se asocian cada vez con m ayor firm eza.
D e form a alternativa una de ellas se adelanta respecto a la otra, pero los progre
sos que se producen en. los dos m bitos se condicionan mutuamente y su interde
pendencia crece sin cesar. As, del mismo modo que los procedim ientos in d u stria
les se benefician de los avances de la ciencia, en ocasiones innovaciones im portantes
en el campo de la tecnologa, originadas muchas veces por im perativos econmicos,
se sitiian a la vanguardia de la ciencia y actan corno estm ulo de sta.
L legados a este punto, es conveniente establecer el significado d e algunos de
los trm inos que ya aparecen en la definicin de Tecnologa F arm acutica o qu e
van a surgir a lo largo de los diferentes captulos de este libro.
MeAicamento. Todo producto que, convenientem ente adm inistrado al o rga
nism o, es capaz de prevenir, curar, paliar o diagnosticar un estad o p a to l
gico. E n esta definicin se encuentran implcitos dos elem entos caracters
ticos de todo m edicam ento.
Principio activo o frm aco. Es la sustancia responsable de la aparicin de
un efecto farm acolgico que p erm ite cum plir, despus de ad m in istrar un
m edicam ento en una situacin patolgica, con la finalidad deseada.
Forma de dosificacin. E st im plcitam ente incluido en la expresin conve
nientem ente adm inistrado, ya que liabitualm ente es necesario dotar al p rin
cipio activo de unas caractersticas que lo hagan adecuado p ara su adm inis
tracin al organism o. El concepto fo rm a de dosificacin h a evolu cio n ad o
am pliamente hasta el concepto actual; durante muchos aos se consider sim
plem ente com o la form a que haba que dar a un frm aco o principio activo
para su adm inistracin a un organism o, pero actualm ente las exigencias son
m ayores, ya que la form a de dosificacin debe co n ten er el o los principios
activos en las cantidades adecuadas, m antenerlos inalterados durante su con
servacin en las condiciones especificadas y garantizar que va a producir u na
respuesta teraputica satisfactoria. Por ello la form a de dosificacin se consi
dera como el producto resultante del proceso tecnolgico que confiere al m edi
cam ento caractersticas adecuadas para su adm inistracin, correcta dosifica
cin y eficacia teraputica. A u n q u e la d enom in aci n /o rm a de dosificacin
recoge m ejor la definicin expuesta, sin em bargo es tam bin m uy frecuente
el em pleo d& fo rm a farm acutica, por lo que se p u ed en co n sid erar am b as
denom inaciones como sinnimas. Los objetivos que se persiguen con la trans
formacin de un principio activo en una form a de dosificacin son muy nu m e
rosos; cabe sealar, como ms habituales, los siguientes:

16

In t r o d u c c i n

Posibilitar la admiiiistracic)ii de principios activos utilizados en dosis muy


reducidas.
P roteger el principio activo de los agentes atmosfricos.
Proteger el principio activo de los efectos destructivos del m edio gstrico.
M ejorar las caractersticas organolpticas del principio activo.
Proporcionar form as lquidas a p artir de principios activos slidos.
Posibilitar la adm inistracin de principios activos a travs de una d e te r
minada va.
C ontrolar la absorcin de un prin,crpio activo.
D irigir selectivam ente el principio activo a determ inados rganos o teji
dos.
Las posibilidades de adm inistrar un m edicam ento a un organism o son
actualm ente muy num erosas, dado el elevado nm ero de vas de adm inis
tracin, algunas de las cuales se recogen en el siguiente cuadro:

LUGAR DE AD M IN ISTR AC IO N

TIPO DE ADM INISTRACION

Corazn

Intracardiaca

Arterias

Introarerial

Venas

Intravenosa

Boca

Oral

Tracto gasrointestinai

Perora

Recto

Rectal

Uretra

Intrauretral

Vagina

Vaginal

Piel

Cutnea
Transdrmica

Tejido subcutneo

Subcutneo

Msculo

intramuscular

C avidad nasal

Intranasol

Conjuntiva

Conjuntival

Pulmn

Pulmonar

Si se com bina el lugar de adm inistracin con el estado tsic o de la fo r


ma de dosificacin, se puede establecer la siguiente clasificacin de las fo r
mas de dosificacin:

In t r o d u c c i n

LUGAR DE AD M INISTRACION
O ral

ESTADO FSICO

17

PO^MA DE DOSIFIC ACI N

Slido

Cpsulas, comprimido5i,

[jq u id o

Soluciones orales, jarabes,

grageas, granuSodos

elixires, suspensiones y
emulsiones orales
Recta!

Parenera!

Slido

Supositorios

Lquido

Enemas

Siido

C om prim idos de implant-acin

Lquido

vSofuciones inyectables,
suspensiones y emulsiones
inyectables

Piel y mucosas

Semislido

Pomadas

lq u id o

C olirios, gofos nasales y

Gas

Aerosoles

gotas ticas

La administracin de un principio activo a travs de una va alternativa, con


trolar su absorcin y fundamentalmente dirigirlo selectivamente, no es posible
con las clsicas formas de dosificacin que se acaban de exponer. Sin embargo el
desarrollo del concepto sistema teraputico y su aplicacin a la prctica clnica ha
supuesto un im portante avance en el campo de las tecnologa farmacutica de
tal forma que hoy da se habla de formas de dosificacin convencionales y de nue
vas formas de dosificacin.
- Sistemas teraputicos. Son formas de dosificacin que liberan uno o ms p rin
cipios activos de form a continua, bajo u n a p au ta p reestablecida y d u ran te
un perodo de tiem po deterininado. L a idea y p o sterio r desarrollo se d eb e
a Zaffaroni, el cual pens hacer m edicam entos de m an era qu e su principio
activo no se liberara de form a masiva en el organism o, tal com o suceda con
las clsicas formas de dosificacin, sino hacerlo a m enor velocidad pero cons
tan te o, m ejor aun, constantem ente adaptada a las necesidades del m o m en
to. E l trm ino de sistema teraputico no ha tenido m ucho xito; es ms fre
cu e n te h a b la r de sistem as de liberacin contro la d a o b ien d e sistem a s
vectori'zados en el caso en que el m edicam ento sea dirigido hacia un d e te r
m inado rgano o tejido.
E l proceso de transform acin de un principio activo en m ed icam en to
implica la incorporacin de una serie de sustancias auxiliares, denom inadas
excipientes, y de una serie de procesos, m s o m enos com plejos, que a su
vez p u eden estar constituidos p o r tma serie de operaciones tipo, conocidas
com o operaciones unitarias u operaciones bsicas.

18

In t r o d u c c i n

....Excipientes. Son sustancias o mezclas de sustancias carentes, por s mismas, de


actidad farmacolgica que se usan conjuntamente con el principio activo para
facilitar la preparacin y em pleo del inedicainento. 15n algunos casos la finali
dad de un excipiente es posibilitar la obtencin de una determ inada form a de
dosificacin, como )or ejemplo cuando a un principio activo se le adiciona un
excipiente que proporcione una mezcla apta para obtener un comprimido. ]:in
otros casos el excipiente tiene que ver ms con el m anteriim ieoto de la m 'io
gridad del principio activo, no slo durante las operaciones de obtencin de
una forma de dosificacin, sino tambin durante el perodo de almacenamiento
del m edicam ento hasta su adrrmstracin a un organismo.
El conocimiento del im portante papel que los excipientes pueden desem
pear en la liberacin de un principio activo y, por lo tarrto, en la actividad
teraputica de un m edicam ento constituye uno de los avances m s signifi
cativos en el cam po de la tecnologa farmacutica. L a introduccin de n u e
vos excipientes que facilitan los procesos de transform acin de un frm aco
en m edicam ento, as como el em pleo de excipientes de tipo polim rico que,
bien a travs de procesos fisicoqumicos o bioqumicos, son capaces d e con
trolar la liberacin de un principio activo, perm iten vislum brar el creciente
inters de la tecnologa farm acutica por estas sustancias, que no deb en ser
consideradas, como as ha sucedido durante muchos aos, com o m eras sus
tancias inertes, pues desem pean un papel prim ordial en el diseo de las
m odernas form as de dosificacin. Ello ha llevado a establecer que los exci
pientes deben cum plir una serie de exigencias, tanto fsicas com o qumicas,
cuya aplicacin sistem tica ha hecho posible una estandaiizacin cada vez
ms estricta de los mismos.
O peraciones bsicas. L a inclusin de un principio activo en u n a form a de
dosificacin puede ser un largo proceso que requiere un cierto n m ero de
m anipulaciones, cada una de las cuales se conoce con el n o m bre de opera
cin bsica. A s por ejem plo, si querem os o b ten er u n com prim ido se p o
dran necesitar las operaciones de pulverizacin del principio activo hasta
que tenga el tam ao de partcula adecuado, seguidam ente se incorporara
el o los excipientes que se mezclaran con el principio activo y, finalm ente,
se realizara la com presin de la mezcla obtenida. La pulverizacin, mezcla
y com presin constituiran, en este ejemplo, las operacio n es bsicas utili
zadas para la obtencin del comprimido.
A lgunos autores prefieren denom inar las operaciones bsicas com o operaciones farmacuticas porque son operaciones ejecutadas con el fin de o b te
ner una forma de dosificacin. No obstante se debe tener en cuenta que muchas
de las operaciones farm acuticas son comunes a otras m uchas actividades
industriales, po r lo que no es aconsejable adjetivar la denom inacin de ope
racin bsica, y s en cam bio se deben considerar como operaciones bsicas
en tecnologa farm acutica algunas operaciones com o la esterilizacin o la
purificacin del agua para uso farmacutico.

In t r o d u c c i n

19

Sistemas farmacuticos. Con frecuencia, en el largo proceso de transforma


cin de un principio activo en un m edicam ento, se obtienen productos inter
medios que pueden dar lugar a diferentes formas de dosificacin. Estos pro
ductos interm edios se conocen con el norniare de sistemxis farrnacAuticos y
la necesidad de producir m edicam entos a escala industrial h a determ inado
un m ayor conocirniento de los aspectos fsicos y fisicoqiimicos de los m is
mos. Com o sistem as farm acuticos podem os considerar los slidos piiJve^'
riiieritos, las suspensiones, em ulsiones, etc.

Desarroil de le le c n o lo g ia Farm acutica


La Tecnologa Farmacutica ha experim entado un rpido desarrollo en las dos
ltim as dcadas, el cual se justifica p o r razones de muy diversa naturaleza. U n a de
las razones es de tipo econmico, ya que en los ltimos aos han crecido de form a
ex traordinaria los costes asociados a la introduccin en el m ercado farm acutico
de un nuevo principio activo, tal como se recoge en el presente cuadro:
Gastos de investigacin y productividad en lo industria farmacutico norteamericana

Gasto-s de investigacin (millones de dlares)

1960

1965

1975

1 990

<100

365

1.06?

8 .2 2 9

ProducHvdad (n^ medicamentos que recibieron su aprobacin)


Eficiencia
Tiem po necesario para obtener una aprobacin

50
...
2

25

15

2:3

15

71

358

104 5

> 12

E l creciente coste de la investigacin farm acutica, el largo tiem po necesario


p a ra la com ercializacin de un nuevo m edicam ento y el reducido tiem po de que
se dispone p ara la explotacin de la p aten te de un m edicam ento d eterm in aro n la
necesidad de incorporar principios activos, ya conocidos, a nuevas formas de dosi
ficacin con el fin de obtener un m ejor perfil teraputico.
L a necesidad de p ro d u c ir m e d ica m e n to s de form a m asiva h a d e te rm in a d o
im p o rtantes progresos en el campo de la tecnologa farm acutica, entre los cjue se
p u ed e n citar los siguientes:
L a introduccin de un gran n m ero de nuevos excipientes, cuyas ad e cu a
das caractersticas hacen posible la elaboracin, por procem ientos relativ a
m ente sencillos, de formas de dosificacin de alta calidad com o sucede con
los denom inados excipientes de com presin directa que facilitan, en algu
nas ocasiones, la obtencin de com prim idos que req u eran largos procesos
de elaboracin.

2 ,0

In t r o d u c c i n

El desarrollo de num erosas tcnicas tiles para la caracterizacin tan to de


los principios activos corno de los excipientes implicados en la elat)oraciii
de form as de dosificacicSa, cirya aplicacin siste,mtica Ira p e rm itid o una
estandarizacin de los mismos. E n el campo de los slidos pulverulentos, la
aplicacin de tcnicas corno la microscopia electrnica o el procesado digi-^'
tal de imgenes ha perm itido llegar ri la caracterizacin a niveles iniospe^d ia d o s no hace m uchos aos.
....El m ejor conocim iento de los principios fisico(|iiroicos que rigen los fen
m enos que tienen lugar en los sistem as dispersos. En este sentido los av an
ces en el campo de la tecnologa de las suspensiones y em ulsiones re p r e
se n ta un bu en ex p o n e n te de la rep e rcu si n p rctica de un p ro fu n d o
conocim iento de las bases tericas sobre las que se asienta la elaboracin
de estos sistemas.
La profundizacin en el estudio de los fundam entos cientficos de las ope
raciones bsicas que constituyen el entram ado de los procesos industriales
y la introduccin de ciertas v ariantes en algunas operaciones clsicas, ha
hecho posible la resolucin de im portan tes problem as. E n este cam po, un
buen ejem plo lo constituye la filtracin cuya im portancia en farm acia se ha
visto reforzada con la aparicin de tcnicas de filtracin que p erm iten re a
lizar la esterilizacin de p reparados farm acuticos term olbes.
.. L a generalizacin del uso de las tcnicas de autom atizacin que, adem s de
una gran reduccin en trabajo, tiem po y espacio, perm iten un a autorregulacicHi de los procesos por m edio de circuitos/eed-bac/c. E n este sentido son
los procesos de granulacin y compresin los que estn recibiendo una mayor
atencin, as como el em pleo de m quinas com prim ir in stru m en taiizad as
que in terpretan las seales de fuerza de com presin en trm inos de la can
tidad de m aterial que se est com prim iendo y que, de m anera autom tica,
perm iten un rejusten de las condiciones del proceso.
~ L a necesidad de disear form as de dosificacin adecuadas p ara ad m in is
tracin de medicamentos cuyos principios activos difieren en m uchas d e sus
caractersticas de los que hoy en da son habituales. La mayor parte de estos
nuevos principios activos son pptidos y protenas, y su utilizaciir en te ra
p utica depende de la capacidad de su produccin a escala industrial y del
desarrollo de formas de dosificacin adecuadas que p erm itan resolver los
serios problem as de estabilidad que presentan, E n este sentido la tecn o lo
ga del A D N recom binante y la preparacin de anticuerpos m onoclonales
p erm itirn , la prim era, pro d u cir m olculas com plejas en can tid ad es sufi
cientem ente grandes y coste-efectivas p ara su utilizacin en teraputica. El
p rim e r producto de biotecnologa com ercializado fue la insuHna h um ana,
seguida de la horm ona de crecim iento y del factor activador del plasm ingeno tisular; asimismo se encuentran varias molculas ms en diversas fases
de investigacin clnica.

In t r o d u c c i n

21

L a preparacin de anticuerpos m oroclonales, q u c'p e rm itan dirigir de form a


selectiva im principio activo o un sistem a farm acutico hacia su lugar de accin,
constituye un interesantsim o campo de investigacin p ara m uchos m edicam entos
5' particularm ente los antineoplsicos, cuyos serios efectos adversos p ueden que^dar m uy dism inuidos al ir dirigidos especficam ente a las clulas tum orales.
O tro aspecto relacionado con estos nuevos principios activos es el desarrollo
de procedim ientos de m ejora de la difusin y tran sp o rte a travs d e m em branas
biolgicas, ya que ello perm itiria su utilizacin a travs de vas alternativas a la va
parenteral y un m ayor grado de cum plim iento por parte del paciente. E n este sen
tido, podem os citar la adm inistracin de m olculas polipeptdicas p o r va nasal y
los num erosos trabajos que se estn realizando con la finalidad d e adm inistrar la
insulina por una va alternativa a la subcutnea.
La produccin industrial de m edicam entos y los retos que p lan tean los nuevos
principios activos de la era biotecnolgica, constituyen un m o to r im p o rtan te de la
investigacin en tecnologa farm acutica, aunque tam biir se d eb en considerar las
crecientes exigencias en cuanto a la calidad que han de satisfacer los medicamen
tos. L as condiciones de conservacin de los m e d ica m e n to s fu e ro n ex p resad as,
du ran te m uchos aos, p o r las vagas norm as oficiales de consrvese en lugar fres
co y seco, pero con la introduccin de los productos biolgicos com ienzan a vis
lum brarse, aunque todava no asentadas con una base terica y proyeccin p rc ti
ca, los conceptos de estabilidMd y caducidad que fu ero n desaiTollados a p a rtir de
los aos cincuenta. Se establece en esta dcada que principios activos, hasta en to n
ces considerados com o estables, podan sufrir una prd id a de su actividad, p o r lo
que los p rep a ra d o s farm acuticos deban considerarse com o sistem as fisicoqumicos de vida lim itada, lo que se traduce en la necesidad de establecer una p rd i
da de actividad aceptable y fijar el tiem po transcurrido desde su p rep araci n has
ta alcanzar el lm ite establecido.
U n cam bio im portante en cuanto a las exigencias cjue deben cum plir los p re
parados farm acuticos com ienza a producirse en la dcada de los aos sesenta en
la que se com ienza a vislum brar la posibilidad de que aparezcan problem as de in e
ficacia teraputica en formulaciones que cumplan con los criterios d e calidad vigen
tes hasta entonces. Los resultados de los estudios llevados a cabo en esta lnea reve
laron la insuficiencia de unas especificaciones, basadas exclusivam ente en criterios
analticos y farm acotcnicos, por lo que se requiere una aproxim acin biolgica al
diseo y elaboracin de las form as de dosificacin. F ru to de esta aproxim acin es
el nacim iento de la Biofarm acia y el fuerte im pulso que experim enta la Farm acocintiea que, a su vez, m arcan p rofundam ente el desarrollo p o sterio r de la T ecno
loga Farm acutica.
Si, dentro de la complejidad de una evolucin tan im portante, hubiese que sea
lar una idea com o responsable en m ayor m edida de la mism a, se sealara el con
cepto de biodisponibilidad, el cual se puede definir com o la cantidad de principio
activo contenido en una form a de dosificacin que alcanza inalterado la circulacin
sistmica y la velocidad con que se realiza este proceso. Sea cual sea la p ersp ecti

22

In t r o d u c c i n

va desde, la que se contem ple la forma de dosificacin, la biodisponibilidad se ha


convertido en un. criterio d eterm ioante para la evaluacin de su calidad.
D ados los num erosos factores, tanto tecnolgicos como bi-ofarmacuticos, que
confluyen en la obtencin de una form a de dosificacin, incluso en las m s senciHas, resulta de im portancia capital en su diseo el em pleo de tcnicas de o p tim i
zacin estadstica adecuadas para que, con un reducido nm ero de experiencias,
se p u edan desvelar aquellos factores que resiilteri ms crticos en su d esarro llo e
identificar la formulacin m s adecuada.
Finalm ente, de acuerdo con la idea de que la calidad de un producto debe en ten
derse com o algo que se genera a lo largo del proceso de elaboracin, ha surgido la
necesidad de delimitar los riesgos asociados a un determ inado proceso j' de re d u c ir
los en la m ayor m edida posible. Ello ha generado el concepto de validacin de p ro
cesos definido por la F D A como un program a docum entado que proporciona un ele
vado grado de seguridad de que un proceso especfico conduce a la obtencin de un
producto con las especificaciones y los atributos de calidad previstos. A u n q u e inicialmente los protocolos de validacin se aplicaron a los procesos de esterilizacin, se
han generalizado y se han convertido en habituales para la elaboracin de cualquier
form a de dosificacin, m aterias priirias, m todos analticos, etc.
L a Tecnologa Farm acutica, en el m om ento actual, se encuentra en una posi
cin excelente tras la resolucin de los num erosos problemas que la han llevado
desde una ciencia artesanal hasta una ciencia con uira fuerte base cientfica. Su futu
ro se p resen ta altam ente atractivo e ilusionante p o r los retos con los que se debe
enfrentar, particularm ente con la introduccin de los nuevos m edicam entos o b te
nidos p o r biotecnologa, cuya posibilidad de utilizacin terap u tica est fu e rte
m ente condicionada a la obtencin de adecuadas form as de dosificacin.

Jos L u is Vila Jato

L os lquidos de adm inistracin oral son normalmente, disoluciones, suspensio


nes o em ulsiones q u e co ntienen uno o m s frm acos en un vehculo ap ro p iad o y
que estn destinadas a ser ingeridas sin diluir o previa dilucin. T am bin p u ed en
p rep ararse de form a extem pornea antes de su ingestin a p artir de polvos o g ra
nulados y de un vehculo apropiado.
L os vehculos m s utilizados son el etanol (C^HjOF), la glicerin a (C H jO H C H O H -C H p H ) , ei propilenglicol (C H jC H O H -C H ^O H ) y el agua purificada.
A ten d ien d o al sistem a fisicoqumico que constituye la form ulacin y a su d e s
tino en el organismo, las preparaciones lquidas orales pueden clasificarse del siguien
te m odo;
a) Soluciones orales:
D estinadas a ser ingeridas:
Soluciones.
Jarabes.
Elixires.
D estinadas a su aplicacin tpica a nivel de la cavidad bucal:
C olutorios.
Soluciones p ara gargarismos.
Soluciones p ara enjuagues.
b) Suspensiones orales.
c) E m ulsiones orales.
No se incluyen en la clasificacin los preparados obtenidos p o r disolucin extrac
tiva (tisanas, tinturas, alcoholaturos, etc.) o p o r destilacin (hidrolatos y alcoholatos), p o r su m enor difusin en el cam po farm acutico.

26

PARTE I: Fo r m a s

f a r m a c u t ic a s

L as form as lquidas orales .suelen p resentar algunas ventajas, c o i b o un a m ayor


biodisponibilidad que las form as slidas, un m enor efecto irritante sobre la m uco
sa gstrica y una mayor facilidad de ingestin por parte de pacientes peditricos y
geritricos que las formas slidas. Entre los inconvenientes, cabe destacar el mayor
riesgo de contam inacin y la posible inestabilidad de los frmacos en disolucin.

1/1. Soiuciones orales Jestiiicidas ci ser ingeridos


I . I . I . Soluciones

Son form as farm acuticas que contienen uno o ms frm acos disueltos en un
lquido y que, po r sus com ponentes o m odo de preparacin, no estn incluidas en
otra categora. Se adm inistran p o r va oral y se dosifican por volumen.
P u ed en presentarse com o soluciones lm pidas y transparentes de sabor y olor
agradable, o com o un pro d u cto slido (polvo o granulado) para disolver ex tem
porn eam en te en el vehculo que le acom paa (agua purificada u otro).

A ) Componentes de las soluciones orales


Los com ponentes bsicos de las soluciorses orales son el frmaco o frmacos y el
vehculo, que habitualm ente es agua purificada. Adems, pueden contener sustancias
auxiliares como lam pones, hum ectantes, solubilizantes, conservantes, estabilizantes,
arom atizantes, edulcorantes y colorantes, que cumplen ios siguientes objetivos:

C onseguir la com patibilidad con el m edio fisiolgico.


Facilitar la solubilizaein del frm aco.
M antener la estabilidad fsica y quinica de ios com ponentes.
P revenir el crecim iento de microorganism os.
C orregir el olor, sabor y color, para facilitar la ingestin de la solucin.

B) Preparacin de las soluciones orales


E l proceso de preparacin supone solubilizar los com ponentes de la fo rm u la
cin en el vehculo seleccionado. ..os p roblem as que p u ed en p la n tea rse son los
m ism os que se dan en la elaboracin de disoluciones y derivan de las ca racters
ticas fisicoqumicas y galnicas de los com ponentes y de la aceptabilidad de la fo r
m ulacin por p arte del paciente.
A sim ism o, factores corno la tem peratura, el tam ao de partcula, la utilizaci.n
de una m ezcla de disolventes, la adicin de sustancias auxiliares, etc., influyen de
igual m odo que en cualquier disolucin.

C a p t u l o 1: Fo r m a s

l q u id a s o r a l e s

27

La elaboracin de polvos o granulados para la preparacin extem pornea de sohrd o n es orales implica m ezclar correctam ente las sustancias auxiliares con el frmaco
y seleccionar el adecuado disolvente (o mezcla de disolventes), de m odo que la incor
poracin del slido en el vehculo proporcione rpida y fcilmente una disolucin.

l.J .2 . Jarabes

Son preparaciones acuosas, lmpidas y de elevada viscosidad, que contienen un


azcar, gen eralm en te sacarosa, en concentracin sim ilar a la de saturacin. Si el
agente edulcorante es la sacarosa, la densidad del jarabe es 1,313 a 15-20 C; el pun
to de ebullicin, 105 C, y el contenido en sacarosa, 64-65% (p/p), q ue co rresp o n
de aproxim adam ente a 2/3 de sacarosa y 1/3 de agua.
E n el caso de utilizar glucosa, hay que tener en cuenta que sta es m enos solu
ble que la sacarosa y la saturacin corresponde a una concentracin aproxim ada
del 50% (p/p), es decir 1/2 de glucosa y 1/2 de agua.
P or tratarse de preparaciones acuosas, los jarabes son apropiados p ara la adm i
nistracin de frm acos hidrosolubles. Asimismo, po r no co n ten er alcohol (o con
tenerlo en b aja cantidad) y po r su sabor agradable, son form as lquidas orales de
am plia difusin en pediatra.

A ) Funciones del azcar


E l azcar ejerce una accin conservante, ed u lco ran te y viscosizante. L a alta
concentracin de azcar le confiere al ja ra b e una elevada p resi n osm tica que
im pide el desarrollo fngico y bacteriano. Las soluciones azucaradas sustraen de
los m icroorganism os, por smosis, el agua que stos necesitan p ara su desarrollo.
L a densidad del ja ra b e sim ple de sacarosa es 1,313. Ya que la solucin sa tu ra
da de sacarosa corresponde a un contenido de esta sustancia del 65% (p/p), en 100
m L de ja ra b e (que pesan 131,3 g) habr 85 g de sacarosa (131,3 x 0,65) y 46,3 g o
m L de agua purificada (131,3 - 85).
Los 85 g de sacarosa ocupan un volum en de 53,7 m L (100 46,3) (1 g de saca
rosa ocupa 0,63 mL). D e este m odo, 46,3 g de agua purificada son utilizados p ara
disolver 85 g de sacarosa. L a solubilidad de la sacarosa en agua es 1 g en 0,5 mL.
As, para disolver 85 g de sacarosa se requieren 42,5 niL de agua purificada. La dife
rencia 46,3 - 42,5 = 3,8 m L de agua purificada corresponde al agua en exceso que
se em plea en la preparacin de 100 m L de jarabe sim ple de sacarosa. E sta p eq u e
a cantidad de agua, denom inada agua lib re, es insuficiente p ara que se p ro d u z
ca el crecim iento de m icroorganism os y, sin em bargo, proporciona estabilidad fsi
ca al jarabe bajo condiciones de pequeas variaciones de tem p eratu ra.
P or lo tanto, 85 g de sacarosa preservan 46,3 m L de agua (1 g de sacarosa p re
serva 0,544 m L de agua).

28

Pa r t e I: Fo r m a s

f a r m a c u t ic a s

D esde el jjonto de; vista de; la conservabilidad, las preparaciones altaxieaie con
centradas son las ms favorables.
Si el jarabe tuviera una concentracin de azcar igual a la de saturacin, no nece
sitara con^3ervantes, p o rcpe estara bieo protegido frente al crecim iento de ncrO'organismos. Sin embargo, un pequeo descenso de tem peratura durante el alm ace
nam iento podra producir en estos jarabes la separacin de cierta cantida.d de azcar.
E sta cantidad sera igual a la que existe en exceso con respecto a su solubilidad a la
tem peratura de alm acenam iento. Por este motivo, la mayora de los jarabes se for^'
m uan con una conceotradn de azcar cercana, pero inferior a la de saturaciii, y
se aaden agentes conservantes que previenen la proliferacin de m icroorganism os
y aseguran su estabilidad durante el perodo de alm acenam iento y utilizacin.
E s necesario considerar que, a m edida que au m enta el co n ten id o en azcar,
puede verse dificultada la disolucin de ciertos frm acos en el jarabe.
E stas preparaciones p u ed en llevar diferentes polioles, com o glieerina, sorbtol, etc., que retrasan la cristalizacin del azcar e increm entan la solubilidad de
ios diferentes com ponentes del jarabe.
P or o tra p arte, el azcar dism inuye la constante dielctrica del agua, lo cual
p u ed e facilitar la disolucin de algunas sustancias poco p olares, com o el cido
p-am inobenzoico, la quinina, el fenobarbital, etc., que por req u erir p ara su diso
lucin una constante dielctrica m enor que la del agua, son ms solubles en ja ra
be sim ple (constante dielctrica = 60) que en agua (constante dielctrica = 80).
Los ja ra b es son form as fuertem ente edulcoradas que facilitan la ad m in istra
cin oral de frmacos que tienen caracteres organolpticos desagradables. P or este
m otivo, son fcilm ente aceptados por nios y ancianos y habitualm ente prescritos
en pediatra y geriatra.
E l jarab e de regaliz se recom ienda para enm ascarar el sabor salado de los b ro
m uros, los yoduros y ios cloruros. E sta recomendacin se basa en su carcter coloi
dal y doble dulzura, la inm ediata que proporciona el azcar y la p ersisten te de la
glicirricina. T am bin sirve p ara disim ular el sabor am argo de los p rep a ra d o s que
contienen vitam inas de! com plejo B.
La gran cantidad de azcar presente en los jarab es p ro p o rcio n a una elevada
viscosidad que hace que se m antenga el sabor dulce en la boca d u ran te un tiem po
prolongado.

B) Tipos de jarabes
Existen dos tipos de jarabes: los arom ticos y los inedicam entosos.
L Jarabes arom ticos
Los jarabes aromticos, llam ados tam bin no m edicam entosos, son aquellos
que no co ntienen sustancias farm acolgicam ente activas. Son, en realid ad , solu

C a p t u l o 1: F o r m a s

l q u id a s o r a l e s

29

ciones sa tu rad as de un azcar que p u ed en co n ten e r sustancias aro m ticas o de


sabor agradable y agentes correctores del color. Se utilizan para las siguientes fina
lidades:
....Com o vehculos en preparaciones extem porneas, ya sean soluciones o suspejisiones.
....Corno p unto de partida p ara la preparacin de ja rab es m edicam entosos.
....Corno integraotes de otras form as farm acuticas: p ara corregir el sa b o r de
form as lquidas orales, como espesantes de disoluciones orales o com o agen
tes aglutinantes en la preparacin de granulados.
D en tro de este grupo de jarabes se encuentran los simples y los de zum os. Los
prim eros son disoluciones acuosa de un. azcar a saturacin. Los jarab es de zu:mos
se p re p a ra n disolviendo el azcar en el zum o respectivo. Se lleva r p id a m e n te a
ebullicin y.se filtra la solucin. La cantidad de sacarosa que hay que aadir d ep e n
de de la densidad de cada zum o, que en s ya contiene diversos azcares y o tras
sustancias.
L os ja ra b e s de zum os m s frecuentes son el de cerezas, el de n ara n ja y el de
cacao (cuadro 1 .1 ).

C U A D R O 1.1

Ja ra b e s orom fico s
JARABE DE CEREZAS

Zumo de cerezas

475 mi

Sacarosa

800 g

Etanol [957o

20 mi
1 .000 tYil

Agua purificada, c.s.p.


JARABE DE NARANJA

Tintura de naranja dulce

50 mi

Acido ctrico

5g

Talco

15g

Sacarosa

820 g

Aguo purificada, c.s.p.


JARABE DE CACAO

1 .000 mL

Cacao (mximo 1 2% grasa)

180g

Sacarosa

600 g

Glucosa lquida
Giicerina
Cloruro sdico
Vainillina
Benzoato sdico
Agua purificada, c.s.p.

180g
50 mL
2g
0,2 g
' 9
1.000 rriL

30

Pa r t e 1: F o r m a s

f a r m a c u t ic a s

E l ja ra b e de cerezas tien e como bast jarabe de sacarosa al que se aade alre


d ed o r del 47% de zumo de cerezas. Por su sabor cido y frutal resu lta atractivo
para miiclios pacientes. El pH cido limita su uso a la vehiculizacin de frm acos
estables en este m edio. Al estar exento de taninos es com patible con sales de h ie
rro. E nm ascara sabores am argos 5/ salados.
I.y jarab e de naranja utiliza tintura de cscara de naranja dulce y cido ctrico
com o fuente de sabor y acidez. Es de palatibilidad parecida al zum o de naranja )'
constituye un vehculo adecuado para frmacos estables en m edio cido.
El ja ra b e de cacao es iina suspensin de polvo de cacao en un vehculo acu o
so edulcorado y densificado con sacarosa, glucosa lquida y glicerina, saborizado
con vainillina y cloruro sdico. Se em plea para facilitar la adm inistracin de p re
paraciones am argas en nios.

2. Jara b es m edicam entosos


Son ja ra b e s arom ticos que contienen uno o ms frm acos y se em p lean en
teraputica p o r la accin caracterstica de los frmacos de la frm ula. E,n los cua
dros 1.2 a 1.5 se recoge la com posicin de algunos jarabes m edicam entosos.

CUADRO 1.2
Ja ra b e em tico de ip e ca cua n a (peclilrico]
Extracto lquido de ipecacuana

70 mi

cido ciorhdrico

2,5 mi

Glicerina

100 mi

Jarabe simple, c.s.p.

1.000 mi

C U A D R O 1.3

J a ra b e anfih istam nico

Malete de cioreniramino

400 mg

Glicerina

25 mi

Jarabe simple

83 mi

Solucin de sorbitoi [70% p /p j

282 mi

Benzoato sdico
1

Alcohol

Color y aromo

Agua purificada, c.s.p.

1g
60 m i
c.s.
j

1.000 m i

(Ca p t u l o 1: I-'o r m a s

l q u id a s o r a l e s

CUADRO 1.4
Jarabe de fosfato de codena
!
Fofifnto de codena

3 g

Solucin de torSrazina compuesta

10 mL

Solucin de acido benzoico

20 rriL

Sol, clorofrmico al 5% en oicohot de! 90%

20 mL

Agua purificada

20 rnL

,)arobe de iimn

2 00 mL

Jarabe .simple, c.s.p.

1.000 mL

CUADRO 1.5
Jarabe de sulfato ferroso
Sulfato ferroso
cido ctrico
Solucin de sorbitol
Glicerina
Benzoato sdico
Aroma
Agua purificada, c.s.p.

13,5 g
12g
350 mL
5 0 mL

c.s.
1.000 mL

C) Componentes de los jarabes


Los com ponentes bsicos de un ja ra b e son azcares, agua purificada, co n ser
vantes antim icrobianos, codisoiventes, saborizantes y o tras sustancias auxiliares
com o espesantes, estabilizantes y colorantes.
' Azcares. El azcar m s frecuentem ente utilizado es la sacarosa, cuya co n
centracin de saturacin es del 64-65% (p/p). La glucosa, m enos soluble que
la sacarosa, alcanza la saturacin en agua a concentraciones del 50% (p/p).
E sta solucin presenta actividad reductora y evita la oxidacin de frm acos
fcilmente alterables por este proceso, como el ioduro ferroso.
E n algunas ocasiones el azcar es sustituido, total o p arcialm en te, p o r
sustancias que no son azcares: sorbitol, glicerina y propilenglicol.
A gua. Es necesario utilizar agua purificada o destilada, desprovista de sales
(fundam entalm ente iones de calcio) que puedan ocasionar precipitaciones
de los frmacos incorporados. A sim ism o, se recom ienda qu e est exenta de
anhdrido carbnico porque facilita el proceso de hidrlisis de la sacarosa.
Conservantes. La cantidad adecuada para proteger un jarab e dep en d e de la
proporcin de agua disponible p a ra el crecim iento de m icroorganism os, de

32

Par te I: Fo r w \ s

f a r m a c u t ic a s

la naturaleza y actividad antim icrobiana inherente a los c;oinpoDe:ntes del


jaralse y de la actividad misma del conservante.
Algunos de los conservantes ms habituales son el cido benzoico (O,!0 ,2 % ) y el benzoato de sodio (0,14),2%),
Debido a que la capacidad conservante de la forma no disociada es siipc""
rior a la forma disociada (ion benzoico), la eficacia del cido benzoico y deri
vados est iertem erite condicionada por el pH del jarab e, que d eterm in a
la disociacin del conservante.
Las com binaciones de p-hidroxibenzoato de m etilo, p ropilo y butilo se
incorporan, totalizando alrededor de un 0,1%, A m edida que se in crem en
ta el radical del ste r (m etilo, propilo, butilo), au m en ta la eficacia d e los
steres del cido p-hidroxibenzoico, pero al mismo tiem po dism inuye co n
siderablem ente la solubilidad de los mismos en agua. E ste hecho no plairtea problem as po rq u e la solubilidad es siempre superior a la concentracin
mni.ma necesaria p ara preservar el jarabe.
E;1 etanol, que en ocasiones se incorpora como codisolvente, no suele
estar presente en el jarab e final en la cantidad mnima n ecesaria p ara que
acte como conservante (18%).

Codisolventes. C on objeto de facilitar la disolucin de co m p o n en tes alcoliolsolubles (ciertos colorantes y saborizantes), es frecuente a ad ir alcohol.
Se puede recurrir tam bin a la glicerina, que increm enta la solubilidad de
taninos y extractos vegetales en jarabes, o bien a diversos polioles.
Saborizantes. Por su alto contenido en azcar, los jarabes son form as de dosi
ficacin de sabor agradable. Sin em bargo, existen ciertas su stan cias (f r
macos u otros com ponentes del jarabe) que por su intenso sab o r d esag ra
dab le req u ie re n ad em s la inco rp o raci n de c o rre c to re s d el sabor. L os
conservantes m etilp arab n , propilparabn y b u tilp arab n tien en sab o res
poco aromticos y producen sensacin de entum ecim iento de la lengua, por
lo que se form ulan a las concentraciones efectivas mnimas.
Pueden ejercer el papel de saborizantes los jarabes de zumos, saborizan
tes sintticos (sustancias arom ticas obtenidas p o r sntesis qum ica) o p r o
ductos naturales com o la esencia de naranja, la vainillina, etc. Eln el cuadro
1 2 .6 se recoge el sabor que poseen determ inados com puestos qum icos p ro
cedentes de productos naturales.
Debido a que los jarabes son preparaciones acuosas, el saborizante debe
poseer suficiente solubilidad en agua. Si es escasam ente soluble, se aade
una pequea cantidad de alcohol al jarabe con objeto de aseg u rar la p e r
fecta disolucin del saborizante.
E n la sensacin gustativa propiam ente dicha, se distinguen cuatro sabo
res fundam entales, prim arios o bsicos: dulce, salado, cido y am argo.
Para paliar el sabor cido puede ser suficiente la adicin de cloruro sdi
co o jarabes frutales de sabor cido como los de n aranja o lim n. E l sabor
am argo tarda en aparecer y luego es muy persistente. Es difcil contrarres-

a p t u l o

1 ; Fo r m a s

l q u id a s o r a l e s

33

tarlo con iiH sabor dulce porque este desaparece, m ientras el sabor am argo
persiste. E s corrveniente arm onizar el sabor am argo con la adicin de ja ra
be de cacao o de caf, ya que estas dos sustancias recuerdan el sabor amar'"'
go. El ja ra b e de cacao tiene com o ventaja su. baja viscosidad, lo que favoj"ece su rp id a elim inacin de las pap ilas gustativas. P o r ltim o, el sa b o r
salado suele disimularse con .sabores frutale.s.
Colorantes. P ara m ejorar la a:ariencia del jarab e se seleccionan colorantes
que concuerden con el saborizarite em pleado; am arillo y iraraBja para ctri
cos, rosa iote,nso para grosella, m arr n p ara chocolate, v erd e p a ra m en ta,
etc. Al igual que los saborizantes, deben ser solubles en agua o han de solubilizarse coo ayuda de una p eq u e a cantidad de alcohol.
A lgunos de los ms utilizados son el FD & C Red N 3, el FD ci C Y e b m
N 6 , el FD & C Blue N 2, el D & C Green N 5, y el D & C Orange N 5,
entre otros.

CUADRO 1.6
Sabor de algunos compuestos qumicos utilizados en la elaboracin de jarabes
SABOR

COMPUESTO

q u m ic o

Almendras amargas

Benzaldehdo

Ans

Aneoi

Cacao

Cinamao de arniio

Canela

Aldehido cinmico

Cereza

Aceoocefalo de etilo

Ciovo

Eugenoi

Coac

C apriiafo de omiio

Frambuesa

Aldehido C-20

Fresa

Eilmefilfenilglicidao

Limn

Cifra!

Nuez

BuHrofenona

Pera o pltano

Acetato de amifo

Pina

Butirato o caprilato de amilo

Uva

Antraniao de metilo

Vainilla

Vainillino

Vino

Malonotos de metilo, etilo y butilo

D) Obtencin de los jarabes


D e entre las diferentes tcnicas de preparacin de jarabes m edicam entosos, se
seleccionan las m s adecuadas en funcin de las propiedades fisicoqumicas de los
diversos com ponentes del jarabe:

34

Pa r t e I; F o r m a s [f a r m a c u t ic a s

- Jarabes obtenidos p o r disolucin directa del azcar en. el lquido m edicam en


toso. Se aade el azcar a ima disolucin acuosa, previam ente preparada, que
contiene el frmaco y las sustancias auxiliares. Este m todo es aplicabk? siem
pre que el frmaco se encuentre clsiielto en, un lquido acuoso,
.....arabes obtenidos p o r disolucin de sus com ponentes en jarabe sim ple. La
disolucin de los componorites slidos en el jarabe simple es un proceso len
to debido a la elevada viscosidad del mismo y a la lim itada cantidad de agua
disponible presente. P or ello, se aconseja disolver los com ponentes del ja ra
be en una pequea cantidad de agua (la m nim a) e in co rp o rar la solucin
resultante al jarabe simple. Si se requiere mucha cantidad de agua para disol
ver el frm aco, ser necesario concentrar la solucin final p o r evaporacin
para restablecer la concentracin inicial de azcar,
Jarabes obtenidos p o r adicin del jarabe simple a un lquido medicinal. E ste
m todo se em plea cuando el ja ra b e contiene extractos fluidos, tin tu ra s u
otros lquidos niedieiriales. N orm alm en te se m ezclan 5 p a rte s de lquido
extractivo y 95 partes de jarabe simple. Los jarabes prep arad o s con esta tc
nica suelen form ar precipitados porque a m enudo los lquidos m edicinales
contienen alcoholes, y las sustancias resinosas y oleosas, disueltas p o r el
alcohol, precipitan al m ezclarse con el jarabe, p roduciendo p rep arad o s de
mal aspecto.
Si los compuestos alcoholsolubles no son necesarios en el jarabe, se pue
den elim inar m ezclando el extracto fluido o tintura con agua. Se deja re p o
sar la m ezcla hasta que se produzca la com pleta separacin de los com po
nentes insolubles en agua y se filtran desde la mezcia. E l filtrado o b tenido
representa el lquido m edicinal, al cual se aade el azicar p ara la p re p a ra
cin del jarabe.

EJ Preparacin del jarabe simple de sacarosa


Eil jarabe simple es una disolucin acuosa de un azcar cuya concentracin se
aproxim a a la de saturacin. Puesto que, con frecuencia, el azcar es sacarosa, este
apartado tratar fi,indam entalm ente de la preparacin del ja ra b e sim ple de saca
rosa.
L a disolucin del azcar en el agua puede h acerse en fro o en caliente. L os
m todos de disolucin en caliente propician la form acin de azcar invertido en
cantidades no despreciables y la aparicin de una coloracin am arillenta, debido
a la caram elizacin del azcar. N o obstante, la aplicacin de calor facilita la elim i
nacin de anhdrido carbnico disuelto en el agua, dism inuyendo as el riesgo de
hidrlisis de la sacarosa.
E n general se recurre a tcnicas en fro cuando se necesita un jarab e incoloro.
El proceso requiere ms tiem po que si se p rep ara en caliente p o rq u e el calor faci
lita la disolucin del azcar, pero el jarab e resultante tiene m ayor estabilidad.

C a p t u i ,o

1; Fo r m a s

iq u i d a s o r a u e s

35

:1. M todos en fro


E xisten tres procedim ientos para disolver el azcar: m ediante agitacin, p o r
percolacin j' en sacarolizador,
....Disolucin del azcar m ediante agitacin. Para disolver la sacarosa se co lo
ca el agua de la frm ula en un recipiente y, m ediante agitacin, se va in co r
porando el azcar lentam ente, con el fin de evitar un alim ento excesivo de
la viscosidad. E ste aspecto es muy importante, ya que la viscosidad del jara
be es muy elevada y, de no in co rp o rar el azcar en fracciones, se dificulta
notablem ente la disolucin de las ultimas fracciones.
O tro m todo consiste en v e rte r una peque a porcin de agua sobre la
sacarosa, agitar hasta que quede hom ogneam ente hum ectada y seguir aiadiendo agua hasta com pletar su proporcin, con agitacin coDStante.
- ..Por percolacin. Se realiza en un dispositivo llamado percolador, de dim en
siones adecuadas al nivel de produccin que se desee. E n el cuello del p e r
colador se introduce una torunda de algodn que acta como m edio filtrante
(figura 1 , 1 ).
E n el perco lad o r se coloca el azcar de m odo que fo rm e un lecho de
sacarosa cristalina, 131 agua se adiciona po r la parte superior a la velocidad
necesaria p ara o btener un flujo adecuado de percolado. El agua, al p asar a
travs de la sacarosa, la va disolviendo, y el ja ra b e simple form ado se re c o
ge por la p arte inferior. Si es necesario, el percolado se vuelve a p asar p o r
el percolador hasta que todo el azcar se haya disuelto.
U n a im portante ventaja de este m todo es que la form acin del ja ra b e
sim ple es relativ am en te rpida y se o b tie n e un ja ra b e sim ple de u n a c o n
centracin de sacarosa aproxim ada del 64,4% (p/p), totalm ente claro e inco
loro, que no es preciso som eter a una clarificacin posterior.
Para preparar, p o r ejem plo, 1.000 m L de jarab e simple, se llena el p e r
colador con 850 g de sacarosa, se p e rc u d a con 450 g de agua purificada y se
lava el percolador y la torunda con 20 g de agua purificada. Se ob tien en as
1.320 g (aproxim adam ente 1.000 m L) de jarab e simple (850 + 450 + 20).
La correcta realizacin de esta tcnica implica tener en cuenta los siguien
tes aspectos:

Se debe utilizar azcar g ranular gruesa, no finam ente pulverizada, p ara


evitar que se obture el p erco lad o r cuando se hum edezca.
E l algodn en el cuello del p e rc o la d o r no d eb e estar ni flojo, p u e s la
filtracin no sera adecuada y se o b te n d ra un ja ra b e tu rb io , ni ex cesi
vam ente apretado, porque se d eten d ra el proceso. E n este ltim o caso,
la velocidad de filtracin sera ta n lenta que encim a del algodn se fo r
m ara una disolucin de viscosidad sum am ente elevada, im posible de
filtrar.

36

Pa r t e I: F o r m a s

f a r m a c u t ic a s

A g u a p u rific a d a (450 g)
"O g de ag u a p u rificad a

. ' L e ch o d e sacaro sa cristalin a (850 g)

..........T o ru n ia d e aigodn

1.000 rnl d e p e rc o la d o ( ja ra b e sim ple)

Figura 1 .1 .

P re pa ra ci n del ja ra b e sim ple p o r p e rco lacin .

E n sacarolizador. La disolucin del azcar en fro es iin procedim iento len


to que requiere un contacto prolongado del azcar coa el agua. E n la indus
tria se utilizan aparatos llam ados sacarozadore (figura 1 .2 ), diseados a
tal fin y de capacidad variable segn las necesidades. El sacarolizador per
mite la elaboracin de jarabe sim ple en fro, sin agitacin y de form a con
tinua.

Agua purificada

"'T

Recipiente cilindrico exterior

A zucaren
exceso

Ram a.,
lateral

Dcnsrnelro

11"r r
li
Jarabe simple

^ Placas perforadas
(pasta de pape!)

rfc
Espita de salida

Fig u r a 1 .2 . S a ca ro tiza d o r.

El recipiente m etlico ex terio r dispone de u na ram a la teral de vidrio


con un densm etro que va indicando la densidad del ja ra b e elab o rad o , lo
que perm ite corregir las proporciones de agua y azcar.

C a p t u l o 1 : F o r m a s

l q u id a s o r a l e s

37

El clisposit0 consta de un recipiente cilindrico m etlico provisto en su


f3arte central de dos placas perforadas, e n tre las cuales se in tro d u ce pasta
de papel com o m edio filtrante. En. ia parte superior de este cilindro se eocaja otro de m enores dim ensiones, cuyo fondo est perforado. E n este cilirr"^
dro de fondo discontinuo se coloca azcar eii exceso (1.850 g p o r cada kg
de agoa) 5' eo la p arte superior agua purificada. El agua va cayendo y disolvienxio el azcar. La soIucd saturada de sacarosa atraviesa la placa perfo^rada, se filtra a travs de la pasta de papel y pasa al recipiente inferior, d o n
de queda alm acenada.
E l ja ra b e es retira d o a travs de una esp ita de salida situ ad aa 1111 lado
del depsito.
L a produccin pued e hacerse de form a continua rep o n ien d o el azcar
y el agua coistantem ente, de m odo que se m antenga siem pre un exceso de
azcar y renovando con frecuencia la p asta de papel p ara q u e la clarifica
cin sea adecuada.

2. M todos en caliente
L a aplicacin de calor facilita la disolucin del azcar y p erm ite ob ten er ja ra
bes de form a m s rpida que en fro. En la industria se em plean recipientes de ace
ro inoxidable con agitadores, calentados po r v apor de agua a ligera sobrepresin
o inyectando directam ente v apor de agua en el recipiente que contiene el agua y
la sacarosa, hasta que por disolucin se produce el jarab e de densidad deseada.
P ara com pensar las prdidas de agua p or evaporacin, inevitables en este m to
do, se p arte de 1.650 g de azcar p or cada kg de agua, que es una p roporcin a d e
cuada segn indica la experiencia. .Finalizada la disolucin, los desajustes en la co n
centracin se corrigen aadiendo suficiente agua pirrificada p ara o b te n er el peso
o volum en que se desea.
L a p reparacin de jarabes m edicam entosos en caliente slo se realiza en casos
m u y determ inados. A s, p o r ejem plo, cuando en el ja ra b e existen sustancias de
naturaleza proteica que interesa eliminar, se disuelve el azcar a tem p eratu ra infe
rior a la de ebullicin (80 C) y se eleva rpidam ente la tem p eratu ra m anteniendo
un o s m inutos la ebullicin. D e este m odo se coagulan las sustancias p roteicas y
seguidam ente se separan p o r colado.
C uando el ja ra b e m edicam entoso que se va a p rep a ra r a p artir del jarabe sim
ple elab o rad o en caliente contiene com ponentes estables al calor, stos se in co r
p o ran al ja ra b e sim ple caliente. P osteriorm ente se deja enfriar h asta la te m p e ra
tu ra am biente y se ajusta el volum en con agua.
. Si los com ponentes del jarab e m edicam entoso son term olbiles o voltiles, se
adicionan despus de h ab e r disuelto el azcar y, p ara evitar degradaciones o p r
didas, se enfra la disolucin rpidam ente a te m p eratu ra am biente.

38

Pa r t e I: Fo r m a s

f a r m a c u t ic a s

F ren te a la ventaja de la rapidez de disolucin del azcar hay que citar las dos
grandes desventajas de los m todos en caliente: la cararnelizaciii del azcar y la
inversin de la sacarosa. E l jjripier fenm eno es la ajiaricin de im co lo r am ari
llento o pardusco debido a la accin del calor sobre la sacarosa. El proceso es taii^"
to ms acusado cuaoto m ayor sea la tem peratu ra y el tiem po d e calefaccin.
La inversin de la sacarosa (C.12H 22O,.,), po r su parte, consiste en la hidrlisis
de la m ism a, lo que da lugar a dos rnonosacridos, dextrosa (glucosa) y fructosa
(levilosa).

M ientras que en una solucin de sacarosa la luz polarizada ro ta a la derecha,


a m edida que avanza su hidrlisis dism inuye la rotacin ptica y se negativiza al
com pletarse la reaccin. D e este m odo, una solucin de sacarosa que ha sufrido
hidrlisis ro ta la luz p o larizad a a la izquierda y p o r ello el proceso se d en o m in a
inversin y a la com binacin de los dos m onosacridos que se form an azcar
invertido .
A l preparar jarabes en caliente se produce, en mayor o m enor m edida, la inver
sin de u n a p arte de la sacarosa. E l proceso se intensifica en presencia de cidos
porque el ion hidrgeno acta com o catalizador de esta reaccin hidroltica.
Com o la levulosa que se form a duran te la inversin es ms dulce que la saca
rosa, el ja ra b e resu ltan te es m s dulce que el original. El sabor dulce relativo de
levulosa, sacarosa y dextrosa es 173:100:74, E l azicar invertido es p o r lo tan to 1,23
veces ms dulce que la sacarosa.
E l azcar invertido fe rm e n ta con m ayor facihdad que la sacarosa y tie n d e a
oscurecerse debido al efecto del calor sobre la levulosa del azcar invertido. Sin
em bargo, sus dos azcares reductores son tiles para retardar la oxidacin d e otras
sustancias.

F) Preparacin de otros jarabes


1. Ja rab e de glucosa
Se obtiene a partir de una suspensin acuosa de celulosa, p o r hidrlisis con ci
do clorhdrico o sulfrico. E l exceso de cido se elimina con carbonato clcico, la
solucin se filtra, se decolora y se concentra hasta que tenga la concentracin de
glucosa deseada.
E l jarabe debe ser transparente, incoloro o ligeram ente am arillento y d e sabor
dulce. Suele contener o tros p roductos que proceden de la fragm entacin h id ro l
tica de la celulosa, como son las dextrinas.

CAPTUI.O 1: Fo r m a s

l q u id a s o r a l e s

39

2. J arabe de sorbitol
El sorbitol es un sustituto de la sacarosa que tiene aplicacicSn, en jarabes para dia
bticos. Su p oder edulcorante es de 0,6 con resf)ecto a la sacarosa. Contiene un 70%
de p roducto seco y miscible con agua, glicerol, poliglicoles y con soluciones aleohcSiicas inferiores al 40% .
}E1 sorbitol se rnetaboliza a glucosa, pero no se absorbe en el tracto g astro in
testinal tan rpidam ente com o los azcares. Por ello no produce hipergiucem ia y
se considera com o jarabe no nutritivo. E jerce cierto efecto laxante p o r aumentar
el volum en del bolo alimenticio.
E s m enos dulce que la sacarosa y su viscosidad se reduce a la m itad. U n a m ez
cla de 70% de jarab e sim ple y 30% de jarab e de sorbitol reta rd a la cristalizacin
de la sacarosa que suele producirse durante el alm acenam iento.
Su sabor es agradable y disimula el gusto acre de ciertos frm acos, y, afiadido
a la sacarina sdica, enm ascara el sabor m etlico de la misma.
No es un buen medio de cultivo para los microorganismos, aunque deben incor
p o rarse conservantes cuando la concentracin final de sorbitol es inferior al 60% .

3. .Jarabe de azcar invertido


E s lina mezcla equimoleciilar de glucosa (dextrosa) y levulosa (fructosa) que se pre
para hidrolizando una solucin saturada de sacarosa (66,7% p/p) con cido clorhdrico
y neutralizando el exceso de cido con carbonato clcico o sdico. El pH de la solucin
obtenida debe estar comprendido entre 5 y 6 .
El ja ra b e de azcar invertido es un lquido viscoso, ms dulce y m s fcilm en
te ferm entable que el jarab e de sacarosa, y de densidad 1,34 a 20 C.
D eb e conservarse a tem p eratu ra am biente p o rq u e a tem peraturas prxim as o
su p eriores a 40 C tien e lugar una caram eiizacin len ta y un oscurecim iento del
jarabe.
Se pued e em plear m ezclado con jarab e de sacarosa p ara im pedir la cristaliza
cin d e sta.

G) Clarificacin de los jarabes


L os jarab es deben ser transparentes y no p resen tar partculas en suspensin, a
excepcin de los denom inados jarabes suspensin .
P a ra conseguir estas caractersticas se recu rre a la filtracin sim ple a trav s
de filtro s de p ap el p a ra ja ra b e s (filtros con p o ro s gran d es) o a la filtraci n p o r
presin con filtros prensa. L a filtracin es m s rpida y efectiva en caliente. C u a n
do el azcar es de b u en a calidad, no suele ser necesario recu rrir a o tro p ro c e d i
m iento.

40

PARTE

l:

F o r m a s f a r m a c u t ic a s

Si la filtracin no fuera suficiente para conseguir las caractersticas ideales de


lili jarabe, se recurre a interponer en la solucin que se va a filtrar agentes adsor
bentes, com o pasta de papel, albm inas que coagulan con el calor, talco, carboiM'^
to m agnsico, etc., y a filtrar posteriorm ente mediarjte filtro de papel para jarabes.
La filtracin de jarabes se ha deoornioado siempre clarificacin porqu.e, adem s
de em plear un medio filtrante (papel de filtro, algodn, etc.), siieie suponer la adi
cin de iin agente adsorbente. El ms utilizado es la pasta de papel al 0,1 %o, c}iie se
in corpora al jarab e caliente para que Ja m ateria en suspensin se fije a ella y d es
pus se sep ara del jarabe po r filtracin. Las albm inas que coagulan al calor son
m enos recom endables como agentes adsorbentes porque req u ieren llevar el ja ra
be a ebullicin, con el consiguiente rieisgo de que se produzca el fenmeno de inver
sin de la sacarosa.

II) Alteraciones de los jarabes


E xisten algunos factores extrnsecos e intrnsecos q ue p u ed e n d esen cad en ar
alterac io n e s q u e afectan al azticar o a la p rep araci n en general: cristalizacin
de! azcar, inversin de la sacarosa, contam inacin, cam bios de color, tu rb id ez,
e tc te ra
C uando se prepara el jarabe en caliente es relativam ente fcil llegar a la so b re
saturacin del azcar. Al enfriarse, precipita el exceso en forma de cristales de saca
rosa. D e m anera similar, si la tem peratura de alm acenam iento es inferior a la te m
p eratura am biente habitual, se rebaja la solubilidad del azticar y precipitan cristales
de sacarosa. L a cristalizacin del azcar puede evitarse sustituyendo, to tal o p a r
cialm ente, la sacarosa por jarabe de azcar invertido, jarab e de glucosa o solucin
de sorbitol.
Si la concentracin de azcar es muy inferior a la de saturacin, el ja ra b e se
convierte en un excelente medio de proliferacin m icrobiana y ferm enta (ferm en
tacin alcohlica, lctica, butrica, actica, etc.). Al destapar el frasco de un jarab e
ferm entado puede producirse espum a debido a una disminucin de la presin, con
la consiguiente liberacin del gas disuelto procedente de la ferm entacin.
Si se p re p a ra el jarabe en caliente y se envasa rpidam ente, el vapor de agua
se condensa en el tapn fro. E ste vapor cae sobre la superficie del jarabe y, d eb i
do a la elevada viscosidad, no se distribuye hom ogneam ente, sino que form a una
solucin diluida en la parte superior que constituye un buen m edio de cultivo para
los m icroorganism os.
Los envases deben llenarse com pletam ente para evitar la evaporacin parcial,
se cierran rpidam ente y se agitan despus de que se enfren p ara evitar la fo rm a
cin de la capa superior diluida.
U n fenm eno parecido ocurre cuando se utilizan recipientes m ojados, con res
tos de agua de lavado, por lo que es aconsejable que los recipientes y los tapones
estn secos y estriles.

C a p t u l o 1: F o r m a s

lc3 u id a s o r a l e s

41

D eb en conservarse en lugares frescos, pero no m uy fros, p ara q u e no se p r o


duzca la cristalizacin del azcar. Hay que evitar el calor, que favorece la inversin
de la sacarosa y la ferm entacin, as com o la luz, que no slo cataliza la inversin
sdo c|iie com prom ete la estabilidad de m uchos frmacos.
N orrnalrnenle, la sacarosa contiene una pequea cantidad de azcar invertido,
Cfiie, aum enta en ciertas circunstancias: en caliente, en presencia de iones de hidrS"geno, de iiivertasa (enzim a de hongos), de luz, etc.
E n la superficie del ja ra b e y junto a las paredes del frasco se acum ulan p e q u e
as burbujas de CO^ procedente de la descomposicin del azcar invertido en COj_
y etanol. Cuando la temperatura es alta, se favorece este proceso y la produccin
de gas puede ser ta n ta que salten ios tapones.

I) Jarabes especiales
Son aquellos que no responden a la clsica definicin de jarab es. P ueden ser
de dos tipos; sin aztcar y ja ra b es suspensin

1.

Jarabes sin azcar

E n su com posicin se sustituye el azcar por polioles o edulcorantes sintticos.


C uando el frm aco es inestable en presencia de sacarosa, como p o r ejem plo la
vitam ina
se hace necesario elim inar la sacarosa de la frm ula e incorporar en
su lugar polioles. G eneralm ente se utiliza una solucin acuosa de sorbitol al 70% .
E n jarabes polivitam nicos se ha com probado la excelente estabilidad de las v ita
m inas en vehculos que contienen sorbitol o mezclas de esta sustancia y propileoglicol.
O tras veces la sustitucin del azcar se debe a que los ja,rabes van destinados
a diabticos o a personas con dietas hipocalricas, c p e no pueden ingerir su stan
cias glueognicas (se convierten en glucosa en el organism o).
E stos ja ra b es se elab o ran a p a rtir de una solucin acuosa del frm aco o f r
m acos, sustituyendo total o parcialm ente la sacarosa por sustancias no glucognicas. Se em plean las siguientes:
A zcares corno la fructosa.
Polialcolioles com o el sorbitol, la glicerina y el propilenglicol.
Soluciones de edulcorantes de sntesis (sacarina sdica, ciclam ato sdico,
etc.), viscosizadas con derivados de la celulosa (m etilcelulosa, carboximetileelulosa, hidroxietilcelulosa, etc.), alginatos, glicerina, etc. E l ciclam ato
es 30 veces m s dulce que la sacarosa y 10 m enos.que la sacarina, p ero tie
ne la ventaja de no dejar un sabor final am argo, com o ocu rre con la sacari
na. Dosis muy elevadas de ciclamatos originan heces blandas debido a hidra-

42

i ARTE I: F o r m a s

v\ r m a c u t ic a s

tacin. L a sacarina, en soluciones cidas, se degrada y da lugar a productos


am argos.
C onservantes, colora,ntes, arom as y otras sustancias auxiliares.

2. Jarabes suspensin
Las suspensiones siruposas o jarab es suspensin no son lquidos lm pidos, ya
que contienen el frm aco disperso eii un vehculo acuoso, viscoso y duice. P u ed en
presentarse com o suspensiones listas para su administracin o com o suspen
siones de preparacin extem p o rn ea.
C uando el frm aco presenta sabor desagradable se utiliza un derivado del m is
m o que sea poco soluble y se form ula com o jarabe suspensin. El cloranfenicol se
suele incorporar en jarabes en form a de steres poco solubles (palm itato) qu e p ro
porcionan un sabor am argo m enos intenso que el antibitico.
O tro de los m otivos p a ra p re p a ra r ja rab es suspensin es m inim izar la in e sta
bilidad del frm aco en m edio acuoso o azucarado. Se sugiere en estos casos e la
b o ra r un polvo o granulado que contenga el frm aco, que debe ser dispersado en
un vehculo acuoso de form a extem pornea.
M ed ian te un adecuado recu b rim ien to de las p artculas slidas de d eriv ad o s
poco solubles del frm aco, es posible elab o rar form as retard ad as de ad m in istra
cin oral y m odificar as a duracin de la accin farmacolgica.

J) Ensayos de jarabes
A i m argen del ensayo general de identificacin y valoracin del frm aco o fr
m acos que contienen, se realizan ios ensayos de densidad, punto de ebullicin, vis
cosidad, sacarosa y azcar invertido. Los tres prim eros ensayos son u n a m ed id a
indirecta de la concentracin de sacarosa. Tam bin se realizan pruebas p ara inves
tigar la presencia de adulterantes.

. D ensidad
La densidad de los jarabes es elevada. D ebe ser de 1,32 a 15-20 C y 1,26 a 105 C.
E stos valores rigurosos p ara el ja ra b e simple varan ligeram ente en otros jarabes.
E n el caso de jarabe simple de sacarosa una concentracin entre 61 y 66% da
una densidad de 1,30 y 1,33; para 65,01% la densidad debe ser 1,32, y p ara 63,36%,
1,31. E s decir que a una variacin de 0,01 en el valor de densidad, le co rresponde
u n a variacin de 1,63% en el contenido en sacarosa.

C a p t u x ) 1: F o r m a s

l q u id a s o r a l e s

43

2. P unto de ebullicin
A unque el ascenso ebulloscpico de una solucin con respecto al solvente p u ro
est en relacin con su concentracin, en el caso de los jarabes no se suele recurrir
a este m todo para determ inar la. corjcentracin de azcar. El m otivo es qoe eJ ja ra
be hierve a IOS C, de m odo cjue la variacin, de te m p eratu ra resu ltara pequea.
(5 C), para una gran variacin de concentracin de soluto (64% ).

3. Viscosidad
Representa, una constante fisicoqumica ms sensible que la densidad p ara eva
luar la concentracin de sacarosa, pero es necesario operar a una tem peratura .rigu
rosam ente fija. L a viscosidad en jarabes es prxim a a 190 cP a 20 C, valor co rres
p o n d ie n te al ja.rabe simple.

4. Sacarosa y azcar invertido


Se determ ina prim ero el porcentaje de azcar invertido p o r el m todo Fehlirig
o sus variantes. D espus se hidroliza la sacarosa po r calentam iento de o tra m ues
tra de jarab e en clorhdrico a bao M ara durante 1 hora. L a diferencia de azca
res reductores de los dos ensayos, expresada en sacarosa, indica la cantidad de saca
rosa.
N orm alm ente, el azcar contiene u n a p eq u e a cantidad de azcar invertido,
p ero d u ra n te la elab o raci n del ja ra b e, aun en fro, p u e d e au m en tar. E l azcar
invertido existente en un ja ra b e puede evaluarse por p olarim etra a 20 C, previa
dilucin 1/10 del ja ra b e con agua destilada. U n a dilucin 1/10 del Jarabe sim ple
presenta a 20 C una desviacin de la rotacin ptica de entre +8,26 y +8,50. D es
pus de la inversin, la misma solucin presenta una desviacin com prendida entre
-2,26 y -2,34.

5. A dulterantes
A veces el ja ra b e pued e llevar adu lteran tes cuya p resencia tam bin d eb e ser
investigada,
Glucosa comercial. L a glucosa com ercial contiene dextrinas e iones de cal
cio debido a que se prep ara po r hidrlisis cida de la celulosa, neu tralizan
do el exceso de cido con carbonato clcico. L a dextrina se investiga preci
pitan d o con alcohol, lavando el precipitado y tratn d o lo coo gotas de agua
de yodo. Se produce una coloracin roja.

44

Pa r t e I: F o r a m s

f a r m a c u t ic a s

A lgunas indicaciones rpidas de que existe glucosa son la disiTiiriucin


de; la viscosidad, que es muy notoria, la reaccicSn de Fehling, qu e debe ser
negativa para im jarab e de sacarosa, y un ensayo polarinitrico. E stos dos
ltimos m todos no son definitivos, porque dan resultado positivo por poco
que se haya invertido la sacarosa.
.... Sacarina. Se determina previo paso a cido, por lo que se aconseja hacer antes
la deterrriiracin del cido para excluir su presencia. Se acidula eon cido
fosfrico, se extrae con ter, se evapora a sequedad, y el residuo se disuelve
en alcohol y se tra ta con sosa en exceso. Se form a salicilato sdico, que al
acidular libera cido saliclico que se ciiantifica como se indica m s abajo.
A lm idn. Se suele aadir para increm entar la viscosidad cuando se em ple
an edulcorantes sintticos. Se detecta con yodo.
Acido .saliclico. Se incorpora como conservante. Se extrae con ter de petr
leo, se aaden unas gotas de solucin de cloruro fn ico y aparece una colo
racin violeta.

1.1.3. Elixires

Los elixires son soluciones hidroalcohlicas, lm pidas y edulcoradas, que h ab i


tu a lm e n te contienen colorantes que m ejoran su aspecto y arom as que au m entan
su palatibilidad.
Se utilizan para la adm inistracin de frmacos que son insolubles en agua sola,
pero solubles en mezclas de agua y alcohol.
A causa de su carcter hidroalcohlico, son ms capaces que los jarabes (disolu
ciones acuosas) de m antener en disolucin sustancias bidrosotabies y alcohoisolubles.
Los elixires aromticos se utilizan como vehculos, mientras que los m edicam en
tosos se em plean por el efecto teraputico que ejercen los frmacos que contienen.

AJ Componentes de los elixires


-Los com ponentes bsicos de los elixires son el frm aco, agua, alcohol (g en e
ralm ente etanol), agentes edulcorantes, agentes arom atizantes y ocasionalm ente
conservantes.
La caracterstica que diferencia a los elixires de los jarabes es su vehculo Iiidroalcohlico. La proporcin de alcohol vara am pliam ente dependiendo de las carac
tersticas de solubilidad y estabilidad del frm aco en agua y en alcohol. P recisa
m ente p o r su contenido alcohlico no son recom endables en pacientes peditricos
ni en adultos en los que est contraindicado el alcohol.
C ada elixir necesita una mezcla determ inada de agua y alcohol p ara que todos
los com ponentes se m antengan disueltos. L a proporcin de alcohol d eb e ser lige
ram e n te superior a la necesaria para m antener el frm aco disuelto. A s, los elixi

C a p t u l o 1; F o r m a s

iq u id a s o r a l e s

45

res que contienen sustancias poco .solubles en agua requierei) u na pro p o rci n de
alcohol m ayor que los que poseen sustancias muy liidrosoliibles.
El contenido en alcohol de los elixires geneTalmente no excede del 20% y, excepcionalrnente, puede llegar al 50%. l:n este ltim o caso suelen diluirse an tes d e su
adm inistracin y/ envasarse y dosificarse en forma de gotas orales.
L.as fo rm u lacio n es q u e co n tie n e n en alcohol d ifc ilm e n te se c o n ta m in a n ,
p o r lo C|ue no necesitan la adicin de agentes aritirnicrobianos p ara so corisei;vaciii.
A dem s de alcohol y agua, los elixires p u ed en llevar otros disolventes, com o
el propilenglicol, el polietileiiglicol 400, la gliceriiia y el sorbitol, e incluso ten so activos, q u e se incorporan p ara aum entar la solubilidad de ios co m p o n en tes d e la
form ulacin e increm entar su estabilidad. L a glicerina tien e p ro p ie d a d e s d iso l
ventes sim ilares a las del alcohol, pero debido a su viscosidad los slidos se disuel
ven lentam ente. .El propilenglicol es tam bin miscible con agua y alcohol, p ero fre
cuentem ente se sustituye p or glicerina.
Los elixires son m enos dulces y viscosos que los jarab es p o rq u e co ntienen una
m enor proporcin de azcar y, en consecuencia, son m enos efectivos a la h o ra de
enm ascarar el sabor desagradable que tienen algunos frm acos.
El agente edulcorante suele ser un azcar cojiio la sacarosa (en cantidad in fe
rior a la que presenta en jarabes, pero superior al 20% ) o la glucosa. T am bin es
posible utilizar sorbitol, manilo!, glicerina, jarabe simple, jarabes arom ticos o edul
corantes sintticos (sacarina y aspartam e). El aspartaiiie es un ed u lco ran te artifi
cial poco soluble en agua y unas 2 0 0 veces ms dulce que la sacarosa.
En los elixires de elevado contenido alcohlico es aconsejable utilizar, en lugar
de sacarosa, un edulcorante artificial como la sacarina debido a qu e aqulla es poco
soluble en alcohol y las cantidades necesarias para edulcorar seran difciles de soiubilizar en un sistema de elevada concentracin alcohlica.
Los elixires son buenos correctores del sabor, a excepcin, en tre otros, del gus
to am argo de los brom uros alcalinos. E stos com puestos son insolubles en alcohol
y muy solubles en el lquido salival (fundam entalm ente agua), p o r lo que se m a n
tienen el tiem po suficiente sobre las papilas gustativas com o p a ra qu e p e rd u re el
sabor am argo de los mismos.
Los agentes arom atizantes m s representativos de los elixires son el de sabor
frutal (esencia de naranja y lim n), el de sabor clido (canela y clavo) y el de sabor
sedante (agua de azahar).
L a incorporacin de colorantes, acordes con el sab o r y la aplicacin te ra p u ti
ca, m ejoran el aspecto de la formulacin y hacen ms agradable la tom a de la m edi
cacin.
O tras sustancias auxiliares que p u ed en adicionarse son agentes conservantes
antim icrobianos, antioxidantes y otros com ponentes responsables de la estabilidad
y eficacia del elixir.
E n el cuadro 1.7 se recoge la form ula del elixir d e fenobarbital. que co n tien e
un 0,4% del barbitrico.

46

I^ R te 1: Fo r m a s

f a r m a c u t ic a s

CUADRO 1.7
Elixir d& enoharbital
henoharhial

0,4 s

Esencia de naranja
Propilenglicol

0 ,025 mi
0 0 iriL
2 0 mi.

Alcohol
Solucin de sorbifo!

6 0 mi

Agento colorante

c.s.

Agua purificada, c.s.p.

100 mi

El elxir es aromatizado con esencia de naranja, coloreado con un agente colo


rante y edulcorado con jarabe. E l alcohol tiene com o objetivo disolver el feiiobarbital. Sin em bargo, la cantidad utilizada represen ta la mnima necesaiia p ara m an
ten er disuelto el barbitrico, por lo que se incorpora propilenglicol p ara aum entar
la solubilidad del feaobarbital y evitar fenm enos de precipitacin.
L a USP prepara un elixir vehculo o arom tico denom inado elixir isoalcolilico o isoelixir. Se obtiene mezclando un elixir de bajo contenido alcohlico (del 8 10% de alcohol) y otro de alto contenido alcohlico (entre 73-78% de alcohol), cuyas
composiciones se recogen en los cuadros 1,8 y 1.9.
CUADRO 1.8
f/ix/'r de bajo contenido alcohlico
F^spiriiu de noranja compuesto

lO m t

Alcohol (95%)

lO OniL

Glicerina

2 0 0 mL

Sacarosa

320 g

Agua purificada, c.s.p,

1.000 mi

C U A D R O 1.9

E lixir de a lto co n te n id o alee)f)liC0

tspiriu ds noranjo coinpussto


Sacarina
Glicerina
Alcohol (95%), c.s.p.

4 mi
3 g
2 00 mL
1.000 m i

M ezclando volm enes apropiados de .los dos elixires (cuadro 1.10) es posible
conseguir vehculos de un contenido en alcohol apropiado p ara disolver frm acos
de polaridad variable.

C a p t u l o 1 : F o r a n a s

l q u id a s o r a l e s

47

CUADRO L IO
Porcentaje do alcohol en mezclas del elixir de alto y bajo contenido alcohlico
i IIX 1)1 (AlO

( IIXIR DE ALTO

PORCENTAiE

C ( ) l'l| lh l| lK ) A | l OI !O I| ( .

I ;ix !|l l'IIDO ALCHUCX)

DE A l. O H O L

a 10
10-20
2CK10
3040
40-50

50-60
6070
> 70

B) Preparacin de los elixires


Los elixires se p rep a ra n p o r siniple disolucin de los com ponentes slidos y/o
m ezclando los com ponentes lquidos. E s necesario d ecid ir Ja fo rm a del frm aco
que se va a utilizar: la sal, m s soioble en agua, o el cido o base libre, ms soluble
en alcohol. E^n general se procede a disolver los com ponentes Mdrosolubles en agua
purificada, facilitando la disolucin con agitacin. D espus, se in co rp o ra la saca
rosa u otro agente edulcorante. C om o la sacarosa au m en ta la viscosidad y reduce
las propiedades solubilizantes del agua, se disuelve despus de p rep a ra d a la diso
lucin de las sustancias hidrosolubles en el agua. Los com ponentes alcoholsolubles
se disuelven en el alcohol y entonces las dos soluciones se m ezclan, con agitacin,
aadiendo la solucin acuosa sobre la alcohlica. C onviene realizar la m ezcla en
este orden, y no en el contrario, para m antener en torio m om ento el m s alto gra
do alcohlico posible y que no se vea afectada la solubilidad de las sustancias alco
holsolubles.
Si se desea incorporar un extracto o tintura, habr que utilizar u n a cantidad de
alcohol tal, que el contenido alcohlico del elixir coincida con el qu e ten a inicialm ente el extracto fluido o tin tu ra, p ara evitar u n a reduccin del co n ten id o alco
hlico y que se produzcan precipitaciones.
Si la mezcla final no es clara, se filtra para conseguir la lim pidez que se le exi
ge a los elixires y se pasa agua a travs del filtro hasta com pletar el volum en esp e
cificado. Si la filtracin no fuera suficiente, se som ete la mezcla a la accin clarifi
cante del talco purificado (1-3 g de talco p o r cada 100 m L de lquido) o de una tierra
silcea, filtrando posteriorm ente.
L a presencia de solventes com o la glicerina, el sorbitol, el propilenglicol y el
polietilenglicol 400, aum enta la solubilidad de los com ponentes del elixir y su esta
bilidad, pero tam bin increm enta la viscosidad y condiciona la velocidad de filtra
cin del mismo.

48

Par te 1: Fo r m a s

f a r m a c u t ic a s

5n. la elaboracin de elixires es preciso considerar que la solubilidad del az


car en mezclas hidroalcohlicas disminuye a m edida que incrementa el contenido
alcohlico. As, en 100 inL de solucin hidroalcohlica de, coiicentracio 10, 2,0, 40
y 90% de alcohol, se disuelven unos 85, 80, 63 y 1,4 g de azcar, respectivam ente.

C) Ensayos de elixires
El ensayo especfico es la determinacin del contenido alcohlico. El grado alco^
hlico de un elixir es el porcentaje de alcohol en volumen a 20 C, es decir, el nm e
ro de m L de etaool absoluto, m edido a 20 C, existente en 100 m L de elixir. E ste
nm ero da el ttulo alcohorntrico en volum en expresado en p o rcen taje (% v/v).
E ste contenido puede expresarse en gramos de etanol en 100 gramos. El nm ero
correspondiente indica el ttulo alcohorntrico en masa (% p/p). L a relacin entre
la masa volrnica a 20 C, la densidad relativa restablecida en el vaco y el ttulo
alcohorntrico de una mezcla de agua y alcohol viene dada por las tablas de la O rga
nizacin de M etrologa Legal.
La realizacin del ensayo se lleva a cabo por picnom etra o por aerom etra, tal
como se describe en la Farm acopea Europea, previa destilacin del alcohol a valorar

1.2. Formas lq u id a s rales de aplicacin tpico


En este apartado se incluyen las formas lquidas, generalm ente soluciones, que
no se ingieren sino que estn concebidas para ser aplicadas en la cavidad bucal.

1 .2 .L

Colutorios

Son soluciones acuosas de cierta viscosidad que co n tien en sustancias d esti


n adas a tr a ta r alguna afeccin a nivel de la cavidad bucal. Slo en situ acio n es
excepcionales se form ulan com o suspensiones o com o p rep aracio n es ex tem p o
rneas.
Suelen llevar codisolventes com o la glicerina, el sorbitol, el alcohol y tensoactivos que facilitan la solubilizacin de los com ponentes de la form ulacin.
La viscosidad se consigue con geliiicantes n atu rales o de sntesis, que hacen
que la form ulacin qu ed e adherid a el m ayor tiem po posible a la zona d e ap lica
cin.
Los edulcorantes deben ser no carigenos, dada la proxim idad de la d en tad u
ra, y el p H final ha de estar prxim o a la neutralidad debido a que la acidez d ete
riora el esm alte dental y la alcalinidad dafia los tejidos gingivales.
E n los cuadros 1.11 y 1.12 se recoge la com posicin del colutorio de nistatina
y de clorhidrato de lidocana.

C a p t u l o 1 ; Fo r m a s

l q u id a s o r a l e s

49

CUADRO 1.11
Colutorio de nisfafna (preparacin extemporneaj
Niskitina
Fropiionglicol, c.s.p.

5 0 0 .0 0 0 Ul
20 mL

CUADRO i ; n
Colutorio de clorhidrato de lidocana
Clorhidrato de Sidoca'ma

19

Corboximetilceiubsa sdica

2g

Agua purificada, c.s.p.

lOOg

Se envasan en frascos pequeos (10-15 inL) cuyo tapn lleva in co rp o rad o un


pincel, esptula o paleta flexible que facilita su aplicacin en encas, m ucosa bucal
o garganta, y que debe ser lavado despus de su utilizacin y antes de ser in tro d u
cido nuevam ente en el frasco.
Se utilizan p ara reducir la concentracin bacteriana (antibiticos, antispticos,
quim ioterpicos), para aliviar el dolor o la inflam acin (anestsicos, analgsicos,
antiinflam atorios), etc.

] .2.2. Soluciones para gargarismos

Son soluciones acuosas no viscosas que contienen sustancias destinadas a baar


la cavidad bucal y la zona o ro fa rn g ea en el tratam ie n to de laringitis, faringitis,
am igdalitis, etc.
Se aplican, sin diluir o previa dilucin, con la cabeza inclinada hacia atr s con
objeto de facilitar el contacto con las amgdalas, la regin de la epiglotis y la m uco
sa farngea, haciendo pasar aire a travs de la solucin, que se retien e en tre la len
gua y el paladar.
Se form ulan igual que los colutorios, pero sin agente viscosizante, Los vehcu
los deben ser neutros o alcalinos p ara no daar las piezas dentales. P u ed en llevar
agentes colorantes, arom atizantes y edulcorantes.
E l gargarism o de fenol contiene 50 m L de glicerina fenolada (disolver 160 g de
fenol en 840 g de glicerina con ayuda de calor suave si es necesario), 10 m L d e solu
cin d e am aran to (1% p/v en agua cloroform ada) y agua en can tid ad suficiente
p ara 1 litro. E ste gargarismo debe diluirse con un volumen igual de agua tibia antes
de usarse.
A veces se form ulan com o form as slidas, polvos o com prim idos, qu e tien en
que disolverse en agua antes de su utilizacin.

50

Rarte

I: Formas fa rm a c u tic a s

1.2.3. Soluciones para enjuagues

Los enjuagues o buches son soluciones acuosas no viscosas que contienen sus
tancias destin ad as a refrescar, d esodorizar o realizar la antisepsia de la cavidad
bucal. En ocasiones se diluyen los colutorios p ara utilizarlos como enjuagues. Su
elaboracin se lleva a cabo de igual modo cpje los gargarisrD.os.

1.3. Suspensiones o ra les


Son preparados que contienen partculas de frm aco finam ente divididas y dis
tribuidas de m anera uniform e en un vehculo en el cual el frm aco es insoluble o
presenta un grado de solubilidad mnimo. La m ayora de las suspensiones son pre
paraciones acuosas con cierta viscosidad y agentes arom atizantes y edulcorantes.
Las suspensiones orales perm iten la adm inistracin de frm acos q ue son ines
tables en disolucin pero qum icam ente estables cuando se form ulan en suspen
sin. T am bin se em plean para frmacos poco solubles en agua que no puedan for
m ularse, p o r cuestiones de inestabilidad qumica, en los disolventes habitualm ente
utilizados en las form as lquidas orales.
E l sistem a fisicoqumico suspensin es una form a de dosificacin palatable. Eil
sabor desagradable de ciertos frm acos es superado o minimizado al form ularlos
como partculas no disueitas en suspensin.
A lgunos frm acos m uy am argos (eloranfenicol y eritrom icina) se form ulan en
form a de sales insolubles e inspidas (pahnitato de eloranfenicol, estolato de eri
tromicina, palm itato de eritrom icina) en suspensiones que son m ejor aceptadas por
el paciente que el frm aco en su form a libre.
O tra ventaja es la posibilidad de conseguir, m ediante una adecuada seleccin del
derivado del frmaco y de las sustancias auxiliares, una disolucin lenta e incluso con
trolada, que proporcione niveles sanguneos del frmaco mantenidos en el tiempo.
L os productos slidos que se encuentran en suspensin deben te n er un tam a
o de partcula reducido y uniform e con objeto de aum entar ia estabilidad de la
suspensin y retrasar el proceso de sedim entacin. El tam ao de partcu la suele
oscilar entre 10-15 mieras, siendo liabitualm ente la concentracin de slidos entre
125 y 1.000 mg en .5-10 m L de suspensin.

1.3.1. Componentes de las suspensiones orales

E n las suspensiones extem porneas, el pro d u cto slido suele ser u na m ezcla
del frm aco y sustancias auxiliares que m ejoran la estabilidad de ios productos sli
dos o bien de la suspensin final. Como agentes suspensores son habituales goma
guar, xantan o derivados de celulosa; como estabilizantes, el cido ctrico y el citrato sdico; com o edulcorantes, el azcar y la sacarina sdica, y com o conservantes,

C a p t u l o 1; F o r m a s

c s u id a s o r a i .e s

51

el rnetilparabii, el propilparabii y el benzoato sdico. En las suspensiones externporiieas puede presciiidirse del agente floculaote po r no llegar a form arse sedi
m entos com pactos de difcil redispersin. O tras sustancias qu e p u ed en in c o rp o
rarse p ara m ejorar el sabor y el aspecto son los agentes arom atizantes 5/ colorantes
h ab itualm ente em pleados en las form as orales.
El vehculo suele ser agua purificada, jarabes ii otro lquido apropiado.
L a reconstitucin se realiza m ezclando el producto slido y el veliculo, y agi
tando hasta conseguir una suspensin hom ognea.
Los com ponentes de las suspensiones orales listas p ara su adm inistracin son
el frmaco, el vehculo y las sustancias auxiliares. E n estas ltimas caben destacar
los agentes viscosizantes, los tensoactivos, los coloides hidrfilos, los disolventes,
los electrlitos, los agentes floculantes, los conservantes, los aro m atizan tes y los
colorantes.
L a elaboracin de las suspensiones orales se lleva a cabo com o la de las sus
pensiones en general.
D esde e punto de vista fisicoqumico, las suspensiones son sistem as inestables.
P or ello, el principal problem a que pued e plantear su elaboracin es el conseguir
estabilidad galnica. Asimismo, es necesario asegurar su estabilidad qumica, microbiolgica y su aceptacin por el paciente. Todo ello se consigue m ediante la adecuada
seleccin e incorporacin de las sustancias auxiliares que ya se lian citado.

J.3.2. Presentacin de las suspensiones orales

Las suspensiones orales se p resentan listas p ara su uso o p ara p rep a ra r d e fo r


m a ex tem p o rn e a en el m o m en to de su adm inistracin. L a p rep a ra ci n de su s
p en sio n es ex tem p o rn e as re sp o n d e a p ro b lem as de in e stab ilid ad del frm aco ,
com odidad de los sobres m onodosis para el paciente o a cu estian es de tip o ec o
nm ico en m edios hospitalarios.
I^os com ponentes slidos de la suspensin ex tem p o rn ea se p rese n tan com o
un polvo o granulado en un frasco aforado, para aadir agua p otable hasta el v o lu
m en indicado. E n ocasiones se sum inistra tam bin el lquido d onde hay qu e sus
p en d er el polvo o granulado.

1.4. Emulsiones orales


Son sistemas dispersos constituidos p o r dos lquidos no miscibles, uno de ellos
uniform em ente disperso (fase interna o discontinua) en el otro (fase externa o con
tinua), gracias a la accin de un agente em ulsificante. Son sistem as term odinm icam ente inestables cuyas fases tien d en a separarse con el tiem po.
I^as em ulsiones perm iten la adm inistracin de frm acos lquidos oleosos y de
frm acos lipoflicos disueltos en aceites. L as ms apropiadas son las de fase ex te r

52

PARTE 1: Fo r m a s

f a r m a c u t ic a s

na acuosa, porque enm ascaran de form a efectiva el sabor poco agradable de algii"
nos frmacos, como las vitam inas liposoliibles, el aceite de hgado de bacalao, etc.
D eb id o a las caractersticas de la fase externa (niiscible con el agua), p resen tan
m ayor palatibilidad y aceptacin por parte del paciente.
La suspensin de frm acos insolubles en un vehculo emulsionado perm ite corr^
seguir formas de accin sostenida (preparados siispensiir^einulsin) y program ar
la liberacin y absorcin de los nrisinos.

1.4.1. Componentes

Los eompoDeotes bsicos de una em ulsin son la fase acuosa, la fase oleosa y
los em ulgentes form adores de la em ulsin. La fase acuosa debe ocupar un volu
m en im portante de la preparacin total para que la em ulsin sea fluida y la visco
sidad no interfiera en el vertido del producto. E st constituida p o r agua p urifica
da, disolventes hidromiseibles y las sustancias auxiliares (viscosizantes, correctores
del sabor, conservantes, etc.) que sean hidrosolubles.
A dem as de la solubilidad en agua de diehas sustancias, hay que considerar su
solubilidad en la fase oleosa, p o rq u e al form ar la em ulsin p u ed e p ro d u cirse el
rep a rto de las mismas en tre am bas fases.
L a fase acuosa se filtra p ara incorporarla a la emulsin com o solucin lm pida.
L a fase oleosa puede contener aceites y grasas comestibles que actan com o veh
culos de frm acos liposolubles o frmacos lquidos oleosos que constituyen p o r s
m ism os la fase oleosa. P a ra que la viscosidad de la preparacin no sea dem asiado
elevada, la fase oleosa no debera sobrepasar el 50% de la em ulsin final.
La eleccin del em ulgente se realiza en funcin de la naturaleza de la fase exter
n a de la em ulsin, la n atu ra lez a y cantidad de fase interna, la p o tencia ernulsificante y la com patibilidad del mismo con los com ponentes de la emulsin.
D e entre todos los agentes m odificadores de la viscosidad se prefieren los que
prom ueven la form acin de uidos plsticos o pseudoplsticos con tixotropa.
L a estabilidad qum ica de las em ulsiones se ve com prom etida por la oxidacin
de los com p o n en tes de la fase oleosa. E ste proceso est favorecido p o r la gran
superficie de la fase interna, p o r el m edio acuoso que rodea a la fase oleosa, por el
oxgeno que inevitablem ente se incorpora a la emulsin durante el proceso de fabri
cacin, po r la presencia de m etales pesados, por la luz, el calor, etc.
Los antioxidantes habitualm ente utilizados (cuadro L13) se refuerzan m edian
te la incorporacin de sustancias que tienen accin acidificante y secu estran te de
m etales (com o el cido ctrico, el tartrico o el fosfrico).
Los m icroorganism os tienden a proliferar en la fase acuosa de las em ulsiones,
especialm ente si son aceite/agua. Por ello, los conservadores antimicrobianos hidro
solubles son los ms eficaces.
A unque la fase acuosa es la ms suceptible de contam inacin, los m icroorga
nism os tam bin pueden proliferar en la fase oleosa. D e ah que se recom iende uti-

a p t u i .o

1; F o r m a s

l q u id a s o r a l e s

53

zar pares de conservadores que aseguren concentraciones eficaces en am bas fases:


steres del cido p-hidroxibenzoico, p o r su solubilidad en aceite y agua.

CUADRi'! I I
rifio i(/(iiil
Esteres dei cido glico
Butilhidroxitolueno
Bufilhiciroxianisol
Afatocoferol
LecHina
cido ascrbico, palmitafo de ascorbiio
Hdroquinono

1.4.2. Elaboracin

L a elaboracin de emulsiones orales se realiza de igual m odo que la de las em ul


siones p ara otras vas de adm inistracin. P or ser fluidas, suelen p resen tar fen m e
nos de inestabilidad con ms frecuencia que las em ulsiones ms viscosas d e s tin a
das a otras vas. P or ello, es necesario asegurar un alto grado de dispersin m ediante
u n a agitacin intensa, y una hom ogenizacin que proporcione u n tam ao de gotcula de fase in te rn a uniform e.

1 ,S. E nvasado y conservocin


Los lquidos orales se suelen envasar en recipientes m ultidosis o unidosis, de
v idrio o de plstico. Las form as ms com o das p ara los envases son la cilindrica y
las de seccin rectangular.
Los recipientes que contienen soluciones deben llenarse co m pletam ente, con
o b jeto de m inim izar la cm ara de aire y, de este m odo, reducir las posibles a lte ra
ciones del frm aco.
Las suspensiones y em ulsiones son envasadas en recipientes de boca ancha; se
deja aproxim adam ente un 20-30% de espacio vaco p ara posibilitar la agitacin y
el vertido.
Los lquidos orales se dosifican en volm enes como 5 m L o m ltiplos de 5 mL,
o bien en form a de gotas.
Los recipientes multidosis se presentan acom paados liabitualm ente de un dis
positivo que perm ite m edir el volum en prescrito; cucharillas, vasos graduados, p ip e
tas o jeringuillas dosificadoras, cuentagotas, etc.

54

Pa r te l: Fo r m a s

f a r m a c u t ic a s

Los envases iinidosis facilitan la estabilidad y la dosificacin, y dism inuyen la


!iianipulaci(5ii, pero tienen com o inconveniente su mayor coste econm ico.
Las preparaciones extem porneas se acondicionan en recipientes m iiltidosis o
en sobres iinidosis de papel im |)erm eabiIizado o de aluminio y frascos de vidrio o
de plstico.

lib lio g re fio


A gua purificada. En Farmacopea Europea. 2 edicin, 1991.
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1982.

!-

firriik rf &

La va oral es, sin duda, la ms utilizada para la administracin de medicamentos,


d eb ido no solam ente a que se trata de la va m s fisiolgica, sino a que p re s e n ta
in d u dables ventajas po r su sencillez, seguridad y com odidad. Las form ulaciones
slidas p ara admiiiistraciD oral ms habituales son los com prim idos y las cp su
las. E n tre las ventajas que presentan estas form as farm acuticas p u ed en destacarse su gran estabilidad fsica, ciumica y biolgica, la exactitud en la dosificacin, un
sencillo y prctico m odo de aplicacin, las buenas posibilidades de controlar la libe
racin del frm aco y el bajo coste. A dem s, la gran versatilidad en la form ulacin
d e las form as slidas p erm ite form ular de un m odo ptim o p rcticam en te cu a l
qu ier principio activo

2 .1 , Cpsulas
L as cpsulas son form as farm acuticas slidas destinadas g en eralm en te a la
adm inistracin oral. E stn constituidas p o r un receptculo o cubierta de gelatina
h id ratad a de form a y capacidad variables, que contiene en su in te rio r u n a d e te r
m inada cantidad de frm aco y excipientes. Las cpsulas pueden ser rgidas o b la n
das; las prim eras constan de dos elem entos independientes, habitualm ente d e fo r
m a cilindrica y, en general, contienen slidos pulverulentos; si bien, en ocasiones,
y cada vez con m s frecuencia, p u ed e n incluir pellets, granulados, m icrocpsulas,
peq u eos com prim idos, pastas sem islidas, etc,
L as cpsulas blandas estn form ad as po r u n a sola pieza, de form a esfrica u
ovoide, en cuyo interior se encuentran los principios activos, habitualm ente en for
m a de dispersin lquida de n aturaleza oleosa, aunque tam bin p u ed en co n ten e r
p ro d uctos slidos. Las caractersticas elsticas de la cubierta d e estas cpsulas se

56

Fa r t e 1: F o r m a s

v^ r m a c u t ic a s

consigiieti m ediante la incorporacin de gliceriiia u otros m ateriales plastiicaiites


a la gelatina. A diferencia de las cpsulas rgidas, la fabricacin de la cu b ierta, el
llenado y el cierre se realizan generalm ente en una nica operacin.

2 . 1.1. Atiitecedenlm histricos


E l origen de las cpsulas gelatinosas se sita en la prim era mitad del siglo XiX, su
introduccin se atribuye al farm acutico francs M otiles, quien, en u n in te n to de
enm ascarar el mal sabor de algunos frm.acos utilizados en aquella poca, p rep ar
ampollas de gelatina rellenas con el frmaco y selladas con una gota de una solucin
de gelatina. E n el ao 1834, M othes registra en Pars, ju n to con el farm acutico
D ublanc, la prim era patente de cpsulas, cuyo uso se extiende rpidam ente a otros
pases, como Alem ania y Estados Unidos. A partir de entonces, y dado que la paten
te restringa la produccin de cpsulas al propio M othes, se realizaron num erosos
intentos en la bsqueda de m ateiiales y m todos de produccin alternativos.
L a inclusin de glicerina en la form ulacin con objeto de m ejorar la suavidad
y elasticidad de las cpsulas, hacindolas ms fcilmente deglutibles, se d eb e a otro
farm acutico francs: Taetz (187.3). Esta modificacin llev a la produccin d e cp
sulas elsticas, lo que supuso un avance en la adm inistracin de algunos frm acos,
com o las vitam inas liposolubles. Pero no es hasta 1932 cu ailo S cherer perfeccio
n el proceso de fabricacin de estas cpsulas, incorporando el prim er sistem a con
tinuo de encapsulacin.
L as cpsulas rgidas, tal como se conocen actualm ente, fueron introducidas por
el francs Lehuby, quien, en 1846, las patent como sistemas de recubrir frmacos. Al
perfeccionam iento en su elaboracin contribuy el farm acutico norteam ericano
H ubel, al introducir el uso de punzones metlicos, muy utilizados en otras reas indus
triales. D e estos trabajos surgieron dos nuevas form as farm acuticas, las pfldoras
cubiertas de gelatina y las cpsulas duras de dos piezas. E l prim er proceso d e fabri
cacin a escala industrial de las cpsulas rgidas data de 1874; desde entonces hasta
despus de la Segunda G uerra M undial, este proceso estuvo confinado prcticam en
te a los Estados Unidos. Las compaas americanas Ely Lilly (Indianapolis) y Parke
Davis (D etroit), que comenzaron la fabricacin de cpsulas en 1896 y 1901, respecti
vam ente, siguen siendo en la actualidad los principales fabricantes y proveedores de
este tipo de presentaciones a nivel mundial. E n 1942, la Farm acopea de los Estados
U nidos (USP X II) recoge p o r prim era vez las cpsulas como form a farmacutica.

2 . 1.2. Ventajas e inconvenientes de las cpsulas

L as cpsulas constituyen, hoy en da, despus de ios com primidos, la fo rm a de


dosificacin slida ms utilizada, lo cual est justificado p o r las innegables v e n ta
jas que presentan. E ntre ellas se pueden citar las siguientes:

a p t u l o

2 : Fo r m a s

s u d a s o r ales

57

.... Protegen e! frm aco de ageiiKis externos, ta'es com o el polvo, el aire, la luz,
e:c., aojiqiie esta proteccin no existe con resi)ecto a la hum edad. Preisentao, adems, una elevada resistencia fsica, que puede iocremeiitarse mediarr^'
te el envasado en blister.
.. - E nniascaraii, de form a eficaz, caractersticas organolpticas desagradables,
ya que las cubiertas son inspidas e incluso pueden estar arom atizadas.
....Son fcilmente ideiitiicables, tanto por parte del fabricante com o del pacierr
te, m ediante una adecuada seleccin de colores o serigraiado. E llo consti-^'
tiiye tam bin una propiedad til en situaciones de intoxicacin, al facilitar
la ideiitificaciD del posible a g e n te responsable.
Las cpsulas rgidas presentan una composicin y elaboracin sencillas. C o n
tienen un Emero reducido de excipientes, lo que facilita el control de posi
bles incom patibilidades, y entre las operaciones qu e conlleva su e la b o ra
cin, adem s de la pulverizacin y mezclado, propias de los polvos, se incluye
nicam ente el llenado.
Con las cpsulas blandas se consigue una gran exactitud en la dosis (se esti
m a que la variabilidad porcentual en la dosificacin es ap ro x im ad am en te
d e l l% ) .

Proporcionan estabilidad al frmaco, debido al bajo m m ero de com ponentes


y a la ausencia del agua en las etapas de su elaboracin, perm itiendo, a d e
m s, la inco rp o raci n de sustancias incom patib les, p rev ia g ran u laci n o
m icroencapsuiacin.
R esultan form as muy verstiles, ya que p u ed e n p rep ararse ex tem p o rn ea
m ente, perm itiendo al farm acutico realizar com posiciones e individuali
zacin de dosis de acuerdo con las necesidades y req u erim ien to s clnicos,
razn por la cual, tam bin resulta la form a de eleccin p ara la adm inistra
cin de frm acos en la realizacin de ensayos clnicos previos al registro de
tm a especialidad.
P erm iten, m s fcilm ente que otras form as, la elaboracin de sistem as de
liberacin co n tro lad a, pudiendo conseguirse la cesin del frm aco en en
periodo de tiem po predeterm inado.
P resentan buenas caractersticas de biodisponibilidad, ya qu e la cubierta se
disuelve o digiere rp id am en te en el estm ago ( 1 0 - 2 0 m in), lib eran d o el
m aterial de relleno, h ab itualm ente constituido p o r un polvo fino de gran
superficie especfica o una dispersin lquida, am bas de fcil solubilizacin.
E n general, la biodisponibililidad del frm aco a p a rtir de las cpsulas es
superior a la de los com primidos.
N o obstante, esta form a farm acutica, tam bin presenta algunas desventajas o
inconvenientes, entre los que se pueden citar los siguientes:
U n m ayor coste de p ro d u c c i n a n ivel in d u s tria l c o n re s p e c to a o tra s fo r
mas, po r ejem plo los c o m p rim id o s, com o co n secueD cia de la necesidad de

58

Pa r t e 1: F o r m a s

f a r m a c u t ic a s

recurrir, en el caso de Jas cpsulas rgidas, a otros fabricantes y de os m eno


res rendim ientos que se consiguen en su produccin.
....rjiiciiltacles a la hora de conseguir una uniform idad de peso en las cpsu
las rgidas, especialm ente cuando el m aterial de llenado es pulvenilerito. No
obstante, con la actual m aquinaria de llenado se ha reducido significativa'm ente este problem a, consiguindose variaciones de peso inferiores al 2 % .
....N ecesidad de garaotizar unas condiciones determ inadas de te m p eratu ra y
hum edad en la conservacin de las cpsulas, debido a su sensibilidad a estos
factores.
Limi,taciooes en sus aplicacione,s: no pueden fraccionarse, ni ser utilizadas
por determ inados pacientes con problem as de deglucin (nios, aocianos...).
A dem s, se adhieren con facilidad a las paredes del esfago, lo q u e pu ed e
acarrear lesiones en este rgano en caso de principios activos agresivos.
.- L irrtaciones en el contenido; los frm acos slidos, los eflo rescen tes, los
higroscpicos delicuescentes o aquellos que form en eutcticos, as com o las
sustancias que reaccionen con la gelatina, la disuelvan, la perm eab ilicen o
sean capaces de difundir a travs de ella, no son adecuadas p ara su encapa
suladn, excepto si son p reviam ente diluidas o m icroencapsuladas.

2 .1 .3 . Materias primas utilizadas en la elaboracin de cpsulas

Los m ateriales utilizados en la fabricacin de cpsulas gelatinosas rgidas y els


ticas son sim ilares e incluyen la prep araci n de una solucin de gelatina en agua
desm ineralizada, a la que se aade glicerol u otro plastificante, si la cpsula es del
segundo tipo. A dem s, pueden aadirse colorantes, conservantes u otros coadyu
vantes, dependiendo de la aplicacin de la cpsula.

A ) Gelatina
La gelatina, producto de origen natural, constituye el com ponente fu n d am en
tal de las cpsulas y, hasta el m om ento, el nico coir propiedades adecu ad as p ara
su obtencin, a pesar de los esfuerzos realizados en la b squeda de o tras su stan
cias de naturaleza sinttica que pudieran sustituirla. As, entre los m ateriales alter
nativos a la gelatina que han sido ensayados se pueden citar la m etilcelulosa (nece
sita tem peraturas de 65 C p ara pasar a gel y plantea problem as de solubilidad in
vivo), la zena, el acetato de am ilosa, los derivados polivinflicos, etc. No o bstante,
estos m ateriales no han conseguido desplazar a la gelatina, cuyo uso sigue estan
do justificado por algunas de sus propiedades bsicas:
E s una sustancia no txica m uy utilizada en la industria alim entaria. Su ino
cuidad hace que su uso est aceptado en todos los pases del m undo.

a p t u l o

2 ; Fo r m a s

s u d a s o r ales

59

....- Es fcilm ente soluijle eii los fluidos biolgicos a la. te m p eratu ra corporal.
.... Constituye un buen m aterial filrngeno, con capacidad p ara fo rm ar pelcu
las desde 0 ,1 min de espesor.
....D isuelta eo agua, o en la mezcla agua-glicerol, experim enta un cam bio de
fase reversible de sol a. gel, a tem peraturas ligeram ente superiores a la tein"
peratuxa am bieate, lo cjiie facilita la form acin de las pelculas. P o r el co n
trario, otros agentes filmgenos de uso farm acutico requieren, p ara que se
efecte ei cambio de estado, la presencia de solventes orgnicos o elevadas
tem peraturas.
L a gelatina no se encuentra como tal en la n aturaleza sino qu e se o btiene p o r
hidrlisis del colgeno, una sustancia album inoidea que constituye la principal proteina de sostn del tejido conectivo de la piel, los tendones, huesos y cartlagos de
los anim ales. Segn que la hidrlisis sea cida o bsica, se o b tien en dos tipos de
g elatina (Pharmagel A y B), que se d iferencian en sus pu n to s isoelctricos. L a
gelatina utilizada en la elaboracin de las cpsulas debe ser de p rim e ra calidad y
ajustarse a las norm ativas recogidas en las correspondientes farm acopeas en lo que
se refiere al contenido m icrobiano, poder gelificante o consistencia, viscosidad, pH ,
cenizas, ausencia de arsnico y contenido en m etales pesados (<15 ppm ). L a vis
cosidad y la consistencia constituyen dos propiedades esenciales en la elaboracin
de las cpsulas. L a consistencia {bloom strength) es una m edida d e la rigidez de la
gelatina y debe ser alta p ara las cpsulas rgidas, m ientras que p a ra las b landas o
elsticas interesa que presente valores m s bajos. La viscosidad d e la solucin de
gelatina se utiliza para controlar el espesor de las pelculas de la cubierta.
L a gelatina se obtiene fcilmente m ediante el hervido en agua de la piel y h u e
sos de los animales. Sin em bargo, este procedim iento origina un p roducto im puro,
con deficientes propiedades organolpticas para el fin a qu e se destina; p o r ello, y
con objeto de conseguir una gelatina de caractersticas adecuadas, los fabricantes
recu rren a procesos de purificacin que, en la m ayor p a rte de los casos, co n stitu
yen secretos com erciales.

B) Plastificantes
M ientras que las pa.redes de las cpsulas gelatinosas rgidas son firmes, las de
las blandas son m s elsticas y flexibles. Ello se debe a qu e estas tltimas contienen
u na elevada proporcin de agente plastificante; de hecho, se definen las cpsulas
rgidas com o aquellas que contienen m enos de un 5% de plastificante, m ien tras
que las blandas contienen proporciones considerablem ente superiores (p o r lo g en e
ral 20-40%). L a proporcin de plastificante vara de acuerdo con las diferentes apli
caciones de las mismas. A s, expresando la concentraci n en fraccin de piastificante po r unidad de peso de gelatina, am bos en seco, pro p o rcio n es en tre 0,3 y 0,5
se utilizan p ara rellenos de lquidos oleosos e n tre 0,4 y 0,6; p ara rellenos oleosos

60

Pa r t e I: F o r m a s

f a r m a c u t ic a s

adicionados de hum,ectantes, y en tre 0,6 y 1,0, p ara rellenos m iscibles en agua y


cpsulas m asticables. E n general, a m ayor contenido d e plastificante m ayor es ia
flexibilidad de la cubierta.
E l glicerol fue el p rim e r plastificante utilizado en la fabricacin de cpsulas
blandas (Taetz, 1875) y es todava uno de los ms utilizados en la actualidad,
que tam bin pueden usarse otros plastiicantes como los polialcoholes, los gomas
n atu rales y los azcares (sorbitol, propilenglicol, gom a acacia...), p ero generale'^m ente se adicionan en combinacin, con el anterior. A lgunas sustancias, corno la
glicina, el m aiiitol, la acetam ida, la form am ida y la lactam ida, aad id as en p ro
porciones del 2 al 6% , aum entan el efecto del plastificante principal.

C) Colorantes
C on frecuencia, los co lo ran tes se adicionan a la gelatina con o b jeto no slo
de d o ta rla de color, sino tam bin, en la m ayora de los casos, p ara conseguir un
efecto opacificante de la cubierta. P u e d e n utilizarse co lo ra n tes solubles o p ig
m entos insoliibles; estos ltim os son los ms frecu en tem en te incorporados. Los
co lo ra n tes solubles suelen ser de origen sinttico, ya que los d e origen n atu ral
tien en escaso p oder tintorial, costes elevados y presencia d e im purezas; adem s,
la m a y o ra de ellos son fotosensibles y algunos son in e sta b les en p rese n cia de
gelatina. Los ms p opulares son los colorantes azoicos, un ejem plo tpico de los
cuales es la tartracina; sin em bargo, rec ien te m e n te h an sido d u ram e n te critica
dos, en m uchos casos sin p ru eb a s cientficas q ue confirm en su p o ten cial toxici
dad, lo que ha dado lugar a que se haya restringido el nm ero de pases que acep
ta su uso. A ctualm ente, los colorantes solubles ms utilizados son la eritrosina,
el ndigo carm n y el am arillo quinolina. Los p ro b lem as p lan tead o s p o r los colo
ran te s solubles han dado lugar a un in crem en to en el uso de p ig m en to s insoiubles, siendo uno de los m s em pleados el dixido de titan io , d e co lo r blanco y
con capacidad opacificante. C om o pigm entos co lo read o s se usan los xidos de
hierro , que pueden prop o rcio n ar color negro, rojo o am arillo. Se a ad en en fo r
m a de suspensiones acuosas, y el color conseguido dep en d e del m to d o de ap li
cacin. E n los ltim os aos, se ha extendido la tendencia a la aplicacin de colo
ra n te s solubles sobre estos pigm entos. P a ra la fabricacin de cpsulas blandas
bicolor se utilizan lacas de alum inio que evitan la transferencia de color entre las
dos capas. Los colorantes usados en p roductos farm acuticos tien en que cum plir
u n o s e stn d a re s de pureza, con objeto de p ro te g e r al con su m id o r y su uso est
reg u lad o p o r la norm ativa legal vigente en cada pas, que, d esafo rtu n ad am en te,
vara de unos a otros, lo que da lugar a que un m ism o color se consiga con difere n tre s tipos de colorantes en los distintos pases. Ein general, los colorantes u ti
lizados en la elaboracin de cpsulas son los m ism os que estn p erm itid o s p ara
fines alim entarios.

a p t u l o

2 : Fo r m a s

s l id a s o r a l e s

61

D) Conservantes
Los c;oiiservar,ites se aaden a la gelatina, habitiialm ente d u ran te la solubilizacin de la m ism a, com o m edio de p rev e n ir el crecim ien to b a c te ria n o y fiingico
diJ.rante el proceso de fabricacin. H ay que considerar que, para ev itar la gelificaci(')n d urante el procesado, la solucin de gelatina se m an tien e caliente, constitU'yendo im m edio ideal para el crecim iento b ac te ria n o y eSste, ad em s de ser una
fuente de coiitamiriaciii, pu ed e alterar la viscosidad de la gelatina. Si d u ran te la
etap a de form acin de los involucros el nivel bacteriano se m an tien e bajo, se evi
ta el crecim iento de cualquier organism o duran te el alm acen am ien to de las c p
sulas, ya que el contenido en hum edad de las cpsulas termBadas, tan to duras como
blandas, suele ser escaso.
Los conservantes m s utilizados son los de accin b acteriosttica. E n tre ellos
destaca el dixido de azufre, que suele ser aadido en form a de soluciones de sulfito o m etabisuiflto sdico, en cantidades tales que la concentracin en la cpsula
final, expresada com o dixido de azufre, sea inferior a LOGO pprn. Sin em bargo,
dado que es un p otente agente reductor, puede reaccionar con ios colorantes azoi
cos, originando una p rd id a de color. O tros conservantes m uy u tilizados son los
steres del cido parahidroxibenzoico (parabenos), em pleados en concentraciones
superiores al 0,2% en peso de la cpsula term inada; dado qu e cada s te r es efecti
vo frente a diferentes espectros de m icroorganism os, es habitual utilizar com bina
ciones de ellos, siendo la com binacin ms em pleada la form ada p o r m etil y propilparabeno en la proporcin 4:1.
N um erosos cidos orgnicos, tales como el benzoico, el p ro p i n ico y el srbico, as coirio sus sales sdicas, se utilizan, en concentraciones prxim as al 1% en
peso, po r su efectividad frente a hongos y levaduras, los cuales afectan sobre todo
a las cpsulas blandas, cuando el envasado de stas cpsulas b landas no garantiza
una to tal proteccin d u ran te el alm acenam iento. L a actividad de estos com pues
tos es pH -dependiente, el efecto ptim o se obtiene a valores de p H com prendicios
en tre 4,5 y .5,5.

E) Humectantes
L a adicin de h u m e cta n te s a la gelatina tie n e dos objetiv o s fu n d am en tales:
favorecer la aplicacin de la m asa de la cubierta sobre los m oldes utilizados p a ra
su form acin y facilitar la hum ectacin y disgregacin de la cpsula una vez ad m i
n istrada en el estm ago. E l agente tensoactivo ms utilizado con este fin es el laitrilsulfato sdico, especficam ente m encionado en la USP, el cual p erm ite red u cir
eficazmente la tensin superficial de la solucin de gelatina, favoreciendo la hum ec
tacin de los moldes y, en consecuencia, la unifo.rmidad de la pelcula form ada sobre
ellos.

62

PARTE

I: FORMAS FARMACUTICAS

F) Materiales gastrorresistentes
Se pueden conferir propiedades de gastrorresistencia a las cpsulas m ediante
su tratam iento con una solucin acuosa de form aldehdo, tras coya aplicacin las
cpsolas deben ser lavadas con un solvente orgnico y posterionnente secadas, para
elim inar posibles restos del disolvente, ya que se ha cuestionado la seguridad de la
presencia de traxas de formaldehdo en estas cpsulas. U na desventaja de este m to
do es que el proceso de im perm eabilizaciii de la cubierta puede continuar d u ran
te el alm acenam iento, originando una excesiva dureza de la cpsula que p lan tee
problem as de biodisponibilidad. U n m edio de m inim izar este problem a es la adi
cin de siliconas lquidas, como puede ser el dim etiipolisiloxano, que b lo q u ean los
grupos funcionales de la m olcula de gelatina, dism inuyendo las posibilidades de
reaccionar del form aldehdo durante el alm acenam iento.
Posteriormente, se han desarrollado derivados de la celulosa (acetoftalato de celu
losa) y copolmeros acriicos (m etacrilato/cido acriico) con propiedades gastrorresistentes, que mezclados con la gelatina perm iten obtener una cubierta entrica.
La com paa farm acutica Lilly paten t , en 1976, una cpsula entrica de dos
capas, diseada para separar ia gelatina de los polmeros entricos. La preparacin
se lleva a cabo por form acin de una cubierta de gelatina, ms fina que las h abitua
les, que se sum erge en una solucin del polm ero entrico en un solvente orgnico,
quedando form ada la cubierta gastrorresistente tras la evaporacin del solvente.
Las cpsulas tambin se pueden recubrir con materiales entricos m ediante los
m todos clsicos de recubrim iento, siendo la tcnica ms em pleada 1a suspensin
en lecho fluido. Los polm eros aplicados m ed ian te esta tcnica (ac eto ftalato de
polivinilo, polm eros del cido m etacrlieo, etc.) se disuelven en solventes orgni
cos voltiles, norm alm ente con adicin de un plastificante (propilenglicol, dietilfta lato , dibutilftalato, etc.) p a ra m e jo rar la flexibilidad y resistencia del re c u b ri
m iento y dism inuir la perm eabilidad al vapor.

2. ] .4. Cpsulas yolaimosas blandas

Las cpsulas de gelatina blandas, tam bin denom inadas elsticas , estn cons
tituidas por una cubierta continua de gelatina que rodea a un m aterial de relleno,
gen eralm en te de n aturaleza lquida. E ste tipo de cpsulas se form an, rellen an y
cierran en una nica o peracin y p u ed e n p rese n tar d iferen tes form as (oblonga,
elptica, e sf ric a ,...) y tam aos (figura 2.1).
Las cpsulas blandas resultan tiles, com o form a de dosificacin en d eterm i
nadas situaciones:
C uando se desea incorporar frm acos susceptibles de hidrlisis u oxidacin
en sistem as cerrados, con objeto de po rporcionar proteccin fren te al aire
u otros agentes externos, durante el periodo de alm acenam iento.

C a p t u l o 2 : F o r m a s

s u d a s o r ales

63

..- Cuando es necesario form ular altas dosis de un frm aco con baja cpacidad
de com presin, lo que dificulta su incorporacin en com prim idos.
('"liando se preseata.ii problem as de flujo o m ezclado del frm aco en estado
pulverulento, lo que origina una dosificacin inexacta del mismo si se BCorpora en form a de polvo a las form ulaciones.
....Cuando el frm aco es dbilm ente soluble en agua o jugo gstrico y, p o r ta n
to, en form a scSIida p resenta una baja biodisponibilidad.

R ed o n d e ad a

Oval

O blonga

T u b u lar

0,05-6 mi

0,5--6,5ml

0,125-25 mi

0,15-30 oil

Figura 2.1. Formas de presentacin de las cpsulas de gelatina elsticas.

A u nque estas dificultades pueden ser resueltas utilizando otras estrategias far~
m acotcnicas (granulacin, preparacin en condiciones controladas de hum edad
y oxgeno, etc.), la incorporacin del frm aco a cpsulas blandas soluciona satis
factoriam ente todos los problem as m encionados, ya que su elaboracin no req u ie
re procesos de com presin, la disolucin o dispersin del frm aco en m.edios oleo
sos le proporciona u n a proteccin efectiva frente a la oxidacin o la hidrlisis, se
optim iza la uniform idad de contenido al dosificarse el frm aco, en form a lquida,
m ed ian te bom bas volum tricas y, finalm ente, en esta fo rm a se au m en ta el re a
superficial, m ejorando la biodisponibilidad.
Sin em bargo, no p u ed e n iiic o ip o ia is e a cpsulas b lan d as sustancias lquidas
que puedan migrar a travs de la rnbiei ca, tales como agua en una proporcin supe
rior al 5% , sustancias hidrosoiubles de bajo peso m olecular y com puestos orgni
cos voltiles.
P o r o tra parte, a diferencia de las cpsulas duras, su p rep araci n es com pleja
y slo puede llevarse a cabo a gran escala y con equipos altam ente especializados.

A ) Com posicin y form ulacin


P ara la elaboracin de las cpsulas blandas, se proced e, en p rim er lugar, a la
obtencin de la masa de la cubierta a p a rtir de los m ateriales previam ente com en
tados. P ara ello, la gelatina, en form a de lm inas, debe m acerarse en agua desm i
neralizada durante unas 12 horas. A continuacin, se sum erge en u n a disolucin

64

Pa r t e I: Fo r m a s

f a r m a c u t ic a s

acuosa de! agente piastificante, habitualm ente glicero!, y se calienta al b a o M ara


hasta la total di.soliiciii de la gelatina, lin este punto, se aaden el rcisto de, coad
yuvantes y se concentra la- disolucin hasta conseguir la viscosidad deseada. U n a
vez filtrada a travs de un tam iz de pequea abertura de malla, la gelatina queda
lista para su utilizacin o bien puede dejarse enfriar para su uso posterioi"; en este
ltim o caso, se acoDseja la adicin de conservantes i)ara evitar una posible co n ta
minacin.
ISri cuanto al m aterial de relleno, es posible incorporar a este tipo de cpsulas
suspeD.siones, pastas, soluciones de naturaleza oleosa, aceites autoeriiulsioiiables,
lquidos bidrom iseibles, granulados, pei'/et.y y polvos secos. No obstante, ya que la
m ayora de los frm acos lquidos no acuosos y slidos pulverulentos p u ed en ser
incoiporados en este tipo de cpsulas en form a de solucin o suspensin oleosa, la
situacin m s comn es rellenarlas con lquidos.
Sin em bargo, frm aco s o excipientes con elevadas p ro p o rcio n es d e agua, u
otros solventes de la gelatina, no pueden ser incorporados a esta forma de dosifi
cacin. Tam poco es recom endable la incorporacin de em ulsiones, ni siquiera del
tipo W /O , ya que p u ed e n rom p erse liberando el agua de la fase in te rn a, la cual
disolver la gelatina. D eb e n evitarse tam bin valores extrem os de pH ; p H in fe
riores a 2,5 liidrolizan la gelatina, favoreciendo la ruptura de la cubierta; m ientras
que pH superiores a 7,5 producen un efecto tanino sobre la gelatina, afectando a
la solubilidad de la cubierta. E ste mismo efecto puede ser p roducido p o r la p re
sencia de aldehidos, p o r lo cual no es recom endable su incorporacin en el m a te
ria! de relleno.
Con respecto a los vehculos lquidos, pueden utilizarse aceites, voltiles o no,
y lquidos liidrorniseibles. E n tre los prim eros se incluyen aceites vegetales, h id ro
carburos clorados, arom ticos y alifticos y steres y teres lquidos. Los solventes
hidroflicos que pueden utilizarse son, entre otros, los polietilenglicoles, principal
m ente los de bajo peso m olecular que son lquidos a tem peratura am biente, alco
holes (t o ) oplico), poligliceroles, steres de giicerilo... A sim ism o, p u ed en u tili
zarse el i 0 ( ilenglicol y la glicerina a concentraciones inferiores a 5-10% para evitar
el reb l_______ iento de la cubierta.
Los frm acos insolubles pueden ser dispersados, con adicin de agentes sus
pensores y hum ectantes, en los vehculos anteriorm ente m encionados o en com
binaciones de los mismos. Los agentes suspensores se usan p ara p revenir la d ep o
sicin y m antener la hom ogenidad de la dispersin, siendo los ms em pleados las
ceras de abeja, la parafina, la etilcelulosa y los aceites vegetales hidrogenados, p ara
solventes oleosos, m ien tras que cuando se utilizan solventes no oleosos se suele
re c u rrir a los polietilenglicoles slidos (P E G 4000 y P E G 6000). L os agentes
hum ectantes, por ejem plo el polisorbato 80 (Tween 80), se a ad en p a ra facilitar
la hum ectacin de los com ponentes.
El tam ao de partcula del frmaco dispersado debe ser inferior a 180 pm para
que no se obstruya la salida de las bom bas volumtricas utilizadas en la operacin
de llenado.

C a p t u l o 2 ; F o r m a s

s l id a s o r a l e s

65

B) Procedim ientos de obtencin


La pre}3aracin de las cpsulas de gelatina blanda puede ser llevada a cabo p o r
diferentes procedimientos, entre los que destacan el mtodo de las placas, atribui
do a C oton y U pjohn, y el de las m atrices giratorias, introducido p o r S cherer en,
1933.

E l prim ero de ellos consiste en la deposicin de una lm ina caliente del m a te


rial de la cubierta sobre una placa m oldeada a la cual se adapta p o r presicSu (m to
do C o lton) o p o r succin m e d ian te vaco aplicado sobre el fo n d o p o ro so de los
m oldes (m todo U pjohn). Tras la dosificacin del m aterial de relleno, p o r vertid o
desde uoa tobera de llenado, se coloca u n a segunda lm ina de gelatina t p e cubre
to d a la superficie; el conjunto es som etido a presin, producindose el term oseiiado de las cpsulas (figura 2.2). Las cpsulas, extradas ea caliente, se lavan con un
solvente a m eiror tem peratura, adquiriendo su form a definitiva.

Figura 2.2. Esquema del jjrocedimiento de Upjohn para la preparacin de cpsulas de gelatina
blanda.

A u n q u e para la preparacin de cpsulas blandas p or este m todo se lian d esa


rro llado m quinas altam ente autom atizadas con las que se consiguen ren d im ien
tos de hasta 60.000 cpsulas p o r hora, probablem ente el m todo industrial m s u ti
lizado es el de las m atrices ro tato rias, conocido com o m todo d e Scherer, con el
que se consiguen en la actualidad rendim ientos de hasta 100.000 cpsulas por hora,
con u n a exactitud de dosificacin en to rn o al 1%.
E l procedim iento seguido en este m todo, un esquem a del cual se recoge en la
figura 2.3, consiste en hacer fluir la gelatina lquida (60 C) sobre dos cilindros lubri
ficados con aceites minerales y m antenidos a 16-20 C, de modo que se form en sobre
ellos, p o r solidificacin progresiva, lmiiras continuas de gelatina. P osteriorniente,

66

PARTE I: F o r m a s

f a r m a c u t ic a s

las lminas form adas pasan entre unas matrices rotatorias troqueladas, situadas ta n
gencialm ente, al tiempo que el m aterial de relleno, a 20 C, es inyectado a travs de
bom bas volumtricas entre las cIqs lminas. La fuerza que imprime el lquido inyec
tado expande la lmina de gelatina, originando pequeas bolsas cuyo tamao y for
ma depender de las m atrices utilizadas. Los extrem os de estas bolsas soo sellados
y cortados po r accin de la presin y el calor al que estn sometidas, siendo recogi
das en recipientes que coiitierieii solventes refrigerados, p ara evitar la adhesin de
unas cpsulas a otras. E ste m todo, al igual que el anterior, perm ite la produccin
de cpsulas bicolores de diferentes tam aos y formas.
U na adaptacin m o derna de este m todo, puesta a punto por los L aboratorios
Lederle, perm ite la formulacin de polvos secos en estas cpsulas e, incluso, m edian
te el uso de un adaptador, se pueden incorporar com prim idos en una pelcula de
gelatina.

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Figura 2,3. Esquema del procedimiento de Scherer para la fabricacin de cpsulas blandas.

O tro m todo que pu ed e em plearse en la fabricacin de estas cpsulas, aunque


m ucho m enos utilizado, es el m todo de goteo, que origina cpsulas esfricas, ta m
bin denom inadas perlas . Ed m todo consiste en hacer gotear desde u n a to b era
el m aterial de relleno sobre una solucin caliente de gelatina que fluye a travs de
un tubo que ro d ea la boca de la tobera (figura 2.4). E n la salida de la tobera, por
efecto de la tensin superficial, se form a una gota del lquido de relleno rod ead a
de la gelatina. Las gotas caen en un recipiente que contiene un lquido fro, g en e
ralm ente p ara n a lquida a 4 C, donde solidifican y se redondean. A diferencia de
los m todos anteriores, las cpsulas as obtenidas no presen tan soldadura y, ad e
ms, el procedim iento nicam ente perm ite la form acin de cpsulas m onocolores
y esfricas.

M a t e r i a l d e r e l e iv

Fig u r a 2.4.

a p t u l o

2 : Fo r m a s

s l id a s o r a l e s

67

S o l iic i n d e g c ia ti n a

Esquema d e i m to d o de goteo para la fo rm a ci n de cp.sulas elsticas.

C) Condiciones de almacenamiento
T radicionalm ente, las cpsulas se envasaban en recipientes de vidrio o co n te
nedores de plstico que, en ocasiones, poseen u n a sustancia desecante p ara p rev e
nir la adsorcin excesiva de hum edad. Sin em bargo, en la actualidad, las cpsulas
suelen envasarse en blisters de plstico o alum inio, que aseguran u n a m ayor p ro
teccin de las form as unitarias. Las cpsulas que contienen aceites corno lquido de
relleno son bastante estables en climas tem plados, incluso aunque los envases que
las contienen no garanticen la proteccin frente a la hum edad. Si los productos que
contienen son lquidos higroscpicos, deb en protegerse frente a la hum edad, incor
p o rn dose en envases tales com o frascos de vidrio con tapones de rosca o blisters
que aseguren una total herm eticidad. A dem s de la hum edad, la tem p eratu ra p u e
de desem peiiar un papel im p o rtan te en la estabilidad de las cpsulas blandas, de
m anera que su alm acenam iento en reas de climas clidos puede causar la d efo r
macin, ruptura o fusin de las mismas, especialm ente si la tem p eratu ra supera los
40 C du ran te largos perodos de tiem po, aun cuando su envasado garantiza p r o
teccin frente a la entrada de hum edad.
A dem s, las cpsulas blandas tiene m ayor tendencia que las rgidas a reb la n
decerse y adherirse unas a otras, por lo que, de form a general, p ara conseguir una
b u en a estab ilid ad de estas foi'm as, d e b e n m a n ten erse en lugares fresco s ( te m
p era tu ra inferior a 30 C) y secos.

r
68

Parte I: Fo r m a s

farmacuticas

2 . 1.5. Cpsulas gelatinosas rgidas

Las cpsulas gelatinosas rgidas estn constituidas por dos secciones cilindricas
redondeadas en un extrem o. U na de ellas, de mayor longitud (cuerpo), est d esti
nada a alojar el m ateria! de; relleno, m ientras que la ms corta y de m ayor d im e
tro (tapa) acta com o cierre de la cpsula, ajustando sobre el cuerpo p ara form ar
una unidad cerrada. E n la actualidad, la preparacin de los receptculos est to ta l
m ente indostrializada; se com ercializan en ocho tam aos diferentes, n u m erad o s
desde 000 (el m ayor), a 5 (el ms pequeo). P ara uso farm acutico, n o son h ab i
tuales tam aos de cpsulas m ayores del O, debido a la gran dificultad qu e supone
su deglucin; asimism o, no es frecuente el uso de cpsulas del n m ero 5, ya que,
debido a su pequeo volum en, presentan serias dificultades en los procesos a u to
mticos de llenado. La figura 2.5 recoge los tamaos y volmenes de llenado corres
p ond ien tes a los ocho tam aos de cpsulas rgidas comercializadas.

V oio m en (m i)

0,13

0.20

0.27

GZIZD
(ID
Z)

( [ID
O I)
Fig u r a 2.5, Tamaos y volmenes de llenado de bs cpsulas gelatinosas rgidas que esfn comer

cializadas.

A ) Fabricacin y control de las cubiertas


El proceso de fabricacin de estas cpsulas es, esencialm ente, el p ro p u esto p o r
L ehuby en su p aten te original de 1846, aunque lia sido perfeccionado y au to m ati
zado progresivam ente. nicam ente un pequeo nm ero de com paas especiali
zadas fabrican este tipo de cubiertas de gelatina rgida y las sum inistran a las d ife
rentes industrias farm acuticas, que las rellenan con sus propios productos. Com o
se com en t a n terio rm en te, las principales com paas p ro d u cto ras en el m undo'
siguen siendo esencialm ente E li Lilly y P a rte Davis,

C a p t u l o 2 ; Fo r m a s

s l id a s o r a l e s

69

E n la actiialifJad, la fabricacin de estas cpsulas se lleva a cabo m ediante m qui


nas de alta velocidad, y el proceso com prende las operaciones siguientes;
....P reparaci n de la solucin co n centrada de gelatina (30-40% en p eso ) en
agua desmineralizada (60S70 (3), eri recipientes presurizados de acero ino-'
xidable. Cuando la gelatina se ha disiicito com pletamente, (2-3 h), se so m e
te a vaco con objeto de elim inar el aire atrap ad o en el seno de la solucin;
a continuacin se aaden los colorantes y el resto de coadyuvantes en fo r
m a disueita o dispersa. La viscosidad se ajusta a un valor p red eterm in ad o ,
p u esto que de ella depende el espesor final de las p are d es de la cu b ierta.
Esta mezcla se transfiere a recipientes especiales en los que se realiza la for
macin de la cpsula propiam ente dicha,
Form acin de la cpsula por inmersin en la solucin de gelatina m antenida
a tem peratura constante (entre 45 C y 55 C), de moldes de acero in o x id a
ble, ligeramente lubrificados, en fom ia de punzones alineados sobre una barra
que perm ita su desplazamiento. Los m oldes utilizados p ara la form acin de
la tapa y el cuerpo tienen la misma form a; nicam ente se diferencian en sus
m agnitudes (longitud y dim etro). Los punzones tienen un a form a lig e ra
m ente cnica y se estrechan de form a progresiva hacia los extrem os (0,1-0,3
mm/cm de longitud). Este estrecham iento asegura una fcil extraccin de los
involucros solidificados, evitando la form acin del vaco C|ue tendra lugar si
los punzones fuesen perfectam ente cilindricos. Los m oldes, a te m p e ra tu ra
am biente, son introducidos en la solucin de gelatina caliente y se fo rm a en
su superficie una pelcula po r gelificacin; p ara asegurar la uniform idad de
esta pelcula, los moldes se extraen lentam en te y ro tan d u ran te la tra n sfe
rencia al nivel superior de la m quina. La operacin debe llevarse a cabo en
am bientes de tem peratura y hum edad estrecham ente controladas.
Secado de la pelcula en estufas de desecacin cjue lanzan directam ente sobre
ellos aire a tem peratura algo superior a la am biental (22-28 C) y h u m ed ad
controlada. La velocidad de secado debe ser lenta p ara evitar la form acin
de grietas en la pelcula de gelatina. E l proceso de desecacin se considera
finalizado cuando el contenido en agua es, aproxim adam ente, del 15-18% ,
ligeram ente ms elevado que el requerido en la cpsula term inada (13-16% ),
con objeto de facilitar el desm oldeado.
E xtraccin y ensam blado de los cuerpos y tap as secas. L a longitud d e los
involucros form ados sobre los m oldes es m ayor de la requerida, p o r lo que
d eb en se cortados a la longitud especificada. L os b o rd es irreg u lares y de
espesor variable se eliminan y los recortes se reciclan, p u esto que la g elati
na es un m aterial de elevado coste. Las partes de la cpsula se transfieren a
un equipo de ensam blam iento, donde se ajustan las dos m itades.
La figura 2.6 m uestra una secueircia de los pasos seguidos en la fabricacin de
las cpsulas gelatinosas rgidas.

70

Rarte I: F o r m a s

f a r m a c u t ic a s

fiM /W lQBQA

- .-...

,QA,Q.AQ,

.................. ................ 0

Extraccin
C ortado
Ensam blado

Inmersin
Figu ra 2 .6 . Secuencia de ope ra cio n es seguidas en la fa b rica ci n de cpsulas gelatinosas rg id a s.

El rendim iento que puede conseguirse en la produccin de cpsulas con un a


m quina industrializada oscila entre 750.000 y un milln de cpsulas diarias, dep en
diendo del tam ao de las mismas.
O tras operaciones com plem entarias incluyen la limpieza, abrillantado y, en oca
siones, la im presin de las cpsulas con el nom bre del producto, logotipo, nom bre
de la com paa o cualquier otro sm bolo que perm ita la identificacin del co n te
nido de la misma.
Las cpsulas estn habitualm ente diseadas de form a que el ce rra d o se p r o
duce por sim ple ajuste de la ta p a sobre el cuerpo, existiendo un cierto riesgo de
apertura; por ello, se han ideado algunos sistemas de cierre que aseguren que no
haya una prdida de contenido durante su acondicionam iento y distribucin. A lg u
nos de estos sistem as consisten en el sellado, m ediante una gota de gelatina, en la
zona de contacto entre el cuerpo y la tapa o la colocacin de un precinto (banding).
Estos procedim ientos, utilizados por la com paa Parke-D avis, son costosos, dif
ciles y lentos. P ara elim inar estos problem as, se han desarrollado los denom inados
sistemas de autobloqueo, entre los cuales los m s representativos son los sistemas
Lok-Cap* y Posilok, producidos por Eli Lilly, los sistemas Snap-Fit y Coni-Snap,
de la com paa Parke-D avis* y los sistemas Star-Lock* y lox-It, d ebidos a Scherer. Todos ellos p resentan modificaciones en las partes de contacto e n tre el cu er
po y la tapa, generalm ente consistentes en la form acin de h endiduras y p ro tu b e
rancias que encajan en las anteriores. La figura 2.7 representa de form a esquem tica
uno de estos sistemas de cerrado de cpsulas,
Todas las etapas del proceso de elaboracin deben ajustarse a las Prcticas de
buena m anufactura (G M P ). Se llevan a cabo una serie de co n tro les, realizad o s
m ecnica o electrnicam ente de form a continua, sobre las m aterias prim as, el per-

C a p t u l o 2 : F o r m a s

s l id a s o r a l e s

71

sonal, ios procesos y equipos, as com o las cpsulas term inadas p ara rechazar fiqueHas que sean, defectuosas, y se utilizan criterios estadsticos para establecer los nive^^
les de calidad.

C e rra d a

V
A b ie rta
Fig u r a 2.7. Esquema del sistema Coni-Snap de cerrado de cpsulas.

Los ensayos que se realizan sobre las cubiertas de las cpsulas son;
C ontenido en humedad. Se determ ina por desecacin a 105 C y d eb e estar
com prendido entre el 13 y el 16% .
Dim ensiones. D e acuerdo con su form a y tam ao, las cpsulas d eb en p re
se n tar longitudes y dim etros determ inados. A unque los diferentes fab ri
cantes no producen, necesariam ente, cpsulas de idntica form a y tam ao,
stos estn lo suficientem ente estandarizados com o p a ra ajustarse a cual
quier m quina de llenado.
Solubilidad. G eneralm ente, los ensayos de solubilidad descritos en las far
m acopeas estn enfocadas a las cpsulas llenas. Sin em bargo, los ensayos a
nivel industrial se refieren especficam ente a las paredes de la cpsula. Los
estndares am ericanos requieren que la cpsula se m antenga un m nim o de
15 m inutos sin disolverse en agua a 25 C; sin em bargo, d eben disolverse en
este tiem po cuando se p o nen en contacto con una solucin de cido clorh
drico al 0,5% en peso, a 36-38 C.
Resistencia a la fractura. Se ensaya m ediante la aplicacin de p resi n en el
centro contra una superficie lisa y dura; en esta situacin la cpsula no debe
rom perse.
Olor. Las cpsulas no deben p rese n tar olor extrao tras su alm acenam ien
to en un frasco cerrado herm ticam ente duran te 24 h a 30-40 C.
Defectos en la cubierta. E s preciso controlar que, durante la fabricacin, d o
se produzcan cpsulas defectuosas en lo que se refiere a la form a, la su p er
ficie, el espesor de la pared, el color, la im presin, etc.

72

Pa r t e !; Fo r m a s

f a r a m c u t ic a s

Resulta indispensable un adecuado aconclicionamiento de estas c,j;)siilas, que garan


tice un contenido ptimo de humedad durante los periodos de almacenamiento, ya que
en ambientes cn baja humedad relativa, se hacen quebradizas, mientras, que en ambien
tes hmedos, se reblandecen. Por ello, las cpsulas se almacenan en envases formados
po r hojas de aluminio terrnosoldadas e introducidas en cajas de cartn. E ste tipo de
embalaje asegura un almacenamiento casi indefinido, ya que las protege de Jos cambios
bruscos de temperatura y hum edad que podran afectar su calidad.

B) Material de relleno
Las cpsulas rgidas se rellenan generalm ente con materiales pulverulentos que
contienen uno o varios principios activos. Sin em bargo, tam bin pu ed e utilizarse
como m aterial de relleno otras preparaciones o combinaciones de las mismas, usan
do para ello dispositivos especiales de llenado. La nica exigencia es qu e el m a te
rial no sea capaz de reaccionar con la gelatina (por ejem plo aldehidos) o in terfe
rir con la integridad de la cu b ierta. La figura 2.8 recoge los d iferen tes tip o s de
m aterial que puede incorporarse en estas cpsulas: granulados, peZ/e, com prim i
dos, niicrocpsulas, cpsulas, pastas y sus combinaciones.

Mezcla de peeis
Polvo, grmiado
I Q Q I Comprimidos
Pellets, tipo 2

W
i
f
H
1

'7 \

III

(fx;5 ] Cpsuia
Pasta

Figura 2.8. Tipos de materiales que pueden incorporarse a las cpsulas rgidas.

1. Polvos
Los polvos son ei m aterial de relleno ms habitual de las cpsulas duras y estn
constituidos por una mezcla de principios activos y sustancias auxiliares. A im que
la form ulacin del m aterial de relleno de las cpsulas suele ser muy sim ple, in co r
poran d o casi exclusivamente ,el o los principios activos, en ocasiones es necesaria
la adicin de otros excipientes, com o diluyentes, deslizantes, lubrificantes, ad so r
bentes y hum ectantes.

C a p t u l o 2 : F o r m a s

s l id a s o r a l e s

73

U na propiedad intrnseca de cualquier m aterial puleriilento es sii resistencia


al movim iento de las partculas cuando estn som etidas a fuerzas externas. I..os pol
vos utilizados para el relleno de las cpsulas d eb en p oseer b u eo as propiedades de
finjo que garanticen un llenado uniform e y exacto de la m ism a. Su capacidad de
flujo es el factor que cootribuyc de form a ms im p o rta n te a un relleno adecuado
de la cpsula; dicha-capacidad de flujo est condicionada por:
.Ivas propiedades de la superficie del m aterial, especialm ente su capacidad
p ara adsorber hum edad.
... - L a distribucin del tam ao de partcula y su form a.
L a presencia o no de cargas electrostticas.
Si e! frm aco se dosifica en bajas can tid ad es, la adicin de un d ih iy en te con
buena capacidad de flujo, corno el alm idn de m az o la lactosa desecada p o r ato
mizacin, es suficiente para asegurar un flujo adecuado. P or el contrario, si la dosis
de frm aco es elevada, y por tanto no precisa diluyentes, el flujo puede m ejorarse
m ediante la adicin de pequeas cantidades de agentes deslizantes (por ejem plo
dixido de silicio coloidal), que reducen la friccin interpartieiilar, y de lu b rican
tes (por ejem plo estearato m agnsico), que dism inuyen la adherencia del polvo a
las partes m etlicas de la m aquinaria. A dem s, los estearatos, ju n to con el talco y
el P E G 4000, constituyen buenos agentes antiestticos que ev itan la aparicin de
cargas electro stticas en la superficie de las partcu las de p o lvo, lo que tam b in
contribuye al buen deslizam iento de la m asa pulverulenta.
Si los frm acos incorporados son de naturaleza higroscpica, se aconseja la u ti
lizacin de agentes adsorbentes, tales corno el xido de m agnesio, el carbonato de
m agnesio, el sihcio coloidal, la bentonita o el caoln.
La natu raleza de los com ponentes de ia form ulacin, principio activo y exci
pientes, p u ed en c o n tro lar la velocidad de liberaci n del p ro d u cto encapsulado.
P ara conseguir una rpida disolucin del frm aco, el con ten id o debe hum ectarse
y dispersarse fcilm ente en los fluidos biolgicos. As, el tam a o de p artcu la del
principio activo puede desem pear, en algunos casos, u n p a p e l im p o rtan te en la
velocidad de acceso a la circulacin sistm ica, habindose dem ostrado que ta m a
os de p artcu la p equeos p roporcionan concentraciones d e frm aco m s elev a
das que cuando se ad m inistran p artcu la s m s g randes, com o co n secuencia del
increm ento en el rea superficial. No obstante, este fenm eno no puede generali
zarse, ya que, a veces, tam aos pequeos p u ed e n dar lugar a la agregacin de las
partculas y provocar retrasos en la disolucin.
A u nque ios excipientes se consideran habitu alm en te com ponentes in ertes de
la form ulacin, tam bin pueden influir de form a significativa en el proceso d e libe
racin. El principal excipiente es el diluyente, qu e debe seleccionarse de acuerdo
con las propiedades de solubilidad del principio activo. As, frm acos poco hidrosolubles deb en m ezclarse con diluyentes hidrosolubles, com o, p o r ejem plo, la lac
tosa, con objeto de hacer la masa m s hidroflica. Por el contrario, los frm acos so

74

Pa r t e I; Fo r m a s

f a r m a c u t ic a s

lubles deben ser m ezclados con excipientes insoliibles, como el alm idn, para evi
ta r que com pitan en tre s po r los fluidos biolgicos para su disolucin.
Los lubricantes com o el estearato de magnesio, utilizado p ara m ejorar el com portarniento de flujo, suelen, ser de naturaleza hidrofbica, con lo cual, aun cuairdo generalm ente son aadidos en pequeoas proporciones (< 1 % ), tienden a re tra
sar la liberacin del principio activo, lo erial pu ed e reso lv erse incluyendo en la
frm ula agentes surfactantes o hum ectantes como, p o r ejem plo, el lauril sulfato
sdico.

2. Granulados, pellets y microcpsulas


Los granulados, los pellets y las microcpsulas son agregados de partculas ms
pequeas que tienden a p rese n tar una form a ms o m enos esfrica. Los grnulos
se elaboran po r txnicas de granulacin y su form a tieode a ser ms irregular que
la que presentan los pellets y las m icrocpsulas, obtenidas estas ltim as p o r tcni
cas de recubrim iento o m icroencapsiilaciii. Eir general, esta agregacin no alea
toria de las partculas tiende a m ejorar la sohrbilidad de las partculas finas, estan
do dicha m ejora relacio n ad a con la p orosidad de la estru ctu ra pro d u cid a. Suele
recurrirse a ellos com o m ateriales de relleno de las cpsulas cuando se desea co n
seguir perfiles de liberacin modificados. Sus buenas cualidades de flujo, la reg u
laridad de tam ao y la distribucin hom ognea de sus com ponentes garantizan, en
general, un llenado uniform e.

3. Com prim idos


El m aterial de relleno de la cpsula puede estar constituido p o r pequeos com
primidos, cuyo objeto es, generalm ente, conseguir una liberacin retardada o sepa
ra r com ponentes incom patibles. P ara facilitar la operacin de llenado los com pri
m idos deben presentar una superfeeie lisa, preferentem ente con un recubrim iento
pelicular, lo cual reduce la cantidad de polvo d u ran te la o peracin de llenado, y
una form a y tam ao tal que p erm ita su ajuste adecuado d en tro del cuerpo d e la
cpsula.

4, M aterial semislido
El reciente desarrollo de cpsulas gelatinosas rgidas con m aterial de relleno
sem islido surge com o consecuencia de la m ayor facilidad p ara dosificar volum
tricam ente lquidos que slidos pulverulentos. E l problem a de la posible ap e rtu ra
de las cpsulas y la consecuente prdida del contenido se resolvi con el uso de las
cpsulas autoselladas y la introduccin de algunas tcnicas de formulacin. As, las

CAPTUI.O 2 : F o r m a s

s l id a s o r a l e s

75

mezclas de los com ponentes del relleno slo precisan, estar en estado lquido diirai)te el proceso de llenado y se transform an al estado slido una vez que estn den
tro de la cpsula. Esta conversin se consigue recurriendo a mezlas de materiales
que presenten propiedades tixotrpicas, bajos puntos de fusin o ambas, de m ane
ra que durante el proceso de llenado se m antienen en estado lquido m ediante agi
tacin o calor, revirtiendo al estado slido cuando se retira la agitacin y baja la
te m p e ra tu ra . E ste tipo de relleno piiede utilizarse para frm acos ta n to lquidos
com o slidos, y los excipientes em pleados en su formrilaciri son bien conocidos,
debido a su utilizacin en otras formas farm acuticas, particularm ente los suposi
torios, p o r lo cual se dispone de suficiente inform acin acerca de sus propiedades
y toxicidad, lo cual facilita el registro de estas form ulaciones de m s reciente iatroduccin en la industria.
Las tolvas de alim entacin deben estar term ostatizadas e incorporar sistem as
de agitacin que perm itan m antener la m ezcla en estado lquido. El contenido se
in co rp o ra d en tro de las cpsulas a travs de una b o m b a volum trica (figura 2.9).
E stos dispositivos perm iten regular la viscosidad d en tro de un m argen d eterm in a
do y consiguen variaciones en la uniform idad de contenido inferiores a! 1%.

Figura 2.9. Sistema de llenado de las cpsulas rgidas con materiales lquidos. 1) Vlvula de cen
trado, vlvulo de solida y agujo de llenado. 2) Pistn de dosificacin, 3) Tolva. 4) Agitador

Los principios activos pueden ser solubles en la base utilizada p ara p rep a ra r la
m atriz sem islida, en cuyo caso, obviam ente, no se plantean problem as de h o m o
geneidad de distribucin. Si el frm aco no es soluble, se recurre a la form acin de

76

Pa r t e I: Fo r m a s

f a r m a c u t ic a s

una suspensin, y deben tom arse las m edidas necesarias (rediicxiii del tam ao de
partcula, adicin de agentes visc,osizantes, etc.) para gararitizaru n a distribucin
oniform e del frmaco en la mezcla.
El llenado de cpsulas con m ateriales seniislidos constituye un m edio seguro
de m anejar frmacos m u y poten.te,s, lo que reduce significativamente las contam i
naciones cruzadas, asociadas al llenado de los polvos, y consigue una uniform idad
de peso y contenido superio r al conseguido con aqullos. E stas ventajas son de
especial im portancia en sustancias tales com o horm onas y agentes citotxicos.
P o r o tra parte, la utilizacin de m atrices semislidas reduce el contacto con el
oxgeno y la humedad de sustancias fcilmente oxidables o higroscpicas. U n ejem^
po de esta situacin es el Vancocin Matrigel, que incorpora el clorhidrato de vancornicina, muy higroscpico y fcilm ente hidrolizable, a una m atriz sem islida de
polietilenglicol 6000, increm entando as, de form a muy significativa, el p erodo e
caducidad respecto al que presentaban otras formas comercializadas.
O tra ventaja im portante de este tipo de formulaciones la constituye la posibi
lidad de modificar, con un bajo coste, la velocidad de liberacin por control de la
difusin utilizando excipientes con diferentes puntos de fusin y valores de H L B ,
de m anera que cuanto ms liidrofbica sea la base, ms lenta, ser la velocidad de
liberacin, p o r serlo la de difusin. Se ha llegado a establecer una relacin lineal
e n tre la velocidad de liberacin del cido saliclico y el HLB del vehculo al cual
se incorpora, dem ostrndose que la hidrofilia del contenido de la cpsula consti
tuye un factor im portante en la liberacin del frmaco. Existe una amplia gam a de
excipientes con diferentes valores de H LB y puntos de fusin, como p o r ejem plo
los Gelucire, muy tiles para conseguir modificar los perfiles de liberacin.
C) L lenado de las cpsulas rgidas
La elaboracin de las cpsulas requiere la separacin previa del cuerpo y la tapa,
la incorporacin de la cantidad adecuada del m aterial y el nuevo ensam blaje de la
tapa sobre el cuerpo. Estas operaciones sor. comunes, independientem ente de que el
llenado se realice manualmente, para la dispensacin, extempornea, o a escala indus
trial, utilizando m quinas autom ticas de alta velocidad. La diferencia fundam ental
entre los diferentes m todos disponibles para llevar a cabo esta operacin es la fo r
m a de m edir la dosis de material que se introduce en el cuerpo de la cpsula.
1. Seleccin del tam ao de la cpsula
P ara determ inar el tam ao de cpsula que se debe utilizar en cada caso, tiene
que conocerse el volum en ocupado por la mezcla que se va a encapsular (Vm ), su
densidad ap aren te (da) y el peso de la m ism a (p) que se p reten d e incorporar a la
cpsula:
Vm = P/da

[2.1]

C a p t u l o 2 ; F o r w a s

s l id a s o r a l e s

77

P uede ocurrir que el volurnee ocupado po r la cantidad de la m ezcla que se va


a encapsiilar no corresponda exactarneD.te con los volm enes de tas cpsulas (Ve)
disponibles en el m ercado (figura 2.5), aspecto que slo tieoe im p o rtan cia en ei
caso de que el llenado de la cpsula se realice volumtricamente por enrasado. E n
esta situacin debe calcularse el volum en rem anente d e la capsula (Vr == Fe - Vrn)
y com pletarlo coa una detem iiiiada cantidad de diluyente (Pd), habitiialniente lac
tosa, la cual se establece a p artir de su correspondiente densidad (dd):
[2,5

Pd = d d - V r

B asados en estos clculos, se han propuesto algunos nom ogram as que ayudan
a a seleccin del tam ao de la cpsula y, en caso de ser necesario, a la d eterm in a
cin de! volum en de excipiente que se precisa p ara llen ar aqulla. L a figura 2.10
rep resenta uno de estos nom ogram as, utilizado para seleccionar el tam ao de las
cpsulas p reparadas a p eq u e a escala, po r ejem plo en la oficina de farmacia,

1#

20

VOLIJMENES EN M L
Figura 2.10. Nomograma utilizado en la seleccin del tamao de cpsula.

2. L lenado de las cpsulas


La simplicidad en la form ulacin de estas formas farm acuticas perm ite su p ro
duccin a p eq u e a escala, de tal form a que la operacin de llenado puede llevar

78

Pa r t e I: Fo r m a s

f a r m a c u t ic a s

se a cabo de form a m anual, restringida a p equeos lotes, o bien de fo rm a a u to


m atizada a escala industrial.
....Llenado manual. C'iiarido el llen.ado de cpsulas se realiza en pequeos lotes,
com o es habitual en las oficinas de farm acia, en las farmacias de liospial o
en la industria para prescripciones especiales o ensayos clnicos, se recurre
a m todos iiianiiales utilizando equipos sencillos de los que existen crner-'
cializados num erosos modelos. G eneralm ente, estn constituidos por im par
de placas de plstico con perforaciones de diferentes dim etros, adecuadas
a los tam aos de las cpsulas disponibles y con capacidad p ara alojar de 30
a 1 0 0 unidades (figura 2 . 1 1 ).

.....

Fig u r a 2.1 1. Esquema de una encap-suladora manual.

Las cpsulas vacas se introducen en los orificios de form a m anual o con


ayuda de un dispositivo de carga sencillo. P ara proceder a la separacin de
la tapa y el cuerpo, este ltim o es fijado m ediante un sistema de tornillos que
facilita la elim inacin de la tapa m ed ian te retirad a de la placa superior. A
f rn tin u aei n , se sitan los bordes del cuerpo al nivel de la superficie de la
placa inferior y se procede al llenado, pai'a lo cual se vierte sobre sta el p ol
vo y se extiende, habitualm ente, con ayuda de una esptula y de punzones
m etlicos que p erm iten co m p actar el polvo d en tro de los cuerpos. F in a l
m ente, se sita la placa que contiene las tapas sobre la placa donde se encuen
tra n los cuerpos llenos y se procede al ensam blaje de las cpsulas m ediante
p resi n m anual. L a secuencia de pasos seguidos en el llen ad o m an u al de
estas cpsulas se recoge en la figura 2.12.
La uniformidad del llenado, en estos equipos, depende fundam entalm ente
de las propiedades de flujo del m aterial de relleno, siendo, en general, dif
cil conseguir la incorporacin de elevadas cantidades del mismo. E xisten dis
positivos m s sofisticados que aum entan el poder de em pacam iento d entro
del cuerpo, usando agitacin m ecnica o vibracin.

C a p t u l o 2 : F o r m a s

s l id a s o r a l f s

79

Figura 2,12. Pasos seguidos en el llenado manual de cpsulas rgidas.

L lenado a escala industrial. Existe una gran variedad de equipos, parcial o


totalm ente autom atizados, que perm iten el llenado a grao escala d e cpsu
las de gelatina rgida, con rendim ientos que oscilan entre las 5.000 y 150.000
cpsulas por hora. L a diferencia fundam ental en tre ellos radica en los sis
tem as de dosificacin del m aterial, liabitualm ente polvo, que em plean.
El proceso de llenado conlleva la realizacin de cuatro operaciones: alim entacin y rectificacin de las cpsulas en el equipo, separacin del cu er
po y la tapa, llenado y ensam blaje de las dos partes. La figura 2.13 recoge
un esquem a de la secuencia de operaciones seguidas en el p ro ceso de lle
nado de las cpsulas.

D@

Figura 2.13. Llenado de bs cpsulas a escala industrial; 1) alimentacin y rectificacin; 2) apertu


ra de la cpsula; 3j colocacin del cuerpo; 4-6) llenado del cuerpo de la cpsula; 7) rechazo de los
cuerpos defectuosos; 8-10) ensamblado y cierre de la cpsula; 1 1) eyeccin de la cpsula lleno
y cerrada; 12) limpieza, mediante vaco, de la matriz donde se aloja la cpsula.

80

Pa r t e I: Fo r m a s

f a r m a c u t ic a s

Los m todos de lieriaclo de las cpsulas a escala industrial varan sigiiiicatiam erite de unos equipos a otros. A coiitiniiacicSn se describen los sis
tem as de leado ms habituales.

Sistem a de disco. Es el sistema tradicional de llenado de cpsulas duras.


stas son colocadas en un disco perforado que gira bajo una tolva car
gada con el material de relleno, el cual cae por efecto de la gravedad, que
p roduce un llenado volumtrico hasta e! borde del cuerpo de la cpsula
(figura 2.14). Es esencial, cuando se recorre a este sistema de llenado que
el flujo y la densidad de la formulaciri sean los adecuados p ara garanti
zar el llenado uniform e.

Figura 2.14, Esquema del sistema de disco.

Sistem a de tornillo. Los cuerpos de las cpsulas, colocados en u n placa


giratoria perforada, pasan bajo una tolva fija que contiene e! m aterial de
relleno, y que est provista de un agitador y un tornillo calibrado que al
girar transfiere un volum en predeterm inado de m aterial a! in terio r del
cuerpo (figura 2.15). La cantidad de material transferida al cuerpo dep en
de de la velocidad de giro y diseo del tom illo y del tiem po d u ran te el
cual se m antiene el cuerpo bajo la tolva. Se obteniene la m ayor unifor
m idad de contenido cuando el cuerpo se llena lo mximo posible.

C a p t u l o 2 : Fo r m a s

s l id a s o r a l e s

81

Figura 2.15. Esquema del sistema de tomillo.

E ste sistema se utiliza fundam entalm ente en equipos sem iauom tieos y consigue rendim ientos que oscilan entre las 15.0*^0 y las 25.000 cp
sulas p o r hora.
Sistema alim entador compresor. Con este m todo, utilizado en equipos
totalm ente autom atizados, se consiguen rendim ientos d e hasta 150.000
cpsulas p o r hora. Consiste en un tubo'dosificador, provisto de un m u e
lle y un pistn (figura 2.16). E l tubo se introduce p o r su extrem o ab ie r
to en el lecho de m aterial y form a un tapn de polvo com prim ido o com
pactado por accin del pistn. Posteriorm ente, el tap n es tran sferid o al
interior del cuerpo de la cpsula.

Figura 2.16. Esquema de un sistema alimentador compresor.

82

Pa r t e !: Fo r m a s

f a r m a c u t ic a s

Sistem a de pistones. Tam bin ijtiliza(3o en equipos autom atizados, con


sigue elevados rendimientos que oscilan en tre 6.000 y 180.000 cpsulas
por hora. En este sistema, los cuerpos colocados en un disco giratorio
pasan bajo una tolva y son llenados p o r flujo libre del rnateiial. A contoiiaciii, el polvo se em puja reiterad am en te en el in terio r del cuerpo de
la cpsula po r la accijii de pequeos pistones m etlicos que lo com pac
ta n (figura 2.17). El cuerpo pasa rep etid am en te bajo la tolva y los pisto
nes hasta conseguir un llenado total de la cpsula.

Figura 2.17. Esquema del sistema de llenado por pistones.

Otros sistemas. O tros sistemas de llenado de cpsulas m enos habituales


que los anteriores s o d los que em plean vaco p ara la s k c c d del polvo
dosificado y aquellos que recurren a la form acin de una precniara que
es llenada volum tricam ente por gravedad y que perm ite un llenado p ar
cial del cuerpo (figura 2.18). Estos sistemas son especialm ente tiles cuan
do interesa llenar las cpsulas con diferentes tipos d e m ateriales, h ab i
tualm ente m icrocpsulas o granulados o pellets.
G r a n u la c io tip o A
G r a n u l a d o tip o B

Figura 2.18. Esquema de un sistema de llenado por formacin de uno precmora. 1j Fase de corGo de
granulado A. 2) Separacin. 3) Fase de carga de granulado B. 4) Descarga, 5) Cmara de limpieza.

a p t u l o

2 : Fo r m a s

s l id a s o r a l e s

83

A simismo, (ixisten sistemas que perm iten el llenado de las cpsulas con
com prim idos de igual o distinta composieicSn (figura 2.19) que, una vez
elaborados, se incorporan en el cuerpo de la cpsula.

FicjurA 2,19. Esquema de llenado de cpsulas con comprimidos.

D ) Operaciones complementarias
U na vez finalizada la operacin de llenado, las cpsulas son som etidas a otras
operaciones com plem entarias, necesarias u optativas, que incluyen el sellado, la
lim pieza y pulido y el acondicionam iento y envasado.
P ara evitar que las cpsulas llenas se abran pueden utilizarse los sistem as espe
ciales de cierre ya com entados o el sellado m ediante soldadura trm ica en un p u n
to o en todo el p erm etro de contacto entre la tapa y el cuerpo. D eb id o al riesgo
de p erfo ra ci n de la c u b ierta cuando se em p lea esta t cn ic a, se re c u rre p r e
ferentem ente al sellado por precintado o banding: se coloca u n a cinta de gelatina
en torno al lugar de unin de las dos partes de la cpsula.
Las cpsulas, preparadas a p equea o gran escala, p ueden ten er p eq u e as can
tidades de polvo adherido en su superficie, que pu ed e te n e r un sab o r d esag rad a
ble y d a r una apariencia inadecuada a la cpsula. P ara evitar am bos p ro b lem as se
recurre a la lim pieza y abrillantado de las cpsulas antes de su envasado. A lgunos
equipos de llenado estn provistos de sistemas de succin en la zona de salida que
aspiran el polvo adherido. En otros casos, se utilizan pailas lu strad o ras o rodillos
fo rrados de lana o fieltro, y a veces se aaden p equ e as can tid ad es d e aceite de
silicona o ceras que contribuyen a proporcionar un brillo adicional a la superficie
de la cpsula.
Las cpsulas pueden envasarse en frascos de vidrio o plstico, p referen te m e n
te estos ltim os, ya que no p la n tea n problem as de ro tu ra, y es h ab itu al la in co r
poracin de un desecante que evite los problem as derivados d e la absorcin exce
siva de hum edad por parte de las cpsulas. E n la actualidad, se prefiere la utilizacin
de envases tipo blister constituidos p o r dos lm inas de n atu raleza plstica y m et
lica, term osoldadas, en tre las cuales se sita la cpsula, que p u ed e ser fcilm ente
extrada por presin sobre la lmina plstica, lo que hace que ceda a la lm ina met-

84

Par te I: F o r m a s

f a r m a c u t ic a s

Mea no exteiisible. E ste sistema presenta la ventaja de pro p o rcio n ar im envasado


unitario que facilita el m anejo e identificacin del producto.

2 .1 .6 . Controles

Las cpsulas gelatinosas deben, cum plir coo los requerim ientos exigidos p o r las
farm acopeas, las cuales incluyen m onografas para los pro d u cto s foriniilados en
cpsulas que establecen, lm ites m ninios de aceptabilidad en los ensayos qu e hay
que realizar para garantizar la calidad de las mismas. Las cpsulas d eb en contener
una cantidad determ inada y uniform e de principios activos, estables y biodisponibles en esta forma. E ntre los ensayos a que deben som eterse las cpsulas llenas se
com entan, por su im portancia y por el hecho de ser eomimes a todos los tipos de
cpsulas, los de uniform idad de peso y contenido, disgregacin y disolucin.

A ) Ensayo de uniform idad de peso


E ste ensayo constituye u n a form a simple de estim ar el contenido de principio
activo en la cpsula, p ara lo cual debe asumirse que el frmaco se en cuentra h o m o
gneam ente dispersado en el m aterial em pleado p ara el llenado d e la m ism a. El
ensayo consiste en la pesada individual de un determ inado nm ero de cpsulas lle
nas y vacas que, por diferencia, perm ite calcular el peso del m aterial de relleno.
Sobre los resultados obtenidos se aplican criterios que establecen lm ites, nicos o
dobles, que no pueden ser sobrepasados por los pesos individuales de las cpsulas
para que stas sean consideradas aceptables. E n el prim er caso, el peso de todas las
cpsulas som etidas a ensayo debe estar d entro de un m argen establecido, y en el
segundo caso, una cierta proporcin de pesos puede estar fuera de un p rim er m ar
gen interno, pero en conjunto tienen que hallarse dentro de un segundo lm ite ms
amplio. Estos lmites varan en funcin del peso contenido en la cpsula. A s, por
ejem plo, el ensayo sobre uniform idad de peso que presenta la F arm acopea E u ro
pea utiliza 20 cpsulas; para productos que tienen un peso inferior a 300 mg, p o r lo
m enos 18 de los pesos individuales deben estar dentro de! 10% del peso terico
y los restantes deben incluirse en el 20%. Si el producto tiene un peso igual o supe
rior a 300 mg, los lmites anteriores se fijan en 7,5% y + L5%, respectivam ente.
L a determ inacin de peso del contenido interior de la cpsula, previa a p e rtu
ra, no suele plan tear p roblem as cuando las cpsulas son rgidas y el m ateria l de
relleno est en form a de polvo, grnulos o microcpsulas; sin em bargo, d eb e p res
tarse especial cuidado cuando se trata de m ateriales lquidos o semislidos, en cuyo
caso, las farmacopeas recom iendan el lavado de las cubiertas con un solvente capaz
de elim inar hasta las ltimas trazas del producto. A dem s, p ara ab rir las cpsulas
blandas y extraer su contenido deben cortarse y hay que p o n er especial atencin
en m antener todas las partes de la cubierta vaca p ara su nueva pesada.

a p t u l o

2 : Fo r m a s

s l id a s o r a l e s

85

B) Ensayo de uniform idad de conleriido


E s un requerim iento de la farm acopea que el contenido en principio activo en
cada unidad posol(5gica coiocida con el especificaxlo. La m ayora de las farrnacO'^
peas DO establecen lmites diferentes a los del peso, aunque los incliiyeo de form a
separfida a stos, tanto en los ensayos generales de las cpsulas com o en las m o n o
grafas individuales de los principios activos, ex|:)resndolos hab itu alro en te en. la
form a 90% a 110% de la cantidad prescrita o establecida. Sin em bargo, la U SP
X X I introdujo un nuevo tipo de ensayo (U niform ity o f dos age units) que com bi
n a la iiniformi,dad de peso y contenido, incluyendo el uso de criterios estadsticos
de uniform idad con objeto de establecer un m ejor ndice de la calidad de un lote
en relacin con el estndar. E ste ensayo es aplicable tanto a cpsulas duras com o
blandas.

(2) Ensayo de disgregacin


A plicable slo a cpsulas orales, el ensayo de disgregacin tiene com o ob jeti
vo d a r una orientacin sobre el tiem po q u e necesita la cu b ierta g elatin o sa p ara
lib e rar su contenido d en tro del estm ago. Las condiciones que se utilizan en el
ensayo in ten tan sim ular las que se dan in vivo. H abitualm ente, se refieren a c p
sulas llenas, aunque algunas farm acopeas tam bin incluyen ensayos de disgrega
cin p ara cpsulas vacas, previam ente descritos en el ap artad o de fabricacin de
las cubiertas.
E;1 ensayo se lleva a cabo en un m edio lquido, habitualm ente agua a 37 C, en
el qu e se incorpora un tubo, que contiene la m uestra, y que se m ueve sim ulando
los m ovim ientos del estmago. La m ayora de las farm acopeas utilizan, p ara r e a
lizar el ensayo, un dispositivo de tubos situados verticalm ente. stos estn hechos
de vidrio y su base esta constituida p o r un tam iz de una a b e rtu ra d e m alla d e te r
m inada. E l m ovim iento ascendente-descendente de los tubos tiene un a frecuencia
aproxim ada de 30 ciclos po r m inuto a travs de una distancia especificada. El volu
m en de la disolucin no est siem pre establecido. La F arm acopea E u ro p ea req u ie
re un a profundidad tal que la m alla est al m enos 25 m m p o r debajo de la superfi
cie del lquido en su p unto ms alto y 25 m m sobre el fondo del recip ien te en su
p unto ms bajo. Se considera alcanzado el p u n to final del ensayo cuando todo el
contenido ha pasado a travs de la malla.
E ste ensayo, diseado originalm ente p ara com primidos, plantea algunos incon
venientes en su aplicacin a las cpsulas, debido a la diferente n aturaleza de stas.
As, cuando la cpsula se disgrega, inicialm ente se rom pe, se vaca d e contenido y
origina habitualm ente una m asa gelatinosa que se adhiere a la m alla del fondo del
tubo y dificulta la determ inacin del p unto final del ensayo. P or este m otivo, debe
ponerse especial atencin en evitar cambios de tem peratu ra durante el ensayo, que
si bien no afectan prcticam ente nada a los com prim idos, s p ueden hacerlo a las

86

Par te 1; F o r m a s

a r m a c u t c a s

cpsulas, ya que la gelatina no es soluble en agua a tem peraturas inferiores a 30 C,


con lo ciiai si sta cae po r debajo de este valor su solubilidad disniiniij/e significa
tivamente. N o obstante, esta situacin es reconocida por las farm acopeas, de fo r
ma que la europea, po r ejem plo, establece el p unto final cuando no p erm an ece
ningn residuo sobre la m alla o si liay algn residuo est form ado por fragm entos
de la cubierta o es una masa blanda sin un ncleo p alp ab le.
El cuadro 2.1 recoge las caractersticas de los ensayos de disgregacin p ara cp
sulas llenas propuestos po r algunas farm acopeas.
A lgunas farm acopeas incluyen ensayos de disgregacin para cpsulas entri
cas, a pesar de cjue son pocas las cpsulas de este tipo disponibles en el m ercado.
Los ensayos oficiales tratan de im itar las condiciones in vivo del paso a travs del
estm ago an tes de se r disgregadas en el intestino. A s, la F arm aco p ea E u ro p e a
establece que las cpsulas entricas deben m antenerse ntegras du ran te dos horas
en una solucin de H Cl 0,1 M, p ero han de disgregarse en un perodo de un a hora
en una solucin de tarnpn fosfato a pH 6,8; estos medios tratan de sim ular las con
diciones de acidez del estm ago y el duodeno, respectivam ente.

CUADRO 2.1
Ensayos de disgregacin de cpsulas que utilizan el mtodo del tubo oscilante
propuestos por algunas farmacopeas
.........
FARMACOPEA
Europea

TAM A O

TEMPERATURA

SOI-UCIN

LMITE DE TIEMPO |min)

DE MUESTRA

(C)

EMPLEADA

PARA EL PUNTO FINAL

X 1

36 a 38

Aguo

35 a 39

Agua

15

6x1

35 a 39

Solucin acida

20

35 a 39

internacional
Japonesa

30

(C!Na)
Polaca

Pepsina

15

Rusa

35 0 39

Aguo

15

USP

35 a 39

Aguo

:A

Espec ific a d o en !as m o n o g ra fia s in d v id a le s .

D) Fjisayo de disolucin
E l ensayo de disgregacin constituy el prim er in ten to de h acer un a p re d ic
cin in vitro de la biodisponibilidad de los principios activos incorporados en las
cpsulas y, en la actualidad, se acom paa del ensayo de disolucin, que establece
la velocidad a la cual se disuelve el principio activo. La p rim era farm aco p ea que
introdujo este ensayo fue la USP, la cual en su X X I edicin p resen ta dos m todos,
el del cestillo rotato rio y el de las paletas, introducidos en su origen p ara realizar

C a p i u l o 2 : Fo r m a s

s l id a s o r a l e s

87

los ensajos de disolucin de com prim idos, y que se describen d etallad am en te en


la p arte del captulo cx)rrepoodiente a esta form a de dosifica.ciii. Igual cp e ocii'"
rre con los ensayos de disgregacin, el em pleo de dispositivos diseados para com
primidos plantea algunos problem as. As, en el m todo del cesto rotatorio, la gela
tina pu ed e adherirse al tam iz del fondo del tubo y ocluir aigonos de sus orificios;
en el 7i,todo de las paletas, las cpsulas tienden a flotar en la superficie del m edio
de disolucin, hacindose necesaria su incorporacin en un cestillo de m alla rnet'^
lica cerrad o que le confiera peso suficiente p ara m an ten erse en el fondo. H abitiialm ente, se extrae una m uestra del m edio de disolucin al final del tiem po espe
cificado p o r la farm acopea y se analiza el contenido de frm aco. La can tid ad de
principio activo cedido a partir de la cpsula no debe ser inferior a la p roporcin
especificada.
E n el caso de las cpsulas blandas, cuyo m aterial de relleno es de n atu ra lez a
oleosa, ninguno de estos dos dispositivos es adecuado, ya que el aceite i o t a sobre
la superficie de! m edio y los perfiles de disolucin obtenidos no son rep rese n tati
vos de la situacin real. P ara superar este invonceniente algunas farm acopeas inclu
yen tam bin dispositivos de flujo continuo p ara llevar a cabo este tipo de ensayo
(?= Ed. PhFX ).
A lgunas farm acopeas, como la europea y la U.SP, incluyen ensayos de disolu
cin de cpsulas de liberacin m odificada , en los cuales el tiem po de disolucin
debe adaptarse a las caractersticas de la form ulacin ensayada. As, p o r ejem plo
la U SP X X I p rese n ta dos tipos de cpsulas de fenitona sdica, una d e r p id a
liberacin y o tra de liberacin pi'olongada , las cuales p ueden diferenciarse por
el ensayo de disolucin. As, las p rim eras deben hab er liberado el 85% del p rin ci
pio activo en 30 minutos, mientras que las de liberacin prolongada no han de haber
cedido ms del 40 % a los 30 m inutos y tien en que m an ten erse lib eran d o el f r
m aco a los 60 y 120 minutos.

2 ,2 . C om p rim id os
L o s com prim idos son form as farm ac u tica s slidas de dosificacin u n ita ria
obtenidas po r com presin m ecnica de granulados o mezclas pulverulentas d e uno
o varios principios activos con adicin, en la m ayora de las ocasiones, de diversos
excipientes. Los com prim idos constituyen actualm ente la form a farm acutica ms
utilizada (se calcula que represen tan en tre el 40% y el 70% de todas las form as de
dosificacin). L a mayora de los com prim idos estn destinados a la adm inistracin
de frm acos po r va oral, aunque tam b in p ueden ser adm inistrados p o r o tras vas
alternativas com o la vaginal o la subcutnea. Asimismo, pueden em plearse p ara la
preparacin extem pornea de soluciones. Los comprimidos orales suelen ser deglu
tidos con el fin de ejercer, previa absorcin en el tracto gastrointestinal, efectos sistm icos. N o obstante, algunos deb en disolverse previam ente e n agua (p o r ejem
plo, los com prim idos efervescentes) o perm anecer en la cavidad bucal p ara ejercer

88

Pa r t e I; F o r m a s

f a r m a c u t ic a s

una accin local, como es el caso de cieros antispticos., aritifngicos, corticoides,


etc., o perm itir la absorcin del frm aco en la misma (como es el caso de los com
prim idos sublinguales).
Los comprimidos pueden variar en lo relativo a su form a, tam ao y peso, A las
form as cilindricas tradicionales se han incorporado com prim idos con seccin cua-'
(irada, ovoide, rmbica, etc. El tam ao suele oscilar entre .5 y 17 m oi y el peso entre
0,1 y 1,0 g, dependiendo de la dosis de principio acti.vo, de sus caractersticas y del
uso a que est destinado el com prim ido. Los comprimidos pueden llevar grabados
en su superficie su designacin, la dosis, una m arca apropiada para su identifica
cin y un surco o cruz p ara que puedan dividirse fcilnieote. La figura 2.20 recoge
las form as m s habituales de presentacin de esta form a farm acutica.

C J
De caras planas

Suavem ente biconvexa

F uertem ente biconvexa

L enticular

Figura 2.20. Formas ms habituales de presenocion de comprimidos.

2 .2 . 1. Evolucin histrica

Se atribuye al ciuniico ingls W illiao B rockedon la p rep araci n , en 1843, de


los prim eros com prim idos de bicarbonato potsico como consecuencia del im p u l
so que experim ent la m ecnica de la com presin con la introduccin del p re n sa
do de grafito en la fabricacin de m inas de lpices. E l procedim iento de co m p re
sin de polvos en la tecnologa farm acutica fue introducido, el m ismo ao, como
p aten te de Bi'ockedon p ara la producin de pldoras, pastillas y m inas de lpices
po r presin en matrices. Las prim eras patentes para mquinas de com prim ir datan
de ios aos 1874-1876 y fueron introducidas por los tcnicos norteam ericanos McFrran, R em ington y D unron. E l trm ino com prim ido (compressed tablet) se debe
a los herm anos Wyeth, quienes lo registraron en 1877 para p ro teg er y restringir su
uso. Las farm acopeas no incluyen esta form a farm acutica hasta 1916, cuando la
U SP IX reconoce oficialm ente el prim er com primido. D esde entonces diferentes
farm acopeas com ienzan a introducir progresivam ente diversas m onografas sobre
com prim idos, lo que pone de m anifiesto el inters creciente de esta form a de dosi
ficacin. A s, la F arm acopea B ritnica incluye, en su edicin de 1932, u n a nica
m onografa de com prim idos (trinitrato de glicerilo), m ientras qu e en la edicin de
1988 figuran 276 monografas de esta form a farmacutica. E n 1930, la V III edicin
de la Farm acopea E spaola incluye por prim era vez un captulo monogrfico sobre

C a p t u l o 2 ; F o r m a s

s l id a s o r a l e s

89

com prim idos, presen tan d o im lista de diez piiiici'pios activos incorporados a esta
form a de dosificacitSn.

2.2.2. Tipos de comprimicJos y aplicaciones


L.OS com prim idos pueden clasificarse en foociri de su presentacin y de la for^"
m a de adm inistracin recom endada (cuadro 2.2).

CUADRO 2.2
Clasificacin de comprimidos
COMPRIMIDOS ORALES PARA INGESTIN
Convencionales
Masticobles
Multicapa
Recubiertos
COMPRiMDOS QUE SE MANTIENEN EN LA CAVIDAD ORAL
Bucales
Sublinguales

^CWRIMIDOs"a DMINISTIWE)^^^

Vc3ginal6S
De implantacin subcutneo
COMPRIMIDOS DESTINADOS A DISPERSARSE ANTES DE LA ADMINISTRACIN
Efervescentes
Solubles
Dispersables

.Los com prim idos convencionales estn destinados a ser ingeridos y lib erar el
principio activo en el trac to gastrointestinal p ara ejercer un a accin local, com o
ocurre con los anticidos, los antihelm nticos o los antispticos intestinales, o una
accin sistm ica, previa absorcin del frm aco. La introduccin de nuevos m a te
riales, especialm ente polm eros, perm ite controlar el proceso de liberacin, lo que
hace posible espaciar la adm inistracin y m ejo rar el rendim iento teraputico del
m edicam ento.
Los com prim idos m asticables estn destinados a ser fragm entados en la boca
y p o ste rio rm en te deglutidos. Se caracterizan p o r no co n ten er disgregantes en su
form ulacin y estar adecuadam ente arom atizados, y estn pensados p ara p acien
tes que presentan dificultades de deglucin. Los comprimidos multicapa y los com
prim idos con ncleo perm iten aislar com ponentes incom patibles o conseguir u na

90

Par te I: Fo r m a s

f a r m a c u t ic a s

liberacin progresiva de, im principio activo. D en tro de los com prim idos d estin a
dos a la ingestin deben incluirse los com prim idos reciibiertos, diseados con dife;rentes objetivos: enm ascarar sabores desagradables, estabilizar el principio activo,
facilitar la deglucin, regular la liberacin, etc.
A u n q u e m enos frecuentes, algunos com prim idos estn destin ad o s a m aoterierse en la cavidad oi'al en vez de ser deglutidos. As, los com primidos bucales son
desledos lentam ente en la boca para conseguir una accin local o ser absorbidos
a travs de la mucosa. Los com prim idos sublinguales, restringidos prcticam ente
a la administracin de nitroglicerina y algunos antihipertensivos, permiten una rpi
da aparicin de efectos.
Ciertos com primidos son adm inistrados po r otras vas, como los vaginales, que
contienen sobre todo antifngicos, tricom onicidas y antispticos, y los com prim i
dos de im plantacin sub cu tn ea, lim itados a la adm inistracin de h o rm o n as en
veteiinaria.
F inalm ente, y aunque su uso es muy restringido, deben m encionarse los com
prim idos form ulados p ara ser disueltos o dispersados en agua antes de su ad m i
nistracin. E n tre ellos cabe citar los com prim idos efervescentes, p o p u larizad o s
h ace aos para la adm inistracin de analgsicos, anticidos y vitam inas. L a baja
aceptacin de estos com prim idos po r p arte del paciente, unido a las dificultades
de su fabricacin y conservacin, los han convertido en form ulaciones q u e estn
en franca regresin.
M encin especial, p o r su creciente inters en teraputica, m erecen los com
prim idos de liberacin controlada, altam ente sofisticados, de biodisponibilidad p ro
gram ada, que liberan gradualm ente los frm acos que contienen.

2 .2 .3 .

Ventajas e inconvenientes

L a gran difusin alcanzada p o r esta fo rm a farm acutica h a sido co n secu en


cia de las num erosas ventajas que pi'esenta, en tre las que p u ed en d estacarse las
siguientes:
Dosificacin. Constituye la form a farm acutica para adm inistracin oral con
m ayor precisin en la dosificacin.
Caractersticas organolpticas. Se pueden enm ascarar con faci.lidad caracte
rsticas organolpticas desagradables, bien utilizando tcnicas de recu b ri
m iento o incorporando correctivos a la formulacin.
Adm inistracin. P or su form a, estructura com pacta y reducido tam ao son
de fcil administracin. E n algunos casos, es posible su desleimiento en agua
u otros lquidos, lo que facilita su aceptacin e ingestin.
Estabilidad. Son las form as orales con m ejores propiedades de estabilidad
m ecnica, qum ica y m ierobiolgica. P or ello, los frm acos incorporados a
esta form a farm acutica p resentan un prolongado perodo de validez. A d e

C a p t u l o 2 : Fo r m a s

s l id a s o r a l e s

91

ms, si se tom an las debidas precauciones en la formulacin, no se plantean


incom patibilidades entre sus componentes.
...- Identificacin. I.,a gran variedad de form as, as com o el em pleo de m arcas,
letras, colores, etc., perm iten su fcil identificacin, l o que pu ed e resultar
m uy til en situaciones de intoxicacin..
....L iberacin controlada. Es posible m odular, m ediante un diseo adecuado,
la velocidad y el lugar de liberacin del frm aco, en funcin de los objeti-'^
vos teraputicos.
Coste. Los m odernos m todos de fabricacin, capaces de una produccin a
gran escala, con elevados rendim ientos, hacen de los com primidos la form a
de dosifieacio oral de m s bajo coste.
Sin em bargo, algunas lim itaciones alejan a los com prim idos de la form a posolgica ideal. Estas son debidas, en ocasiones, a las caractersticas del frmaco, como
cuando se exige una dosificacin elevada o se trata de sustancias difcilmente humeetables o inestables a la com presin. O tros inconvenientes estn relacionados ms
d irectam ente con la form a farm acutica:
Ingestin. A lgunos pacientes, en especial los lactantes, ancianos, adultos en
grave estado o pacientes con sonda nasogstrica, no pueden ingerir el com
prim ido. Su trituracin es desaconsejable en m uchos casos, p o r m odificar
caractersticas diseadas para garantizar su estabilidad y eficacia teraputica.
Fabricacin. A pesar de los avances tecnolgicos, la fabricacin de com pri
m idos es com pleja y exige num erosos controles a fin de garantizar una pti
m a dosificacin y absorcin de los frm acos.
Biodisponibilidad. Se pueden plan tear problem as de biodisponibilidad, ya
que los com prim idos deben disgregarse y dispersarse en los fluidos biolgi
cos antes de la disolucin de los principios activos. 13e hecho, al ser u na for
m a com pacta, si la disgregacin no se realiza de form a rpida, puede retrasar
la absorcin e incluso ser perjudicial p ara la-fliucosa del tubo digestivo.

2 .2 .4 . Componentes de la formulacin

Los principios activos constituyen, desde el p unto de vista teraputico, los com
ponentes esenciales de un com primido. U n anlisis detallado de las caractersticas
fisicoqumicas del frm aco resulta fundam ental p ara el posterior desarrollo de la
form ulacin. L a caracterizacin de sus p ropiedades, en los estudios de preform ulacin y farm acolgicos, perm itir determ inar la dosis que hay que incorporar en
el com prim ido, el tam ao final, la forma y el peso, las posibles incom patibilidades
con otros com ponentes de la formulacin, la estabilidad, el punto de fusin, el tam a
o d e partcula, la solubilidad, etc. O tro aspecto fundam ental, estrecham ente rela
cionado con el frm aco que se formula, es el lugar .y la extensin qu e se desea para

92

Pa r t e 1; Fo r m a s

f a r m a c u t ic a s

su absorcin en el, tracto gastrointestinal. As, si el frm aco se absorbe ad ecu ad a


m ente en el estm ago o el intestino, el com prim ido puede disearse para ser tra
gado y disgregado a nivel del estm ago. Si el proceso de absorcin est condicio
nado por la disolucin, entonces deben buscarse estrategias para mejorar o prom over
la soiiibilidad, tales como reducir el tamafio de partcula, la formacin de sales, etc.
P o r o tra j3arte, si el principio activo no es estab le en los fluidos <lel tra c to g as
trointestinal, debe recurrirse a alguna form a de proteccin del mismo, corno p u e
de ser el recubrim iento entrico, o form ular el comprimido p ara la absorcin bucal
o subngual; este ltimo tipo de solucin tam bin sera adecuado para adm inistrar
sustancias que experim entan un m arcado efecto de prim er paso, como por ejem
plo el trinitrato de glieerilo.
L a obtencin de comprimidos, con los equipos actualmente disponibles, requie
re que el m aterial que se va a com primir posea ciertas caractersticas fsicas y m ec
nicas: capacidad de fluir librem ente, cohesividad y lubricacin. La m ayora de los
principios activos no poseen, po r s mismos, todas estas propiedades, y es necesa
ria la adicin de una serie de adyuvantes, m ateriales inertes, conocidos com o exci
pientes, que se pueden clasificar de acuerdo con la funcin que cum plen en el com
prim ido. A s, un prim er grupo lo constituyen los m ateriales que tienen p o r objeto
conferir a la form ulacin caractersticas adecuadas p ara su m anipulacin y com
presin satisfactorias, tales com o el flujo y la cohesividad. E n este grupo se inclu
yen los diluyentes, aglutinantes, adsorbentes, deslizantes y lubricantes. U n segun
do grupo de sustancias, que tie n e com o fin co n ferir caractersticas fsicas y
biofarm acuticas deseables al com prim ido, com prende los disgregantes, h u m ec
tan tes, estabilizantes, aro m atizantes, colorantes, saborizantes y agentes ed u lco
ran te s. M encin especial m erecen los denom inados excipientes de co m p resi n
directa que deben actuar sim ultneam ente, al menos, como los diluyentes, los aglu
tinantes, los disgregantes y los lubricantes.
Las propiedades fsicas, qumicas y fisicoqumicas, as com o las caractersticas
o rg anolpticas de los excipientes, com o com ponentes de la form ulacin, d eb en
estar correctam ente caracterizadas p ara garantizar su adecuada utilizacin. E xis
ten algunos m anuales que describen de m anera exhaustiva las caractersticas de
los excipientes ms utilizados, y que resultan de gran utilidad para la correcta selec
cin de los mismos en la form ulacin; un ejem plo representativo de ellos lo cons
tituye el H a n d b o o k o f Pharm aceutical excipientes, editado conjuntam ente p o r la
A sociacin Farm acutica A m ericana y la Sociedad F arm acutica de G ran B re ta
a. A continuacin se revisan brevem ente los distintos tipos de excipientes em ple
ados en la elaboracin de com primidos.

A ) Diluyentes
U n gran nm ero de frm acos se utilizan a dosis relativam ente bajas, inferiores
a 50 mg; en estos casos, p ara producir com prim idos de un tam ao razonable (di

a p t u l o

2 : Fo r m a s

s u d a s o rales

93

m etro > 5 imii), se precisa la adicin de agentes diluyentes. O tra razn que jiistifrca en ocasiones el uso de diluyentes la constituye la existencia d e algn tipo de
incom patibilidad en tre los com ponentes de la form ulacin, ya q u e, p o r dilucin,
se reduce el contacto entre las sustancias incompatibles. E n tre las cualidades exigibles a un buen diluyente .destacan el ser qufrnica y fiso.I(Sgicarnente i,rierte, firesen tar iin.a biiCDa capacidad de com presin, ser fcilm ente digerible, ser b ara to y
presentar un sabor tolerable. A dem s, en general, se recurre a diluyentes que cum
plan alguna o tra fiiDciii adyuvante (adsorbente, disgregante, aglutioante...). Su
seleccin, en cada caso concreto, debe hacerse en funcin de p ro p ied a d es ta les
com o su solubilidad en agua, su p oder adsorbente, neutralidad, acidez o alcalini
dad, etc. Interesa destacar tam bin que, dada la proporcin relativam ente eleva
da en la que se aaden este tipo de excipientes, su hum edad de ccjuilibrio desem
pea un im portante papel, ya que, si es elevada, puede causar la alteracin de ciertos
frmacos.
La sustancia m s utilizada com o diluyente es la lactosa, fcilm ente soluble en
agua, de sabor agradable, con baja capacidad de adsorber hum ed ad y con buenas
caractersticas de compresin; presenta como desventaja su precio y sus malas carac
tersticas de flujo, aunque sta ltima puede resolverse recurriendo a la form a o b te
n id a p o r desecacin en lecho fluido o p o r atom izacin. D eb id o a ios p ro b lem as
derivados de la intolerancia de ciertos pacientes a la lactosa, la adm inistracin sani
taria obliga a los fabricantes a especificar en el envase si la especialidad contiene
dicha sustancia,
Los alm idones, en estado seco, constituyen los diluyentes insolubles ms u ti
lizados, por su bajo precio y por sus propiedades disgregantes, adsorbentes y aglu
tinantes. Su m ayor inconveniente es que adsorben fcilm ente hum ed ad atm o sf
rica, debido a que presentan valores de hum edad de equilibrio relativam ente altos
(11-18% ), p u diendo causar problem as de inestabilidad en frm acos hidrolbiles.
A ctualm ente, se recu rre al em pleo de alm idn de m az y ciertos derivados m o d i
ficados por tratam ie n to s fsicos o qumicos p ara m ejo rar algunas de sus ca racte
rsticas, com o la com presibilidad, la capacidad de disgregacin y el flujo (Sta-R x
1500, Cellutab, Prim ojel), y que tien en aplicacin en la com presin d irecta.
D eb ido a la presencia de gluten, el uso de alm idones en la form ulacin tam b in
es de declaracin obligatoria en el envase. O tros glcidos, h ab itu alm en te u tiliza
dos com o diluyentes, son la sacarosa, la celulosa m icocristalina y el m anitol. A si
mismo, algunas sales inorgnicas pueden utilizarse corno diluyentes; destaca, p o r
sus adecuadas caractersticas para la com presin, el fosfato diclcico, insoluble en
agua, con buenas p ropiedades de flujo y m enor capacidad de ad so rb er agua q u e
la lactosa, lo cual le hace id n e o en la form ulacin de frm aco s higroscpicos.
U na variante de esta sal es el Emcompress, que contiene en tre un 5 y un 20% d e
otros com ponentes (alm idn, estearato magnsico, celulosa m icrocristalina y P ri
mojel), con lo que se consigue m ejorar sus caractersticas de com pactacin y dis
gregacin. E l cuadro 2.3 recoge algunas caractersticas de los diluyentes ms u ti
lizados.

9 4

PAR'!'!: 1: F o r m a s f a r m a c u t ic a s

CUADRO 2.3
Comparacin de las propiedades de algunos diluyenfes de uso habitual
DILLIYENTE

I'

Dextrosa

Lactosa desecada
Lactosa anhidro
Sacarosa
Almidn
Sla-Rx 1500
Fosfato diclcico
Emcompress
Celulosa rnicrocristalin
A: compresibilidad; B; flujo; C: solulsilidad; D: disgregacin; I;: bigroscopicidad; F: t

idad ubritic

tabilidod.Esca-

la desde O fnulol o 5 {bueno/alroj

B) A dsorbentes
Los adsorbentes son sustancias capaces de incorporar fluidos y reten er ciertos
principios voltiles, m anteniendo un estado aparen tem en te seco. R esultan tiles
cuando se desea com prim ir frmacos de naturaleza lquida o de consistencia pas
tosa, com o pueden ser las vitam inas liposolubles, los aceites esenciales y determ i
nados extractos fluidos, o bien mezclas eutcticas incorporadas en la formulacin.
E l ejem plo m s rep resentativo del uso de estos excipientes es la prep araci n de
com prim idos de nitroglicerina. En la actualidad, una alternativa en la form ulacin
de este tipo de sustancias es la microencapsulacin. Los adsorbentes ms em p lea
dos, que cum plen a la vez otras funciones, son el alm idn, la lactosa, la celulosa
m icrocristalina, la bentoiiita, el caoln, el xido de silicio coloidal (A e io iF ) I fos
fato de calcio y el carbonato magnsico.

C) A glutinantes
Las sustancias slidas que actan como adhesivos y cohesivos en tre las p a rt
culas de m ateriales pulverulentos som etidos a la accin de la presin p ara form ar
grnulos, reciben el nom bre de aglutinantes. A dem s, los aglutinantes aum entan
la resistencia a la fractura y dism inuyen la friabilidad del com prim ido. G en e ra l
m ente, estn constituidos por m acrom olculas de cadena larga que, en form a de
dispersin, dejan, despus de evaporarse el disolvente, una pelcula de gran ad h e
sividad que perm ite la agregacin de las partculas. A u n q u e tam bin pueden u ti
lizarse en seco, lo ms frecuente es incorporarlos com o dispersin p ara asegurar
una distribucin ms hom ognea y porque la m ayora de los aglutinantes necesi-

C a p t u k .) 2 : Fo r m a s

s l id a s o r a l e s

95

taj hum edad para ser adhesivos. Los disolventes de uso ms frecu en te son el agua
mezclas liidroalcolilicas de diferente graduacin.
Los aglutinantes de origen natural ms usados han sido la acacia, la gom a de
tragacanto, la gelatina, el miiclago de almidn y el almidn hidrolizado. Sin em bar
go, estn siendo sustituidos en las nuevas form ulaciones p o r ag lutinantes de ori
gen sinttico, los ms em pleados de los cuales son la polivinilpirrolidona y d ife
ren tes derivados de la celulosa (m etilcelulosa, etilceliilosa, carlioxim etilceliilosa
sdica e hidroxipropilroetilcehilosa).
E l cuadro 2.4 recoge los aglutinantes ms utilizados, especificando el m argen
de concentraciones recom endadas y el sistem a de granulacin para el que estn
indicados.

5'

C U A D R O 2 ,4

Aglutinantes: proporcin y solventes utilizados

AGLUTINANTE

CONCENTRACION

'

(% DE FORMULA)

SOLVENTES

Goma acacia

2^5

Agua, oicohol-ogua

Goma de kagacan\o

1-3

Agua (rnuclago)

Gelatina

14

Agua

Sacarosa

2-20

Agua

Almidn

14

Aguo (pasta)

Alginato sdico

3-5

Agua

Meflceluiosa

]4

Agua

Corboximetilcelulosa sdica

14

Agua

Etilceiulosa

0,5-2

Alcohol

Hidroximetilcelubsa

14

Agua, alcohol-agua, cioroformo.

Poivinipirroidona

2-5

Agua, olcoho, acohol-agua

cloruro de met leo y mezclas con alcohol

D ) Disgregantes
D u ra n te el proceso de com presin, un sistem a de p artcu las de elevada rea
superficial se transform a en una masa slida de baja porosidad. P ara que el com
prim ido p u ed a ceder el principio activo en estas condiciones, es necesario que los
fluidos del tracto gastrointestinal tengan acceso al frm aco, lo cual no p lan tea difi
cultades si la m asa del com prim ido es m uy soluble en agua, p ero , si no es as, es
posible que el com prim ido atraviese el tracto gastrointestinal sin liberar el frm a
co en su totalidad.
Los disgregantes se aaden a la form ulacin p ara prom over y acelerar la desintegracin del com prim ido cuando se p o n e en contacto con m edios de n atu raleza

96

PARTEi I: Fo r m a s

f a r m a c u t ic a s

acuosa o jugos digestivos. Su objetivo es provocar la rpida disgregacin del com


primido, as como increm entar el rea superficial de los fragm entos del mismo, con
el fin de conseguir la rpida liberacin del principio activo. A lgunos investigado
res sugieren que la disgregacin consiste en la ruptura de las uniones fo rm ad as
d u ran te la com presin, tales corno fuerzas de Van der W aals, un io n es capilares,
pu en tes de hidrgeno, uniones de fusin o disolucin parcial de superficies con
posterior recristalizaciii, etc. El proceso de disgregacin del com prim ido est coodicioriado, fundam entalm ente, po r la solubilidad del frm aco, la fuerza de com
presin aplicada, la porosidad del com prim ido y el tipo y p ro p o rci n del disgre
gante aadido a la form ulacin.
La figura 2.21 recoge un esquem a de las etapas de disgregacin y disolucin,
com o pasos previos a la absorcin de un frm aco adm inistrado en form a de com
prim ido. La velocidad de liberacin del frm aco es m ayor a p artir de las p artcu
las disgregadas que del comprimido entero o de sus fragmentos.

, In c re m e n to en el rea superficial de frm aco


ex p u e sto a los fluidos intestinales

D e s m te g ra cic ^

D isgl'egacin
oo o

C om prim ido in tacto

V elocidad de
disolucin baja

Do

G ranulos

V elocidad de
disolucin m oderad a

P artcu las o riginales


de frm aco

V elocidad d e disolucin
relativ am en te rp id a

M edicam ento en solucin


en fluidos Gl

A bsorcin

F rm aco en sangre

Figura 2.21. Representacin de las fases de desintegracin y disolucin a parHr de un comprimido.

Los disgregantes utilizados en los com prim idos pueden actuar por diferentes
mecanismos:

C a p t u l o 2 ; Fo r m a s

s l id a s o r a l e s

97

...- A um entando de volum en al ponerse en contactcj con los fluidos acuosos, lo


que favorece la separacin de las partculas que constituyen el com prim ido,
increm entando la superficie especfica y, en consecuencia, la velocidad de
disolucin.
....Disolvindose en el agua y form ando en el conipriirudo iin,os canalculos o
capilares que facilitan la |)enetracin de los fluidos y, p o r tan to , su d esm o
ronam iento,
..- R eaccionando con el agua p ara dar lugar a la lib eraci n de un gas, habitualoierite dixido de carbono.
E n tre los disgregantes que actan po r el prim er m ecaiiisnio figuran el alm ido
y sus derivados, utilizados con este fin po r sus buenas p ropiedades y bajo coste. El
alm idn se utiliza en una p roporcin de entre el 2 y el 10% del peso del co m p ri
m ido. Los alm idones modificados, tales com o el glicolato sdico de alm idn (Primojely Explotab), se utilizan, sin em bargo, en proporciones m ucho m s bajas
(0,5-5% ). El almidn y, en general, los di,sgregantes pueden in co rp o rarse a la fo r
m ulacin de diferentes formas. P or ejem plo, pueden aadirse en su to ta lid a d con
los otros com ponentes p ara ser m ezclados y granulados por va h m eda, aadirse
en seco sobre los granulos previam ente desecados o bien aadir ap ro x im ad am en
te dos tercios antes de la granulacin h m eda y el resto en seco, sobre los grnulos desecados. La ventaja de este ltim o tipo de incorporacin es que el tiem po de
disgregacin mejora en com prim idos que contienen frm acos u otros co m p o n en
tes, com o los lubrificantes, que rep e len el agua y pueden im p ed ir que el co m p ri
m ido se hum ecte y disgrege adecuadam ente, retrasando la disolucin del frm aco.
L a celulosa m icrocristalina (.Avicel) es un polvo que p o see una b u en a ca p a
cidad disgregante condicionada p o r el tam ao de partcula (30-85 |jm ). A lgunos
derivados de la celulosa, com o la carboxim etilcelulosa y la m etilcelu lo sa, e n tre
otros, tam bin presentan caractersticas disgregantes, aunque en m en o r p ro p o r
cin que los disgregantes clsicos. Arcillas, com o Veegun H V y bentonita, se utili
zan com o disgregantes en proporciones prxim as al 10% , aunque su uso, est lim i
ta d o a m enos que se in c o rp o ren a la form u laci n co lo ran tes p a ra m o d ific ar su
apariencia; adem s, son m enos eficaces com o disgregantes q u e la m ayora d e los
nuevos polm eros y alm idones m odificados, que pueden in crem en tar su volum en
en presencia de agua entre un 200 y 500%. O tros disgregantes d e este grupo, uti
lizados con frecuencia, son resinas de intercam bio catinico (A m berlita IR P 88),
polivinilpirrolidona reticulada insoluble (Kollidon CC), alginatos, agar-agar, gela
tina y polm eros del cido acrlieo (Carbopol).
E n tre los disgregantes que actan po r accin capilar cabe destacar algunas sus
tancias m arcadam ente hidrosolubles, com o el cloruro sdico y la lactosa, u tiliza
das con m ucha m enor frecuencia que las anteriores.
El tercer grupo de disgregantes est com puesto p o r aquellos que, p u esto s en
contacto con agua, dan lugar a la form acin de un gas. E ste gas se produce al reaccioirar en medio acuoso un bicarbonato, habitualm ente sdico, con un cido org-

98

P a rte I:

x m

f a r m a c u t ic a s

riico, com o el ctrico o taxtrico. E stas mezclas cido-base se in c o rp o ian al com


primido en una proporcin del 10%, que produce una efervescencia suficiente para
provocar la disgregacin del mismo.
E xisten otros procedim ientos para facilitai" la disgregacin de coDiprimidos,
corno la adicin de un agente tensoactivo que, aun no actuafldo corno verdadero
disgregante, favorece la hum ectacin de] com prim ido facilitando su disgregacin,
aspecto de inters en aqueilos com prim idos que contienen sustancias hidrfobas.
El ms em pleado es el dioctilsulfosiiccinato sdico, en proporcin del 0,5%.
Tambin pueden utilizarse algunos enzimas que acten d irectam ente sobre el
aglutinante, tales com o las celulasas, las amilasas, las hem iceliilasas, las proteasas,
las carragenasas, etc.
El cuadro 2.5 recoge algunos de los disgregantes ms habituales en la form u
lacin de com prim idos.

CUADRO 2.5
Disgregantes ms utilizados y sus proporciones en la formulacin

DISGREGANTE
cido algnico y alginnto.'!

CONCENTRACIN EN
EL GRANUW DO |% EN PESO)
2-10

Dixido de carbono
Resinas de intercambio inico
Silicato alumnico magnsico

> 10

Melilcelulosa

2-10

Celuloso microcristalino
Lauriisulfato sdico

> 10
0,1-0,5

Almidn

2-10

Almidn de maz modificado

0,5-5

Corboxirneilcelujosa
Almidn glicoioto sdico

1-2
1-10

Poiivinilpirroiidona reticulodo

E) Agentes antifriccin
D u ran te las distintas fases del ciclo de la com presin p u ed en p resen tarse p ro
blem as de friccin de diferente naturaleza. A s, en la tolva de alim entacin existe
friccin e n tre los granulos, lo q u e hace p erd er carga graviacional al granulado,
provocando un flujo deficiente. O tros tipos de friccin se presentan entre la super
ficie del com prim ido y los punzones y paredes de la m atriz. P ara evitar los p ro b le
mas derivados de la friccin grnulo-grnulo y grnulo-m etal es necesaria la ad i

a p t u l o

2 : Fo r m a s

s ij d a s

ORAUfs

99

cin de agentes aiitiiiccin que, de acuerdo con la funcin qu e cum plan, pueden
ser clasificados en deslizantes, que facilitan e! flujo al dism inuir la friccin e n tre
grmilos; aiitiadhereiites, que evitan la adherencia de los grnulos a los punzones
y a la matriz, y lubricantes o agentes antifriccin propiamente dichos, que reducen
la fricci()n en tre las partfcuas d u ra n te la coinpre,sin, lo que asegura u n a m ejor
trasm isin de la fuerza de com presin en la m asa del polvo o granulado, y re d u
cen as fuerzas de reaccin que aparecen en ias paredes de Ja matriz. A dem s, estos
agentes p roporcionan un acabado co rrecto al com prim ido, al co n ferirle brillo y
ausencia de tacto pulverulento. E stas tres clases de agentes se describen conjun
tamente porque presentan funciones solapadas, de forma que una sustancia antiadlierente suele ser tam bin un buen lubricante y presen tar p ropiedades deslizantes.
No obstante, los agentes antifriccin utilizados en la fabricacin de com prim i
dos, no ejercen con la m ism a eficacia las tres iriciones citadas (cuadro 2.6), p o r lo
que suele recurrirse al uso de mezclas p ara asegurar una adecuada solucin a los
problem as de friccin.

CUADRO 2.6
Fundones de algunos agentes antifriccin usados &n la fabricacin de comprimidos

AGENTE ANTIFRICCIN

CONCENTRACIONES

PROPIEDADES

HABITUALES

DESUDANTES

PROPIEDADES

PROPIEDADES

ANTIADHERENTES LUBRICANTES

Estearatos metlicos

<1%

Pobre

Buena

Excelente

Talco

1-5 %

Buena

Excelente

Pobre

Acido esterico

]~5%

Nado

Pobre

Buena

Ceras de alto punto de fusin

3^5%

Nada

Pobre

Excelente

Excelente

Excelente

Pobre

Almidn de maz

5A0%

La adicin de estos agentes, en fo rm a de polvo fino, d eb e realizarse so b re el


granulado seco, como paso previo a la com presin. Su eficacia est condicionada
p o r el tam ao de partcula, de form a q u e cuanto m ayor superficie especfica p re
sente m enores proporciones de lubricante (0,25-4%) sern necesarias p ara ro d ear
com pletam ente la superficie de los grnulos. A lgunos lu b rican tes p u ed e n in co r
p o rarse en form a de disolucin en un solvente orgnico, el cual garantiza su dis
tribucin hom ognea, y som eterse a evaporacin antes de la com presin.
Los deslizantes, aadidos p ara m ejo rar las propiedades de flujo, p u ed en actuar
p o r interposicin entre las partculas del granulado y form ar un a capa p ro tecto ra
que reduce de este m odo la friccin in te rp artic u lar y la ten d en cia a su adhesin.
A dem s, al introducirse en las rugosidades de ios grnulos, h acen su fo rm a ms
reg u lar y facilitan el llenado ho m o g n eo de la m atriz. E l alm id n y el talco han
sido tradicionalm ente los deslizantes m s em pleados; sin em bargo, en la actu ali
dad, los derivados del silicio, fin am en te divididos, se estn u tilizan d o con xito

100

Pa r t e I: Fo r m a s

f a r m a c u t c a s

corno inductores del flujo, con la ventaja de ser efectivos a p roporciones m ucho
ms bajas que los anteriores.
Los anliadherentes son necesarios cuando alguno de los com ponentes de la for
mulacin tiene fuerte teiidencia a adherirse a la m atriz y los punzones m etlicos,
produciendo superficies rugosas o deterioro en el comprimido. El talco, el almidn
de maz y algunos derivados del silicio (Aerosil, C'ab-O-Sil o Syloid), riieiiciO'tiados anterio rm en te com o agentes deslizantes, preserrtan tam bin b u en as p ro
piedades antiadherentes. H ay que destacar, asimismo, las excelentes propiedades
anliadherentes de los estearatos metlicos (Ca, Mg).
D ebido a que los agentes lubricantes actiian en la inteirfase griiiilo-inetal, deben
incorporarse al final de la etap a de precom presin, evitando un m ezclado excesi
vo para que la mxima cantidad posible del lubrificante quede retenida en la super
ficie de las partculas. E^l cido esterico y sus sales clcica y magnsica son lu b ri
cantes muy eficaces, aunque estos ltimos, por su carcter alcalino, son incompatibles
con algunos frmacos, com o la am inofilina, la anfetam ina y el cido acetilsalicflico. N o obstante, el e ste a ra to de m agnesio es muy utilizado en la fabricacin de
comprimidos, en parte debido a su tendencia a migrar, durante la compresin, hacia
la interfase con la pared de la m atriz, alcanzando elevadas concentraciones en la
superficie del com prim ido.
El talco es, probablem ente, el lubricante ms em pleado despus de los estea
ratos, por presentar, adem s, buenas propiedades deslizantes y aiitiadherentes. Sin
em bargo, plantea algunos problem as: es abrasivo, a m enos que est muy finam en
te pulverizado, y suele c o n ten e r com o im pureza trazas de h ierro , lo qu e origina
incompatibilidad con sustancias cuya degradacin es catalizada por este metal. Las
parafinas lquidas, particularm ente las de baja viscosidad, resultan titiles tam bin
com o lubrificantes, en especial en com prim idos coloreados, ya que evita el riesgo
de aparicin de manchas.
La naturaleza hidrofbica de los lubricantes citados y su disposicin cubrien
do la superficie del granulado dificulta la penetracin de agua en el com prim ido,
lo que produce un aum ento del tiem po de disgregacin que se traduce en un des
censo en la velocidad de disolucin que, a su vez, puede condicionar la biodisponibilidad del principio activo. A dem s, la fuerza de las uniones interparticulares,
responsables de la integridad del com prim ido, puede dismiiruir eo presencia del
lubricante y dar lugar a un com prim ido menos consistente (figura 2.22), lo que hace
aconsejable utilizar estos agentes en la m nim a proporcin posible. No obstante,
una lubrificacin inadecuada puede ser causa de diferentes defectos del com pri
mido; as, se origina una m ayor resistencia a la eyeccin, con la consiguiente ap a
ricin de estras verticales en los bordes del comprimido y una tendencia a la ad h e
sin a los punzones que da lugar a una superficie de aspecto rugoso y m ate (picking).
E n aquellos casos en que el efecto del lubricante hidrfobo puede condicionar
la biodisponibilidad y cuando se requiere una com pleta disolucin en agua de los
com prim idos (com prim idos hipodrm icos y efervescentes), ha de recurrirse a la
utihzacin de lubricantes solubles, m ucho menos eficaces que los anteriores.

a p t u i C)

2 ; Fo r m a s

s l id a s o r a i .es

'101

,,o A

^ .............-.#

10

15

20

F u e rx a d e i p u n z n s u p e rio r, KN

Figura 2.22. Influencia del tipo y cantidad de lubrificante sobre la dureza del comprimido, en fun
cin de la fuerza de compresin. A: sin lubricante; B: talco 1%; G: esteoroto magnsico 0 ,1%; D:
esiearil fumarato sdico 1%; E: estearato magnsico 0,5%; F: esteorato magnsico 1%.

E n tre los principaies lubricantes solubles se induyeo las sales orgnicas de sodio
(acetato, benzoato y oleato) en p roporciones relativam ente altas (> 4% ) que co n
fieren al com prim ido un sab o r d esag rad a b le, los polietilenglicoles de alto p eso
m o lecular (Carbowax 4000 y 6000), D L -leucina y algunos agentes su rfactan tes
del tipo de los alquilsulfonatos, particu larm en te el lauriisulfato sdico.

F) Solventes de hum ectacin


P a ra llev ar a cabo la granulacin p o r va h m ed a, se p recisa un lq u id o d e
hum ectacin, habitualm ente el agua. E n aquellos casos en que la adicin de agua
p la n te e pro b lem as de hidrlisis suele su stitu irse po r alcohol etlico, alcohol isoproplico o solventes voltiles m etilados de uso industrial, que p resen tan un coste
ms bajo.
L a seleccin del solvente de hum ectacin depende de la naturaleza del polvo
que se va a granular, al cual debe disolver slo parcialm ente. D e hecho, una solubilizaein excesiva conlleva una aglom eracin de las partculas del granulado, qu e
form an una masa com pacta; por el contrario, si la solubilizacin es insuficiente, no
hab r una cohesin adecuada en el granulado, el cual revertir, tras el proceso de
secado, al estado de polvo. La utilizacin de un solvente adecuado asegura la recris
talizacin de la fraccin disuelta de polvo, form ando puentes de unin slidos en tre
las partculas.
P o r ltim o, cabe destacar la im portancia de elim inar to talm en te las trazas del
solvente duran te el proceso de secado, e n tre otras razones para evitar problem as
de toxicidad y que los com prim idos p rese n ten un olor inapropiado.

102

Pa r t e 1: F o r m a s

f a r m a c u t ic a s

G) Colorantes
Los coiorantes se incorporan a la fonriulacin con el, fin de m ejorar el aspecto
del comprimido; sin. em bargo, adem s de su valor esttico, sirven para distinguir un
producto de otro y corno control durante el proceso de fabricacin. Los colorantes
usados en comprimidos estn limitados a aquellos que estn certificados por la P D A
co m o F D & C (Food, Drug & Cosmetic) y ID&C (I)rug & Cosrnec). E stos coloran
tes incluyen los pigmentos sintticos, sus lacas (pigmentos adsorbidos, generalm ente
sobre hidrxido de alum inio) y ciertos colorantes n aturales y derivados, aunque
estos ltim os suelen ser m ucho m enos estables. Los colorantes solubles son aplica
dos com o soJuciii en el agente granulante, m ientras que las lacas y los pigm entos
insolubies se incorporan com o polvos secos junto con u na p arte del diluyente, dis^
tribuyndose durante el proceso de m ezclado con el resto de los com ponentes de
la form ulacin o bien en la etap a final de mezclado. La P D A regula las cantidades
de colorantes que pueden ser aiiadidos a la formulacin; se establece, de forma gene
ral, que la cantidad aadida no ha de sobrepasar el 0,05%. C uando se recurre a la
granulacin hm eda, d eben tom arse precauciones (secado lento a bajas tem pera
turas, con agitacin) p ara evitar la migracin del color d u ran te el proceso de seca
do, ya que sta conferira a ios com prim idos una apariencia m oteada, debida a la
desigual distribucin del color. E n cualquier com primido coloreado debe probarse
la resistencia de la form ulacin a los cambios de color cuando se expone a la luz.

II) Saborizantes y arom atizantes


Los saborizantes y arom atizantes tienen como objeto enm ascarar el sabor de
la form ulacin, aunque su uso se lim ita, generalm ente, a los com prim idos m asticables u otros destinados a ser disueltos en la boca. E n general, aquellos que son
solubles en agua tienen poca aplicacin en la fabricacin de
' lidos, debido
a su escasa estabilidad, recurrindose al uso de aceites eseni
spersados en
arcillas u otros adsoi'bentes o m icroencapsulados (arom as ei p o lv c). La m xim a
cantidad de aceite que puede ser aadida al granulado, sin aiectar a tas caracters
ticas de com presibilidad, est entre 0,5 y 0,75%. Cantidades superiores pueden ori
ginar problem as de flujo del granulado y de cohesin en tre las partculas. H ab i
tualm ente, se aaden en form a de grnulos desecados p o r atom izacin, despus
de las operaciones que requieren calor; si se trata de aceites, stos se atom izan, en
form a de solucin alcohlica, sobre el granulado. E n tre los saborizantes ms em
pleados se pueden citar los fenoles (m entol, tim ol, eugenol...), ciertos aldehidos
arom ticos, las esencias frutales y el chocolate, por ser un b u en agente capaz de
enm ascarar sabores am argos.
Los edulcorantes constituyen un caso particular de los saborizantes, muy tiles
para enm ascarar, ju n to con los arom as frutales, el gusto cido. A lgunos de los exci
pientes h abitualm ente incorporados al com primido, com o la lactosa, el m anitol, la

C a p t u l o 2 ; F o r m a s

s l id a s o r a l e s

103

dextrosa y la sacarosa, entre otros, poseen ya un sabor dulce, a veces suficiente por
s mismo, pero que en otras ocasiones debe potenciarse con la adicin de otros agen
tes de elevado p o d er edulcorante, com o la sacarina y el as):}artarrio. Los ed u lco
rantes que no son azcares tiene la vcritaja de p oder ser aadidos en pequeas can
tidades, no influyendo apenas en las caractersticas fsicas del granulado.

I) Otros coadyuvantes
Existen situaciones especficas que requieren la adicin de otras sustancias auxi
liares; as, p o r ejem plo, para com pensar las propiedades hidrofbicas de d eterm i
nados com ponentes, pueden utilizarse como agentes hum ectantes los tensoactivos.
T am bin se pueden incorporar a la form ulacin sustancias tam pn o reguladoras
(carbonatos, fosfatos y gluconatos tic calcio, citratos de sodio o calcio, am inoci
dos...), no slo con el fin de pro teg er a los principios activos contra las variaciones
de p ll, sino tam bin para reducir la accin irritan te de algunos frm acos sobre las
mucosas.

J) Excipientes de. com presin directa


Los excipientes de com presin directa son sustancias inertes capaces de co m
p actarse sin dificultad cuando se les adicionan y m ezclan cantidades im p o rtan tes
de frm aco. L a m xim a proporcin de m aterial no com prensible, h ab itiialm en te
constituido p o r el o los principios activos, que pued e incorporar el excipiente p ara
form ar el com prim ido se conoce com o capacidad de com presin . E n general, a
m enos que el frm aco pued a com prim irse p o r s mismo, la cantidad de ste p r e
sen te en el com prim ido se lim ita com o m xim o a un 2 5 % . No o b stan te, existen
m ezclas granuladas de excipientes de in troduccin ms reciente qu e son rap a r
d e com prim ir ad ecu ad am en te con p ro p o rc io n es superio res al 80% de prmc ij lo
activo. A dem s, este tipo de excipientes deben ser capaces de p ro m o v er una buc
n a disgregacin y te n er unas adecuadas p ropiedades organolpticas.
L os excipientes de com presin d irec ta d eb e n p re se n ta r caractersticas a d e
cuadas en lo que se refiere a las siguientes propiedades:
Tamao de las partculas. E sta prop ied ad determ in a la fluidez y capacidad
de com presin del excipiente. A dem s, el tam ao debe ser tal que m inim i
ce Ja segregacin en la operacin de m ezclado de excipientes con el f rm a
co. P o r ello, la m ayora de estos excipientes se encuentran com ercializados
en diferentes tam aos de partcula.
Form a de las partculas. G eneralm ente, la form a esfrica es la que p ro p o r
ciona las m ejores p ropiedades de flujo. E sta form a se consigue obten ien d o
los excipientes po r desecacin en lecho fluido o p o r atomizacin.

K34

Pa r t e I: Fo r m a s

f a r m a c u t ic a s

....Estado cristalino y de hdratacim. Las diferentes form as polim orfas o de


liidratacin en las que pueden encontrarse algunos excipientes clan lugar a
com portam ientos diferentes en la compresin.
..- Desecacin. Eis condicin indispensable que los excipientes estn co rrecta
m ente desecados y presenten una escasa humedad residual.
...- Densidad. Se aconseja la utilizacin de excipientes de alta densidad, p u e s
to que si el excipiente es ligero y esponjoso, su flujo ser in ad ecu ad o y el
peso del producto incorporado en la m atriz resultar bajo y, en consecuen
cia, se obtendrn com prim idos finos y sin imiforniidad de peso.
E n tre las sustancias m s utilizadas como excipientes de com presin d irecta se
incluyen la lactosa m onohidratada desecada por atomizacin, la lactosa anhidra, el
fosfato diclcico anhidro o dihidratado, el manitol, el sorbitol, la celulosa microcristalina y los alm idones m odificados. El cuadro 2.7 recoge ciertas caractersticas de
algunos excipientes de com presin directa, junto con sus Hombres comerciales.

CUADRO 2.7
Excipientes de compresin directa
EXCIPIENTE

NOMBRE COMERCSL

Celulosa microcrisfaitna

Avicei PH

Celulosa microfina

Elcema

Lactosa desecado por atomizacin

Zeparox

CARACTERSTICAS
Bueno compresibilidad
No requiere adicin de lubricante

Elevada compresibilidad
Buenas propiedades de flujo
Elevada densidad

Almidn modificado
C oprecipitado de sacaroso-dexfrina

:1

Starch 1500

Buen disgregante

Dl-PC

Buenas propiedades de flujo


Sensible a la humedad

Dextroso-maltosa

Emdex

Fosfato diclcico

Emcompress

Insoluble en agua
Buenas propiedades de flujo

N inguno de los excipientes citados rene todas las caractersticas ad ecu ad as


p ara constituir, p or s solo, el excipiente de eleccin. As, m ientras unos p resen tan
ptim as propiedades de flujo (lactosa, m anitol, fosfato diclcico), otros p resen tan
perfiles m s adecuados de presin-dureza y una m ayor capacidad d e in co rp o rar
frm acos (celulosa m icroeristalina, alm idones modiflcados). E n consecuencia, es
una prctica habitual recurrir a mezclas de excipientes, con objeto de o b ten er uoa
m ejora sustancia! de sus caractersticas individuales. Ejemplos de mezclas em p lea
das con resultados satisfactorios los constituyen la celulosa raicrocristalina con almi-

a p t u l o

2 : Fo r m a s

s l id a s o r a l e s

105

dii, la lactosa o el fosfato diclcico. E ste tipo de sustancias esto adquiriendo cada
vez ms irnpcjrtancia en la form ulacin de com prim idos, y la continua in v estig a
cin sobre el tem a h a increm entado el nm ero de excipientes de com presin direc
ta disponibles y la canlidad de frm aco cjiie pueden incorporar.

2.2.6. Comprimidos obtenidos por compresin directa


La im portancia del proceso tecnolgico en la elaboracin de comprimidos, hace
que stos p u ed an clasificarse segn el m todo de obtencin en com prim idos obtenidos po r com presin directa del frm aco o de un a m ezcla del frm aco con excipientes y com prim idos obtenidos por com presin de un granulado.
P or com presin directa se entiende la com presin de frm acos piilveriform es
o de mezclas de stos con coadyuvantes, sin tratam ien to previo. Slo un p eq u e o
n m ero d e sustancias p u ed e n com prim irse directam en te con buenos resu ltad o s
(brom uro y cloruro sdicos, yoduro potsico, cido brico, cido acetilsaliclico...).
L as p ropiedades que hacen posible la com presin directa son poco conocidas; se
sabe que ello d ep en d e, en p arte, del sistem a d e cristalizacin que ad o p ta la sus
tancia, lo que condiciona su capacidad de deform acin plstica y engarzam iento
de partculas. As, las sustancias cristalizadas en un sistem a isom trico p u ed en , en
la m ayora de los casos, com prim ir directam ente. P or el contrario, la com presin
d irecta es p rcticam en te im posible en las sustancias de n atu raleza o rgnica que
cristalizan en el sistem a nionoclnico o triclnico, com o es el caso de la m ayora de
las sustancias farm acolgicam eite activas. E stas consideraciones deben ser in te r
pretadas com o una regla orientativa, ya ciue algunas sustancias que cristalizan en
los sistem as m onoclnico y triclnico com prim en de form a directa.
O tro s p ar m etro s indicativos de la com presibilidad de las sustancias so n los
puntos de fusin y ebullicin, que dan una idea de la cohesin interm olecular, la
sim etra m olecular y la presencia de agua de cristalizacin. D e igual modo, el ta m a
o de los cristales tam bip parece influir en la capacidad de com presin; as, por
ejem plo, el perm anganato potsico slo puede com prim irse directam ente, en esta
do cristalino, a un determ inado tam ao de partcula.
A la com presin directa se oponen las escasas fuerzas de ligazn entre las p a r
tculas, lo que d a lugar a conrprim idos con po ca consistencia, y la escasa o m ala
capacidad de fluencia del polvo del que se parte. E n consecuencia, las estrategias
enfocadas a favorecerla seran:
Modificar, p or va fsica, la estructura y propiedades de las partculas del fr
m aco, fundam entalm ente el tam ao, la form a, el contenido en hu m ed ad , el
estado cristalino, confirindoles las caractersticas deseables co m en tad as
an terio rm en te en los excipientes de com presin directa.
E m p le ar dispositivos de alim entacin forzada p ara m ejo rar el flujo d e las
mezclas de polvos. Los alimentadores de flujo forzado son dispositivos m ec

106

Pa r t e I: F o r m a s

f a r m a c u t ic a s

nicos que facilitan la elim inacin del aire del m aterial liviano y volurnino'^
so, m aiiteiiieiido un flujo constante del polvo que pasa a las m atrices. Con
ello se reduce al m nim o el atrapam iento de aire, evitando la formacic3n de
casquetes (capping) en el com prim ido term inado. A dem s, al au m en tar la
densidad del polvo se ol)tiene una m ayor uniform idad de peso,
....A dicionar excipientes capaces de conferir a la form ulacin las ca racters
ticas requeridas p ara la compresicn (excipientes de coro.presin d irecta).
sta constituye la forma m s fcil y habitual de conferir a un principio acti
vo la capacidad de com prim ir directam erite; sin em bargo, el elevado coste
de estos excipientes pu ed e llegar a constituir un inconveniente fren te a los
rntodos convencionales.
L a com presin directa p rese n ta un creciente inters debido a qu e sim plifica
significativam ente el proceso de elaboracin del com primido, red u cien d o de fo r
m a im portante los costos, aunque presenta algunas limitaciones, en tre las que des
tacan las siguientes;

D iferencias en la densidad y el tam ao de partcula del frm aco y el exci


piente pueden dar lugar a una estratificacin del granulado, lo q ue se tra
duce en problem as en la uniform idad de contenido del frmaco, en especial
en los principios activos que se utilizan a bajas dosis. P or ello, se aconseja
que todos los com ponentes de la form ulacin tengan im tam ao y un a d en
sidad similares.
Frm acos que se dosifican en cantidades grandes, si no com prim en algo por
s mismos, pueden p la n tea r problem as en la com presin directa. C onside
rando que la proporcin de frm aco en el com prim ido suele ser del orden
del 25%, se requerira una cantidad tan grande de excipiente que dara lugar
a un com prim ido caro y difcil de deglutir.

C o m p re si n
E x c ip ie n te s

F rm a c o

X2.

C o m p r im id o

Z1
Pulverizacin

M e z c la d o

Figura 2.23. bta p as del proceso de compresin d ire cta .

C a p t u l o 2 : F c3 r m a s

s l id a s o r a l e s

"l 0 7

....D ebido a que el proceso se realiza en seco, se produce gran cantidad de pol
vo y se generan cargas electrostticas en los com ponentes d u ran te las o p e
raciones de pulverizacin y mezclado, las cuales p u ed en original: una dis' Iribuciii no uniform e del principio activo en el com prim ido final.
l,as etapas previas, utilizadas bsicam ente en la compresic)ii directa, incluyen
nicam ente las operaciones de pulverizacin y mezclado. U n esquema de este m to
do de preparacin de com prim idos se recoge en la figura 2.23.

2 .2 ,7 . Comprimidos obtenidos p o r compresin de un granulado

L a graiiulaciD, tiene com o objetivo la transform.aciii de partculas de polvo


cristalizado o am orfo en agregados slidos ms o m enos resistentes y porosos d en o
m inados granulados. Las partculas se unen m ediante enlaces interatm icos e iiiterm oleculares de diferente iraturaleza; fuerzas de Van der Waals, enlaces p o r pueotes de h id r g en o , p u en tes slidos de sustancias cristalin as, etc. El g ran u la d o
constituye u n estado interm edio, no slo en la fabricacin de com prim idos sino
tam bin de otras form as farm acuticas como cpsulas rgidas, sellos y sobres, auoque pued e utilizarse como tal.
Las principales razones por las que se recurre a la granulacin son;

- . P revenir la segregacin de los com ponentes en el mezclado de polvos, d eb i


das a diferencias en el tam ao y densidad de las p artculas de los co m p o
nentes. U n granulado ideal (figura 2.24) conten d r todos los com ponentes
de la mezcla en cada grnulo, evitando de esta form a la segregacin de com
ponentes.
...- M ejorar las propiedades de flujo de la mezcla. Los grnulos obtenidos a p a r
tir de un sistem a cohesivo son m s grandes, esfricos e isodiam tricos que
los com ponentes iniciales, m ejorndose as la capacidad d e flujo. A dem s,
estas propiedades reducen las fuerzas de friccin y son m enores los efectos
de carga elctrica.
A u m en tar las caractersticas de com presin de la mezcla. Ello se consigue
po r la hom ognea distribucin del aglutinante com o pelcula adhesiva en la
superficie de las partculas d entro del granulado.
Favorecer la expulsin del aire interpuesto. E l aire se expulsa ms fcilmente
al com prim ir un slido constituido po r grnulos que por un polvo fino.
- R educir significativam ente la cantidad de polvo generado en el proceso
fabricacin. L a liberacin al m edio de polvo que co ntenga un frm aco de
gran actividad pu ed e tener graves consecuencias sobre el personal qu e lo
m aneja.
R educir la higroscopicidad de la mezcla. Los com ponentes que son lig era
m ente higroscpicos en form a de polvo p ueden adherirse y form ar una p as

108

Pa r t e I: Fo r m a s

f a r m a c u t ic a s

ta. L a granulacin puede m inim izar este inconvenieote, ya que los grnii'^
los, debido a su tam ao (m enor superficie especfica), adsorben m enor can
tidad de humedad, retenindola pero m anteniendo una buena capacidad de
fluencia.
....M ejorar la velocidad de disolucin. I,/'-...... ' *-iaJ!les utilizados jara la gra
nulacin son sustancias liidroflicas C|ii
eral, facilitan la hiim ectadn
del producto en el tracto gastrointesti
onseciiencia, la velocidad de
disolucin del frm aco suele increme.,,*.
....Increm entar la densidad del producto que se va a comprimir.

G ra n u lo s

Polvo

o
o

G ra n u la c i n

W o

T a m iz aci n

i-^

o 0000

i
P o lv o s e g reg ad o
Fig u r a 2.24.

G r n u lo s u n ifo rm e s

Esquema ilustrativo de la granulacin como medio de prevenir la segregacin.

P reviam ente a la granulacin deben realizarse operaciones de pulverizacin y


m ezclado de los polvos, el cual debe efectuarse en d iferen tes etapas, C u an d o se
procede a m ezclar los com ponentes en form a d e polvos p ara su posterior granula
cin o com presin se utilizan m ezcladores enrgicos, con intensa accin convecti
va, com o son los de cinta o de doble sigrna (figura 2.25 a y b).
U n a vez obtenido el granulado, deber mezclarse con los disgregantes y lu b ri
cantes en polvo. E n este caso, si se em plean m ezcladores enrgicos se d estru irn

C a p t u !o 2 : F o r m a s

s l id a s o r a l e s

lO S^

muchos griiiilosY se generar, inaxlecuadarnente, una cierta cantidad de finos. Por


ello, en este segundo tipo de mezclado, interesa utilizar equipos sin agitadores inte
riores, del tipo de los m ezcladores de doble cono en V o los rotocuboides (figura
2,25 c y d).

(!>)

(a)

'j

...
a c

04

(c)

Figura 2.25. Esquemas de los mezcladores a) de cinta, b) doble sigma, cj doble cono en "V"
y d) rotocuboide.

L a preparacin del granulado puede realizarse p o r va seca o h m eda, segtin


que se em plee o no la adicin de un disolvente. U n caso p articu lar de esta ltim a
es la pelletizaciii, que origina conglom erados de partculas de fo rm a m s o m enos
esfrica y m s densos que los form ados en la granulacin convencinal.

A)

Granulacin p o r va hm eda

L a figura 2.26 recoge un esquem a de las diferentes etapas q u e deben realizar


se p ara obtener un com prim ido por granulacin hm eda. Inicialm ente, se llevan a
cabo los procesos ya m encionados de pulverizacin y posterior m ezclado con algu
nos excipientes, entre los que se incluyen diluyentes, disgregantes, aglutinantes y
correctores, para obtener una dispersin hom ognea entre ellos. A dem s, la o b ten
cin del granulado por esta tcnica implica la realizacin de las siguientes fases:
H um ectacin del polvo mezclado.
....G ranulacin del polvo hum ectado.
D esecacin del granulado.
....D oble tam izacin.

110

Pa r t e I: F o r m a s

f a r m a c u t ic a s

La hum ectacin del polvo m ezclado tien e por objetivo conferir a las p artcu
las, m ediante la adicin de un disolvente, unas caractersticas de. adhesividad tales
que sea posible la obtencin de una masa adecuada p ara la granulacin. L a can
tid ad de disolvente que se adiciona constituye un factor decisivo en esta etap a.
U n exceso de hum edad dar lugar a la adherencia de la masa a la eialla em p lea
da ;para form ar ios grnulos y prolongar el tiem po de desecacin. P or ei co n tra
rio, una h um edad insuficiente p ro d u cir u n granulado friable, con un a elev ad a
p ro p o rci n de polvo. A.iuique la cantidad de liuro.ectaBte d ep en d e de la n a tu ra
leza de los com ponentes y del tam ao de griuilo deseado y, p o r ello, no se p u e
den establecer norm as generales, una proporcin adecuada suele estar co m p ren
dida entre 1/5 y 1/10 de la cantidad de slido que se va a granular. E n fimciri de
las p ropiedades de cohesin de los com ponentes del granulado, la h u m ectacin
se realizar utilizando exclusivam ente un disolvente de hum ectacin o bien una
solucin del aglutinante en dicho disolvente. E n cualquier caso, p ara g aran tizar
una hum ectacin hom ognea de la masa, la adicin debe realizarse m ediante a to
m izacin. A u n q u e el aum ento de tam ao de las partculas al ag lo m erarse tiene
lugar fundam entalm ente po r accin de la pelcula de agente aglutinante form ada
sobre ellas, a ello tam bin puede contribuir o tro segundo m ecanism o si las p a rt
culas slidas son solubles en el solvente de granulacin. E n este caso se p roduce
u n a disolucin parcial que da lugar a un solucin satu rad a del slido; p o ste rio r
m ente, durante el proceso de desecacin, se produce una recristalizacin que fo r
m a p u en tes slidos entre las partculas, los cuales confieren consistencia al g ra
nulado.

E x c ip ie n te

L q u id o s

F rm a c o

G r a n u la c i n
P u lv e riz a c i n M e z c la d o
L u b r ic a n te

C o m p r im id o f

rr
C o m p re s i n
M e z c la d o

S ecado

Fig u r a 2.26. Etapas del p roceso de compresin a parir de un granulado (g ra n u la c i n hmeda).

C a p tu io 2 : F o r m a s

s u d a s

o r a le s

1 11

La hum ectacin del pol'vo se lleva a cabo utilizando equipos de am asado como
el recx)gido en la figura 2.27, donde se representa, el esquem a de un mezclador pla-iietario utilizado en este proceso.

R e c ip ie n te m e z c la d o r

Fig u r a 2.27. Esquema de un mezclador planetario empleado en ei proceso de humectacin.

La granulacin p ro p iam en te dicha consiste en, so m eter la m asa h u m ectada a


un a presin m ecnica, que fuerza su paso a travs d e un a superficie p erfo ra d a o
tam iz, de una determ in ad a ab ertu ra de malla, p ara o b ten er un o s peq u e o s cilin
dros que constituyen el granulado. El tam ao del g ranulo y, en consecuencia, la
abertura de m alla que se debe seleccionar estn condicionados p o r el tam ao final
del comprimido; se dispone de rabias que perm iten la eleccin del tam iz m s apro
piado.
Es aconsejable que la m alla dcl tam iz sea de acero in o x id ab le p ara ev itar la
cesin de iones m etlicos que p odran alterar la form ulacin. E sta o peracin p u e
de realizarse m ed ian te distintos tipos de grarm ladores, los m s u tilizados de los
cuales son los de tipo oscilante, que estn constituidos p o r b arras m etlicas p a ra
lelas dotadas de un m ovim iento de vaivn que obliga a la m asa hum ectada a pasar
a travs de un tam iz sem icilndrico (figura 2.28), dando lugar a grnulos duros de
p equeo tam ao, porosos y de superficie relativam ente lisa. O tro tipo de granuladores son los rotatorios, en los que la m asa hum ectada es fo rzad a a pasar a travs
de un tam iz ejerciendo presin m ed ian te un ro to r de paletas. E l granulado o b te
nido suele ser m s com pacto y de m ayor tam ao que el elaborado con las granuladores oscilantes, E n general, la calidad del granulado vara de acuerdo con las
caractersticas del equipo em pleado: m odelo, ab e rtu ra de m alla del tamiz, presin
ejercida, velocidad de rotaciones u oscilaciones, etc.

12

Pa r t e I: F o r m a s

f a r m a c u t ic a s

E n tra d a

'l'o lv a de
a liin c iilaci ii

Oscilador,,,,

.. ,

s>
M alla o ta m iz

C o le c to r del g r a n u la d o

Figura 2.28. Esquema de un granulacjor oscilante.

U na vez obtenido el granulado, se procede a su desecacin con o b jeto de eli


m inar el exceso de h um edad. El grado de hum ed ad co n sid erad o p tim o es del
2-3% , aunque d epender, en cada caso, de las caractersticas p articu lares de los
com ponentes incluidos en la frm ula. E n este sentido, p ara d eterm in ar el punto
final del proceso de secado, es im portante conocer las hum edades de equilibrio de
ios com ponentes m ayoritarios del com primido. En el caso de frm acos sensibles a
la hum edad y que, por tanto, requieren una desecacin profunda, d eb ern em ple
arse excipientes con baja hum edad de equilibrio.
E n griral, se recom ienda que el proceso de secado, cuando se lleva a cabo
por calor, se realice lenta y gradualm ente, para evitar problem as de inestabilidad
trm ica y la form acin de una costra exterior que im pida la evaporacin del disol
vente situado en el in te rio r del granulado. A dem s, en ios g ran u lad o s q u e con
tengan azcares o colorantes, esta precaucin evitar la earam elizacin y el m o
teado, respectivam ente.
E xisten diferentes sistem as para llevar a cabo la desecacin del granulado. El
secado en estufas o arm arios de desecacin se utiliza con frecuencia, au n q u e este
procedim iento presenta algunas desventajas im portantes, com o son la larga d ura
cin, del proceso, la m igracin del m aterial disuelto hacia la superficie de! lecho de
partculas del granulado, debido a que el solvente se elimina slo de Ja p arte ms
superficial, y la frecuencia con la que se agregan las partculas del granulado como
consecuencia de la form acin de puentes slidos en tre sus puntos de contacto.

a p t u l o

2 : Fo r m a s

s l id a s o r a l e s

113

U n mtodo alternativo para secar el granulado es la utilizacin dc ec|oipos de lecho


fluido, los cuales son mucho ms rpidos y consiguen m antener separadas las part
culas del granulado durante el proceso de secado, reducindose los problem as de agre
gacin y de migracin iiitergranular del soluto. O tros sistemas de desecacin utiliza
dos son las radiaciones infrarrojas, la radiofrecuencia, el v ado y las microondas.
U na vez realizada la desecacicSn del granulado, ste se somete a una doble tam i
zacin para obten er la fraccin granulom trica ms adecuada, de acuerdo con el
tam ao y peso final del coriipriinido. A veces se requiere u na etap a previa de conm inucin p ara obtener un tam ao m enor de la partcula del granulado o bien p ara
conseguir la desagregacin de los g ranulados adheridos. La o p eraci n se realiza
con un sistema de tamices de abertura de m alla igual o, ms frecuentem ente, m enor
al em pleado en la fase de granulacin y otro tam iz ms fino p ara sep arar el polvo
que p u ed a contener el granulado. E l tam ao de partcula del granulado ms h ab i
tual p ara la com presin est com prendido entre 3.50 y 700 \im, aunque es aconse^
ja b le la existencia de una p eq u e a pro p o rci n de finos, cuyo o b jeto es conseguir
un m ejor llenado de la m atriz o cm ara de com presin y reducir a! mnimo la inclu
sin de aire.
E l g ranulado o btenido se m ezcla, si se req u iere, con otros excipientes tales
com o lubricantes, reguladores de flujo, disgregantes y correctores, proeedindose,
a continuacin, a su com presin.
Los m todos convencionales de granulacin presentan el inconveniente de ser
lentos e incluir varias etapas indep en d ien tes p ara su realizacin. P or ello, se han
desarrollado m todos alternativos de granulacin hm eda capaces de rea liza r el
granulado en u n a nica etapa.
U no de los m to d o s d esarro llad o s es la granulacin p o r a to m iza ci n (Spry
D rier), en la que los com ponentes de la frm ula (diluyentes, aglutinantes, disgre
gantes...) se suspenden en un vehculo adecuado a su naturaleza. Los slidos cons
tituyen de un .50 a un 60% de la suspensin y se m antienen en constante agitacin
para asegurar una distribucin hom ognea. La suspensin se bom bea m ed ian te un
sistem a de atom izacin a una cm ara d onde circula una corriente de aire caliente.
El calor elim ina el disolvente y ios slidos caen al fondo de la cm ara en fo rm a de
u n granulado seco y esfrico, cuyo dim etro (10-250 [jm) d ep en d er del flujo y de
la velocidad de atom izacin. L a principal ventaja del proceso es la corta duracin
del secado y, en consecuencia, la m nim a exposicin del p ro d u cto a la accin del
calor, lo que hace el m todo adecuado p ara productos sensibles a este factor. C on
este sistema se obtienen granulados porosos de form a esfrica que tienen muy b u e
nas propiedades de flujo. U n a de sus principales aplicaciones es la elaboracin de
los denom inados excipientes universales, tiles tras la incorporacin del p rin ci
pio activo, y los lubricantes p ara la com presin directa. N o obstante, si el frm aco
es estable a la tem p eratu ra y en los solventes utilizados, pu ed e obtenerse u n gra
nulado incorporando directam ente en estos excipientes el principio activo.
L a tcnica del lecho fluido, descrita po r Wuster, para el mezclado, la desecacin
y el recu b rim ien to de com prim idos, tie n e aplicacin tam b in en la gran u laci n

114

Pa r t e I: Fo r m a s

f a r m a c u t ic a s

Innieda eo una sola, etapa. Los com ponentes, incluido el principio activo, en. fo r
m a de polvo fino, se suspenden en una corrien te de aire d en tro de un cilindro o
columna cnica, producindose el mezclado. A continuacicSa, se atom iza un a solu
cin adhesiva en la misma corriente de aire, de form a que el aglutinante agrega las
partculas m ientras se evapora el solvente, i,vn ocasiones, el frm aco pued e adicio
narse junto con la solucin aglutinante, aunque es ms frecuente su incorporacin
en polvo con el resto de los com ponentes. Los parm etros cp.ie afectan a la calidad
del granulado obtenido incluyen variables tales com o la concentracin y tipo de
aglutinante utilizado, el lciiiido de granulacin, la velocidad y tem p eratu ra del aire
que fluidifica el lecho de partculas y la presin utilizada p ara atom izar el lquido
de granulacin. L a figura 2.29 recoge un esquema de un equipo de lecho fluido para
la obtencin de granulados.

F iltro s

S iste m a de
a to m iz a c i n
d e lq u id o

Chmara de
ex p a n si n
L e c h o flu id o
d e p a rtc u la s

C o n te n e d o r

Figura 2.29, Granufador de lecho fluido.

E ste m todo dinmico, a pesar de sus indudables ventajas respecto a los m to


dos tradicionales, especialm ente en lo que se refiere al tiem po de duracin, del p ro
ceso y la te m p eratu ra utilizada, presenta algunas lim itaciones derivadas del efec
to abrasivo d eb id o al co n stan te roce in te rp artic u lar, la ap a rici n de cargas
electrostticas y el continuo contacto de los com ponenetes con el aire, lo cual en
algunos casos pu ed e afectar a su estabilidad. No o b stan te, esta ltim a lim itacin
puede ser evitada utilizando algn otro tipo de gas inerte en lugar del aire.
Se han diseado otros tipos de granuladores progresivos, com o son los de p ai
la, de los que hay num erosos m odelos. P or ejemplo, los granuladores/m ezeladores
de alta velocidad (D iosna, F ielder), inicialm ente diseados slo com o m ezclado
res, estn constituidos p o r un recipiente que contiene un eje cen tral con tres p ale
tas adosadas que se m ueven girando en el plano horizontal y un sistem a de cuchi
llas que giran en el plano vertical (figura 2.30).

C a p t u l o 2 : Fo r m a s s lid a s

, .........

P u e r ta de
d e s c a rg a

C u ch illa

o r ales

1 1,5

l .............................. ..........

M o to r

P a le ta s
Fig u r a 2.30. Esquem a de un m e z c la d o r/g ra n u la d o r de a lia v e lo c id a d .

Los com ponentes que van a form ar parte del granulado se mezclan en oiia etapa
inicial por accin, del giro de las paletas y a continuacin se aade el lquido de gra
nulacin, el cual se mezcla con el polvo ayudado tam bin por este sistema de paletas
giratorias. Cuando la m asa est adecuadam ente hum ectada se conecta el sistema gira
torio de cuchillas cuyo objetivo es rom per la pasta para producir el granulado.
La granulacin po r va hm eda presenta algunas ventajas, en tre las que d esta
can una m ejora de las propiedades de fli,ijo del polvo, una buena cohesin en tre las
partculas, la prevencin de la form acin de polvo y la hom ogeneidad de la m ez
cla de polvos.
Sin em bargo, tam bin p lan tea algunos inconvenientes derivados de las n u m e
rosas y largas operaciones que deben realizarse, el elevado consum o d e en erg a y
los altos requerim ientos de m ano de obra.

B ) Pelletizacin
P ara algunas aplicaciones puede ser deseable recurrir a la pelletizacin, p ro ce
dim iento estrecham ente relacionado con la granulacin por va hm eda, que p u e
de definirse como un proceso de aglom eracin que convierte los polvos finos o gra
nulados de frmacos y excipientes volum inosos en unidades pequeas, ms densas,
de form a ms o m enos esfrica y de flujo libre, denom in ad aspellets.
La im portancia de los pellets en el diseo y desarrollo de form as farm acuticas
se h a increm entado significativam ente d u ran te las ltim as decadas, especialm en
te en el cam po de las form ulaciones d e liberacin controlada.

116

PARTE I; F o r m a s

f a r m a c u t ic a s

Los procedim ientos ms utilizados en la pelletizacin son la agitacin rotativa,


la conipactacin, el reciibrimie;tno y la encapsulacin.
U no de los ecfiiipos ms habituales para la obtencin epeUets es el graiiiiladoi:
de Freiiiid, que constituye el prototipo de los granuladores rotatorios, y en el cpie el
polvo mezclado se aade a un recipiente donde se humecta con. e! solvente de gra
nulacin (figura 2.31), L a base del recipiente es un disco ro tato rio qu e gira a alta
velocidad, de forma que la fuerza centrfuga obliga a m antener la masa hum ectada
en los bordes del rotor, mientras las paredes estticas del recipiente provocan la rotu
ra y posterior redondeam iento de la masa para formar pellets de form a ms o m enos
esfrica. P osteriorm ente, los pelleis se secan, en. el mismo recipiente, m ed ian te la
entrada de aire calieote. E sta tcnica tam bin permite recubrirlos m ediante la ato
mizacin de! lquido de recubrim iento sobre los pellets en movimiento.

Figura 2.31. Esquema de un granulador de Freund utilizado para la pelletizacin.

O tros sistemas em pleados en la pelletizacin incluyen la extrusin/esferonizacin, un esquem a de cuyo proceso se recoge en la figura 2.32 y la desecacin y con
gelacin por atomizacin.

F o iv o

A m asado

F ila m e n to s

M in ig r n u lo s

Figura 2.32. Diagrama esquemtico de un proceso de extrusin/esferonizacin.

a p t u l o

2 : Fo r m a s

s l id a s o r a l e s

117

C) G ranulacin p o r va seca
C uando los com ponentes del com primido son sensibles a la liumedad, no sopor
tan tem peraturas altas durante el seca(k> o son excesivam ente solubles en los lqui
dos de hum ectacin utilizados, y si, adem s, jaoseen suficientes propiedades co h e
sivas, se re c u rre a la va seca p ara fo rm ar el graoilado. E ste m to d o , conocido
tam bin con el nom bre de gran.iilaciii po r doble com presin , no es m uy u tili
zado y coinpreiide dos etapas: la com presin y e! tritiirado-tam izado. Un esquem a
de este procexlimiento se recoge en la figura 2.33.

G ranulacin
E xcipientes

(g)

F ractu ra
A glom eracin
L ubricante

C om presin
C o m p rim id o

,X

o
z :r

Fig u r a 2 .33.

Tam izacin

Etapas del proceso de compresin a partir de un granulado (granulacin por va


seca).

L as dos tcnicas, ms im portantes p ara realizar este tipo de granulacin son el


briq ueteado, o slugging, y la com pactaciii p o r rodillos. F2n el briqueteado se com
prim e directam ente el polvo constituido p o r la mezxla del com ponente activo, el
diluyente (si lo requiere) y p arte del lubricante, de los cuales al m enos uno d e b e
r te n e r p ropiedades cohesivas. Si no es as, puede adicionarse un aglutinante en
seco, dei tipo de la polivinilpirrolidona. L a obtencin de las briquetas se realiza en
m quinas de com prim ir excntricas, que perm iten alcanzar presiones elevadas (50
Tm/cm^), equipadas con un juego de m atrices de gran dim etro (2,2-2,5 cm) y p u n
zones planos. El m aterial en polvo contiene una gran cantidad de aire, expulsado

118

Pa r t : I; F o r m a s

f a r a a c u t ic a s

en el proceso de compresin. Cuanto ms tiem po se deja que este aire escape, m ejo
res sern las caractersticas de la briqueta, o slug. Posteriorm ente, las briq u etas se
fracturan en un m olino de conm iiiucin p ara ob ten er el granulado, el cual debe
som eterse a una doble tarriizacin p ara coaseguir una iiiiiformidad de tamafio.
El rendim iento de !a o{3eraciii se increm enta cuando se usa el m todo de compactacin. En esta tcnica, el polvo que se ha de densificar es forzado, m ediaote un
tornillo sin fin, a pasar entre unos rodillos de acero que giran, en sentido in.verso some
tiendo al producto a gran presin, lo que prom ueve la compactacin y facilita la eli
m inacin del aire interpuesto. D e esta form a se obtiene una placa com prim ida de
gran dureza que se fractura posteriorm ente, m ediante un molino triturador que dar
lugar a un granulado uniform e de pequeo tam ao. Entre los molinos com pactadores disponibles, destaca p or su utilidad y rendim iento el Chilsonator, un esquem a del
cual se recoge en la figura 2.34,

f IGURA 2.34. Esquema de un compactador Chilsonator

A p esar de las ventajas derivadas de la sim plicidad de! proceso, q u e evita la


hum ectacin y la posterior desecacin, en la granulacin por va seca se produce
gran cantidad de polvo y finos que deben ser reciclados. Por o tra parte, a veces, las
p resiones excesivas req u e rid a s p a ra conseguir la cohesin de ciertos m ateriales
prolongan el tiem po de disolucin.

D ) M ecanism os de unin entre partculas para form ar grnulas o pellets


D u ra n te los procesos de granulacin o pelletizacin deb en form arse uniones
en tre las partculas del polvo lo suficientem ente fuertes com o p ara ev itar su ru p

C a p t u l o 2 : F o r m a s

s l id a s o r a l e s

119

tu ra y m antener, durante las siguientes operaciones y m anipulaciones a ias q ue va


a ser som etido, la integridad del granulado o los pellets form ados, A continuacin
se describen los mecanismos ms im3ortaiites responsables de la iiiiin entre
tcuJas del polvo.
Fuerzas de. adhesin y cohesin p o r accin de pelculas lquidas inmviles.
'La hum edad presente en el polvo form a una fina capa inmvil que dism i
nuye la distancia en tre las partculas y aum en ta el rea de co ntacto en tre
ellas. En consecuencia, las fuerzas de unin interp articu lares, tales com o
las de Van der Waals, que son proporcionales al dim etro de la p artcu la e
inversam ente proporcionales a! cuadrado de la distancia de separacin, se
vern increm entadas. E ste tipo de fuerzas tiene especial im portancia en los
granulados obtenidos por va seca, ya que, al som eter la m asa a p resin, se
increm enta el contacto entre las capas de adsorcin., con Jo qu e dism inuye
la distancia interparticular y aum enta su contribucin a la cohesin final del
granulado.
Fuerzas interfaciales y presin capilar p o r accin de pelculas lquidas m v i
les. D u ra n te la granulacin y pelletizacin por va hm eda se adiciona a la
m ezcla de polvos un lquido que form a tam b in pelculas m viles qu e r o
dean las partculas. L a figura 2.3,5 m uestra ias diferentes form as de d istri
bucin del agua entre las partculas, propuestas p o r Conw ay-Joiies (1958).

P e n d u la r

C ap ilar

F u n icu lar

G o tic u lar

Fig u r a 2.35. Distribucin de las pelculas mviles de agua entre las partculas.

E sto s pun to s de unin h m ed o s son estru ctu ras tem p o rales en el g ra


nulado hm edo, ya que ste ser p osteriorm ente secado. Sin em bargo, cons-

12 0

PARTE I: Fo r m a s

f a r m a c u t ic a s

titiiyeii la base de los puentes slidos form ados por los aglutinantes preseri^"
tes o por los m ateriales que se disuelven en el lquido de granulacin.
...- Puentes slidos. Pueden form arse por fusin parciaJ de algn com ponente,
endurecim iento o coosolidacin de los aglutinantes o bien por-la cristaliza-cin de sustancias disueltas en el lquido de granulacin. El segundo meca-"
nism o es el ms frecuente cuando se incluye un aglutinante en el solvente
de humectacin, ya que al proceder al secado, y una vez form ados los p u en
tes lquidos m encionandos anteriorm ente, el aglutinante se endurece o cris
taliza form ando puentes slidos que unen las partculas. Por o tra p arte, el
solvente usado para granular puede disolver parcialm ente algunos com po
n entes de la form ulacin, que, cuando se procede al secado, da lugar a su
cristalizacin, contribuyendo tam bin a la unin entre partculas. U n ejem
plo ilustrativo de esta situacin es la adicin de sacarosa en seco y la p o ste
rio r hum ectacin de la mezcla con agua.
El tam ao de los cristales que form an los puentes slidos est influen
ciado por la velocidad de secado del granulado. E n este sentido, es im p o r
ta n te p rocurar que el principio activo no se disuelva en el lq u id o de g ra
nulacin y luego recristalice, pues, si el tam ao de los cristales form ados es
m ayor que el que presentaba el frm aco en su incorporacin inicia! a la fo r
m ulacin, se puede modificar su velocidad de disolucin.,
Fuerzas atractivas entre partculas slidas. Existen dos tipos de fuerzas atrac
tivas entre partculas que pueden actuar en ausencia de puentes lquidos y
slidos form ados por los aglutinantes: las fuerzas electrostticas, las cuales
contribuyen de form a im portante eo la integridad del granulado final, y las
fuerzas de Van der Waals, que son aproxim adam ente cuatro veces ms fuer
tes que las prim eras y responsables de la cohesin en los granulados o b te
nidos p o r va seca. L a m agnitud de estas fuerzas se increm enta cuando la
distancia entre superficies adyacentes disminuye, lo cual se consigue m edian
te la com pactacin o presin aplicada en este tipo de granulacin.

E ) M ecanism os de form acin de granulados y pellets


L a form acin y crecim iento de grnulos y pellets puede ocurrir de d iferen tes
form as, dependiendo del tipo de equipo utilizado y el procedim iento selecciona
do. Los principales m ecanismos propuestos p ara su form acin son la nucleacin,
la coalescencia, el recubrim iento y la transferencia p o r abrasin.
L a nucleacin se produce com o consecuencia del contacto o ad h esi n e n tre
p artcu las, debido a la form acin de p uentes lquidos, lo cual lleva a fo rm a r un
ncleo aire-lquido-slido.
La coalescencia es un m ecanism o de crecim iento de los-m deos p ara fo rm ar
partculas de m ayor tam ao, consecuencia de la colisin aleatoria de los mismos.
P ara ello, se precisa un ligero exceso de hum edad superficial.

C APrruL(3 2 : Fo r m a s

s l id a s o r a l e s

121

El recubrim ienio se consigue m ediante la, adicin sucesiva de m aterial seco o


hm edo sobre los ncleos )/a formados. En general, la velocidad de crecim iento es
lenta.
El aum ento del tam ao del granulado o de los pellets m ediante trasferencia por
abrasin consiste en el intercam bio de m aterial de unas partculas a otras, al azar,
sin ninguna preferencia. L.a figura 2.36 representa.,, de form a esquem tica, los d ife
rentes m ecanism os de formaciD y crecimiento de partculas de granulado y pellets.
N u cle aci n

R e c u b rim ie n to

Figura 2.36. Mecanismos de formacin y crecimiento del gronulado y los pellets.

F) Control de granulados y pellets


El granulado y los pellets, como caso p articular de aqul, deb en ser som etidos
a una serie de ensayos cuya finalidad es com probar cjue re n e n las caractersticas
ad ecuadas p ara su p o ste rio r com presin. E n tre las p ro p ied ad es que d e b e n co n
trolarse, adem s de la uniform idad en el contenido en principio activo, cabe des
ta ca r la fo rm a y el tam a o , la densidad, la p o ro sid ad , la d u rez a y friab ilid ad , la
capacidad de flujo, el contenido en hum edad y la capacidad de com presin.
E l tam ao de las partculas del granulado y su d istribucin p u ed en d e te rm i
n arse p o r diferentes m todos, el m s utilizado de los cuales es la tam izacin con
equipos de tam ices vibratorios o en los que el granulado es im pulsado p o r la fu er
za del aire. D eb e prestarse atencin a las condiciones d e la tam izacin, ya que p u e
d en requerirse condiciones especiales para algunos pro d u cto s debido a su friabili
dad, electricidad esttica, etc.
E l tam ao de las partculas del granulado debe ser hom ogneo, de m anera que
su dispersin sea los m s pequea posible y est com prendida en unos m rgenes
relativam ente estrechos. La proporcin de finos, que g en eralm en te estn coiisti-

122

Pa r t e I: F o r m a s

f a r m a c u t ic a s

luidos p o r partculas de tam ao inferior a 100 irn, tiene gran im portancia debido
a su influencia negativa sobre las propiedades de flujo, ;iimqiie en los g ranulados
p ara com presin interesa que exista una cierta proporcin de finos p a ra asegurar
un llenado ms hom ogneo de la matriz. E n cualquier caso, el tam ao de las p a r
tculas suele presentar una distribucin logaritm o-norm al, aun q u e p u ed e n apslicarse otro tipo de funciones de distribucin. .
La fo rm a es otra caracterstica esencial de las partculas del granulado, en espC'ciai cuando van a destinarse a la com presin, debido a su influencia so b re d ife
rentes propiedades del granulado, particularm ente su capacidad de flujo. In teresa
que las partculas tengan una form a regular y hom ognea, hab itu alm en te re d o n
d ea d a o alargada,'que p u ed en com probarse a sim ple vista o bien, m ed ian te eq u i
pos pticos adecuados.
La densidad aparente de un granulado se define como la relacin existente entre
una cantidad determ inada del mismo y el volumen aparente que ocupa dicha canti
dad. El volumen de! granulado viene determ inado, fundam entalm ente, p o r el tam a
o, form a y textura de las partculas, las pelculas cjue las rodean (gases) y la p resen
cia de cargas electrostticas. Con el tiem po, y debido a las vibraciones a qu e se ve
sometido durante su procesado y transporte, el volumen puede modificarse significa
tivam ente; po r ello, debe realizarse una prueba que determ ine la relacin en tre los
volm enes del granulado aireado y vibrado, con objeto de prevenir modificaciones
im portantes en el volumen, lo que reviste especial im portancia en el m o m en to de
seleccionar la capacidad de la m atriz que debe ser llenada para la com presin.
L a figura 2.37 m uestra un dispositivo m ecnico, denom inado volum eiirnetro
de asentam iento, que se utiliza p ara m edir el cam bio de volum en que ex p erim en
ta el g ran u lad o cuando dism inuyen los espacios vacos y se p ro d u ce su a s e n ta
m iento. P ara ello, se som ete el granulado contenido en la p ro b eta g rad u ad a a una
vibracinm ecnica por m edio de un m o to r que ro ta a velocidad co nstante, hasta
conseguir que el volumen se m antenga sin cambios. La densidad del g ran u lad o se
increm enta desde un valor inicial (Do: densidad del granulado vertido o aireado)
hasta un valor final (Df: densidad del granulado vibrado o consolidado).
___ r z n __

------ V o lu m e n inicia]
------ V o lu m e n fina)
- P ro b e ta g ra d u a d a
S o p o rte d e la p ro b e ta

* rb o l d e levas

Figura. 2.37. Esquema de un volumenmetro de asentamiento.

C a p t u l o 2 : F o r m a s

s l id a s o r a l e s

123

La relacin D f/D o, conocida como ndice de H ausnei; est relacionada con la


friccin iiiterparticular y, com o tal, puede utilizarse para predecir las propiedades
de flujo del granulado, habindose dem ostrando que cuando la friccin in teip articiilar es baja, com o por ejem plo en los graiiolados esfricos de tam ao m edio, la
relacin es prxim a a 1,2, m ientras que cuando ios grnulos son de m enor ta m a
o, ms cohesivos y, por tanto, con m enor flujo, el ndice de H ausiier presenta valo
res m ayores de 1,6. O tro ndice Cjoe expresa la capacidad de asentam iento es el p ro
puesto po r C arr (Ic), estrecham ente relacionado tam bin con la capacidad de flujo
del granulado, y definido m ediante la siguiente relacin:
D.,... II,
4 = ^ .i
iix lO O
ijf

[2,3]

La porosidad es un parm etro estructural de grao im portancia, ja. que co n d i


ciona la velocidad y m agnitud de la dispersin de los grnulos en un m edio acu o
so y, po r tanto, influye en la velocidad de disolucin. A dem s, condiciona otras p ro
p ie d ad es rela cio n a d as con la fra g m en tac i n y la in te g rid a d del g ran u lad o . La
porosidad se define como la proporcin de volum en ocupado p o r espacios vacos
del granulado y se expresa en porcentaje;

...
Volumen de los poros
Porosidad = - .......... -............ x 100
Volumen aparente

2.4

P uede determ inarse con un porosm etro de inercurio, en cuyo caso d eb e co n


siderarse que la presin ejercida y las dim ensiones de los poros condicionarn la
m ayor o m enor p enetracin del m ercurio en ios mism os. T am bin puede recurrirse a la adsorcin de un gas neutro (nitrgeno, argn, etc.), determ inndose la can
tidad de gas necesaria p ara form ar una capa m o nom o lecu lar uniform e so b re las
partculas.
R especto a la resistencia a la rotura del granulado, es necesario que las p a rt
culas del m ismo sean suficientem ente resistentes p ara m an ten er su integridad y no
rev ertir al estado de polvo duran te las o peraciones sucesivas de m anipulacin y
tran sporte ciue va a experim entar hasta su transform acin en com prim ido.
Se p u ed en hacer m edidas directas de resistencia a la fractura m ediante p ru e
bas de com presin, im pacto, abrasin, atriccin e incluso disolucin. La velocidad
y el m todo de aplicacin de la fuerza deb en estar estrecham ente controlados. N o
obstante, a m enos que las partculas del granulado p resen ten u n a form a sim ilar y
un estrecho m argen de tam ao, se o b te n d r una gran dispersin en los valores de
resistencia a la fractura.
La friabilidad del granulado puede determ inarse p o r agitacin de una m uestra
del m ism o du ran te un tiem po determ inado, en u n envase cerrado, seguido de un
nuevo control de su granulom etra p o r tam izacin. E ste test p ro p o rcio n a im p o r

124

Pa r t e h F o r m a s

f a r m a c u t ic a s

ta n te inform acin sobre el tipo de m ezclador que p o d r ser utilizado p o ste rio r
m ente para la adicin de los lubricantes ii otros com ponentes, en la etapa previa a
la com presin.
El ngulo de reposo (j) constituye, ju n to con la densidad, una de las m edidas
ms habituales para c o n o c e rla capactiad de flu jo del graniiiado yje d eterm in a
m idiendo el ngulo de la pendiente form ada ):K)r la generatriz del cono que se p ro
duce cuando se vierte librem ente el granulado. l.,a figura 2.38 presenta algunas de
las form as ms comunes de caracterizar este parm etro.

Figura 2.38. Forma.s de deteminar el ngulo de reposo.

(r^uaoto ms aplanado sea el cono, es decir, cuanto m enor sea el ngulo que for
m a su generatriz con la horizontal, tanto m ejores sern las p ropiedades fluentes
del granulado. E l ngulo de vertido se obtiene a p artir de la siguiente expresin;
tgV:= h/r

[2.5]

d o n d e h es la altura del cono form ad o p o r el g ran u lad o (valor m edio de varias


medidas), y r, el radio de la base del cono. El flujo libre del granulado no slo depen
de de la fuerza gravitacional a que est som etido, sino que tam bin influyen sobre
l las fuerzas derivadas de la friccin interparticular, p o r lo que existe un a estre
cha relacin entre ngulo de reposo, flujo y form a de la partcula. E n general, se
establece que los granulados con un ngulo de vertido m enor de 30 fluyen fcil
m ente; si el ngulo de vertido est com prendido en tre 30 y 50 el flujo es difcil, y
si el ngulo es m ayor de 50 no hay flujo libre. L a figura 2.39 representa la relacin
entre el ndice de Carr, definido previam ente en funcin de las densidades del gra
nulado vertido y vibrado, y el ngulo de reposo, los cuales reflejan la capacidad de
flujo de un lecho de partculas.

C a p t u l o 2 ; F o r m a s

s l id a s o r a l e s

125

n g u lo d e K poso

Figura 2.39. Relacin entre el ndice de Ccirr y el ngulo de rep0.50 para diferentes comporta
miento.'; reolgicos de los lecho.'! de partculas.

'En cuanto al contenido en hum edad, la hum edad residual del granulado tiene
im portancia, fuedam en talm en te p o r su influencia sobre las caractersticas d e flu
jo, com presin y consolidacin del granulado. A dem s, tam bin pu ed e afectar sig
nificativamente la estabilidad qumica de algunos frmacos. La prdida del solvente
p o r sequedad se determ ina m ediante m todos gravim tricos; la form a m s rpida
y frecuente es a utilizacin de una balanza de plato que lleva incorporada una fu en
te de rayos infrarrojos p ara proceder al secado de la m uestra. Si se requieren m edi
das ms exactas, se puede recurrir a la tcnica de Karl-Fisher.
La determ inacin de la capacidad de. com presin tiene com o objeto conocer si
el granulado obtenido es apto p ara ser com prim ido. U n a vez som etido a d iferen
tes fuerzas de com presin, el granulado puede experim entar deform acin elstica
(recupera el volum en inicial cuando cesa la presin que lo deform a) plstica (cfueda deform ado cuando cesa la p resin que lo com prim e). Si b ien es cierto q u e el
m aterial que va a com prim irse debe ser fundam entalm ente plstico, es decir, con
capacidad de deform acin p erm anente, tam bin pued e p rese n tar un cierto grado
de fragm entabilidad y no debe ten er capacidad para adherirse a los punzones em
pleados para som eter el granulado a la fuerza de com presin (sto se evita m edian
te la adicin de lubricantes).
Las propiedades de compresin del granulado, es decir, la elasticidad, plasticidad,
fragmentabilidad y capacidad p ara adherirse a los punzones, se determ inan m edian
te la formacin de comprimidos, utilizando diferentes tiempos de aplicacin de la fuer
za y de mezclado con el lubrificante. L a interpretacin de los resultados obtenidos,
midiendo la dureza o resistencia a la fractura de los diferentes com primidos obteni
dos, permite establecer las caractersticas de com presin del granulado.

126

Pa r t e l: F o r m a s f a r m a c u t ic a s

2 .2 .8 . Compresin

U na vez obtenido el granulado y com probado, m ediante los c,ontroIes citados,


que ste responde a las caractersticas deseadas, se pro ced e a realizar, por medio
de m quinas de cornprioiir, el proceso de com presin p ro p iam en te dicho.

A ) MAquinas de com prim ir


U n a m cp in a de com prim ir consta de u n a serie de elem entos fundam entales:
punzones, m atriz y sistem a de distribucin de! polvo o granulado.
Los p u n zo n e s son los elem entos m ediante los cuales se va a aplicar la fuerza
axial sobre el granulado. Son piezas m etlicas, en g eneral d e acero inoxidable y
h ab itu alm eo te de form a cilindrica. Su superficie p u ed e ser p lan a o, en m ayor o
m en o r grado, cncava, lo que da lugar a diferentes form as de com prim idos (figu
ra 2.40). Los punzones pueden ten er im presiones en sus caras p ara p roducir com
prim idos que lleven m arcadas ranuras o un determ in ad o logotipo.

P la n o

fZZ1

E s t n d a r

P ro fu n d o

\
h

..y
B o rd e
a f a c e ta d o

C p su la

E s fe ra

"X.

Figura 2.40. Punzones con caras de diferentes formas y comprimidos resultantes.

CAPTUt,0 2: FORAMS s lid a s ORALES

12 7

La matriz est constituida po r una pieza m etlica perfo rad a con uno o varios
orificios (se45ii se vayan a utilizar punzones simples o m itipies), de seccin, generam ente circular, aunque, al igual que los punzones, pu ed e ad o p tar diversas formas geom tricas para adaptarse a aqullos.
El sistema de alm entacin est constituido por una tolva en la que se iotrodirce el granulado o polvo y, ocasionalinerite, por un dispositivo p ara facilitar el lle
nado hom ogneo de la m atriz, lo que perm ite, en m uchas ocasiones, recurrir a la
com presin directa.
El proceso de com presin, ilustrado en la figura 2.41, puede considerarse divi
dido en tres etapas:
....Primera fase. Descenso del punzn inferior dentro de la matriz, lo que da lugar
a una cavidad en la que el polvo o granulado fluir por gravedad. La profun
didad a la que se sita el punzn inferior en la matriz determ inar el volumen
de la cmara de com presin y, en consecuencia, el peso del comprimido.
Segunda fase. Aplicacin de la fuerza por descenso del punzn superior ni
cam ente o por accin sim ultnea de am bos punzones, ejerciendo sobre las
partculas la presin necesaria para form ar un com prim ido consolidado.
Tercera fase. A scenso de! punzn superior, al tiem p o q u e sube el p unzn
inferior hasta alcanzar el tope de la m atriz, y eyeccin del com prim ido.

t r b

Figura 2.41. Etapas del proceso de compresin. M: matriz; G: granulado; P: punzn inferior; Ps:
punzn superior.

Existen numerosos modelos de mquinas de comprimir, pero todas ellas respon


den a dos tipos bien definidos: excntricas, o de tolva mvil, y rotativas, o de tolva fija.
Las mquinas de com prim ir excntricas poseen una nica m atriz y dos p u n zo
nes, superior e inferior, aunque stos p u ed en ser m ltiples. L a m atriz perm anece
fija, siendo mvil la tolva de alim entacin, la cual se desliza hacia adelante y hacia
atrs sobre la matriz, encargndose del llenado continuo de la mism a. El proceso
de com presin se realiza de la form a que se ilustra en la figura 2.42.

128

Par t e I: F o r m a s

f a r m a c u t ic a s

Punzn
su p e rio r

'm
...Ji
N PiHi/n
'

u i M io r

Fig u r a 2.42. Formacin de un comprimido en una mquina de comprimir excntrica.

P ara regular el peso del com prim ido, debe ajustarse el volum en de la cm ara
de com presin, fijando la posicin del punzn inferior. L a d u reza del com prim ido
se ajusta regulando el recorrido del punzn superior, de m an era que cuanto ms
desciende ste m ayor ser la dureza del com prim ido obtenido.
E l rendim iento de este tipo de m quina se sita en tre 150 y 200 com prim idos
po r minuto, de m anera que su uso queda limitado a producciones eo pequea esca
la. E l hecho de ser de tolva mvil facilita el desm oronam iento del granulado, p ro
duciendo gran cantidad de polvo, lo que constituye otro inconveniente de este equi
po. A dem s, al producirse la com presin por impacto enrgico del punzn superior,
no se elimina con facilidad el aire interpuesto entre las partculas, lo que puede ori
ginar com prim idos defectuosos. P resentan la ventaja de ser capaces de desarro llar
altas presiones (3-50 Ton/cm^-) p o r lo que constituyen el sistem a ideal p ara la p ro
duccin de com prim idos de gran tam ao.
Las m quinas de com prim ir rotativas, a diferencia de las excntricas, p rese n
tan el sistem a de alim entacin o tolva fijo, m ientras que la m atriz es mvil. D ispo
n en de una platina horizontal cilindrica y giratoria en la qu e se alojan las m atrices
y sus correspondientes punzones inferiores. Sobre ella, se sita un tam b o r que gira
a igual velocidad, donde se encuentran los punzones superiores. A cada m atriz le
corresp o n d e un pu n z n inferior y otro superior. A l g irar la p latina, las m atrices
pasan sucesivam ente bajo el sistema de llenado. La com presin tiene lugar a m edi
d a que los punzones superiores e inferiores pasan entre un p a r de rodillos q u e les
im prim en a am bos la m isma presin, con lo que la m asa resulta com prim ida sim
tricam ente por am bas caras. E l ajuste de la dureza se realiza, p o r tan to , regulando
la separacin entre los dos rodillos. E l hecho de que la presin se aplique p ro g re
sivam ente facilita la salida del aire ocluido en el granulado. La figura 2.43 m uestra
esquem ticam ente la form a en que acta una m qum a de com prim ir rotativa.
La fuerza m xim a de com presin de estas m quinas es muy diversa; en g en e
ral, oscila en tre 4 y 10 Ton/cm^. Su rendim iento est condicionado p o r u n a serie
de factores, com o el nm ero de m atrices, la velocidad de giro de la platina, el tipo
de punzones (sim ples o m ltiples) y el nm ero de ciclos d e llenado y com presin
p o r giro. E n cualquier caso, proporcionan rendim ientos m ucho ms elevados que

C a p t u i .0 2 : F o r m a s

s l id a s o r a l e s

129

los conseguidos con las m quinas excntricas; en m odelos especiales, s; alcanza


ia cifra de un miliii de com prim idos por hora, lo que hace que ste sea el ec|iii"
po de eleccin de tas industrias farm acuticas que elabo ran com prim idos a g ran
escala.
Tam bin se han desarrollado modelos de mquinas de compririiir rotativas para
p ro d u cir com prim idos de capas mltiples; en ellas se llenan, las m atrices con dis
tin to s g ran u lad o s en capas sucesivas, cada una de los cuales re c ib e un a p recom presin despus del llenarJo, de modo que la granulacin se com pacta ue poco
y se m antiene una superficie de separacin bien definida entre cada capa.

T olva

Fig u r a 2.43. Formacin de un comprimido en una mquina de c o m p rim ir rotativa.

D espus de la compresin, debe eliminarse el polvo fino que suele quedar adhe
rido a los com primidos. P ara ello, se han diseados diversos dispositivos que su e
len consistir en un tamiz vibratorio com binado con extractores a vaco.

B) Instrum entalizacin de las mquinas de com prim ir


La investigacin del proceso de com presin se inici en 1959, cuando Higuchi
introdujo las mquinas de comprimir instrum entadas, cjue hacen posible la m edi
da exacta, por diferentes m todos elctricos, de las fuerzas que iritervierien en el
proceso. L a posterior introduccin de los transductores piezoelctricos p erm ite,
adems, determ inar la posicin de los punzones en cada momento. Las seales em i
tidas p o r estos transductores son enviadas a un osciloscopio y regi.stradas grfica
m ente. La figura 2.44 presenta un trazado tpico de la evolucin de la fuerza y des-

130

PARTE I: Fo r m a s

f a r m a c u t ic a s

plazaiiiierito de los punzones diiran,te el proceso com pleto de compresin, (perfil o


ciclo de com presin) en una m,qiiiiia de com prim ir excntrica.

Figura 2.44. Representacin de la fuerza y desplazamiento de los punzones durante el proceso


de compresin en una mquina de comprimir excntrica.

Los perfiles de com presin, registrados grficaniente, p erm iten evaluar la efi
cacia de los agentes antifriceiD m ediante la relacin entre la fuerza so p o rtad a por
el punzn inferior y la ejercida por el superior. Asimismo, estos perfiles pueden ser
utilizados p ara evaluar la eficacia de los aglutinantes m ediante la relacin entre la
densidad del com prim ido (D) y la fuerza ejercida (FJ, de acuerdo con la ecuacin
propuesta p o r H eckel:
In 1/(1 - D) = /cP + A

[2.6]

E n esta frmula Je y A son valores constantes; I) se obtiene a partir del peso y las
dim ensiones del com prim ido, y I del perfil de com presin (figura 2.44). E sta rela
cin, ms am pliam ente discutida en el tem a correspondiente a la fsica de la com
presin, perm ite, adems, distinguir las sustancias que consolidan por fragm entacin
de aquellas que lo hacen por deformacin, as como valorar el grado de plasticidad.
D el perfil de com presin tam b in se p u ed en deriv ar las curvas fuerza-desplazam iento en las que se rep rese n ta la fuerza fren te a la co rresp o n d ien te posi
cin del punzn, cuya rea es equivalente al trabajo consum ido d u ran te el p ro ce
so de com presin.

C a p t u l o 2 : Fo r m a s

s ij d a s

o R A U fs

131

(Z) Fundam ento de la compresin


C uando la fuerza de los punzones se aplica al conjunto de las partculas aloja
das eii el interior de la m atriz para form ar el com prim ido (figura 2.45a), se p ro d u
cirn, de; form a seciiencial o solapada, los eventos recogidos en la figura 2.45;
.. . Reordenamiento o empaquetamiento de las partculas para formar un a estruc
tura menos porosa, debido al deslizamiento y acoplamiento de unas con otras.
A unque la fuerza requerida en esta etapa es baja, habitualrnente estar aso
ciada con una fragm.entacin parcial de las partculas, por efecto del desgaste
de las superficies rugosas al entrar en contacto unas con otras (figura 2.45b).
.- D eform acin de las partculas, como consecuencia del increm ento de la fuer
za aplicada, que ir acom paada, en la m ayora de los casos, de frag m en ta
cin (figura 2.45c y d). El que predom ine uno u otro efecto d ep en d e de las
propiedades de las partculas, pero, en cualquier caso, el resultado ser un
descenso en la porosidad y un aum ento en el contacto interparticular.
D e esta ltima fase depende la consistencia final del agregado o com prim ido,
influenciada, en gran m edida, por la superficie de contacto y la distancia in te rp a r
ticular conseguidas. La deform acin inicial es, fundam entalm ente, elstica, pero
con el increm ento de la fuerza se llega a sobrepasar el lmite elstico, p ro d u ci n
dose la deform acin plstica. No obstante, el que predom ine un tipo de d efo rm a
cin u otro depende del tipo de m aterial que se com prime. I3n esta etap a la e n e r
ga de com presin se consume por la friccin con las paredes de la m atriz y p o r el
trabajo de deformacin.

a.

::

Figu r a

2.45.

Fases de la co n s o lid a c i n d e un c o m p rim id o .

Si la deform acin ha sido fundam entalm ente plstica, la retira d a de la fuerza


de com presin no producir cambios significativos en el volumen del com prim ido,

'13 2

^ R T E I: F o r m a s B '\ r m a c u t c a s

ya que las uniones iiiterparticiilares no se rom pern. Sin em bargo, si la d efo rm a


cin predom ioaiite es la elstica, las partculas tienden a revertir a su form a inicial,
reducindose el rea de contacto inerparticiilar y, n. consecuericia, la consistencia
del com prim ido (figura 2.46).
Lgicam.ente, eii la elaboracicSri de com prim idos, es preferible que predom ine
la defom iacin plstica, que puede ser inducida, en caso de ser oecesario, median,te la adicin de agiutiriantes.

R e t i r a d a d e ia
fu erza de
c o m p re s i n

D e f o r m a c i n e l s lic a ;

D e f o r m a c i n p l s tic a :

- L a s p a rtc u la s

- L a s p a rtc u la s

r e c u p e r a n s u f o rm a in ic ia !
- P e r d id a d e c o h e s i n

p e rm a n e c e a d e fo rm a d a s
- M a n t i e n e la c o h e s i n

Figura 2 .4 6 . Plasticidad y elasticidad en una masa de partculas.

L a distribucin de las fuerzas transm itidas p o r los punzones al lecho de p a rt


culas, investigada por Train (1957), no es hom ognea debido, fu n d am entalm ente,
a la prd id a por rozam iento in terparticular con las paredes de la matriz. L a figura
2.47 rep resen ta los contornos de nivel de presin y de densidad dentro de un com
prim ido ob ten id o en una m quina de com prim ir excntrica, p o n ien d o de m an i
fiesto las citadas diferencias. C onsiderando que el tipo de deform acin, elstica o
p lstica, d ep e n d e, en p arte , de la p resin a q u e son som etidas las p artcu la s, el
hecho de q u e sta no se d istribuya u n ifo rm em en te d ar lugar a la existen cia de
zonas m enos consistentes en ia estructura del com prim ido, por las que, si la fu er
za ejercida no ha sido suficiente, tender a rom perse o laminarse, debido a la recu
p eracin elstica. A dem s, el aire que quede ocluido entre las partculas te n d e r
a situarse en las zonas de m enor densidad, contribuyendo tam bin a la lam inacin
o capping po r dichas zonas.
A u n q u e ei tipo de deform acin p redom inante sea la plstica, siem pre existir
un cierto grado de deform acin elstica, de form a que cuando los punzones dejan
de ejerce r presi n sobre el com prim ido, ste sufre una cierta d ilataci n , c o n se
cuencia de la m ayor o m enor recup eraci n elstica. As, al ser ey ectado el com-

C a p t u l o 2 ; F o r a n a s

s ij d a s o r a i .es

133

priniido fuera de la matriz, se ver som etido, al te n er que atravesar u n espacio con
un d im etro ligeram ente inferior al suyo, a tensiones o esfuerzos qu e pueden ven
cer a las uniones interparticu.lares por sus puntos ms dbiles (figura 2.48).

D e n sid a d (g /c ii)

Figura 2,47. Contornos de presin y densidad en un comprimido.

R elajacin radia!

Relajacin
lo ngitudin al

F ig u r a

2.48. Recuperacin elstica de un comprimido durante b eyeccin de la matriz. La dilata


cin del comprimido se ha sobreestimado con fines ilustrativos.

D ) Problem as en la compresin
E l cuadro 2.8 recoge, de forma esquem tica, algunos problem as tcnicos qu e
se p resentan durante la elaboracin de com prim idos y sus causas m s frecuentes,
m ien tras que la figura 2.49 m uestra el aspecto de com prim idos con defectos d e
lam inacin o capping, que son los ms habituales en la elaboracin de esta form a
farm acutica.

13 4

l RTi; I; Fo r m a s

f a r m a c u t ic a s

CUADRO 2,8
Algunos defectos de los comprimidos y sus posibles causas
POSIBLES CAUSAS

PROBLEMA

Grcinulos demasiado secos

laminacin o capping

Presin deinasiado buja


G rnulos

yoIuminosos

Matrices desgastadas
Insuficiente aglutinante
V ebcidad de compresin demasiado rpida
Adherencia a los

Grnuios demasiado hmedos

punzones o picking

Punzones daodos o insuficientemente pulidos


Humedad relativa elevada
Presin demasiado baja

Escasa dureza

Insuficiente aglutinante
Presin demasiado alta

lenta disgregacin

Insuficiente disgregante
Insuiciente lubricante

Inexactitud de dosis

Granulos demasiado gruesos


Segregacin de los grnulos

...
(a)

(b )

(c )

2.49. Ilustracin de los problemas de laminacin o capping: a) comprimido decapado,


(b) laminado y (c) formacin de un decapado en la eyeccin por problemas de baja densidad.

RGURA

A dem s de los problem as tcnicos ya sealados, en la p rep araci n de com pri


midos, el personal responsable de la form ulacin tambin debe conocer la influen-

a p t u l o

2 : Fo r m a s

s l id a s o r a l e s

135

cia que los com ponentes y los m todos de preparacin podran tener sobre la disponibiliclaxl de los com ponentes activos y, en defm itiva, sobre la eficacia te ra p u
tica de la form a farmacutica.

2 .2 .9 . Acondicionamiento

A u n q u e an se siguen utilizando tubos o frascos de vidrio, m etal o p lstico


p ara el acondicionam iento de los com prim idos, la tendencia actual es su envasa
do u nitario entre dos bandas, habitualm ente de plstico, adecuadam ente m o ld e
ado, y alum inio, cerradas por term osoldadura, form ao d o un a am polla o blister.
Esta forma de presentacin permite una identificacin ms fcil del comprimido
y su p ro tec ci n individualizada frente a agentes extern o s com o la h u m ed ad , la
luz, etc.

2 .2 .1 0 . Controles

U n a vez que se obtienen los com prim idos, las variaciones entre ellos, d en tro
de un mismo lote y entre lotes, se reducen al mnimo, introduciendo controles apro
piados durante el procesado y observando las prcticas de buena fabricacin (GM P).
E l reco n o cim ien to del inters que tien e la validacin de equipos y procesos ha
increm entado significativamente la reproductibilidad de las formulaciones. P or tan
to, la produccin a gran escala de un com prim ido satisfactorio exige una ev alu a
cin continua de las m aterias prim as, instalaciones, personal, procesos y equipos,
envasado y controles, durante y despus de la preparacin, con objeto de g aran ti
zar la calidad del producto final.
Los controles, que habitualm ente se realizan sobre m uestras tom adas al azar
de lotes de comprimidos term inados, son m ltiples y de diferente naturaleza, inclu
yendo caractersticas fsicas, qumicas e indicadores de las propiedades biofarm acuticas (cuadro 2.9). Estos ensayos d eb en tam bin repetirse tras la conservacin
de los com prim idos en diferentes condiciones de tem peratura, hum edad, ilum ina
cin, etc., con objeto de conocer su estabilidad a largo plazo y p o d er establecer su
tiem po de caducidad.
I^as especificaciones y procedim ientos para m edir algunos de los p arm etro s
incluidos en el cuadro 2.9 se encu en tran recogidos, con carcter oficial, en d ife
ren tes farm acopeas y son revisados en num erosos libros de texto. E n cuanto a los
ensayos, no existe un criterio unnime a nivel internacional, tanto en lo que se refie
re a norm as com o a los procedim ientos p ara verificarlas.

13

PARTE I: Fo r m a s

f a r m a c u t ic a s

CUADRO 2.9
C ontroles re a liza d o s sobre e l c o m p rim id o ie rrn in a d o
CARACTERISTICAS
Organolpticas

PARMETRO
Aspecto
0 !o r
fextu'a
Sabor

Geomtricas

Forma y marcas

Mecnicas

Resistencia a la fractura

Qumicas

Principio activo

Dimensiones

Resistencia mecnica (friabilidad)

Productos de degradacin
Contaminantes
Humedad
Esfabiiidad

Principio acfvo
Coor
Frente a la humedod, Juz y color

Posoigicas

U niformidad de peso
U niformidad de contenido

Indicadores biofarmacuticos

Tiempo de disgregacin
Velocidad de disolucin

La eficacia y seguridad del tratam iento constituyen el objetivo final de un m edi


cam ento; p ara asegurar am bas, es preciso que ste se m antenga ntegro h asta ser
consum ido po r el paciente, y que p rese n te unas buen as caractersticas de d isgre
gacin y disolucin. P or ello, se describen a continuacin los ensayos que se llevan
a cabo p ara evaluar la calidad de los com prim idos en estos dos aspectos.

A ) Resistencia mecnica
D u ra n te el tran sporte, acondicionam iento, em b alad o y m anipulacin de los
com prim idos por parte del paciente stos estn som etidos a tensiones m ecnicas
que p u eden suponer un deterioro de su estructura. P ara evaluar la resistencia, los
com prim idos se som eten a u n a serie de controles, e n tre los que d estaca la resis
tencia a la presin y a la abrasin.
P ara com probar la resistencia de los com prim idos a la presin se ejerce sobre
ellos una fuerza diam etral m ediante d iferen tes dispositivos den o m in ad o s d u r m etros, po r ejem plo los de M onsanto (figura 2.50), Stxong-Cobb, Pfizer, E rw eka,

C a p t u l o 2 : F o r m a s

s l id a s o r a l e s

137

etc., accionados m anual o electrnicamente. Todos ellos d eterm inan la fuerza nece
saria para producir la ruptura del comprimido, que debe estar en proporcin direc
ta con su peso. Se ha dem ostrado que la resistencia a la fractura (p) est condicio
nada en parte por ia velocidad a la cual se aplica la fuerza del diirm ctro. Por ello
es preferi3le .ti.!izar para su m edida dispositivos mecnicos o electrom ecnicos, en
lugar de los m anuales, con objeto de conseguir uiia m ejor reproductibilidad de los
resultados.

Figura 2.50. Esquema del durmetro de Monsanto.

Es poco p robable que un com prim ido se vea som etid o a fuerzas d e co m p re
sin lo suficientem ente gran.des como para rom perlo; sin em bargo, experim entar
continuos m ovim ientos durante su recubrim iento, envasado o tran sp o rte, ios cua
les p ueden provocar un desgaste de la superficie, elim inando partculas pequeas.
P ara evaluar la resistencia del com prim ido a la abrasi n (friab ilid ad ), se utiliza
generalm ente el denom inado friabilm etro de R o ch e (figura 2.51), constituido
por un cilindro de plstico que lleva en su interior u n a paleta. L os com prim idos,
en un peso equivalente a 6 g, son introducidos en el cilindro, el cual es som etido a
rotacin (25 rpm /4 min); finalizada la operacin, se determ in a la p rd id a en peso
de los comprimidos. El ensayo ser considerado satisfactorio cuando la prdida de
peso es inferior o igual a 0,8%.

Figura 2.51. Esquema del friabilmetro de Roche.

13 8

PARTE I: FORAMS FARMACU'TICAS

B) U niform idad de peso y contenido


Los requerim ientos de las farm acopeas eti lo q u e se refiere a la v ariaci n de
peso se especifican corno el porcentaje de desviacin del peso medio terico de una
m uestra de com primidos. Los lm ites de toerancia. estn, asociados con unos rrirj:>;eiies preestablecidos de pesos. As, de acuerdo con Ja F arm acopea E u ro p e a, se
pesan un total de 20 comprimidos y se establece unos valores lmites de aceptacin
recogidos en el cuadro 2.10.

CUADRO 2.10
Lmites de aceptacin en la variacin de peso de comprimidos establecidos po r la Farmacopea Europea
PESO DEt

DESVIACIN MXIMA

DESVIACION M AXIM A

COMPRIMIDO

PARA 18 COMPRIMIDOS

PARA 20 COMPRIMIDOS

La uniform idad de peso no siem pre supone una uniform idad en el co aten id o
de principio activo, en especial cuando ste constituye una p arte m inoritaria de la
form ulacin. E ste aspecto ha sido analizado por A irth y cois. (1967) y aparece ilus
trad o en la figura 2.52. Cuando el com prim ido contiene aproxim adam ente el 90%
del principio activo, se establece una bu en a correlacin lineal entre peso del com
prim ido y contenido del frm aco. Sin em bargo, cuando el contenido de principio
activo es bajo, po r ejemplo, de slo un 23% del peso del com prim ido, la relacin

A)

B)

,o

O
s
o
0
>
o
O C)..
o
o
a

qO

O
P eso del com prim ido (m g)

2.52. Relacin entre peso de comprimido y contenido de frmaco. A) contenido de frma


co: 2 3 % del peso de comprimido. B) contenido de frmaco: 9 0 % del peso del comprimido.

F ig u ra

C a p t u l o 2 : Fo r m a s

s l id a s o r a l e s

139

es m ucho m enos significativa. Por ello, excepto cuando dicho contenido-sea supe
rio r al 90% , segn la U SP X X -N F XV, deb en realizarse so b re los com prim idos
ensayos que verifiquen la uniform idad de contenido en principio activo. E-ste test
exige el anlisi.s individual de 10 comprimidos, previa pulverizacin, que debern
contener el 85-11.5% de frmaco declarado. Si uno de ellos sale fuera de este m ar
gen, pero se m antiene en los lmites del 7.5-125%, el ensayo se continuar con 20
com prim idos ms, todos los cuales debern q u ed a r d en tro del intervalo de to le
rancia del 85-115% para que el lote sea aceptado. P ara algunos frm acos concre
tos, las farm.acopeas establecen lmites especficos en sus m onografas.

C) Ensayo de disgregacin
U na liberacin, efectiva del principio activo requiere u na fcil disgregacin del
com prim ido en el tracto gastrointestinal o en fluidos, d ep e n d ie n d o de la va de
adm inistracin a la que se destine. U n com prim ido que no se disgregue ad ecu a
dam ente lim itar la disolucin y absorcin del frm aco y, en consecuencia, la res
p u esta te ra p u tica no ser la esperada. D e form a general, la disgregacin, de un
com prim ido incluye las siguientes etapas (figura 2.53):

H um ectacin del comprimido.


P enetracin del disolvente en el espacio poroso.
A dsorcin de agua e liincharniento del disgregante.
R u p tu ra del com prim ido en grnulos debido al hincham iento.

Las partculas o grnulos en los que se disgrega el com prim ido, generalm ente
no son los mismos a p artir de los que se form y sern tan to ms grandes cuanto
m ayor sea el nm ero de uniones que se hayan form ado d u ran te el proceso de la
com presin, lo cual est relacionado con la m agnitud de la presin ejercida.

..... ..O

C o n d ic i n inicia!;
P o ro vaco
S u p erficie seca

B
""^Poro llen o
S uperficie h u m e c ta d a
H ncianien.to def d isgrgam e
R u p tu ra d el c o m p rim id o

Figura 2.53. Etapas del proceso de disgregacin de un comprimido.

140

Pa r t e l: Fo r m a s

f a r m a c u t ic a s

E l tiem po de disgregacin, de un com prim ido est con tro lad o p o r u n conjunto
de factores fxperimeiitales indeipeiidientes que incluyen el tipo d e aglutinante, el
uso de lubricantes hidrfobos, el tipo y cantidad de disgregante y la fuerza utiliza
da en el proceso de com presin.
L a capacidad de disgregacin es estab lecid a p o r rritodos in vitro. G en eralm.ente, el ensayo se lleva a cabo sobre seis com prim idos m iiestreados en cada lote
de fabricacin; se realiza habitualm ente en agua a 37 1C, usando dispositivos
que in co rp o ran agitacin mecnica. U no de los sistem as m s em pleados p ara los
ensayos de disgregacin adoptado por la F arm aco p ea E u ro p e a (figura 2.54) cons
ta de un cestillo con 6 tubos verticales cuyas bases estn constituidas p o r un a malla
m etlica de 2 mm de abertu ra que m antiene un m ovim iento oscilante vertical de
5-6 crn de am plitud, a una velocidad de 30 2 desplazam ientos (ascen d en te/d es
c en d en te) o ciclos p o r m inuto. E n cada tubo se coloca un com prim ido y sobre l
un disco de plstico de dimensin, y peso determ inados, cuya misin, es ejercer una
ligera p resi n que ayuda a sim ular el contacto del com p rim id o con la m ucosa e
im pide que ste flote en el m om ento del descenso del cestillo, el cual se encuentra
inm erso en u n recipiente que contiene el solvente, hab itu alm en te agua.

Fig u r a 2..54. Esquema del a p a ra to USP p a ra el c o n tro l de disgregacin.

E l ensayo se considera finalizado cuando no quedan restos consistentes de com


primido sobre la malla. El tiem po mximo de disgregacin se suele fijar en 15 m inu
tos para com prim idos ordinarios y 60 para los recubiertos. Estos lmites, no obstan
te, deben reconsiderarse para cada principio activo en funcin de su biodisponibilidad
y la velocidad deseada del efecto. Lgicamente, los ensayos de disgregacin no se apli
can a algunos tipos de comprimidos de liberacin retardada y masticables.
D ado que estos ensayos no tienen por que guardar relacin con su co m p o rta
m iento in vivo, es im portante llevarlos a cabo siem pre en las mismas condiciones

C a p t u l o 2 : F o r m a s

s l id a s o r a l e s

141

y sacar conclusiones exclusivamente com parativas entre los distintos lotes. E l cum
plim iento de este test no garantiza la eficacia clnica; sin em b arg o , su incuniplim iento hace, generalm ente, ciue no se consiga una eficacia com pleta.

D) Ensayo de disolucin
vSe ha dem ostrado que el mismo principio activo, in co rp o rad o a com prim idos
form ulados de diferente form a, y que cum plen todos ellos los req u erim ien to s de
disgregacin establecidos, no siempre presenta la misma actividad teraputica. fllo
pone de manifiesto la necesidad de realizar estudios sobre la velocidad d e disolu
cin del principio activo, proceso condicionante de su absorcin.
A unque los ensayos de disolucin son de gran im portancia en el control de com'primidos que contienen frmacos muy poco solubles, es preciso sealar c}ue, p o r s
solos, no constituyen una medida de la biodisponibilidad, que debe ser evaluada siem
pre n vivo. Si las correlaciones entre ios resultados obtenidos in vitro e in vivo son
aceptables, los ensayos de disolucin pueden considerarse buenos indicadores de la
biodisponibilidad del frmaco en la formulacin ensayada.
Se han propuesto diversos procedim ientos para llevar a cabo este ensayo, los
ms habituales de los cuales son los m todos recogidos en la U SP: m todo del cestillo y m todo de la paleta, cuyos esquem as se presentan en la figura 2.55.
A)

2 cm

Figura 2.55. Aparatos USP paro realizar ensayos de disolucin. Aj Mtodo de cesiillo. B) Mtodo
de la paleta

La composicin del fluido de disolucin p ara llevar a cabo el ensayo, ju n to con


el m todo utilizado, se especifica en cada m onografa de las farm acopeas, donde
se incluye tam bin la proporcin de frm aco que debe di.solverse en un pero d o de
tiem po determ inado. E n general, los requerim ientos de disolucin de la U SP esta-

142

Pa r t e I: F o r m a s

f a r m a c u t ic a s

l')lecen que al m enos un 75% del frmaco debe disolverse en 45 minutos. Con obje
to de reducir la variabilidad iiiteriaboratorio en los test de disolucin, la USP sugie
re el LISO de discos estn d ares de cido saliclico y p red n iso n a com o calibradores
del equipo de disolucin.

2 .2 .1 1. Comprimidos espedale.s
Se incluye dentro de esta categora a aquellos com primidos que presentan algu
n a caracterstica farm acotenica diferente de las descritas p ara los com prim idos
convencionales. Los com prim idos especiales de m ayor utilizacin (sublinguales y
bucales, m asticables, efervescentes, multicapa, vaginales, de im plantacin, de libe
racin sostenida y recubiertos) se describen a continuacin.

A ) C om prim idos sublinguales y bucales


Son com prim idos destinados a situarse bajo la lengua (sublinguales) o a m an
tenerse en la cavidad oral (bucales), donde se disuelven len tam en te lib eran d o el
principio activo para producir un efecto local o ser absorbidos a travs de la m uco
sa y ejercer un efecto sistmico. E n general, presentan p equeo tam ao y una for
m a p lan a u oval. Los com prim idos bucales d eb en disolverse con lentitud, p ara lo
cual en su form ulacin se evita la presencia de agentes disgregantes y se incorpo
ran aglutinantes enrgicos (gelatina, gom a arbiga, carboximetilcelulosa...) y lubri
cantes de accin hidrofbica, del tipo del estearato magnsico, que contribuyen a
aum entar el tiem po de disgregacin. A dem s, se utilizan fuerzas elevadas de com
presin p ara obtener comprimidos duros. Se pueden adm inistrar de esta form a h o r
m onas com o la m etiltestosterona, el citrato de oxitocina, la progesterona, antisp
ticos y antibiticos, etc.
Los com primidos sublinguales suelen contener frmacos que seran destruidos o
inactivados a su paso por el tracto gastrointestinal. E n general, estn concebidos para
que el principio activo se ceda lentam ente, de m anera que la velocidad de liberacin
sea del mismo orden de magnitud que la de absorcin para asegurar el mximo apro
vecham iento de la dosis administrada. Si la liberacin se produjera muy rpidam en
te, la mucosa no estara en situacin de absorber toda la cantidad de frmaco disuel
ta, por lo que una parte de ste sera deglutida junto con la saliva. P o r el contrario, en
ciertos casos especiales, cuando se recurre a esta forma de administracin para el tra
tam iento de situaciones urgentes, como la angina de pecho o el asma, los com prim i
dos sublinguales deben disolverse fcilmente, perm itiendo una rpida absorcin del
frmaco, por lo que para su obtencin se em plean bajas fuerzas de com presin y se
les d o ta ele una form a lenticular y de gran superficie. D e este m odo se adm inistran
frmacos tales como la nitroglicerina, el clorhidrato de isoproterenol, el sulfato de isoprenalina, el dinitrato de isosrbida, la Icetanserina, etc.

C a p t u l o 2 : F'O r m a s

s l id a s o r a l e s

143

Estos tipos de com prim idos se suelen endulzar con azcar y otros ed u lco ran
tes sintticos de m ayor actividad, arom atizndose con aceites esenciales, todo ello
con objeto de m ejorar su palatabilidad y evitar que un mal sab o r estim ule el flujo
salivar con el consiguieBle riesgo de deglucin.

B) Com prim idos masticables


Los com primidos masticables, destinados a ser fragm entados con los dientes y
posteriorm ente tragados, constituyen una alternativa en la adm inistracin de fr
macos en pacientes que plantean dificultades para deglutir los com prim idos e n te
ros. Como base diluyente se utiliza norm alm ente el manitol, ya cjue tiene una sabor
agradable (aproxim adam ente un '70% del p oder edulcorante del az.car), p ro p o r
ciona sensacin de frescor y puede enm ascarar sabores desagradables. A dem s, el
hecho de no ser higroscpico le convierte en el excipiente ideal p ara p rep arar com
prim idos m asticables que contengan frmacos sensibles a la hum edad. E l m anitol
pu ede llegar a constituir un 50% del total de la form ulacin y, en ocasiones, p u e
de sustituirse total o parcialm ente por otros edulcorantes com o el sorbitol, la lac
tosa, la dextrosa y la glucosa. Estos comprimidos suelen incorporar, asimismo, p ol
vo de cacao y otras sustancias aromticas; no rec|uieren la presencia de disgregantes,
ya que los dientes realizan la funcin de desintegracin, p ero co ntienen un a p ro
porcin relativam ente alta de aglutinantes. Se p reparan por granulacin hm eda
y utilizando fuerzas de com presin m oderadas. E ntre los frm acos presentados en
esta form a destacan los preparados vitam nicos, los anticidos, algunos a n tih e l
mnticos y antibiticos y el cido acetilsalicflico.

C) Com prim idos efervescentes


Los com prim idos efervescentes son diseados p ara conseguir una rp id a dis
persin en agua, con liberacin simultnea de dixido de carbono, previa a su adm i
nistracin. Se preparan por compresin de los com ponentes activos junto con m ez
clas de cidos orgnicos, como el ctrico o el tartrico, y un carbonato, habitualm ente
bicarbonato sdico, aunque tam bin pueden utilizarse los de potasio, calcio, m ag
nesio o Usina, con el fin de evitar el aporte de sodio. Cuando el com prim ido se pone
en contacto con agua, se inicia la reaccin qumica entre el bicarb o n ato y el cido
para form ar la sal sdica de este cido con produccin de dixido de carbono. E sta
reaccin es bastante rpida, com pletndose en u n m inuto o m enos. L a eferv es
cencia, adem s de contribuir a una rp id a disgregacin, p ro d u ce una sensacin
agradable que enm ascara el mal sabor de algunos frmacos.
Estos comprimidos pueden preparase por granulacin hm eda o seca m ediante
calor. En el prim er caso se procede a la preparacin por separado de dos granulados
que contengan los componentes cidos y bsicos, respectivamente, o bien por el m to

'1 4 4

Fa r t e !: F o r m a s

f a r m a c u t ic a s

do coiiveiiciotial, pero ernpieaiido agentes hum ectantes alcohcSlicos, com o e! etaiiol


o el isopropanol, incapaces de desencadenar la reaccin, de efervescencia. La fusin
por calor requie;re el mezxiado en seco de todos los com ponentes de la formulacin,
incorporando el cido ctrico en su form a m onoliidratada. Los polvos mezclados se
calientan para liberar el agua de cristalizacia del cido ctrico, la cual acta corno
agente gratrulante. Obviam ente, para su total disolucin, deben em plearse lubrican
tes solubles, como los polietilenglicoles. Como edulcorante de la formulacin se sue
le utilizar la sacarina, ya que el azicar es higroscpico y confiere un volum en eleva
do al comprimido. En general, se formulan com o com prim idos efervescentes
analgsicos, descongestivos, aiitihistamnicos, suplementos de potasio y anticidos.
D ado que este tipo de com prim idos es muy sensible a la h u m ed ad atm osfri
ca, deben tom arse precauciones en su acondicionam iento y envasado; se recurre,
as, a los tubos m etlicos con tapa de plstico que incorpora sustancias desecantes,
habitualrnente gel de slice, o al envasado individual en blisters de alum inio y pls
tico term osellados que garanticen la herm eticidad.
El ensayo de disgregacin, p ara este tipo de com prim idos, exige la disgrega
cin total, previa liberacin de burbujas, al cabo de cinco m inutos de situar el com
prim ido en un vaso de precip itad o q u e contenga 200 rnl de agua a 20 5 "C. La
operacin debe repetirse con seis unidades.

D ) C om prim idos rnulticapa


U n comprimido rnulticapa est constituido por diferentes granulados, dispuestos
mo sobre otro en varias capas paralelas obtenidas por precom presin; el co njun
to es som etido a una com presin final p ara dar lugar a un com prim ido estratifica
do. Se utilizan para incorporar en un rnism.o com prim ido sustancias incom patibles
fsica o qum icam ente, com o por ejem plo el clorhidrato de fen ilefrin a y el cido
ascrbico m ezclados con paracetam ol, o bien para producir form as de accin p ro
longada. P ara producir este tipo de com prim idos se req u ieren m quinas de com
prim ir especiales, ya descritas en el ap artad o 2.2.8.

E) C om prim idos vaginales


Los com prim idos vaginales estn destinados a disolverse y liberar lentam ente el
principio activo en la cavidad vaginal. Su form a suele ser ovoidea p ara facilitar su
retencin en la vagina. Eistn ideados p ara ejercer bien un a accin local so b re la
mucosa, fundam entalm ente en el tratam iento de infecciones con agentes antibacte
rianos, antifngicos, antispticos o astringentes, o bien una accin sistmica, como
en el caso de los esferoides. E n su formulacin deben utilizarse exclusivametne exci
pientes solubles, com o la glucosa y la lactosa, por ejemplo, y, p ara evitar la destruc
cin de la flora bacteriana, deben tam ponarse a un pH cido prxim o al fisiolgico.

C a p t u lo 2: F o r m a s SLIDAS ORALES

145

F) Com.primi.dos de implantacin
Los coiiiprimidos de impintacicSii estn, diseados para ser d epositados bajo
ia piel. Su objetivo es conseguir una accin prolongada (la duracin del efecto osci
la e n tre un mes y un ao); deben, pues, presen tar bajas velocidades dei disgre,gacin, y disolucin en los fluidos tisulares. E llo se consigue utilizando un a elevada
presicSii de com presin o recurriendo a la fusia conjunta del principio activo con
ciertos coadyuvantes grasos (grasas hidrogenadas o polietileiixido 6000). E n gene
ral, si es posible, se prefiere su fabricacin sin la adicin de excipientes; en el caso
de ser precisos, stos deben ser totalm ente solubles. O tros requisitos de los com
prim idos de im plantacin son un reducido tam ao (2-3 mrn de dim etro), la fabri
cacin en condiciones de asepsia y el envasado en recipientes estriles. L a ad m i
nistracin de este tipo de comprimidos debe realizarse mediante tcnicas quirrgicas
o utilizando inyectores especiales (inyector de K ern). Su utilizacin en el h o m bre
lia cado en desuso; han sido sustituidos po r otras form as de dosificacin, com o los
tubos de silieona de difusin controlada. No obstante, aunque su em pleo est prc
ticam ente restringido a la administracin de hormonas estimulantes del crecimiento
anim al, un ejem plo caracterstico del uso de este tip o de com prim idos en seres
h u m anos lo constituye el disulfiram (E sp eral R, 100 mg), utilizado en el tr a ta
m iento crnico del alcoholismo.

G) Com prim idos de liberacin controlada


Los comprimidos se pueden form ular para liberar el principio activo de man.era que se alcancen en el organismo concentraciones mantenidas, d u ran te perodos
prolongados de tiem po. Eixisten diversos tipos entre los que se incluyen los co m
p rim idos de liberacin retardada, en los que el principio activo no se libera h asta
u n tiem po despus de la adm inistracin o hasta que existan ciertas condiciones
fisiolgicas; los de accin repetida, que liberan peridicam ente u na dosis com ple
ta del frm aco en los lquidos gastrointestinales, y los de liberacin sostenida, que
lib eran de form a continua una cantidad de frm aco. Estos com prim idos p u ed e n
o b tenerse por distintos m todos. U no de los ms sim ples es ia incorporacin del
p rincipio activo en una m atriz de n atu ra lez a polim rica que fo rm e u na b a rre ra
mucilaginosa que controle la difusin del principio activo o que se erosione le n ta
m en te perm itiendo la liberacin gradual del mismo. O tra form a d e c o n tro lar la
liberacin consiste en el recubrim iento de los com prim idos con cubiertas especia
les que perm iten la cesin del frm aco p o r difusin, smosis, etc. E stos com prim i
dos req u ieren la realizacin de ensayos de disolucin adecuadam ente ad ap tad o s
que perm itan dem ostrar si la liberacin del principio activo se realiza de acuerdo
con la cintica prevista en su diseo. Este tipo de frmacos, dado su creciente in te
rs, ser revisado en detalle en otro captulo.

1 46

Pa r t e i; Fo r m a s f a r m a c u t ic a s

2.2.12. Comprimidos recubierfos


A u n q u e el recu b rim ien to de form as slidas ya era p racticad o en el antiguo
Egipto, una de las prim eras referencias escritas a las form as recul:)iertas aparece
en la literatura islmica y se debe a Rhaces (850'-923). Tal com o se conoce actual
m ente, el recubrim iento d ata de fines del siglo XV, poca en la que ya se elabora^-ban grageas . E n Francia, en el siglo XVII, este m todo se utilizaba p ara eiimaS'"
carar el sabor de algunos m edicam entos; con este fin, D erenoii revesta las pldoras
y pastillas con m etales (oro y plata); de aqu proviene el dicho castellano dorar la
p ld o ra . Los recubrim ientos azucarados se d esarro llaro n consid erab lem en te en
Francia a mediados del siglo XIX; en 1837 y 1840 se registraron dos patentes de esta
tcnica. Sio em bargo, los recubrim ientos pelicular (el m todo ms em pleado en la
actualidad) y po r com presin son tecnologas relativam ente nuevas, introducidas
en la dcada de ios aos 50 del presente siglo.
El recubrimiento de comprimidos, paso adicional en el proceso de fabricacin,
au m en ta el costo del pro d u cto ; as, la decisin de recu b rir u n com prim ido debe
estar justificada por la consecucin de uno o ms de los siguientes objetivos;

- E nm ascarar el color, sabor u olor desagradables.


Facilitar la adm inistracin al presentar una superficie ms suave y deslizante.
P roporcionar una proteccin fsica y qum ica de los com ponentes de la fo r
m ulacin frente a agentes externos (hum edad, oxgeno, luz...).
.E vitar incom patibilidades, incorporando p o r separado (cubierta y ncleo)
principios activos no com patibles entre s.
C onseguir u n a liberacin controlada del frm aco m ed ian te cubiertas gastrorresistentes, que slo perm itan la liberacin a nivel intestinal o cubiertas
especiales que regulen la velocidad de cesin.
Los com prim idos recubiertos, po r sus especiales caractersticas, no d eben ser
fraccionados, triturados o m achacados, ya q u e pu ed e com prom eterse la estabili
dad del frm aco, su grado de absorcin o la seguridad del tratam iento.
Los tipos de recubrim iento de com prim idos incluyen:
~ R e c u b r im ie n to con azcar o grageado.
R ecubrim iento pelicular.
R ecubrim iento po r com presin.
D e ellos, el m enos em pleado es el ltimo. El grageado, p o r razones histricas,
ha sido el ms em pleado; sin em bargo, en la actualidad, est siendo sustituido por
el recubrim iento pelicular. D e hecho, la m ayora de los nuevos m ateriales de recu
brim iento se ha desarro llad o p a ra este tipo de c o b e rtu ra que, adem s, es el ms
simple y m enos costoso.

C a p t u l o 2 : Fo r m a s

s l id a s o r a l e s

147

AJ Recubrim iento p or azcar o grageado


Consiste en la aplicacin sucesiva de varias capas de jarabe, utilizando para ello
los clsicos bom bos de gragear o pailas, (''on este m todo, la cubierta puede iiicrem en tar el peso dei com prim ido rmcleo entre un 30 y un 100%.
Eiii este tipo de recubrim iento, la form a y taniaio dei ncleo que se va a recu
brir resultan esenciales; los m.s adecuados son ios m deos biconvexos, con bordes
poco pronunciados, que puedan, ro d ar fciimen.te sin adherirse en tre s. Su resis
ten cia m ecnica (dureza y friabilidad) debe ser superior a la de los com prim idos
convencionales y es aconsejable la adicin de cantidades suplem entarias de dis
gregantes para no increm entar el tiem po de disgregacin. Por otra parte, con o b je
to de garantizar la firmeza y duracin de las cubiertas, el ncleo debe p resen tar un
bajo contenido en hum edad.
E l proceso de recubrim iento con azcar consta de varias etapas, cuya duracin
oscila desde varias horas a varios das:
Barnizado. Consiste en la form acin de una pelcula de aislam iento im p er
m eable que debe proteger al ncleo de la accin del agua que se incorporar
com o com ponente de las capas sucesivas de jarabe, as como de la abrasin
que sufre durante todo el proceso. P ara ello, se utilizan polm eros insolubies
en agua, con capacidad filmgena, disueltos en solventes orgnicos (alcoho
les etlico, metlico o isoproplico, acetona, acetato de etilo, cloruro de otileno, etc.). Los agentes im perm eabilizantes ms em pleados son el acetoftalato
de celulosa, la goma laca (shellac), los polimetacrilatos, el acetato de polivinilo zena, los polietilenglicoles de alto peso molecular, etc. Estas soluciones lle
van incorporadas pequeas cantidades de plastificaotes (aceite de ricino, ftalatos de alquilo, etc.) para m antener una elasticidad adecuada, dado que, en
la aplicacin de las diferentes capas, los ncleos se vern sometidos a pro ce
sos de dilatacin y contraccin trm icas, y para conseguir una m ayor im permeabilizacin. D ebe evitarse la sobreaplicacin de estos agentes peliculares,
ya que pueden plantear problem as de disgregacin del comprimido. E l incre
m ento de peso en el barnizado oscila entre el 1 y el 3%.
Engrosamiento. D urante esta etapa se pretende redondear los bordes y dar
al com prim ido la form a definitiva. P a ra ello, se utiliza un a solucin c o n
c e n tra d a de azcar (jarab e ), al que se adiciona sustancias con capacid ad
adherente y filmgena del tipo de la gelatina, la polivinilpirrolidona, la gom a
acacia, etc., en pequea proporcin (3-5%). E n esta etapa se aaden, ad e
ms, m ediante espolvoreo, polvos diluyentes molidos, del tipo del talco, el
carbonato clcico, el caoln..., cuyo objetivo es contribuir a en g ro sar y d a r
la form a definitiva al com prim ido y ad so rb er el exceso de hu m ed ad , ev i
tando que los com prim idos se ad hieran en una masa.
E l recubrim iento puede llevarse a cabo adicionando altern ativ am en te
el jarab e y los polvos o bien incorporando stos en form a de suspensin en

148

Pa r te I: Fo r m a s

f a r m a c u t ic a s

el jarabe; a continuacin se p ro ced e al secado. C u alq u iera que sea el p ro


cedim iento utilizado, estas operaciones se repiten sucesivam ente liasta que
se consiga la forma deseada. L a cobertura suele iiiciiiir unas 30 capas, lo cjiie
hace que la operacin pu ed a durar varios das y el aum ento de peso q ue se
obtiene es de, aproxim adam ente, un 25% sobre el inicial.
....Alisado. U na vez dotados de forma, los comprimidos presentarn una siiper-^
icie bastante rugosa. E n esta fase se consigue suavizar y alisar dicha su p er
ficie, m ediante la adicin en 5) a 10 aplicaciones sucesivas de ja ra b e diluido.
Los com primidos deben secarse con aire despus de cada aplicacin.
Coloreado de la cubierta. L a m ayora de los com prim idos recu b ierto s con
azcar (grageas) soa coloreados. Los procedim ientos ms m odernos de grageado utilizan pigm entos insolubles en agua, como lacas de alum inio u xi
dos de hierro, po r su fcil aplicacin y rapidez en la consecucin del color,
reduciendo el tiem po de esta etapa, con respecto a los colorantes solubles
en agua. Se aplican en suspensin con las ltimas capas de jarabe, tres o cua
tro, hasta coD.seguir el color adecuado.
Abrillantado o pulido. L a fase de pulido tiene como objetivo conseguir una
b u e n a apariencia; se realiza en u n a paila lu stra d o ra cuyas p a re d e s estn
cubiertas de fieltro y se adiciona u n a solucin en solventes o rgnicos de
ceras, habitualm ente la de abeja y carn au b a, en pequeas p ro p o rcio n es o
en form a de copos o virutas que se dejan girar durante cierto tiem po ju n to
con las grageas. El pulim en tad o p u ed e sustituirse p o r la aplicacin de un
barniz, por ejem plo de gom a laca.
E l grageado de com prim idos se realiza, tradicionalrnente, en los denom inados
bom bos de gragear o pailas, que son recipientes en form a de elipsoide de revolu
cin capaz de girar sobre su eje y en el que se colocan los com prim idos. E l m o d e
lo m s simple (figura 2.56) lleva incorporado un sistem a de inyeccin de aire p ara
el secado, controlado te rm o sttica m en te, y un sistem a de extraccin de polvo y
aire cargado de hum edad. Su tam ao pu ed e oscilar entre 0,5 a 1,5 m de dim etro.
A l girar, por la fuerza centrfuga y p o r la friccin, los com prim idos ru e d a n y
ascienden en el sentido del giro, hasta cierta altura, para luego caer p o r gravedad
en cascada. Sobre esa m asa mvil se vierten las soluciones de recubrim iento, rem o
viendo la m asa m anual o au to m tica m en te, po r m edio de p aletas in co rp o rad as,
p ara asegurar una distribucin uniform e.
Los equipos modernos incorporan algunos dispositivos de control automtico, que
permiten programar variaciones en el volumen, tiempo de rodamiento y tiempo de seca
do, de m odo que se adaptan con ms facilidad a los requerimientos de las normas GM P
que los equipos manuales. A dem s, superan la poca capacidad de secado que tienen
las pailas tradicionales, al llevarse a cabo la desecacin en todo el lecho de com primi
dos y no slo en la superficie, y acortan significativamente el tiempo necesario para eje
cutar todas las etapas del grageado, tiem po que puede ser de tres a cuatro das en los
sistemas tradicionales frente a las seis u ocho horas de los equipos automatizados.

C a p t u l o 2 : Fo r m a s

s d a s o rales

149

Kntxada de aire

N,

L e c l i o ti c c w B p r s ii o a

Figura 2.56. Esquema de una paila o bombo de gragear convencional.

E ntre los equipos con una buena capacidad de secado, rpidos y con cierto gra
do de autom atizacin, destacan Acceia C ota (M anesty), H i-C oater (Freund Corapany) y D riacoater (D riam M etallprodukt). E squem as de estos equipos ap arecen
recogidos en la figura 2.57.

Figura 2.57. Esquemas de 1 Accela Cota, 2) Hi-coater y 3 Driacoater. A: entrada d.e aire. B: sali
da de aire. C: atomizacin. D: lecho de comprimidos. E: paila de recubrimiento. F: platos perfora
dos. G: bordes perforados.

B) Recubrim iento pelicular


El recubrim iento pelicular consiste en la deposicin, hab itu alm en te p o r ato
mizacin, de una fina pelcula de polm ero que rodea el niicleo del com primido. El
polm ero puede ir disuelto en solventes orgnicos o bien dispersado en agua y ad i
cionado de otros com ponentes. P resenta indudables ventajas fren te al grageado
clsico, lo que lo hace un m todo cada vez ms utilizado. E n tre sus diferencias con
el grageado se pueden destacar:

150

PARTE I: Fo r m a s

e a r m a c e u t ic a s

- . M'antieiie la form a del ncleo original y sta no necesita ser redondeada.


..... El increnieiito, debido al m aterial de recubrim iento, es de 2-3% , frente al
30-100% de las grageas.
- Requiere lui menor nm ero de etapas, liabituaimeiite una,, y en consecuencia
disniirye el tiem po de procesado.
.... Ofrece mayores posibilidades de autom atizacin y de adaptacin, a los reqiii'^
.sitos de las norm as GMP.
....Increm enta las posibilidades de rn,odificar los perfiles de liberacin de fr
macos m ediante la utilizacin de polm eros especiales.
E n este m todo, la formulacin del lquido de recubrim iento incluye agente ilm geno, solventes, plastificantes y colorantes.
Los agentes filmgerios de natu raleza polim rica constituyen el co m p o n en te
esencial del recubrim iento. Los m s utilizados son derivados de la celulosa com o
la liidroxipropilrnetilcelulosa y la etilcelulosa. Se aplican disueltos o dispersos en
g ran variedad de solventes, incluida el agua, y tienen la ventaja de fo rm ar pelcu
las finas, lisas y m ecnicam ente resistentes. M uchos de ellos han sido am pliam en
te utilizados desde hace aos en la industria alim entaria, por lo que cum plen todos
los requisitos exigidos p o r las agencias reguladoras. O tros polm eros em pleados
son los derivados poliinetacrilatos (E udragits T), gom a laca ishellac), acetoftalato
de celulosa, en com binacin con polietilenglicoles de alto peso m olecular o polivinilpirrolidona, con el fin de m odificar sus propiedades de disolucin.
D esde la introduccin, en los arlos .50, del recubrim iento pelicular, los p o lm e
ros siem pre fueron disueltos en solventes orgnicos, norm alm ente etanol, isopropanol, acetona, cloruro de m etileno, m etano!, etc.; p ero el uso de grandes can ti
dades de estos solventes supone algunos serios inconvenientes, com o el riesgo de
explosin, toxicidad e incluso problem as am bientales, lo que exige la adopcin de
rigurosas m edidas de proteccin que resultan extrem adam ente caras.
Por ello, la industria farmacutica est favoreciendo el empleo de materiales de recu
brimiento dispersos en agua. Uno de los problemas asociados al uso del agua es su len
ta evaporacin comparada con las soluciones peliculares disueltas en solventes orgni
cos voltiles. Una dispersin coloidal acuosa de recubrimiento, disponible comercialmente
es el Aqiiacoat R* (FMC Corporation), la cual contiene un 30% de pseudoltex de etil
celulosa, adems del Eudragit E 30D (30% disperso). Este tipo de dispersiones tiene
la ventaja de su alto contenido en slidos y su relativamente baja viscosidad, lo cual per
mite utilizar una pequea proporcin de agua. D e esta forma, se reduce el tiempo de
evaporacin del agua y la probabilidad de su interferencia con los otros componentes
de la fomiulacin. Con el fin de modificar algunas propiedades fsicas de la pelcula, par
ticularmente la elasticidad, se aaden plastificantes, los ms utilizados de los cuales son
los polietilenglicoles, el propilenglicol, el glicerol y sus steres, y los steres de ftalatos.
vSi se emplean suspensiones acuosas, deben usarse slo plastificantes hidromiscibles.
H ay algunos problem as inherentes al uso de dispersiones acuosas; la aparicin
de fragm entos de la pelcula, p equeos (picking) o grandes (peeling), form ando

C a p t u l o 2 : F o r m a s

s ij d a s o r a l e s

151

escarnas en la superficie del coni|)riinido; la rugosidad de la superficie del com pri


m ido debido a fallos en la atoinizaciii de las gotas p ara conseguir la coalescencia
(efecto de piel de naranja), una distribucin no hom ognea del colorante (motea^'
do) y el llenado de la ranura o el logotipo que lleva el com prim ido por el m aterial
pelicular y la desfiguracin del ncleo del com prim ido cuando se som ete, d u ran te
tiem pos prolongados, a la dispersin de recubrim iento (erosin del com prim ido).
No obstante, la causa de cada uno de estos problem as se puede determ inar y resol
ver m ediante cambios apropiados en la form ulacin, equipam iento, tcnica o p ro
ceso.
O tro s com ponentes que pueden aadirse a ia form ulacin de la pelcula son
los surfactantes, para increm entar la extensibilidad de la pelcula durante la apli
cacin (por ejem plo los derivados del polioxietilensorbitano), opacificantes com o
el xido de titanio, edulcorantes y arom atizantes com o la sacarina, la vainillina...,
y co lorantes que puedan m ejorar la apariencia de los com prim idos y facilitar su
identificacin.
U n a form ulacin acuosa de recubrim iento pelicular tpica suele co n ten er los
siguientes com ponentes:
.Polm ero fa rm ador de la pelcula (7-18% ). Ejem plos; polm eros de teres
de la celulosa como la hidroxipropilnretilcelulosa, la M droxipropilcelulosa
y la metilcelulosa.

- Plastficante (0,5-2,0%). Ejemplos: glicerina, propilenglicol, polietilenglicol


y dibutil subacetato.
Colorante y opacificante (2,5-8% ). E jem plos: lacas F D & C o D & C o p ig
m entos de xido de hierro.
Vehculo (agua hasta com pletar el 100% ).
La cantidad de polm ero que es necesario aplicar se controla p o r el au m en to
de peso de las formas recubiertas respecto a los ncleos iniciales de partida, y depen
de de la funcin que se desee dar a la pelcula de recubrim iento (gastrorresistencia, liberacin controlada, esttica, etc.).
U n a innovacin recien te es el rec u b rim ien to de com prim idos en fo rm a de
cpsula con gelatina, lo que facilita su deglucin. stos reciben el nom bre de G E LCA PS R*. La ventaja de este tipo de com prim ido con apariencia de cpsula, fren
te a la cpsula tradicional, es que, para u n a m isma cantidad de producto, el com
prim ido es aproxim adam ente un tercio m s pequeo que la cpsula.
El recubrim iento pehcular puede realizarse con los mismos equipos utilizados
en el grageado, pero introduciendo algunas m odificaciones en la tcnica d el p ro
ceso que, adems, facilitan su automatizacin. Las modificaciones incluyen la incor
poracin de un equipo de atomizacin y una m ayor atencin al proceso de secado
por aire m ediante sistemas que garantizan u n a distribucin y extraccin h o m o g
neas en todo el lecho. El equipo ms utilizado en este tipo de recubrim ietno es la
A ccela C ota (figura 2.57a).

15 2

PARTE I: FORMAS FARMACUTICAS

L a tcnica de lecho fluido se em plea tambin., con frecuencia, en el reciibriniieo.to pelicular. Los iniceos com prim idos se suspenden en una corriente de aire,
recibiendo siniultiieam ente por atom izacin la solucin de recubrim iento (figura
2.58). Eis u n proceso rpido, de aproxim adam ente u n a h ora de duracin, y a p el
cula obtenida es muy fina. Puede aplicarse a comprimidos de cualquier forma, inciuy endo los grabados. La instalacin y el equipam ien to son costosos y la lliiidifica'cioo de una gran m asa de com prim idos con aire caliente requiere un gran ap o rte
de energa; ello explica el hecho de que, a p esar de las indudables ventajas d e este
m todo, an siga em plendose el recubrim iento en pailas. E ste tratam iento, ad e
m s, som ete a los com primidos a considerables fuerzas mecnicas, lo que provoca
u n increm ento de la friabilidad de los ncleos, po r lo qu e es esencial que p rese n
te n u n a elevada dureza y resistencia a la abrasin.

E n tra d a d e aire

Sistema de alimentacin de
lquido por atomizacin

Figura 2.58. Esquema de un equipo de recubrimiento pelicular de comprimidos en lecho fluido.

C) Recubrim iento por compresin


L a tecnologa del recubrim iento por com presin difiere radicalm ente de !a des
crita p rev iam en te para el grageado y el rec u b rim ien to pelicular y consiste en la
com pactacin, m ediante m quinas de com prim ir especiales, de m aterial g ran u lar
alre d ed o r de un ncleo com prim ido. El prod u cto final es un com prim ido d en tro
de otro. L a figura 2.59 presenta algunos form atos de com prim idos recubiertos p o r
esta tcnica.
E ste procedim iento no es muy utilizado pero tiene indudables v entajas en el
recubrim iento de comprimidos sensibles al agua, a los solventes orgnicos o al calor.
A dem s, perm ite separar com ponentes incom patibles de la form ulacin o bien fo r

a p t u l o

2 : Fo r a a a s

s l id a s o r a l e s

153

m ular un mismo com ponente de fbrmas distintas que p resen ten difereates carac
tersticas de liberacin (liberacin en distintos tram os del tracto gastrointestinal o
a diferentes velocidades).

Figura 2.59. Formatos de comprimidos recubiertos por compresin.

Las m quinas de recubrim iento por com presin co ostan de dos unidades de
carga p ara transferir a la m atriz los ncleos y el m ateria! de recubrim iento. D eb en
incluir un dispositivo especial que perm ita centrar el ncleo p ara asegurar un recu
brim iento uniform e. La figura 2.60 p resen ta un esqu em a del fu ncionam iento de
una m quina que realiza la com presin del ncleo y su p o ste rio r recu b rim ien to
m ediante una segunda compresin. U tilizando equipos apropiados es posible apli
car dos capas de recubrim iento sobre el ncleo (p o r ejem plo M anesti B icota). Es
un procedimiento cuya puesta a punto es delicada, ya que se requiere una adecuada
adherencia entre el ncleo y el m aterial de la cubierta y que el espesor del re c u
brim iento sea suficiente en todas las direcciones.

U N ID A D D E
P R O D U C C I N D E L
NCLEO
;

Punzn

U N ID A D D E R E C U B R IM IE N T O

/ s u p e rio r

tra n s te rc n c ia

L___I

tic
re c u b rim ie n to

T o iv a d e
a lim e n ta c i n

Punzn
in f e r io r

E y e c c i n d e l n c le o

L le n a d o d e fo n d o

D c p .s ito d e l n c le o

L le n a d o c o n g r n u lo s

C o m p re s i n d e

al b raz o

c o n g r n u lo s d e

c o n ip riin id o s o b re

d e r e c u b rim ie n to

la c u b i e r t a

F ig u ra 2.60. Esquema del proce.$o de recubrimiento por compresin.

1,54

PARTE

I: Fo r m a s

farmacuticas

D ) R ecubrim iento gastrorresistente


El recubrim iento gastrorresistente o entrico, que puede ser realizado por cual
q uiera de las tfciiicas de recubrimieoto descritas anteriorm ente, est esfjecialrnente
indicado en aquellos casos en que se requiere:
....Proteger frm acos inestables en tiiedio cido de !a accin de los fluidos gs
tricos (por ejem lo ias enzimas y ciertos antibiticos).
P roteger el estm ago del efecto irritante de ciertos frm acos (por ejem plo
el naproxeno, el diclofenac).
L ib e ra r p referen te m e n te los frm acos en el intestin o p ara conseguir utia
accin local (por ejemplo los antihelm nticos y los antispticos).
...- Facilitar la absorcin de frmacos absorbidos preferentemente en el intes
tino delgado.
Los m ateriales de recubrim iento entrico deben garantizar la integridad de la
cu b ierta a su paso p o r el estmago, m antenindose im perm eables e insolubles al
p H gstrico, que oscila entre 1,5 y 4, y durante el tiem po de trnsito, que vara consid e ra b le m en te de unas situaciones a otras, en especial con la p resen cia de ali
m entos (0,5-5 h, con un tiem po medio de aproxim adam ente 3 h).
C om o m ateriales de recubrim iento se em plean, liabitualm ente, polm eros de
n atu raleza cida que, en funcin de su pK y del pH del m edio, se m an ten d rn no
disociados (poco solubles) o se disociarn (solubles). E l polm ero ideal es aquel
q ue se disuelve o se hace perm eable a un pH prxim o o superior a 5. E n tre los ms
utilizados se p u ed e n citar el acetoftaiato de celulosa, el acetoftalato de polivinilo,
ios copolm eros del cido metacrlico (Eudragits*), la gom a laca, el ftalato de hidroxipropilm etilcelulosa, etc. Para conseguir un perfil de liberacin adecuado se su e
le recurrir a la m ezcla de diferentes agentes film genos. La figura 2.61 recoge el
perfil de disolucin, en funcin del pl:l, de los E udragits L y S y de mezclas de los
m ism os en distintas proporciones.

M ezclas de E u d ra g it L/S

hGURA

2 .6 1. Perfil de disolucin de diferentes mezclas de Eudragits L y S, en funcin del pH,

C a p t u X) 2 : Fo r m a s

s l id a s o r a l e s

155

El recubrim iento entrico puede realizarse mediante las tcnicas d e grageado


y recubrimiento pelicular. En el prim er caso, el polm ero entrico se aplica en la
etapa de barnizado, en cantidad suficiente como para que pueda superar el ensa
yo de disgregacin. El eiigrosaniierito y las etapas siguientes son sim ilares a las del
grageado coiiyenciona!. Lo.s polm eros gastrorresisteiites, an terio rm en te citados,
tienen suficiente capacidad filmgena como para aplicarse m ediante la tcnica de
recubrim iento pelicular. Para asegurar un efecto en trico adecuado, se requiere
normalmente un peso de polmero entre dos y tres veces mayor del necesario para
un recubrim iento pelicular simple.
Las farm acopeas incluyen un ensayo de resistencia a la disgregacin en. m edio
cido de los com prim idos gastrorresistentes que difiere de los p ro p u esto s para los
com prim idos convencionales. As, se requiere que los com prim idos gastrorresis
tentes se m antengan intactos durante dos horas, en agitacicm con H C L 0,1 M, pero
que se disgreguen, en un tiem po mximo de 1 h, cuando, p o sterio rm en te, se agi
tan en presencia de una disolucin tam ponada a pH 6,8.
P ara el estudio de nuevos m ateriales de recubrim ien to en trico p u ed en em
plearse com prim idos cuyo ncleo est form ado p o r sulfato de bario, el cual p e r
m ite hacer un seguim iento de su disgregacin a lo largo del tracto gastrointestinal
m ed iante exm enes radiogrficos o por ecografa a intervalos reg u lares de tiem
po. La seleccin del m aterial de la cubierta, de form a que re n a las caractersticas
adecuadas p ara su disolucin en las condiciones descritas, es d e especial im p o r
tancia en este tipo de com prim idos, puesto que el objetivo final de esta form a de
recubrim iento es conseguir unas propiedades biofarmacuticas determ inadas, m ien
tras que con el resto de los tipos de revestimiento, excepto las form as de liberacin
controlada, se pretende dotar a la form ulacin de unas caractersticas organolp
ticas tolerables po r el paciente o conferir estabilidad al principio activo.

1.3. O tro s fo rm a s .solidas de a d m in istra ci n


Las pastillas (lozenges), am pliam ente utilizadas en el pasado, estn alcanzan
do de nuevo irna gran popularidad como m edio de liberacin de diferentes tipos
de frmacos. Tradicionalm ente, fueron adm inistradas p ara aliviar sntom as m en o
res, com o irritaciones de garganta, y para la adm inistracin tpica de anestsicos
y antibiticos. E n a actualidad su adm inistracin se ha am pliado a otros grupos de
frmacos, como analgsicos, antitiisgenos, corticoides, descongestivos, etc.
Las pastillas son form as farm acuticas slidas destinadas a disolverse le n ta
m ente en la cavidad bucal, con objeto de obtener un efecto local o sistmico. E stn
constituidas p o r una elevada proporcin de azcar o una com binacin de gelatina
y azcar, sobre la que se incorpora el principio activo y otras sustancias,com o colo
rantes y arom atizantes. Presentan una tex tu ra suave, u n a form a y tam a o v aria
bles y pesos com prendidos entre 1,5 y 4,5 g. H abitualm ente, se clasifican en pasti
llas duras, blandas y masticables.

156

PARTE I; Fo r m a s

f a r m a c u t ic a s

Las pastillas duras son mezclas de azcar y otros carbohidratos en estado am or


fo o cristalino, p o r lo que podran considerarse como jarab es slidos, con im con
tenido en hum edad que oscila entre 0,5 y 1,5%. .Deben p resentar una textura super
ficial suave, un gusto agrad ab le, capaz de en m a sc a ra r el sa b o r del frm aco , y
disolverse o erosionarse en la boca lenta y uniform em ente en aproxim adam ente
unos 5 o 10 m inutos. Las pastillas duras de caram elo tien en el inconveniente de
requerir una elevada tem p eratu ra para su preparacin, p o r lo qu e no pueden uti
lizarse p ara la form.ulacin de frm acos term olbiles.
Las pastillas blandas estn constituidas p o r una mezcla de varios polietilengMcoles, gom a acacia o m ateriales sim ilares. U n a variedad de estas pastillas son las
form adas p o r una base de gelatina, glicerogelatina o gom a arbigaisacarosa; p re
sentan una apariencia transparente y, generalm ente, van adicionadas de coloran
tes y saborizantes. D epen d ien d o del efecto deseado p ara el f.rmaco, p ueden ser
disueltas en la boca o m asticadas y tragadas.
Las pastillas masticables tienen una com posicin sim ilar a la de los caram elos
m asticables, introducidos en el m ercado hace m uchos aos. T ienen un alto co n te
nido en agentes saborizantes y, generalm ente, un gusto ligeram ente cido; consti
tuye u n a form a adecuada p ara la adm inistracin, especialm ente en los nios, de
frm acos con sabor desagradable que estn destinados a la absorcin en el tracto
gastrointestinal.
La preparacin de las pastillas se realiza, habitualm ente, por moldeo. Se elabo
ran calentando los com ponentes de la formulacin a una tem peratura adecuada para
su fusin; a continuacin, la m asa fundida se vierte en unos m oldes cuyos alveolos
condicionarn su form a y tam ao, o bien se p repara con la m asa una lamina de gro
sor uniform e que posteriorm ente se trocjuela. Las pastillas duras tam bin se pueden
o b te n er por com presin de los com ponentes de la form ulacin en fro, utilizando
punzones grandes y planos y elevadas fuerzas de compresin, lo que confiere a estas
pastillas una m ayor dureza que la que presentan los com prim idos convencionales.

Bibliografa
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3 ,1 . in tro ciijcd ri
L a utilizacin de inyectables no comienza realmente a desarroliarse hasta m edia
dos de! siglo XIX. H ay tres hechos fundam entales que p erm itiero n la g eneraliza
cin de esta va de adm inistracin de principios activos: el desarrollo de la aguja y
la jerin g a por P radaz en 1853, la puesta a punto de las am pollas p o r Lim.ousin y,
sobre todo, los descubrim ientos de Pastear sobre la esterilizacin com o medio p ara
elim inar microorganismos.
L os prim eros ensayos realizados p ara adm inistrar m edicam entos a travs de
u n a va p a re n te ra l fu ero n realizados p o r W ood en 1853; p ero no es h asta 1874
cuando tiene lugar el reconocim iento oficial de los inyectables com o fo rm a p a ra
adm inistrar m edicam entos. E n efecto, en ese ao, el addendum a la British Pharm acopeia de 1867 recoge el inyectable de clo rh id rato de m o rfin a. E s te m ism o
m edicam ento es descrito tam bin en 1888 en la prim era edicin del N ational Form ulary am ericano.
E n 1884 aparecen el prim er autoclave y los filtros de porcelana porosa, am bos
fru to del trab a jo de C h am berland; y la esterilizacin en au to clav e se oficializa
m ediante su definicin por el Codex francs en 1908.
A ctualm ente, el trm ino inyectable recoge una serie de form as d iferen tes
que tienen en com n su aplicacin por va parenteral.

3. L 'l. Definiciones y clasificacin

Segn la farm acopea francesa, las preparaciones para uso p aren teral son p re
paracio n es estriles destin ad as a ser inyectadas, adm inistradas p o r p erfu si n o

158

Pa r t e I: F o r m a s

f a r m a c u t ic a s

implantadas en el cuerpo humano o animal. Estas preparaciones se p resentan prin


cipalmente en cinco formas farm acuticas: preparaciones inyectables, preparacio
nes inyectables p a ra perfusin (que en este trabajo se denominarn preparacio
nes p ara infu si n ), prep aracio n es a diluir para uso p areriteral, polvos p ara uso
parenteral e im plantes.
Todas estas preparaciones deben ser elaboradas m ediante un m todo que ase
gure su esterilidad, que evite la presencia de co n tam in an te s y de pr<5genos, as
como el crecim iento de m icroorganism os.
L os dos grupos de prep aracio n es de uso p a re n te ra l m s im p o rtan tes son las
inyectables y las inyectables para infusin. G eneralm ente, las prim eras son formas
de p eq u e o volum en destinadas a la adm inistracin de principios activos, m ien
tras ciue en el segundo grupo se incluyen los preparados de gran volum en y su cam
po de aplicacin es m ucho ms variado. As, p o r ejem plo, en el caso de prepara
ciones p ara infusin en tra n todas aquellas p rep aracio n es destinadas a la terap ia
con electrlitos, a la nutricin p aren teral y a la regulacin del balance hdrico.

) Preparaciones inyectables
Las preparaciones inyectables son soluciones, em ulsiones o suspensiones est
riles. E stn preparadas de m anera que perm itan la disolucin, la em ulsin o la dis
persin de los principios activos y, eventualm ente, de las sustancias auxiliares aa
didas en agua p ara p rep a ra ci n inyectable (agua p.p.i.), en un lquido no acuoso
apropiado o en una m ezcla de estos dos vehculos.
Las soluciones inyectables, examinadas en condiciones de visibilidad apropiadas,
deben ser lmpidas y estar prcticam ente exentas de partculas. Las emulsiones inyec
tables no han de presentar ningiln signo que evidencie una separacin de fases. Las
suspensiones inyectables pueden presentar un sedim ento; en ese caso, ste tiene que
ser fcilmente dispersable po r agitacin y la suspensin ha de ser lo suficientemente
estable com o para perm itir la extraccin hom ognea de la dosis teraputica.
L as p reparaciones inyectables tam bin se p u ed en clasificar en p reparaciones
unidosis y m ultidosis.
Preparaciones imilosis. E l volum en de la p reparacin inyectable contenida
en un recipiente unidosis corresponde a u n a cantidad de p reparacin sufi
ciente com o p ara perm itir la retirada y la adm inistracin de la dosis nom i
nal m ediante una tcnica habitual. Estas preparaciones no d eb ern co n te
n er conservantes antim icrobianos.
Preparaciones multidosis. E stas preparaciones contienen m ltiples porcio
nes de una dosis nom inal. N orm alm ente, suelen ten er diez dosis e incorpo
ran un sistem a conserv ad o r antim icrobiano adecu ad o a la concen traci n
conveniente, a no ser que la p reparacin tenga propiedades antim icrobia
nas suficientes por s misma.

a p t u l o

3 : In y e c t a b l e s

159

Bj, Preparaciones inyectables para infusin


Las p reparaciones inyectables para infusin son soluciones acuosas o emul
siones de fase externa acuosa (eriiiiisin O/W ) exentas de pirgenos, estriles y,
noTmalmeiite, isotcjtiicas coa la sangre. Estn destinadas principalm ente a ser adm i
nistradas en grao volurrien (superior o igual a 100 rnL). Adems, las preparaciones
inyectables para itiisin no deben contener ningn conservan/ce antirnicrobiaiio.
I.,as preparaciones inyectables para infusin de tipo solucin, exam inadas en
condiciones apropiadas de visibilidad, son lmpidas y estn prcticam ente exentas
de partculas. Las em ulsiones para infusin intravenosa no presentan ninguna evi
dencia de separacin de fases.

C) Preparaciones a diluir para uso parenteral


Las preparaciones a diluir antes de su utilizacin destinadas a la va p aren teral
son soluciones concentradas y estriles destinadas a ser inyectadas o adm inistra
das por infusin. Se diluyen en un lciuido apropiado antes de la adm inistracin.
Tras la dilucin deben satisfacer las exigencias de las preparaciones inyectables o
las de las preparaciones inyectables para infusin.

D) Polvos de uso parenteral


Los polvos para uso paren teral son sustancias slidas y estriles, acondiciona
das en sus recipientes definitivos; stos dan rpidam ente (despus de ser agitados
con el volum en prescrito de un lquido apropiado y estril) bien una solucin lm
pida y prcticam ente exenta de partculas o bien una suspensin uniform e. Tras la
disolucin o dispersin, la preparacin satisface las exigeticias de las p rep a ra cio
nes inyectables o a de las preparaciones inyectables para infusin.
Los polvos obtenidos por lioiiizacin (liofdizados) p ara uso p aren teral estn
incluidos dentro de esta categora.

E) Implantes
Los implantes son preparaciones slidas, estriles y de un ta.mao y form a apro
piados p ara su im plantacin parenteral. D eb e n asegurar la liberacin d e las sus
tancias activas incorporadas d u ran te un largo perodo de tiem po. Los im plantes
son acondicionados individualm ente en recipientes estriles.

160

Par te i: Fo r m a s

f a r m a c u t ic a s

3. J.2. Ventajas e inconvenientes ce los inyectables

A pesar de los incocrveriientes evidentes de todas las form as destinadas a uso


pareiiteral (necesidad de trabajar c'oii un niate-rial y unos equipos muy especficos,
personal niariipulador com petente, efectos dolorosos, riesgos de itifecciti, etc.), este
m odo de adm inistracin de m edicam entos presenta un cierto nm ero de ventajas
que hacen recom endable su uso. As, a adm inistracin paren terai es ventajosa;

.. - E n casos de urgencia, cuando es necesario un efecto inmediato o, incluso,


instantneo.
..- C uando se qu iere evitar la d estruccin o la inactivacin de los principios
activos a causa de los jugos digestivos o por las condiciones particulares de
las mucosas.
En el caso de que el principio activo no se absorba por las mucosas gstri
ca o intestinal.
Cuando el principio activo p resen ta un efecto de prim er paso muy im p o r
tante.

Si se quiere minimizar ciertos efectos seximdarios del principio activo sobre


el sistem a digestivo.

- Cuando la adm inistracin oral se ve im posibilitada p o r vm itos u o b


cin intestinal.
Cuando se quiere asegurar una absorcin ntegra de la dosis adm inistrada.
E n el caso de que no puedan ser utilizadas otras vas de adm inistracin, ya
sea po r motivos fisiolgicos o p o r la im posibilidad de cooperacin p o r p a r
te del paciente.
Para conseguir una accin teraputica localizada.
Para obten er niveles plasm ticos predeterm in ad o s y constantes e-n el tiem
po durante perodos ms o m enos prolongados.
...- C uando es necesario co n tro lar algn p ar m etro farm acocintico corno el
tiem po de inicio de la accin, la concentracin del principio activo en dis
tintos tejidos o la velocidad de eliminacin.

3 .2 , cis de a d m in is fra c i n
Las tres principales vas de adm inistracin ms com nm ente utilizadas p ara los
preparados destinados a la va p aren terai son la intravenosa (i.v.), la intram uscu
lar (i.m.) y la subcutnea (s.c.). E n los tres supuestos se o btiene un efecto sistmico. Cuando el inyectable se adm inistra por va intravenosa, el principio activo pasa
directam ente al to rre n te circulatorio y el efecto sistmico es m uy rpido. E n caso
de utilizar una adm inistracin intram uscular o su b cu tn ea el efecto sistm ico es
relativam ente rpido. U na vez adm inistrado el p rep a ra d o , se fo rm a un depsito

C a p t u l o 3 ; I n y e c ia b l e s

161

de principio activo en el lugar de inyeccin y ei frmaco debe absorberse antes de


llegar al to rren te circulatorio (figura 3.1)- En geriera, este perodo de absorcin, es
ms lento desde la va subcutnea que desde la va intramuscular.
P or o tra p arte , existen otras vas utilizadas m enos frecueiitenieiite y q u e se
reservan p ara patologas especiales o para o b ten er efectos muy localizados'(cua
dro 3.1). As, por ejemplo, se puede utilizar la va intradrm ica (en la derm is de la
piel), a intraarteria! (en !a luz de una arteria que irriga un rgano eo. particular),
la iiitraarticular (en el saco sinovial de una articulacin), la iiitraespinal (en la m du
la esp in al), la intratecal (en, el espacio siib araen o id eo de la m dula esp in al), la
in tra card a ca (en el m sculo cardaco), la epid u ral (en el espacio epidirral de la
m dula espinal), la iiitrapleiiral (en la pleura), etc.

A dministracin
del inyectable

Caractersticas
fisiolgicas

Caractersticas
fsicas del
preparado
Propiedades
fsico-qumicas
del principio activo
Figura 3 d . Diferencies en la administracin de un inyectable por va intravenoso (i.y.j, intramuscu
lar (i.m.) y subcutnea (s.c.j.

3.2. L

Va intravenosa

La adm inistracin por va intravenosa introduce la preparacin p o r inyeccin


en la luz de una vena. Los principios activos as adm inistrados producen un efec
to teraputico muy rpido en com paracin con el de otras vas de adm inistracin.
Esto es posible porque el principio activo es adm inistrado directam ente en ei torren
te circulatorio y se obvia la etapa de absorcin. A dem s, esto permite obtener nive
les plasm ticos con una exactitud y una rapidez im posible de o b te n e r p o r otras
rutas. E n situaciones de em ergencia, la adm inistracin intravenosa pu ed e ser un
procedim iento que perm ita la accin rpida del f.rmaco adecuado. Sin em bargo,
una vez que el principio activo se ha adm inistrado por esta va, no puede ser reti-

16 2

Par te I; F o r m a s

f a r m a c u t ic a s

CUADRO 3,]
rairirf^r-yfira" r h

algunrr. Hr

''rr, ijfilirnrla'^ p a m h n rlm in iifryri n pnrnnfnrni ch n y rrfn h h ':

IJ( ./\l<

V^
IftrnvR fiosri

Vc.nn

Intramuscubr

Msculo

Subcufnea

Tejido

Infradrmica

Dermis, piel

i ]i M lK ^ ; r U lli|/A f i f I

V( )llJ M iN

Vnf!c4:>le

/vitiiii-iisii>!<.'j(! do rmncos
Nutricin parenteral

I 0,1-5 mi

Adrninisfracitr de vacunas

1-1,5 mi

Admir^isfracin de insulina'
Adrrdnisiracin de vacunas

0 , 1-0,5 mi

Diagnstico
Administracin de vacunas

intraarticular

Saco sinovial de a

Pequeo

Tratamiento de patologas a nivei de una articulacin

griculacin
Intratecal

Espacio subaracnoideo

Iralamiento de la meningitis
Diagnstico

del extremo caudal


de la mdula espinal
Hpidural

Espacio epidurd

Variable

Anestesia

de la mdijla esdnal
IntracardQca

Mscuo cardaco

Pequeo

Ataque cardaco

Inraareria!

Arteria

Variable

Contraste radioopaco
Infusin de antineopisicos a altas concentraciones

rado y, eo caso de reaccin adversa, no es posible elim inarlo fcilm ente de la circuiacin.
A unque muchas superficies de las venas son adecuadas p ara esta va^ las venas
de la regin antecubital (situada frente al codo) son las que generalm ente se selec
cionan para la inyeccin intravenosa. E n esta regin las venas son anchas, su p e r
ficiales y fciles de ver e inyectar.
P o r esta va, la inyeccin debe hacerse lentam ente para que las soluciones sean
diluidas por el flujo sanguneo. Los volm enes de inyeccin son muy variados: d es
de unos pocos mililitros hasta grandes volmenes. E sta es la va com nm ente u ti
lizada a nivel hospitalario y !a em pleada para ios preparados de infusin. PII m ayor
riesgo de esta va es la posible form acin de trom bos que p u ed e n ser inducidos,
bien por el rozam iento de la pared de la vena con la aguja o el catter, o bien p o r
ia adm inistracin de frm acos o preparaciones que conten g an algn ag en te irri
tante para los tejidos biolgicos.
Los fim acos adm inistrados po r esta va suelen estar en solucin acuosa. E stos
d eb en m ezclarse bien con la sangre circulante y no han de p recip itar en contacto
con ella. Tam bin se p u eden adm inistrar p reparados en fo rm a de em ulsin O W
o de aceite en agua (ejem plo: Intralipid).

a p t u l o

3 : In y e c t a b l e s

163

3 .2 .2 . Va intramuscular

La inyeccin intramuscular es adm inistrada en el interior de los msculos esque


lticos, entre ias fibras musculares. E n principio, el lugar de inyeccin debe estar
lo ms alejado posible de los nervios y de los vasos sanguneos. E n los adultos, el
cuadrantes superior de la regin gltea es el punto ms utilizado p ara este tipo de
adm inistracin. E n los nios, la regin gliitea es p eque a y est form ada p rin ci
palm ente por tejido adiposo; por ello, se recomienda realizar la inyeccin a nivel
de los msculos deltoides del brazo o de los id.scu1os del muslo.
G en eralm en te, ei volum en m xim o recom endado p ara ser adm inistrado p o r
va in tram u scu lar es de 5 m ililitros si se hace en la regin gltea y de 2 m L si se
inyecta en el deltoides del brazo.
Las preparaciones destinadas a la va intramuscular pueden ser soluciones (acuo
sas u oleosas), em ulsiones o suspensiones del principio activo. A l ser el m sculo
un tejido regularm ente vascularizado, los efectos sistmicos conseguidos son m enos
rpidos, pero generalm ente ms d u raderos que ios reflejados tras la ad m in istra
cin intravenosa. A dem s, en el proceso de absorcin., desde el depsito de f r
m aco en el m sculo al torrente circulatorio, influyen diferentes parm etros, com o
el tipo de preparacin em pleado, la actividad m uscular y su te m p eratu ra (figura
3,1). A s, en funcin del p rep arad o inyectable, la velocidad de absorcin p u ed e
variar am pliam ente. Por lo general, se puede esperar que los principios activos en
solucin se absorban ms rpidam ente que los adm inistrados en preparaciones de
tip o suspensin; y los principios activos en prep aracio n es acuosas lo harn m s
rpidam ente que los de form ulaciones de tipo oleoso.

3 .2 .3 . Va subcutnea

La inyeccin se efecta generalm ente en el tejido subcutneo, en el espacio


intersticial de los tejidos de la superficie externa de la p arte superior del brazo, la
superficie anterior del muslo y en la porcin inferior del abdom en. E sta regin est
poco vascularizada, por lo que la absorcin de los principios activos es re la tiv a
m ente lenta.
E sta va puede ser utilizada para la inyeccin de pequeos volm enes de p r in
cipios activos (alrededor de 1-1,5 mL), Volmenes m ayores pueden producir u n a
sensacin de presin muy dolorosa, ya que esta zona est muy inervada y es m uy
sensible.
Los principios activos que son irritantes o aquellos que se presentan en fo rm a
de un a suspensin densa pueden producir abscesos, inflam acin e incluso n e c ro
sis, y puede ser muy doloroso para el paciente.
U no de los frmacos que se adm inistra norm alm ente por esta va es la insuli
na, as com o ciertas vacunas.

164

RWE I; F0RA4AS y\RMACUTjCAS

3.3 ll|i.Jsfos de los riyectablfis


Las pre,paradones inyectables, al estar destinadas a franquear las barrciras p ro
tectoras que constituyen la piel, y las m ucosas, deben responder a uii, cierto n m e
ro de exigencias o de requisitos especficos. En realidad, ios inyectables han de estar
lo ms adaptados posible a las condiciones fisiolgicas de la sangre y de los tejidos.
C uanto m ayor sea esta adaptacin, m ejor tolerados sern p o r el organism o. P o r
ello, las d iferentes preparaciones destinadas a iina va parerrteral d eb en cum plir
los siguientes requisitos:

Lim pidez.
N eutralidad.
Isotona.
E sterilidad.
A pirogeaeidad.

3 .3 .1 . Limpidez

L a lim pidez es la ausencia de partculas en suspensin detectables p o r co n tro l


ptico. E ste concepto slo se aplica, lgicam ente, a los preparados inyectables tipo
solucin. D e acuerdo con la farm acopea, las soluciones inyectables, ex am inadas
en eondiciorres apropiadas de visibilidad, son lm pidas y estn prcticam ente ex en
tas de partculas. E n la prctica, determ inar la lim pidez es un problem a m uy co m
plejo. Partiendo del hecho de que una solucin pticam ente vaca no existe, la lim
pidez depende del sistenra ptico utilizado para la deteccin de partculas. A dem s,
dado que el nm ero de partculas detectadas en uira solucin au m enta con el p e r
feccionam iento del m todo de exam en de la misma, ningn control se pu ed e co n
sid erar tericam ente como definitivo.
P or otro lado, aun en el caso en que se llegara a fabricar una solucin in y ecta
ble pticam ente vaca, no se p odra evitar la e n tra d a de partculas en el m o m en to
de la a p e rtu ra del vial o de la am polla; sin olvidar que el m aterial utilizado p ara
un a va p aren teral no est libre de partculas.

A ) Orgenes e inconvenientes de las panculas


Las partculas que pueden encontrarse en suspensin d entro de un p rep a ra d o
inyectable tipo solucin son de naturaleza y origen muy diverso. As, p u ed e n ser
apo rtadas por los recipientes y las m aterias primas, introducirse d u ran te el p ro ce
so de elaboracin y llenado de la preparacin, aparecer durante el alm acenam iento
debido a degradaciones o a interacciones entre los distintos com ponentes de la for-

C a p t u l o 3 : I n y e c t a b l e s

165

m ulaciii, o d u ran te la m anipulacin anterior a la utilizacin del inyectable. Las


partculas ms com unes son;
....Partculas de vidrio, originadas durante el proceso de fabricacin de la am po
lla, dorante su apertura, por degradacin qum ica, etc.
....PartcuJiis o residuos de, carbonizacin producidas diiraote la operaxin, de
esterilizacin o en el precintado de la am polla.
....Partculas de polvo iiitroducida,s durante la fabricacin o tras la ap ertu ra de
la am polla o recipiente.
Partculas de naturaleza muy diversa (caucho, m ateriales plsticos, caoln,
talco, gotculas de grasas o aceites, fibras de celulosa) p ro ced en tes de o r
genes distintos (tapones, materiales de em balaje, tuberas de las m quinas
de llenado, filtros).
.- M icroorganism os, aunque no se tratarn propiam ente en este subapartado.
P recipitados debidos a modificaciones del producto.
U na form a de conseguir una determ inada limpidez puede ser por filtracin cla
rificante. Sin em bargo, hay algunos filtros q u e ceden partculas a la solucin. stas
suelen ser principalm ente fibras, por lo que es necesario term inar el proceso a tra
vs de una placa o filtro de m em brana que n o ceda partculas.
A dm itiendo el hecho de que no existe p reparacin inyectable com pletam ente
desprovista de partculas, el problem a es sa b er si stas p u ed en ser nocivas por va
parenteral. Por va subcutnea o intramuscular, las partculas son digeridas o enquistad as sin que ap arentem ente haya repercusiones im p o rtan tes, salvo en aquellos
casos en que las partculas son de sustancias potencialm ente cancergenas.
P o r va intrav en o sa se ha visto que la inyeccin de p artculas a anim ales de
laboratorio puede producir flebotomas, hinchazn del bazo, hem orragias renales,
agregacin plaquetaria, em bolia pulm onar p o r obstruccin de capilares y g ran u
lom as pulm onares! E n el ser hum ano, de m a n era excepcional, se h an rese ad o
reacciones graves y cuadros m ortales tras la inyeccin de sustancias que h ab an
precipitado en forma de cristales con aristas muy vivas. Sin em bargo, se acepta que
la inyeccin de preparaciones con partculas en suspensin no provoca ninguna
reaccin si, com o condicin im perativa, la ad m inistraci n se realiza muy le n ta
mente.
A ctualm ente, existe preocupacin ac erca de las llam adas partculas invisi
bles, de tam ao com prendido entre 1. y 10 pm, y que p u ed en ser inyectadas en
gran nm ero durante la infusin repetida de grandes volm enes. A paren tem en te,
stas provocaran granulom as y m icrotrom bos en diferentes tejidos (principalmente
a nivel pulm onar).
H oy en da, los accidentes debidos a las partculas presentes en las soluciones
inyectables son extrem adam ente raros, pero, sin lugar a dudas, su presencia no est
falta de inconvenientes. Los fabricantes de soluciones inyectables deben seg u ir
m ejorando sus m todos de fabricacin, con el fin de red u cir al mnimo los riesgos

166

R*>rte I: Fo r m a s

f a r m a c u t ic a s

de contam inacin particular, inliereiites a todo ):)rocedimiento de fabricaci(Sii, lle


n ado y cerrado.

B) Mtodos de control
E n la actualidad solam^crite se exige uii exam en visual del 100% de las ampo^''
[las o recipientes fabricados. D ad a la cadencia de fabricacin, esto supone un personal muy cualificado, seleccionado y en trenado para poder controlar la to talid ad
de la produccin de m anera continua. E ste control visual com prende el aspecto de
la p rep a ra ci n (en especial su coloracin) y la lim pidez. P ara ello, u n a fu en te de
luz d ep o sitad a sobre un vidrio opaco (con el fin de no deslum brar al o p era rio ) y
colocada lateralm ente, ilum ina el recipiente que se va a controlar. El lm ite de las
partculas que pueden ser detectadas po r este m tod o ptico es del o rd en de 100
im. T am bin es posible la utilizacin de m aquinaria que d etecte la p resen cia de
partculas en suspensin. Sin em bargo, esto tiene el inconveniente de no p o d er des
cubrir ms que las que pueden ser puestas en m ovim iento p o r agitacin. Las p a r
tculas adheridas a las paredes del recipiente pasan inadvertidas.
Finalm ente, tam bin es aconsejable hacer un exam en ms profu n d o a algunas
am pollas o recipientes tom ados al azar. P ara ello, se recogen las partculas en un
filtro apropiado y se examinan al microscopio. E stas observaciones p erm iten cono
cer su nm ero y el tam ao de las partculas contam inantes si es su p erio r a 10 prn.
O tra posibilidad es tom ar unas m uestras y exam inarlas p o r m to d o s pticos
autom ticos, que utiMzan aparatos cuyo principio de deteccin se basa en la in te r
ceptacin o difusin de la luz. E stas tcnicas perm iten un control rp id o y cu an ti
tativo. A lgunos aparatos incluso perm iten anlisis granulom tricos d e las p o b la
ciones de partculas presentes en las m uestras.
F inalm ente, cuando se tra ta de soluciones inyectables p ara infusin, es conve
niente realizar los controles al m icroscpio y con aparatos pticos autom ticos. La
F arm acopea F rancesa da ciertos lmites en lo que se refiere al nm ero de p artcu
las p ara soluciones destinadas a hem ofiltracin y dilisis peritoneal (cuadro 3.2).

CUADRO 3.2
N m e ro lm ite d e p a rtcu la s p o r m t p a ra las p re p a ra cio r)e s tip o solu ci n d e stin a d a s
a di lisis p e rito n e a l y a h e m o filtra ci n (Fa rm a cop e a Francesa)
PARTCULAS

SOLUCIONES PARA

SOLUCIONES PARA

SUPERIORES A

DILISIS PERITONEAL

HEMOFILTRACIN
1.000

2 |)m

500

5 pm

50

10 (jm

25

10

25 |jm

100

C A p T ijiX ) 3 : I n y e c t a b l e s

167

3 .3 .2 . N eutralidad

El pFI desem pea un papel importante en el proceso de fabricaci,n de los inyec


tables, ya que puede condicionar la tolerancia biolgica de la preparacin y la e sta
bilidad y actividad del, principio activo.
El pH de la sangre, de la linfa y del lquido cefaloraqudeo est com prendido
entre 7,35 y 7,40, A unque la sangre y los tejidos tienen, un p o d er lam pn y pueden
to lerar relativam ente bien los inyectables con valores de p H alejados del fisiolgi
co, la adm inistracin de inyectables con pH m uy desviados de la neutralidad p u e
den producir dolores, inflamaciones y lesiones en los tejidos y endotelios.
Por o tra parte, el pH puede influir decisivam ente en la estabilidad, conserva
cin y actividad del preparado. Hay muchos principios activos que no son estables
en condiciones de pH prxim as a la neutralidad. E ste es el caso, por ejem plo, de
la insulina (estabilidad mxima a pH com prendido entre 2,5 y 3,-5) y de la vitam i
na C (p H de estabilidad en tre 5 y 6). Ein esas condiciones hay qu e o p ta r p o r un
com prom iso y elegir un pH que no sea muy m al tolerad o por el organism o y que
asegure una estabilidad aceptable para el principio activo.
El ajuste del pH de una solucin puede realizarse m ediante la adicin de un ci
do o de una base (preparaciones no tam ponadas) o m ediante el empleo de una solu
cin reguladora de pH (preparaciones tam ponadas). Cuando las preparaciones han
sido tam ponadas a un pH no fisiolgico, es necesario saber que sern p eor to lera
das que aquellas, del mismo pH, preparadas nicam ente por adicin de un cido o
mra base (no tam ponadas). Esto es debido a que al tener la sangre y los tejidos una
capacidad tam pn, la preparacin no tam ponada queda rpidam ente neutralizada.
Sin em bargo, al adm inistrar una preparacin tam ponada, se produce una com peti
cin entre los dos sistemas tampn, con lo que se ralentiza el proceso de n eu trali
zacin y la sensacin dolorosa es ms duradera, con la posibilidad de lesionar los
tejidos.
P or ello, si la estabilidad del principio activo exige un p H no fisiolgico es
p referib le ajustar el pH del prep arad o con u n cido o una base. n icam en te se
p o d ra utilizar u n a solucin reguladora cu a n d o el in te rv alo de estab ilid ad sea
muy reducido. E n este caso, la solucin reg u la d o ra ser ta m p n dbil y se u tili
zar a b aja concentracin. Si ninguno de estos supuestos es posible, siem pre q u e
d a la a ltern ativ a de p re se n ta r el p re p a ra d o com o polvo estril a disolver en el
m om ento de em pleo. Finalm ente, en el caso de los p rep arad o s de gran volum en
p a ra infusin, hay que evitar, en la m ed id a de lo p osib le, el uso de so lu cio n es
reguladoras de pH.

A ) Soluciones reguladoras para el ajuste del p H


E n la eleccin de una solucin reguladora del pH para preparados inyectables,
las condiciones exigidas son:

168

Pa r t e I: F o r m a s

f a r a m c u t ic a s

.... {')btener un p H que garantice la m xim a estabilidad del -principio activo.


....C apacidad y p oder tarnpn de la solucin, reguladora.

- N o p roducir efectos txicos en el organism o.


....N o ser incom patible coa los otros com ponentes de la preparacin.
....E sta r form ada por constituyentes fcilm ente m etabolizables.
...No d a r lugar a com plicaciones p ara el paciente aiinc|ii.e sean utilizados en
exceso.
Las soluciones reguladoras ms em pleadas son las mezclas de fosfatos rnoiiosdico y disdico. Estas mezclas perm iten tam ponar (en funcin de la relaciD. entre
las p ro p o rc io n e s de las dos sales) zonas de p H co m p ren d id as en tre 5,4 y 8, y su
p o d er reg u lad o r es mximo a p H 6,8. O tras soluciones tam.bin em pleadas son:
Mezclas de cido ctrico/citrato trisdico (pH 3-6).
M ezclas de cido actico/acetato sdico (pH 3,6-5,6).
.... M ezclas de bicarbonato sdico/carbonato disdico (pH 9,2-10,7).

B) Control del p H
P a ra c o n tro lar el pH de las soluciones inyectables se suelen utilizar m todos
clsicos com o el p H -m etro o la utilizacin de reactivos coloreados. Es im p o rtan te
re c o rd a r que el p H de una solucin p u ed e m odificarse d u ran te la filtracin o la
esterilizacin por calor, p o r lo que ser necesario m edir el p H antes y despus de
realizada alguna de esas dos operaciones.
O tro s c o n tro le s consisten en d e te rm in a r el p o d e r re g u la d o r del p re p a ra d o
em pleado. P ara ello se determ ina la cantidad de sosa o cido clorhdrico n ecesa
rio p ara hacer virar un reactivo coloreado elegido convenientem ente en la zona de
p H adecuado.
Finalm ente, en relacin con el pH , es necesario realizar ensayos de co nserva
cin del p rep arad o a distintas tem peraturas en funcin del pH y de los agentes utiHzados p ara ajustarlo. Tam bin es conveniente determ inar las posibles incom pati
bilidades que p u ed e hab er entre el principio activo y determ inados cidos, bases
o soluciones reguladoras.

3 .3 .3 . Isoi'ona

Las preparaciones inyectables deben poseer, en la m edida de lo posible, la mis


ma presin osm tica que los fluidos tisulares. E sta caracterstica de ten er una p re
sin osm tica prxim a a la del plasm a sanguneo es p articu larm en te im p o rta n te
p ara las soluciones intravenosas. Si se tra ta de una solucin de cloruro sdico, su
presin osm tica ser similar a la fisiolgica cuando su concentracin sea de 9 gra-

C a p t u l o 3 ; I n y e c t a b l e s

169

B.OS p o r litro (0,9% p/v). Al joner en contacto glcSbulos rojos con u n a solucin,
acuosa de cloruro sdico de concentracin 0,9% p/v, como los dos sistem as tienen
la misma presin osmtica, no hay modificacin aparente en, las clulas. E ste tipo
de solucin, que presenta igual presin osmtica que el plasma sanguneo, se cono
ce com o solucin isotnica.
Sin, em bargo, la puesta en, contacto de ios eritrocitos con una solucin acuosa
de .NaCl niuy inferior al 0,9% p/v da lugar a un [lincham iento de las clulas, d eb i
do a un proceso de difusin del agua desde la solucin exterior hacia el interior de
las clulas, y puede incluso llegar a producirse su ro tu ra (fenm eno de hem olisis)
si su m em brana exterior no es capaz de resistir el aum ento de p resi n generado.
Las soluciones que presentan una presin osmtica sensiblemente inferior a la fisio
lgica se conocen com o soluciones hipotnicas.
Finalm ente, si, por el contrario, se ponen en contacto los hem ates con una solu
cin de cloruro sdico ms concentrada que el 0,9% p/v (solucin hip ert n ica),
sale lquido celular del interior de la clula al medio exterior, d ando lugar al fen
m eno de plasmlisis (figura 3.2).

^lasxnisis

N aC I 0

N aC 10,2%

Figu r a

,,

,1

H e m o lis is

menos de iso to n a .

T oda solucin o preparado que presente una presin osm tica equivalente a
la de una solucin de cloruro sdico al 0,9% p/v ser isoosm tica, p ero po d ra ser
que no fu era realm en te isotnica. E n realidad, p u ed e ocu rrir q u e alguno de los
solutos em pleados tenga capacidad de atravesar la m em brana celu lar de los eri
trocitos, m odificando la tonicidad y dando lugar a una prdida de presin osm ti
ca dei p reparado. E n este caso la solucin es isoosm tica, p ero no isotnica res
p ecto a la m e m b ran a celular de los eritrocitos. P o r lo ta n to , u n a so lu ci n que
contenga la cantidad de solutos calculada p ara que sea isoosm tica con la sangre,

170

R4RTEI: Fo r m a s

f a r m a c u t ic a s

slo ser isotnica cuando las clulas sanguneas sean im perm eables a los solutos
y perm eables al disolvente.
L,os trm inos isotoiia o solucin isotnica significan com patibilidad fisio
lgica, m ientras que isoosmtico es un concepto isicoqiimico que significa igual-dad en una p ro p ied a d fsica de la solucin. Sin em bargo, se siguen, utilizando las
palabras liipotiiica (debera ser hipoosrntica) e h ip ert n ica (debera ser
.hiperosm tica), aunque no se haya com probado su com portam iento frente a los
hem ates. U n ejem plo ilustrador es la solucin de cido brico al 1,9% p/v. E sta
solucin es isoosm tica con una de cloruro sdico al 0,9% p/v (es decir, tien en la
misma presin osmtica), con la sangre y con las lgrimas; sin em bargo, la solucin
de cido brico es isotnica con las lgrim as y produce hem olisis cuando se pone
en contacto con los glbulos rojos. E sto es posible porque en el cuerpo hum ano se
da una distinta constitucin de las p aredes celulares existentes en el organism o. Y
estas diferencias conducen a que el cido brico sea perm eable a la m em brana celu
lar de los hemates, dando lugar a ima disminucin de la presin osmtica del medio,
con lo que se produce un proceso de en tra d a de lquido al interior de la clula y la
p o sterio r lisis.
D esde un p u n to de vista ideal, slo deberan adm inistrarse al organism o solu
ciones isotnicas. E n la prctica se intenta que sean isoosmticas aadiendo al pre
p arado los excipientes adecuados (cloruro sdico, glucosa, etc.).

A ) Medida de la presin osm,tica


La presin osmtica de una solucin ideal puede calcularse a partir de la expre
sin m atem tica .siguiente:
P = r n- - R - T

[3.1]

d o n d e 1?, es la co n stan te de los gases, en atm sferas p o r litro; T, la te m p e ra tu ra


ab so lu ta en grados K elvin (K); i, es el n m e ro de io n es resu ltan tes de la d iso
ciacin com pleta de la m olcula, y m, la m olalidad expresada en moles por 1.000
g de disolvente.
D esgraciadam ente, es bastante difcil m edir directam ente la presin osm tica
de una solucin, po r lo que se prefiere d esarrollar tcnicas que perm itan evaluar
la de form a indirecta. A s, es conocido que la presencia de sales en un a solucin
da lugar a una dism inucin de su punto de congelacin. E ste descenso crioscpico
es una m agnitud fsica que depende de la concentracin de solutos disueltos. A ctual
m ente, est adm itido que el valor de descenso crioscpico del plasma, al igual que
el de una solucin de cloruro sdico al 0,9 % p/v, es igual a -0,52 C con respecto
al agua. Los valores correspondientes a otras disoluciones pueden extraerse de cier
tas tablas o calcularse m ediante las leyes de R aoult. Segn la ley de Raoult, la dis
m inucin del p unto de congelacin se pued e expresar como:

C a p t u l o 3 : INYECTABLES

zif = .^K- ( C/ M) =^~-K-m

171

[3.2]

donde At, es la variacin, del punto de congelacin; K, la constante dependiente del


disolvente, que para el agua es 18,6 C mol/1.00 g disolvente; C, la concentracin
eii gram os de soluto por 100 g de disolvente, y M, el peso m otecutar de la sustaD.ca disoelta.
E sta expresin m atem tica es nicam ente vlida m ientras no haya disociacin
de las molculas de la soliicio. P ara las disoluciones de electrolitos hace falta intro
ducir un nuevo factor, el coeficiente de disociacin i E n ese caso la ecuacin 3.2
queda com o sigue;
t = ../C i (C/M) = .i - m

[3,3]

Para una solucin diluida de cloruro sdico, la disociacin es total y, p o r lo tan^to, el valor de i es igual a 2. Sin em bargo, a concentracin isotnica, la disociacin
DO es com pleta y el valor de i es 1,85. A dem s, como unidades de concentracin se
suelen utilizar el osmol y el miliosmol, que expresan la relacin peso/peso entre las
partculas disueltas (osm ticam ente activas) y el disolvente. E n el caso de una solu
cin de un no-electrlito {i = 1), la osm olalidad coincidir con la m.ola!idad. Si el
soluto es un electrlito ( distinto de la unidad), la osmolalidad equivaldr a la molalidad m ultiplicada p or el coeficiente de disociacin del mismo. E sto slo ser cier
to si no se producen interacciones entre soluto y disolvente (como es el caso de una
solvatacin, por ejem plo).

B) Ajuste de la isotona de preparados inyectables


P ara ajustar la isotona de los preparados inyectables, se pu ed e seguir alguno
de los cuatro m todos descritos a continuacin.

1. M todo basado en la determ inacin de la concentracin m olecular


Ya se ha descrito que el descenso crioscpico del plasm a es de 0,52 C, y que
una solucin acuosa que contenga un osmol po r kg presen tar un descenso crios
cpico de 1,86 C. E n consecuencia, aplicando la ecuacin 3,2, la osm olalidad del
plasm a ser;
m = (0,52/1,86) = 0,281 osm ol/kg disolvente
P ara soluciones diluidas se puede hablar d e osm oles/Iitro u osmoles/100 m L y,
por lo tanto, la concentracin osm olar de la sangre ser de 0,028 osmoles/100 mL.
E n el caso de que la osm olaridad de nuestra p reparaci n sea inferior a ese valor,

172

Pa r t e I: Fo r m a s

w r m a c u t ic a s

d eb ern aadirse ios osrnoles necesarios de un agente isotonizante, generalm ente


cloruro sdico o glucosa, p ara oi')tei,ier una. fonnuladcSa isoosrntica con ia sangre
o pl,asrn,a.

a) Caso de sustancias no ionizahles


L a presin osm tica del plasm a puede tam bin venir definida por:
^ plasm a

^'p la sm a

[-^4]

donde
es la concentracin osrnolar del plasm a.
Igualm ente, la presin osm tica del p rep a ra d o inyectable ser:
^^inyectable

^inyectable

P-5]

d onde CycctaUe
concentracin osm olar del p re p a ra d o inyectable.
Si las dos presiones han de ser iguales (Piy,.ahie=
las concentraciones
osrnolares tam bin y entonces la concentracin del preparado debe ser;
^'inyectable == (m asa/volum en) (1/pcso molecular) = 0,028 osm oles/100 rriL

|'3.6]

Y si consideram os el volum en de la p reparacin com o 100 mL, la ecuacin, 3.6


queda:
Cinyecabie = (mciut/peso moleculcir) = 0,028

[3.7]

! ' -Vl '

Calcular la cantidad de glucosa que ser necesaria para isotonizar 1 litro de agua. Sabien
do que nuestra solucin debe presentar una osmolalidad similar a la del plasma (0,028 osmo
les/100 mL) y que el nico componente es una sustancia no ionizable, ia cantidad de glu
cosa para 100 mL se deducir de la ecuacin 3.7:

Cptem,, =

= (masa/peso molecular)
0,028 = (masa/180)

La cantidad de glucosa que hay que aadir a 100 mL de agua es 5 g. Para un litro de
preparacin: 50 g glucosa/litro.

a p t u l o

3 ; In y e c t a b l e s

173

b) Caso de sustancias ionizahles


P ara las sustancias ionizables es necesario introducir el co eficien te de disociaciSn (i). E ntonces, la cantidad de cada sustancia iooizabe se caiciiiar p o r la
e;xpresi()n:
^'inyectable(rruisa/volumeit) (i/peso molecular) = 0,028 osmoles/100 mi.. |3.8'|
P ara 100 rriL de pre|3araciii la ecuacin 3.8 queda:
Cinyeaabk = (masci/Peso molecular) i = 0,028

[3,9]

IJIM PiO 3.2


Calcular la cantidad de cloruro sdico que ser necesaria para isotonizar 1 litro de agua.
El coeficiente de disociacin de una solucin isotnica de cloruro sdico es 1,85, Aplican
do la ecuacin 3.9 la cantidad de NaCl a aadir a 100 inL ser;
0,028 = (masa/,58,5)x 1,85

La cantidad de NaCl para un volumen de 100 niL es 0,882 g. Lgicamente, en el ejem


plo, habr que aadir 8,82 g de NaCl por litro.
En la prctica se toma el valor de 0,9 g de cloruro sdico por 100 mL. Si no se hubiese
conocido el factor de disociacin, hubiera sido posible considerar que la sal se disocia com
pletamente y utilizar el valor de i igual a 2. El resultado en ese caso hubiera sido de 0,82%
p/v, cifra que est dentro de los lmites aceptables.
Por otra parte, como la presin osmtica tiene la propiedad aditiva, en caso de prepa
raciones de varios componentes la presin osmtica del inyectable ser ia suma de las pre
siones ejercidas por cada uno de los componentes.

Qu cantidad de cloruro sdico es necesario emplear para isotonizar la frmula


siguiente?:
Cloruro potsico
Solucin de lactato sdico 5% p/v
Cloruro sdico
Agua p.p.i.

14 mg
5 mL
c.s.
c.s.p. 100 mL

Datos: Lactato sdico: peso molecular ==112,1; i = 1,7. Cloruro potsico: peso molecu
lar = 74,6; i = 1,9. Cloruro sdico: peso molecular = 58,5; i = 1,85.

174

I^RTE I; F o r m a s

f a r m a c u t ic a s

5 m L d e soSiicin d e la c a to s d ic o al 5% p/v e q u iv a ie n a 0,25 g e n 100 iiiL ; a p lic a n d o


la p ro p ie d a d a d itiv a d e la p r e s i n o sm tic a y la e c u a c i n 3.9 (y a q u e to d o s lo s cornponeri^^
te s son io n iz a b le s ), se tie n e q u e;
(0 ,0 1 4 /7 4 ,6 ) 1,9 !(0,25/112,1) 1,7 -f (X g N a C l/5 8 ,5 ) 1,85 == 0,028
X == 0,754 g N aC I/100 m L

2. Mtodo basado en el descenso crioscpico


Segn la ley de Lum iere-C hevrotier la cantidad de sustancia iiexesaria p ara isotonizar una solucin hipotnica puede deducirse de la siguiente frm ula;
X =\ Q, 52~{ ' 1WI { T),^

[3.10]

donde X , es el peso de la sustancia isotonizante que se d eb e a a d ir a 100 m L de


solucin hipotnica; {AT)^, el descenso crioscpico de la solucin inyectable res
pecto al agua (si la form ulacin es de varios com ponen tes, este descenso corres
ponde a la sum a de los producidos p o r cada una de las sustancias), y (4T)2, el des
censo crioscpico de la sustancia que hay que aadir p ara isotonizar el p rep arad o
liipotnico.
L gicam ente, el descenso crioscpico final del p rep a ra d o inyectable (zlT) ha
de ser:
{7) = (zlT), + (/i7)2 = 0,52 C

[3.11]

P ara la realizacin de los clculos siem pre se han de utilizar los valores de des
censo crioscpico producidos por soluciones del com ponente considerado al 1 % p/v.

IJEMt * .

Calcular la cantidad en mg de cada componente de la formulacin siguiente:


-Penicilina G potsica
-Citrato sdico
-A guap.p.i.

300.000 u.i,
c.s.p. isotonizar
c.s.p. 5 mL

Datos: 1 u.i. de penicilina G sdica corresponde a 0,6 pg; (A7) ai 1% p/v de la penicili
na G sdica = 0,10 C; (/iI) al 1% p/v del citrato sdico = 0,17 C.
La cantidad de penicilina G sdica (expresada en g) en e preparado ser:
300.000 u.i. X 0,6 10-'" g = 0,18 g penicilina G sdica

C a p t u l o 3 ; I n y e c t a b l e s

175

La concentracin de penicilina G sdica (expresacio en % p/v) se;r:


C == (0,18 g/5 m,L) X 100 rtiL = 3,6% p/v
La cantidad de citrato sdico necesaria para isotoriizar 100 niL, aplicando la ecuacin
3.10, ser;
X = [ 0,52 C .(0,10 C X3,6%)/0,17 C ) = 0,94 g/100 mi.
Lgicamente, para un volunien de 5 niL, se ot)tiene que
(0,94/100) X 5 mL = 0,047 g de citrato sdico

3. M todo basado en el equivalente isotnico en. cloruro sdico


C om o ya. se ha dicho, se considera como solucin isotnica p atr n aquella que
contiene 9 g de N aCl p o r litro de agua. A partir de este concepto se utiliza el lla
m ado equivalente en cloruro sdico (El.) como m todo de ajuste de la osmolaridad de los preparados inyectables. Este equivalente se refiere al peso d e cloruro
sdico que equivale a 1 gram o de la sustancia considerad a en cu an to a su co m
p o rtam iento crioscpico (que tiene el mismo efecto osmtico). Lgicam ente, si se
tiene un prep arad o cuyo equivalente en cloruro sdico es inferior a 0,9% , h a b r
que aadir un agente isotonizante para que el preparado sea isoosm tico.

Se lian preparado viales con 175 mg de clorhidrato de tetraciclina (equivalente isot


nico en cloruro sdico = 0,14), 24,5 mg de cloruro de magnesio (E l = 0,48) y 44 mg de ci
do ascrbico (EI = 0,18). Calcular en qu volumen de agua p.p.i. ser necesario disolver el
contenido de cada vial, para que el preparado inyectable sea isoosmtico.
Con esas cantidades de cada componente el equivalente isotnico en cloruro sdico
ser;
(0,175 g X 0,14) + (0,0245 g x 0,48) + (0,044 g x 0,18) =
0,044 mg equivalentes en NaCl
Sabiendo que uoa solucin de NaCl es isotnica cuando contiene 0,9 g en 100 mL, para
una cantidad de 0,044 g el volumen de agua para inyectables a utilizar ser:
(0,9/100) = (0,044/X)
luego
X = 4,9 mL de agua p.p.i.

17

l ARTE I: F o r m a s f a r m a c u t ic a s

4. M todo de la diliicicSfi
O tro posible m todo sera, el que consiste en calcular la cantidad de agua: en la
que hay que disolver la sustancia en, cuestin para ob ten er u n a solucin isoosrntica. E sta solucin se com pleta con solucin isotnica, del p ro d u cto isotonizante
que se desee, hasta el volumeti final correspondiente. P ara muclios prirtcipios acti
vos estos volimeires de agua se dan en las tablas de Pederseri-B jeergaard.

C) Control de la isotona
G eneralmente, el ensayo pai'a controlar la isotona de ios preparados inyectables
se realiza poniendo en contacto las soluciones preparadas con eritrocitos iiumanos.
Los dos m todos m is utilizados son el del estudio Iiemoltico y el del hem atocrito.
1. M todo del estudio hem oltieo
Fin este caso la solucin que se va a estudiar se mezcla con sangre hum ana desfibrilada. Tras un perodo de contacto suficiente, la mezcla se centrifuga y el color
del sobrenadante se m ide en un colorm etro. L a coloracin es funcin del grado
de hem lisis. C om o p atro n e s se utiliza u n a gam a o b ten id a con la m ism a sangre
m ezclada con soluciones acuosas de cloruro sdico de concentraciones compren^^
didas en tre 3,2% p/v y 5,2% p/v.
A unque la hem lisis puede ser debida a la liipotoiia del p rep arad o , tam bin
hay otros factores que p u eden influir fuertem ente en ese fenm eno de lisis, como
el p H o los com ponentes de la form ulacin (principio activo, conservadores, etc.).
P o r eso, este m todo, m s que detectar si la solucin es isoosm tica o no, p erm ite
deducir si el prep arad o inyectable es o no com patible con la sangre hum ana.
2. M todo del hem atocrito
Consiste en determ inar el volum en globular de los eritrocitos en condiciones
determ inadas. E n este caso, tras la incubacin en tre los glbulos rojos y la solu
cin inyectable se m ide el volum en ocupado po r los hem ates. Si el volum en ocu
pado por los eritrocitos aum enta en relacin a un control, la solucin p rep a ra d a es
hipotnica. Si el volum en dism inuye, la solucin ser hipertnica.

3 .3 .4 . Esterilizacin

Las p reparaciones p ara uso p a re n te ra l se elab o ran m ed ian te algn p ro c e d i


m iento que asegure su esterilidad y que evite, en la m edida de lo posible, la p re

CAPTULO 3 ; INYECIABLES

177

sencia de agentes contam inantes y de pir<3gerios, as como e! crecimiento de m icro


organism os.
Se tiende a esterilizar el producto fabricado en el recipiente definitivo, excep
to cuando aqul no pueda ser som etido al correspondiente tratamiento en dicho
recipiente. Entonces, cada com.poi.ierite de la forniulaciii se esterilizar por se p a
rado y la elaboracin del preparado se har en condiciones que eviten la coritaminaci(3n microbiana. Adems, se recom ienda observar ciertas precauciones a la hora
de elaborar preparaciones estriles:
..- C ontrol riguroso de las condiciones de trabajo, tratando de evitar la in tro
duccin y el desarrollo de m icroorganism os.

El nivel de contam inacin m icrobiana de las m aterias prim as, del et|u ip o y
de todo el m aterial utilizado ha de ser m nim o antes del proceso de esteri
lizacin.
E fectuar controles de presencia de microorganismos en las m aterias primas.
Validar cada proceso concreto de esterilizacin.
T am bin es cierto que no existe ningn procedim iento universal de esteriliza
cin p ara todas las sustancias (principios activos, excipientes), disolventes, m a te
riales plsticos, vidrio, caucho, etc. H oy en da, hay suficientes tcnicas de esterili
zacin como para p oder decir que Codas ellas se com plem entan. La eleccin de un
m todo de esterilizacin se har en funcin de la cantidad y el tipo de co n tam in a
cin que sufre el m aterial, as conro de su estabilidad frente a la te m p eratu ra , la
radiacin o los agentes qumicos esterilizantes.
Err la prctica, para las diferentes form ulaciones destinadas a la va parerrteral
hay cinco m todos de esterilizacin posibles: por calor hmedo, p o r calor seco, p o r
xido de etileno, por radiaciones y m ediante filtracin esterilizante.
Los m todos de esterilizacin p o r calor, gas y radiaciones son m to d o s d es
tructivos de los m icroorganism os, es decir, ejercen una accin letal sobre ios g r
m enes. Sin em bargo, la filtracin no destruye los grm enes sino que los sep ara fsi
cam ente del preparado. E n el caso de preparaciones inyectables lquidas, la tcnica
m s utilizada es la esterilizacin por calor hm edo. P ara las preparaciones lquidas
term olbiles se suele preferir la filtracin esterilizante, seguida de un envasado asp
tico. E n este caso, la adicin de un conservante antim icrobiano suele resu ltar til.
Finalm ente, las preparaciones inyectables slidas (polvos para uso parenteral) sue
len prepararse aspticam ente en am pollas o viales estriles.

A ) Procesos de esterilizacin por calor


L a esterilizacin por calor de preparados inyectables incluye dos procedim ientos
distintos: la esterilizacin por calor hm edo y la esterilizacin p o r calor seco. L a

178

Parte I; Formas

farmacuticas

sensibilidad de ios m icroorganism os al tratamiciito trm ico est en foiicin de los


si guie lites aspe ct os;
....La especie m icrobiana y su estado vegetativo o esporulado.
....La duracin del tratam iento,
....Eil nm ero inicial de grm enes presentes.
...- L a relacicSn tem peratura/tiem po.
- El m edio en el que se encuentran los grm enes.
C onsiderando que la m ortalidad de ios m icroorganism os som etidos a un p r o
ceso letal trm ico se produce a velocidad uniform e en el tiem po, la ecuacin qu e
rige el proceso puede escribirse com o sigue:
( N /N J = e-'<

[3.12]

donde N, es el nm ero de m icroorganism os vivos al final del proceso de esteriliza


cin (a tiem po );
el nm ero de m icroorganism os vivos antes de com enzar el
proceso de esterilizacin (a tiem po 0 ); t, el tiem po del proceso de esterilizacin, y
K, la constante de destruccin dependiente de la tem peratura.
O bteniendo logaritm os neperianos la ecuacin queda:
In (iV/AfJ = ..K t

[3.13]

de donde, despejando y pasando a logaritm os decimales;


t = (2,303/K) log { N J N )

[3.14]

Si se representa ahora en ordenadas la fraccin de microorganismos que sobrevi


ven y en abcisas los tiempos, se obtendr una recta de pendiente negativa (figura 3.3).
Si se au m en ta el tiem po de aplicacin del proceso esterilizan te, se concluye,
siguiendo la recta de supervivencia, que habr un m om ento en que existir m enos
de un organism o viable, aunque siem pre ms que O (cuando el log N JN ^ == -3 , el
nm ero de organism os sobrevivientes es 0,001). T ericam ente, esto significa qu e
la esterilizacin com pleta no se consigue nunca, de ah qu e p a re z c a m s lgico
hablar de posibilidad de supervivencia.
Cada especie m icrobiana tiene una caracterstica de esterilizacin que se d e n o
m ina p arm etro D y que es la m edida de su resistencia a la destruccin trm ica.
Este valor D (tam bin denom inado tiempo de reduccin decim al) se define com o
el tiem po necesario para destruir el 90% de las esporas o clulas vegetativas de un
m icroorganism o.
Segn la figura 3.3, p ara reducir a una dcim a p arte la p oblacin m icro b ian a
sta debe descender desde un valor hipottico 100
hasta otro valor 10 {N) y
el parm etro D se deduce de la ecuacin 3.14 y se expresa como:
D = 2,303//C

[3.15]

a p t u l o

3 : I n y e c ' ia b l e s

179

io g ( N t/N o )
4"

Pendiente --- k/ 2,303

D
2

l" ie m p (

Figu r a 3..3. Supervivencia de microorganismos en funcin del Hempo.

N atu ralm en te, cuanto m ayor sea D, m ayor ser la resistencia del g erm en al
proceso estejrilizaiite utilizado. A dem s, existe u n a clara relacin en tre el p a r
m etro I) y la tem peratura absoluta, de m anera que el logaritm o decim al de D dis
m inuye linealm ente al aum entar la te m p eratu ra absoluta (figura 3.4). D esd e esta
representacin, que muestra la resistencia trmica de un determinado microorga
nismo, se puede calcular ei parm etro Z, caracterstico de la esterilizacin p o r calor.
E ste se define como el incremento de tem peratura necesario para disminuir el tiem
po de reduccin decimal (D) a la dcim a parte. Valores elevados de Z indican que
ios grm enes son muy term orresistentes. E n la prctica, se aplica h ab itu alm en te
como referencia el valor Z = 10 C, que corresponde a los valores experim entales
hallados para el B adilas stearothermophilus.
Finalm ente, tam bin existe la posibilidad de determ inar la letalidad total de un
proceso o parm etro F, que da una idea de la eficacia del tratam iento trm ico p ara
un germ en de valor I) conocido. E l p a r m e tro F es el tiem po en m inutos, a un a
tem peratura determ inada, que es necesario para destruir un nm ero d eterm inado
de microorganism os presentes en una suspensin de esporas. Este p ar m etro F se
puede calcular tras el recuento del nm ero de grm enes vivos antes y despus del
tratam iento, segn la siguiente expresin m atem tica;
f= = D (logjV ^logyV ,)

[3.16]

L a F arm aco p ea E u ro p e a p ro p o rc io n a com o m to d o e stn d a r p ara e s te rili


zacin e n autoclave el calen tam ien to a 121 C d u ra n te 15 m inutos. E s p o sib le
calcular el tiem po mnimo de esterilizacin a esa te m p eratu ra m ed ian te la ec u a
cin 3.16, y aplicando el valor ex p e rim en tal de D p ara la cepa de Bacillus stearotherm ophlus.

18 0

Pa r t e I: F o r m a s

F ig u ra

f a r m a c u t ic a s

3.4. Curva de

re-sistencia

trmica. Clculo del parmetro Z.

im
Se quiere esterilizar un lote de inyectables del que se sabe que su contaminacin ini-^
cial es de 100 colonias por recipiente. Si la contaminacin final por recipiente ha de ser de
lOcolonias, cul ser el tiempo mnimo de esterilizacin en autoclave a 121 C?
Datos: D a 121 C del Bacillus stearothermophilus = 1,5 minutos.
La solucin es:
F= 1,.5 (log 100

log 10 '^) = 15 (2^^(^6)) = 12 minutos

E n el ejem plo 3.6, el tiem po m nim o aplicable a la solucin de referen cia sera
12 m inutos a 121 C. P ara productos term oestables (equipos de filtracin y otros
m ateriales) se exceden norm alm ente las condiciones requeridas p o r la definicin
d e esterilidad para proporcionar un am plio m argen de seguridad.
O tro .factor que influye notablem ente en el proceso de esterilizacin p o r calor
es la naturaleza del m edio. E n general, se puede afirm ar que en m edios secos los
grm enes son m ucho ms difciles de destru ir que eo medios hiim edos. A dem s,
algunos principios activos poseen un p o d er bactericida que no se p o n e de m an i
fiesto en fro, pero que aparece en el proceso de calentam iento. E sto sucede con
el carbonato cido de sodio y con el salicilato sdico, que au m entan la eficacia de
la esterilizacio por calor. Finalm ente, el pH de la preparacin tam bin puede influir
m ucho en la eficacia del proceso. La destruccin de m icroorganism os es m s fcil
e.a m edio cido o alcalino que en naedio neutro.
4. E sterilizacin por calor hm edo
El calor hm edo es ms eficaz que el calor seco a igual tem peratura, pues acta
destruyendo los m icroorganism os p o r coagulacin de sus protenas. E l efecto de
una tem p eratu ra de 120 C en presencia de vapor de agua es igual a u na de 170 C
en atm sfera seca.

C a p t u l o 3 : I n y e c t a b l e s

181

Siem pre que los principios activos, que puedan estar contenidos en los p re p a
rados inyectables y su material de acondicioriam ieiito, resistan las condiciones de
esterilizacin por calor hmedo se elige esta tcnica por su rapidez y su precio com
petitivo. A dem s, el procedimiento est libre de residuos txicos y puede ser fcil
m ente iiionitorizado.
L a esterilizacin por calor hm edo se realiza en, autoclaves. E stos utilizan el
v apor de agua a presio, saturado y con exclusin del aire atm osfrico. G e n e ra l
m en te, son, recipientes cilindricos de acero inoxidable en cuya p a rte in ferio r se
dep o sita una determ inada cantidad de-agua que generar, por calentam iento, el
vapor. El sistem a de calefaccin es elctrico y calienta ei conjunto. D urante la fase
de calentam iento, las vlvulas de escape de aire y v apo r p erm an ecern ab iertas
h asta llegar a los 100 C, cerrndose a continuacin. U na vez term inada la esteri
lizacin, y cuando ya ha com enzado a enfriarse el aparato, se ab rirn las vlvulas
p ara reducir la presin del autoclave y perm itir elim inar el vapor de agua.
G e n e ra lm e n te , el tiem po de esterilizacin es funcin de la te m p e ra tu ra d e
v ap o r de agua. A 115 C ei proceso du ra unos 30 m inutos; a 120 C, 20 m inutos,
y a 135 C, slo 3 m inutos. Idealm ente, e iiu n autoclav e la v ariacin de la te m
p e ra tu ra en funcin del tiem po se ajusta a una represen taci n sem ejante a la de
la figura 3.5. P ara llevarla a cabo ordenadam ente se puede definir la serie de tiem
pos siguiente:
..- Tiempo de calentamiento. Eis el intervalo que va desde la conexin del e s te
rilizador hasta la subida del term m etro a la tem p eratu ra de esterilizacin
exigida.
..- Tiem po de equilibrio. Es el perodo que se extiende en tre el alcance de la
tem peratura de esterilizacin en el term m etro y el calentam iento del m ate
rial a te m p eratu ra de esterilizacin. Este p ar m etro d ep e n d e del tip o de
esterilizador y de la cantidad y naturaleza del m aterial que se vaya a tratar.
Se puede determ inar experim entalm ente m ediante sondas de te m p eratu ra
colocadas dentro o junto al m aterial que se esteriliza.
Tiem po de destruccin. Es el interv alo que se ex tiende d esd e el final del
tiem p o de equilibrio hasta la d estru cci n de todas las form as viables d e
m icroorganismos.
Tiem po de seguridad. Constituye un increm ento del tiem po de destruccin
en un 50%.
Tiempo de actuacin. Constituye la suma de los tiempos de destruccin y de
seguridad.
Tiem po de enfriamiento. A barca el intervalo que va desde la desconexin
de la calefaccin hasta la cada de la tem peratura por debajo de 50 C en el
indicador term om trico.
Tiem po de esterilizacin. is la sum a del de equilibrio y del de actuacin.
Tiem po de servicio. Es la suma de los tiem pos de calentam iento, esteriliza
cin y enfriam iento.

182

Pa r t e I; Fo r m a s fa rm a c u tic a s

T (C)

Tiem po de
enfriam iento

12S -

C ierre de las vlvulas de escape

A pertura de las vlvulas d e escape

SO T ie m p c i ( in in )

Representacin ideal de la temperatura en funcin del tiempo de esterilizacin en un


autoclave (el trazo grueso representa la temperatura del interior, y el fino, la del exterior de los
recipientes).

Fig u r a 3 .5 .

2. Esterilizacin p o r calor seco


E ste m to d o es m enos eficaz, ya que en este caso el mecanismo de destruccin
de grm enes se debe a un proceso de oxidacin de los com ponentes celulares. E n
g eneral, p ara una co rrec ta esterilizacin por calor seco debe alcanzarse la te m
p e ra tu ra de 180 C du ran te 30 m inutos, o 170 C durante un a liora, o bien 160 C
d u ran te dos .horas.
L a esterilizacin po r calor seco se utiliza p referen te m e n te p ara m ateria l de
vidrio (frascos, am pollas, viales...) y los aparatos ms utilizados son:
E stufas de aire circulante (p ara operaciones discontinuas).
Tneles de aire circulante (para operaciones continuas).

B) Esterilizacin por xido de etileno


E,1 xido de etileno es letal para los m icroorganismos p orque reacciona con las
molculas proteicas, fundam entalm ente con los grupos funcionales sulfidrilo, hidroxiio y am ino, blo q u ean d o to ta lm e n te el m etabolism o celular norm al. L a accin
esterilizante es funcin de la tem p eratu ra, de la concentracin de gas esterilizan

a p t u l o

3 ; In y e c t a b l e s

183

te, de la humedad relativa de la atm sfera en que se realiza la esterilizacin y del


tiem po de actuacin,.
L,a actividad de este gas aum eoia con la te m p eratu ra , pero se suele trab a jar
en tre 3.5 y 5.5 C, lo que perm ite utilizarlo con. productos term oibiles. L.a activi
dad de! xido de etilerio tambin crece con la concentracin; generalm ente se u ti
lizan cantidades com prendidas entre 400 y 1.000 m g/ciir. P or otro lado, la activi
dad est ligada tam b in a la hum edad, d eb in d o se tra b a ja r en tre 40 y 60% de
hum edad relativa. Eii cuanto al tiem po de actuacin, ste depende de la n atu ra le
za del producto que se va a esterilizar, normalmente entre 4 y 12 horas.
L a esterilizacin con este gas se har en com partim entos estancos, a m odo de
autoclaves, pudindose trabajarse tanto a presin, atrnosfrica com o en vaco. El
xido de etileiio tiene im coeficieote de difusin alto, lo que le perm ite d ifundir
en los m ateriales a esterilizar y despus ser elim inado. E sta elim inacin d eb e ser
to ta l, p ues este gas es txico. O tro p ro b lem a es que p u ed e dar lugar a m ezclas
explosivas con el aire, por lo que se utiliza mezclado con dixido de carbono o con
derivados halogenados. Finalm ente, este gas se ha utihzado tam bin p ara e s te ri
lizar productos en polvo, como ciertos antibiticos que no reaccionan con el x i
do de etileno.

C) Esterilizacin por radiaciones ionizantes


E l proceso se caracteriza por la capacidad de actuar sobre algn elem ento vital
de la clula, fundam entalm ente el A DN. Las radiaciones ionizan y excitan las m ol
culas, produciendo interacciones qumicas con form acin de radicales libres y p ro
duccin de efectos mutgenos y letales. Se pueden utilizar dos tipos de radiaciones:
electrom agnticas y corpusculares.
L as prim eras son producidas por elem entos radiactivos, siendo la fu e n te de
rayos gam m a utilizada para radioesterilizacin la p ro d u cid a p o r el
y '^''Cs.
E stas radiaciones son muy p enetrantes y conllevan un peligro p a ra el operad o r.
Las radiaciones corpusculares utilizadas en esterilizacin son haces de electrones
de energa inferior a 10 M eV obtenidos p o r acelerad o res de tipo electrosttico.
Son m enos p en etran tes que las an terio res y, p o r tanto, m enos peligrosas p a ra el
operador.
Las ventajas de estas radiaciones radican fundam entalm ente en su gran efica
cia com o germ icidas a tem peratura am biente y en la posibilidad de poderlas apli
car a procesos continuos. Como inconvenientes estn su elevado coste (ta n to del
equipo com o de los controles que hay que realizar) y los efectos secundarios que
p u eden producir en el producto esterilizado (especialm ente modificaciones o rga
nolpticas).
D u ra n te el proceso de esterilizacin la dosis de radiacin h a de ser c o n tro la
da regularm ente. D ebe dem ostrarse q u e la dosis aplicada es eficaz y ad ecu ad a a

8 4

P a r te I; F o r m a s f a r m a c u t ic a s

la riatiirateza del producto que se desea esteriiizai: y su material, de acondicionamie;rit:o.

D) Filtracin esteriUzante
E ste es un proceso que separa fsicam ente los m icroorganism os del preparado,
pero no los destruye. Este m todo de esterilizacin se aplica a todas las soluciones
inyectables que do toleran la accin del calor. D eb id o a las caractersticas d e este
proceso de esterilizacin, los productos som etidos a l no estn en su envase defi
nitivo.
L a filtracin esterilizante solam ente es un caso p articu lar de la filtracin y en
ella se utilizan bien filtros en profundidad o filtros de m em brana. E n el prim er caso,
los m icroorganism os son separados principalm ente p o r adsorcin o por atraccin
electrosttica. L a naturaleza, la viscosidad y el flujo de lquido influyen so b re el
fenm eno de retencin. Tiene la ventaja de ser esterilizable y algunos son capaces
de rete n er sustancias con actividad pirognica. Sin em bargo, este tipo de m aterial
tiene el inconveniente de ceder fibras o partculas al lquido filtrado, p o r lo qu e es
n ecesario utilizar un segundo filtro que las rete n g a (generalm ente, este segundo
filtro suele ser de m em brana).
Las m em branas filtrantes son, en general, muy finas. A q u los fenm enos de
adsorcin no tienen un papel im portante. Los m icroorganism os son retenidos p o r
q ue estos filtros actan com o pantallas o tam ices q u e los retienen. P ara la filtra
cin esterilizante se utilizan m em branas de tam ao de poro de 0,22 (im. Su m ayor
inconveniente es que se pueden colm atar rpidam ente si la solucin est m uy con
tam inada. P ara evitar este fenm eno y alargar la vida del filtro de m em brana, se
suele utilizar uno de profundidad com o prefiltro.
El control de los filtros esterilizantes tiene que hacerse con m ucha exactitud e
incluye estudios de porosidad y caudal. La eficacia de filtracin se puede co m p ro
b ar con una suspensin de m icroorganism os vivos d e p eq u e o tam ao. El utiliza
do com o referencia es una cepa de P seudom onas dim inuta, que presen ta u n d i
m etro medio de 0,3 rm. El lquido filtrado no debe dar lugar a desarrollo microbiano
en un m edio de cultivo apropiado. T am bin ha de ser com probada la com patibili
dad de la solucin con los com ponentes del filtro.
U n a vez que la solucin haya pasad o el filtro, ser recogida y acondicionada
en el envase definitivo, en condiciones aspticas. P a ra ello hay que o b serv ar las
siguientes precauciones:
' Todo el m aterial de filtracin y acondicion am ien to d eb e ser esterilizado
antes de su uso.
Se p artir de una solucin lo m s pobre posible en grm enes. E st aco n se
jad o p ara ello esterilizar cada uno de los com ponentes del p rep a ra d o p o r

C a p t u l o 3 : I n y e c t a b l e s

185

separado, p rep a ra r la solucin de maruira asptica y aadir, como m edida


de precaucin, un conservante bacteriostico.
....Se asegurar un flujo o caudal regular y se evitar cualquier sobrepresin,,
no se prolongar la filtracin;
....Los filtros de m em brana reiitilizables se controlarn espordicam ente, pues
su porosidad puede variar con el tiempo.

E) M anipulacin asptica. Zona estril


La m anipulacin asptica, o trabajo e a zona estril, se aplica a m enudo p ara
elaborar p reparados que no soportaran la esterilizacin o que no pueden esterili
zarse en el envase definitivo. Estas zonas estriles o salas lim pias son de dim en
siones muy diversas, desde vitrinas a salas enteras. Las dificultades p ara m an ten er
un nivel alto de asepsia aum entan con el tam ao y la complejidad de la instalacin.
Las salas lim pias se clasifican por el grado de calidad del aire que circula en su
interior. La norm a ms conocida a nivel internacional, y que clasifica las zonas est
riles en funcin de su lim pieza, es la US Federal Standard 209. Las clases definidas
ea ella se o rd en a n de 1 a 100.000 (cuadro 3.3). C ada clase de lim pieza se caracte
riza por u n a concentracin mxima perm isible de partculas de u n tam ao lm ite
dado por pie cbico. P or otro lado, cada pas ha desarrollado su no rm a particular;
actualm ente, la clase de limpieza 100 de los E E U U se corresponde a la clase E b ri
tnica, a la clase 4.000 francesa, a la clase 3 alem ana, etc.

CUADRO 3.3
Clasificacin de os ugcjres de trabajo en funcin del nmero de partculas en el medio
segn la norma US Federal Standard 209bj.

CIASE

NMERO MXIMO DE PARTCULAS

NMERO M XIM O DE PARTCULAS

POR PIE CBICO DE AIRE

POR METRO CBICO DE AIRE

> 0 ,5 \jm

> 0 ,5 prn

100

100

4 ,0 0 0

1,000

1,000

4 0 .0 0 0

10.000

10,000

4 0 0 .0 0 0

100.000

100,000

4 ,0 0 0 ,0 0 0

N aturalm ente, el elem ento ms im portante de una zona estril son los filtros
que eliminan las partculas en suspensin. En cuanto a las posibles fuentes de gene
racin de partculas, la ms im portante es el personal (cuadro 3.4).

186

P a rte I: F o r m

a s

f a r m a c u t ic a s

CUADRO 3.4
Partculas de d i m e tro su p e rio r a 0,3 \m cedidas por el p e rs o n a l en funcin da su actividad
a c t iv id a d

CANTIDAD DE PARTICULAS CEDIDAS POR M INUTO

Inmvil

100.000

Moymenfo de manos o cabeza

5 0 0 .0 0 0

Movimiento de brazos y cuerpo

1. 000,000

Levantar.se y ,santar.e

2..500.000

A n d a r lentamente

5 .0 0 0 .0 0 0

Andar rpidamente

7 .5 0 0 .0 0 0

Apresurarse

10 . 0 0 0 .0 0 0

Brincar

1 5 .0 0 0 .0 0 0 -3 0 .0 0 0 .0 0 0

E n las salas lirapias se em plean tres calidades de filtros en los sistemas de c ir


culacin de aire:
Filtros de aire para polvo grueso, utilizados com o filtros previos p ara p ro te
ger de obstrucciones los elem en to s funcionales de las u n id ad es d e tr a ta
m iento de aire.
... - Filtros de aire para polvo fino, tam bin denom inados in term ed io s , u tili
zados para proteger los conductos de impulsin.
Filtros HFIFA. (filtro de aire de gran eficacia p ara las partculas) o los U LF A
(filtros de aire de penetracin ultra-baja), que son an mejores, usados como
filtros finales y responsables de que se alcance el nivel de lim pieza de aire
requerido en la sala blanca.
Los filtros absolutos, o H E PA , son, generalm ente, filtros de fibra de vidrio en
placas plegadas en acorden p ara a u m en ta r su eficacia. E stos han de ser rig u ro
sa m en te controlados, pues de ellos d ep e n d e t|ue se alcance el nivel de lim pieza
del aire req u erid o para el proceso o fabricacin que va a ten er lugar d e n tro de la
zona estril. G eneralm ente, se utiliza para ello el test D D F (tam bin llam ado del
dio ctilftalato ). Consiste en producir, en determ in ad as condiciones, partculas de
hum o de D D P de un dim etro de 0,3 pm aproxim adam ente. Los filtros absolutos
m s corrientes d eb en ten er una eficacia superior al 99,97 % p ara las partculas de
0,3 |Jin.
La m,anipulacin y el acondicionam iento de productos, en, los que se d eb a m an
ten er la esterilidad, se realiza en un lugar de trabajo de clase 1 0 0 , com o un a cabi
na de flujo lam inar (figura 3.6), ubicado den tro de u na zona que puede co rresp o n
der a una sala estril de clase 1 0 0 o superior y con circulacin de aire vertical (figura
3.7a), horizontal o mixto (Figura 3.7b).

C PTULC:) 3: INYECTBIES

18 7

FGURA 3 . . C a b in a d e lu jo la m in a r v e rtic a l.

" Entrada
aire

L__J

" L,

/\ / \
Flujo
lammar

Disribuciii
turbulenta

Salida
aire
Figura 3.7. Esquema de salas con circulacin de aire vertical en rgimen laminar A) y flujo mixto
o turbulento en todas direcciones (B).

F) Control de esterilidad
El control del proceso de esterilizacin se realiza m ediante indicadores de tipo
biolgico o qumico. Los controles o indicadores biolgicos son dispositivos in o
culados con esporas de m icroorganism os especialm ente resistentes al tratam iento
esterilizante escogido y calibrados p ara d etec tar los fallos en los p ar m etro s de
esterilizacin a los que se est som etiendo el producto. Su funcin principal es co n
tro lar la hom ogeneidad de la operacin en las distintas zonas de carga, y se colo-

188

Fa r t e I; Fo r m a s

f a r m a c u t ic a s

cari en el interior del esterilizador en puntos internos del produ,cto, donde se supo
ne que es m s difcil que se produzca la esterilizaciSn. E stos indicadores biolgi
cos se presentan eo form a de tiras de papel inoculadas o en am pollas que co ntie
nen el m icroorganism o y su medio de cultivo.
En caso de la esterilizacin por calor los m icroorganism os utilizados como indi
cadores biolgicos son el Bacillus stearothernwphilus, para esterilizacin por calor
hm edo, y el Bacillus suhtiUs, para esterilizacin p o r calor seco.
P ara esterilizacin por radiaciones ionizantes se utilizan esp o ras de Bacillus
pum ilus para pequeas dosis de radiacin (2,5 Mrad) o Bacillus cereits o Bacillus
sphaericus para dosis mayores. Finalm ente, dado que la esterilizacin por xido de
etileno no perm ite controlar el proceso con facilidad, la eficacia ha d e ser m onitorizada a determ inados tiem pos, usando indicadores biolgicos de Bacillus subtilis
o Bacillus stearotherrnophilus.
Los controles qumicos son am pollas que contienen un a sustancia de p unto de
fusin definido y una p eq u e a cantidad de coioirante. L a fusin del p ro d u cto se
d etecta fcilm ente p o r la coloracin que tom a al m ezclarse con el colorante. Las
sustancias ms utilizadas son el beozonaftol (110 C), la antipirina (114 C), el ci
do benzoico (121 C) y la fenacetina (135 C). E ste tipo de control tiene un incon
veniente im portante: no perm ite detectar si la tem peratura se h a m antenido el tiem
po fijado para lograr la esterilizacin del m aterial. D en tro de los controles qumicos
hay indicadores consistentes en tiras de papel o cartn, im presas con un coloran
te o tinta especial que tiene la propiedad de cam biar de color cuando se alcanza la
tem peratura.
E n cuanto a los ensayos de esterilidad en el producto final las farm acopeas dan
indicaciones sobre:
Eil m uestreo p ara ensayo de un lote.
..... L a cantidad de p reparado que se ha de tom ar com o m uestra.
E l m edio de cultivo para microorganismos aerobios, anaerobios y levaduras.
Las m odalidades del ensayo en funcin del tipo de p reparado.
E l control de eficacia de los m edios nutrien tes en presencia de la p re p a ra
cin que se va a estudiar.
Los ensayos de esterilidad se han de realizar en unas condiciones que excluyan
todo riesgo de contam inacin accidental del producto en el curso del ensayo. E sta
m anipulacin se lleva a cabo en cam pana de flujo laminar. El ensayo de esterilidad
del p ro d u cto final p u ed e realizarse po r tcnicas d e filtraci n y/o de siem b ra en
m edios de cultivo.
1. Tcnica de filtracin a travs de m em brana
Este ensayo est indicado fundam entalm ente p ara los preparados de gran volu
m en, au n q u e se pued e utilizar p ara soluciones acuosas fiitrables, p re p a ra d o s de

C a p t u lo 3: I n y e c t a b le s

189

natu raleza oleosa, preparaciones con bajo contenido en alcohol y preparaciones


miscibles o solubles en disolventes acuosos y oleosos que no ten g an efecto antirriicrobiano en las condiciones del, ensayo. Siem pre qiie'sea posible, se utilizar el
con tenido ntegro del recipiente y, en caso de precisar uo,a dilucin, se u tilizar
un dihiyente estril adecuado (solucin neutra de pep to n a al 0,1% tn/v). Ciiando
el contenido de un recipiente no sea suficiente, se utilizar el de dos o m s (cu a
dro 3.5),

2. Tcnica de siem bra en m edio de cultivo


Los controles se realizarn en condiciones estriles y han de estar esp ecial
m ente diseados para evitar la contam inacin m icrobiana del m aterial a ensayar.
Adems, se tomarn las medidas que aseguren la ausencia de contam inacin. La
tom a de m uestras de cada lote estar en funcin del tam ao (cuadro 3.6). La can
tidad de medio de cultivo ser siem pre la que garantice que las propiedades n u tri
tivas no sean afectadas po r la adicin del producto en estudio. A dem s, p ara ase
gurar la distribucin hom ognea y elim inar la posible actividad an tibacteriana, el
producto en estudio ser transferido adecuadam ente. Si se trata de aceites se p u e
de aadir un tensioactivo ai m edio de cultivo (generalm ente se prefiere polisorbato 80 a concentracin com prendida entre 0,5 y 1% p/v).

CUADRO 3.5
Toma de muestras para los ensayos de esterilidad (segn la Farmacopea lnterr)acionalj
NMERO DE ENVASES POR LOTE

NMERO M N IM O DE MUESTRAS A EXAMINAR

Inferior a 100 unicades

10%

Entre 100 y 5 00 unidades

10 envases

Superior a 500 unidades

2%

4 unidades (el que sea mayor)

20 unidades (el que sea menor)

L a btsqueda de contam inantes bacterianos y fngicos se efecta en un a m is


ma m uestra del producto que se va a ensayar. N orm alm ente, una vez realizada la
siem bra, la incubacin es de siete das a 30-35 C en caso de bacterias, o a 20-25 C'
para hongos. Se considera contam inacin negativa cuando no hay crecim iento b ac
teriano. E n casos de duda se repetir el ensayo con el mismo nm ero de unidades.
Si despus de este nuevo ensayo se m antiene la duda, se podr rep etir con el doble
nm ero de unidades. Si en este tercer ensayo el crecimiento es negativo, se acep
tar el lote, y si hay dudas se deshecha po r considerar el ensayo positivo o el lote
contam inado.

190

PARTE I; Fo r m a s

f a r m a c u t ic a s

CUADRO 3 i)
Cantidad de muestra a ensayar en funcin de las caractersticas del lote fabricado
(Farmacopea Internacional!

LIQUIDOS
Volumen por envase

h u n d fif iiiimstra

U(,
50% fjoi! oienido
00 mg

3 .3 .5 . Pirgenos

Las preparaciones de uso parenteraJ deben elaborarse p o r procedim ientos que


eviten la presencia de pirgenos; es decir, de sustancias que, una yez inyectadas por
va parenterai, sean capaces de provocar un proceso febril en el paciente.
L a presencia de pirgenos en un p rep arad o inyectable p u ed e d ar reacciones
febriles, acom paadas de escalofros, aceleracin del pulso, disnea, cefaleas y mialgias. E stos cuadros pueden ser ms o m enos intensos y puede llegarse incluso a la
m uerte. H ay que te n e r presente que, en ocasiones, las p reparaciones inyectables
se adm inistran a enferm os con equilibrios fisiolgicos muy precarios.
No fue hasta 1876 que B urdon-S anderson utiliz p o r p rim e ra vez el trm ino
pirgeno para designar to d a sustancia pro d u cto ra de fiebre. U nos noventa aos
m s tarde, S eibert estableci la relacin en tre la fiebre y las sustancias de origen
bacteriano.

A ) Origen y naturaleza de los pirgenos


E ntre los pirgenos se encuentran sustancias tanto endgenas com o exgenas,
de n aturaleza m ineral, biolgica y qumica. E n tre las sustancias pirgenas en d
genas estn las horm onas tiroideas, las citoquinas y la adrenalina. C om o su stan
cias pirgenas exgenas se han descrito ciertos principios activos (tales com o la
a n fo te ric in a B, la a tro p in a , la vancom icina y el azul de m e tile n o ), ad y u v an tes
(E D T A ), partculas de slice y los procedentes de m icroorganism os, com o b acte
rias gram negativas y grampositivas, levaduras y virus. Sin em bargo, se ha visto que
la m ayor p arte de los accideirtes pirognicos debidos ai tratam ien to p o r va in tra
venosa eran causados por endotoxinas de bacterias gramnegativas. Estas sustancias
son las responsables de la fiebre en el curso de m uchas infecciones b acterianas y
se trata de los lipopolisacridos (LPS) de la pared de las bacterias gram negativas.
L as endotoxinas b acterian as actan a dos niveles: d irectam en te com o p irgeno

C a p t u .o 3 : I n y e c t a b l e s

191

endgeno, ejerciendo su accin sobre el liipotlam o, y por iiiduccio, de la sritesii


de inteiieiiqninas por las clulas del paciente.
lx)s pirgenos son a m enudo term oestables y resisten la esterilizacin en auto
clave; pasan a travs de la m ayora de los filtros, aunque pueden ser retenidos por
filtros de profundidad y por sustancias adsorbentes. Los pirgenos actan a dosis
muy bajas, del orden del rnicrogranio. Todos los anim ales no tienen la niisrn.a sen
sibilidad. E n el conejo es grande, aunque inferior a la del hom bre. E n el ser hum a
no, a! inyectar una solucin con pirgenos, hay un tiem po de latericia de un a hora
(+ 15 mino,tos) antes de que aparezca un pico febril. E n el conejo el tiem po de latencia es ms corto y pueden aparecer dos o ms picos febriles.
B) Precauciones para evitar los pirgenos
D urante la preparacin de inyectables, los pirgenos p ueden ser incorporados
a la formulacin por el disolvente (generalm ente agua), por las sustancias disuel
tas (principio activo y adyuvantes) y por el m aterial.
Para evitar la incorporacin de pirgenos a travs del agua que se va a utilizar
en el inyectable, se aconseja seguir las siguientes pautas:
..No alm acenar el agua innecesariam ente.
Conservarla en condiciones que eviten el desarrollo de m icroorganism os.
Evitar en el diseo de canalizaciones y depsitos los puntos en que puedan
producirse estancam ientos.
L im piar regular y rigurosam ente todas las canalizaciones con soluciones
antispticas o vapor sobrecalentado.
P or otro lado, resulta relativam ente fcil conseguir productos qum icos de sn
tesis libres de pirgenos, pero esto es m ucho ms difcil en el caso de los de origen
biolgico. E n estos ltim os, as com o p a ra la glucosa y los am inocidos, se reco
m iendan ensayos para com probar la ausencia de pirgenos. Finalm ente, en lo que
se refiere al m aterial, se recom ienda lavar los recipien tes de vidrio con cidos o
bases y seguidam ente enjuagarlos con agua apirognica. P ara m ayor seguridad se
p u ed e realizar un calentam iento d u ran te un tiem po prolongado, a te m p eratu ras
superiores a 200 C.
C) Procedimientos para eliminar los pirgenos
Los mtodos utilizados para despirogenar preparaciones inyectables son muchos
y variados, aunque no hay uno que sea universal. Todos los procedim ientos tienen
un inters limitado, ya que no son aplicables a preparaciones ya dosificadas en sus
recipientes definitivos. Tras el acondicionam iento y esterilizacin, un lote declara
do pirgeno no es recuperable. A continuacin se describen b revem ente algunos
de los m todos ms utilizados.

192

Parte I: Forams

farmacuticas

1. Adsorcin, sobre carbn activo


Se basa en la capacidad del carbn activo de adsorber fsicamente; la endotoxina.
E l car3n se aade a la soluciii, se agita y, finalmente, se elimina por filtracin o sedi
mentacin. IJrio de los m ayores inconvenientes de esta tcnica es la gran afinidad del
carbn activo por las riiolculas no ionizadas de compuestos con alto peso in,oeciiIar.

2. T ratam iento con agentes oxidantes


Se, utiliza agua oxigenada e hipoclorito de sodio, agentes fciles de m anipular
y eliminar. No son adecuados para tratar sustancias y m ateriales sensibles a la oxi
dacin.

3. Filtracin
Los pirgenos pueden ser retenidos por filtros de profundidad, aunque es mejor
utilizar m em branas de ultrafiltracin, que separan las grandes m olculas o rg n i
cas. P ara ello se utilizan m em branas que se clasifican por el lm ite de peso m ole
cular nom inal excluido (L P M N E ) y de porosidad com p ren d id a e n tre 0,2 y 0,002
|im. La unidad bsica es el LPS, que tiene un peso m olecular de ap ro x im ad am en
te 1,44 daltons, pero que puede ser elim inado de la solucin con filtros de L PM N E
1 0 .0 0 0 . vSin em bargo, cuando se utilizan soluciones acuosas con cantidades n o rm a
les de endotoxinas (10"' a lO"^ g/mL) se prefieren las membranas de L PM N E 100.000.
La presencia de tensioactivos o agentes quelantes en la solucia red u ce m ucho la
agregacin del LPS, con lo que se hace necesario utilizar m em branas de L PM N E
m ucho ms pequeo.

4. C alentam iento en m edio cido o alcalino


El tratam iento con soluciones de H Cl 0,1 N, durante 30 m inutos a 100 C, inac
tiva los LPS po r un proceso hidroltico. E n medio bsico se produce la saponifica
cin del cido graso del lipopolisacrido y puede utilizarse solucin de N aO H 0,1
N en etanol ai 95% o en dim etilsulfxido ai 80%.

5. C alor seco
Es el procedim iento de eleccin para la inactivacin de ios pirgenos en caso
de am pollas y envases de vidrio, equipos m etlicos y p ro d u cto s qum icos term oestables. Se aplica a tem peraturas superiores a 250 C d u ran te m edia hora.

Captulo 3: Inyectables
6.

193

O tros m todos

E ntre ellos cabe citar la destilacin, la, osmosis inversa y algunas tcnicas erornatogrficas.

D) Control de pirgenos
E xisten diversos m todos para determ inar la existencia de pirgenos en p r e
parados parenterales. Segn las farm acopeas europea y francesa, la bsqueda de
sustancias con actividad pirognica se puede hacer por dos tcnicas distintas:
L a m edida del aum ento de la tem p eratu ra en el conejo, tras la adm inistraciE intravenosa de a solucin que se desea controlar.
E l m todo de coagulacin del Usado de am ebocitos de Lirnulus poliphenus
(m todo LAL) po r las endotoxinas.

L M todo de la m edida del aum ento de te m p eratu ra en conejos


Es el m todo universalm ente reconocido para el control de pirgenos. E n este
ensayo se mide la respuesta febril al adm inistrar al animal p o r va intravenosa una
cantidad del preparado inyectable. El animal utilizado es el conejo, puesto que es
muy sensible a los pirgenos; sin embargo, tiene el inconveniente de ser un animal m uy
sensible tam bin a cualquier variacin de tem peratura, lo que hace que el ensayo
resulte delicado.
P ara el mismo, se eligen anim ales m achos o hem bras que p esen al m enos 1,5
kg y que hayan sido previam ente m antenidos y controlados al m enos un a sem a
n a en cajas individuales. Se com prueba que los anim ales p rese n ten una sen sib i
lidad norm al frente a los pirgenos al inyectarles una cantidad conocida d e so lu
cin pirognica adecuada, y los que no hayan reaccionado no sern aptos p ara el
ensayo.
P ara m edir la tem peratura las farm acopeas recom iendan term m etro s a d a p
tados a la anatom a del animal o sondas term oelctricas de alta precisin. A dem s,
el m aterial (jeringas y agujas) utilizado en el ensayo debe lavarse cu id ad o sam en
te con agua y esterilizarse por calor seco a 250 C durante 20 m inutos.
D urante las cuatro horas que preceden al ensayo, y a lo largo de ste, los co n e
jos (tres p o r grupo) se m antienen en una sala de condiciones am b ien tales co n s
tantes. P ara el ensayo, los preparados se cahentan de antem ano a fin de adm inis
trarlos a la tem peratura interna del animal (entre 38,5 y 39 C) y se inyectan m uy
lentam ente en la vena marginal de la oreja. La tem peratura se anota cada 30 m inu
tos y se obtiene la diferencia entre la te m p eratu ra m xim a y la inicial. Si el en sa
yo es dudoso se repite en un segundo grupo de tres animales y, eventualm ente, en

194

Pa r t e I: Fo r m a s

f a r m a c u t ic a s

un tercero y un cuarto grupo. El, p rep arad o satisface el ensayo si. la sum a de las
respuestas del prim er grupo es inferior al valor indicado en, la segunda colum na
de dicho cuadro. Si la suma de las respuestas est comprendida entre los valores
indicados en, la segunda y te rc e ra colum na de dicho cuadro, se rep ite el ensayo
con un seg;urido grupo de tres conejos. F inalm ente, el p rep arad o inyectable ser
pirognico cuando la sum a de las respuestas sea superior al valor d ado en, la ter^^
cera colum na.

CUADRC3 3.7
Ensayo de pirgenos: interpretacin de los resultados
EL PREPARADO SATISFACE
NUMERO DE C O M BO S

EL PREPARADO N O SATISFACE

EL ENSAYO SI LA SUMA DE

EL ENSAYO SI LA SUMA DE

RESPUESTAS N O EXCEDE DE

RESPUESTAS ES SUPERIOR A

2,65 C

2 ,8 0 C

1,15

4 ,3 0 C

4 ,4 5 C

5 ,95 C

6 ,6 0 C

6,60 T .

2. M todo de la coagulacin del Usado de amebocitos (m todo L A L )


Este m todo se llam a tam bin ensayo de endotoxinas b acterian as. E l m to
do L A L (L im ulus A m ebocyte Lysate) se basa en la utilizacin del lisado d el amebocito del cangrejo am ericano L im ulus polyphem us, debidam ente tratad o y con
serv ad o , que p o se e una p ro e n z im a capaz de tra n sfo rm a rse en u n a en zim a en
presencia de endotoxinas bacterianas. E n ese m om ento se establece una serie de
reacciones (figura 3.8) hasta llegar a una sustancia llam ada coagulina q u e p ro
voca una turbidez o geliicacin y que perm ite visualizar la presencia de pirgenos
en el p rep arad o inyectable.
Las ventajas de este m todo estn en que es un ensayo in vitro de fcil puesta
a punto y de utilizacin puntual. A dem s, es ms rpido y no hace falta disp o n er
de un anim alario. El nico inconveniente est en que slo es especfico p ara endo
toxinas de bacterias gram negativas.
Suele estar destinado a preparaciones donde el ensayo en conejos no es prac
ticable. A s, por ejem plo, se suele utilizar para la determ inacin de pirgenos en
productos radiofarm acuticos, vacunas y preparados con productos derivados de
i a biotecnologa, preparaciones de gran volumen p ara adm inistracin p aren teral y
preparados inyectables destinados a la va intravenosa e intrarraqudea de al m enos
15 mL.

C a p t u l o 3 : I n y e c ia b l e s

195

E m io o x in a

.. ^.
F acO ! B
F a c to r B ... - .......... 9^ a c tiv a d o
F ro e n /J n s a

Knxirsa

co;g!ii;uc'"......... ''"'^^'coguante
C o a g u i g c n o ----- --------- C O A G L I N A -f p c p id o C

F o rm a c i n d e
II n gei

Figura 3.8. Determinacin de pirgenos por el mtodo lAL.

Eli ensayo es muy simple y basta con poner sobre una lm ina de vidrio un poco
del reactivo y del preparado que se va a controlar. La reaccin es positiva si se p ro
duce un au m ento de la viscosidad o u n a coagulacin de la m ezcla, u tilizn d o se
com o control un patrn de endotoxina. Los estudios m u estran qu e casi siem p re
hay concordancia entre el ensayo en conejos y el m todo LAL.
Adems, el mtodo LAL se puede utilizar para la cuantificacin de la cantidad de
endotoxina bacteriana presente en el preparado que se va a administrar. E n este caso
se suele utilizar un lisado, al que se le ha incorporado un colorante, y el cambio de color
se m ide en un colormetro. E sta tcnica perm ite calcular la concentracin m xim a
admisible de endotoxina (ELC) en un producto terminado o en una m ateria prim a del
inyectable. E sta concentracin mxima se calcula a partir de la siguiente frmula:
E L C = K I\M /c \

[3.17]

donde K eg la dosis lmite de endotoxina que un paciente puede adm itir sin re a c
cin adversa, y [M/c|, la posologa del p reparado, que incluye las condiciones de
infusin y suele venir expresado en ml/kg h.
Se ha establecido que 5 unidades (U I) de endotoxinas por kg y h o ra, p o r va
intravenosa, es el valor mximo capaz de no inducir una reaccin de tipo p ir g e
no. P ara los productos radiofarm acuticos adm inistrados p o r va intravenosa, este
valor mximo es de 2,5 IJI/kg h; y para preparados de adm inistracin por va intrarraquidea el valor es de 0,2 U l/kg h. C ualquiera que sea la farm acopea, ese valor
viene representado por K, que es la dosis lmite de endotoxinas admisibles, en U l/kg
o por persona y por hora, en funcin de la va de adm inistracin p ro p u esta.

E J I M P I . )
C alcular la concentracin m xim a adm isible en endotoxinas en una p re p ara ci n d e sti
nada a nutricin p a ren tera l y que tiene la siguiente frm ula:

196

PARTE I: F o r m a s

Aceite
.Triglicridos
- Lcxitiiia
- Solubilizante
Agua p.p.i.

f a r m a c u t ic a s

50 g
50 g
12 g
25 g
q.s.p. 1.000 rnl.,

Datos: posologa '=2 iiii,/isg l:i


El clculo de ELC en e! producto terminado segn la ecuacin 3.17 es ei siguiente:
ELC = (5 Ul/kg h) / 2 niL,/kg h = 2,5 UI/niL
C,lcuio de ELC en los excipientes: la sunia de la concentracin mxima en endotoxias para cada uno de los cuatro ingredientes no debe ser superior a 2,5 UI/niL. Como la
suma ce los ingredientes es de 137 g en 1.000 mL (0,137 g/iiiL), 137 mg de ingredientes no
debern sumar ms de 2,5 UI de endotoxinas.

3 A . Inyectable s de p eq u e o v o lu m e n
Los inyectables de pequeo volum en (inferior a 100 m L) p ueden p resen tarse
com o soluciones, em ulsiones, dispersiones, polvos o im plantes, aunque las p rim e
ras son las form ulaciones ms com unes, fin principio, la form ulacin de un inyec
table de pequeo volum en pu ed e parecer relativam ente sencilla, puesto que co n
siste fundam entalm ente en disolver, em ulsionar o suspender uno o ms principios
activos en agua, un vehculo no acuoso o una mezcla de disolventes apropiada, con
la eventual introduccin de algn excipiente o sustancia auxiliar. Sin em bargo, se
req u iere un am plio conocim iento de los principios biolgicos y fisiolgicos y una
cierta experiencia, que puede resultar fundam ental a la hora de la eleccin del veh
culo, la adicin de agentes conservantes y la seleccin de los m ateriales de en v a
sado adecuados.

3 . 4 . 1. Preparaciones ir)yectables fipo solucin

Las preparaciones inyectables tipo solucin de pequeo volum en son disolu


ciones acuosas de uno o varios principios activos, aunque pueden en trar en su com
posicin otros disolventes no acuosos, y suelen constar de:
...- Principio activo.
Vehculo(s) o disolvente(s).
Sustancias auxiliares o excipientes (si fuese necesario).

CAPTULOS: Inyectables

197

T am bin se p u ed e n incluir, dentro de este grupo de soluciones, las prepara


ciones a diluir p ara utilizacin parenterai, que son soluciones concentradas (no isotnicas) y estriles.

3.4.2. Preparaciones inyedxjbles tipo suspensin


Las preparaciones i.n)'ectables tipo siispeiisiii son sisterD,as dispersos, donde
las p artculas slidas del principio activo estn dispersadas en un vehculo (n o r
m alm ente acuoso) y en el que son insolubles. Las suspensiones inyectables son, en
general, de fase lquida acuosa, aunque esta fase dispersante puede ser tam bin un
aceite vegetal. E n el caso de suspensiones acuosas se puede aadir p a ra la b u en a
conservacin del preparado soluciones reguladoras (que estabilicen el pH ), agen
tes de suspensin o viscosizantes clsicos (con la nica condicin de que p u ed an
usarse p o r va parenterai), tensioactivos y conservantes antim icrobianos.
E l principio activo suele estar en concentraciones inferiores al ,5% p/v, y en nirrgim caso ha de ser soluble en el vehculo (aunque sea m nim am ente) p ara evitar
fenm enos de crecim iento cristalino.
E sta form a suspen.sin inyectable se prefiere cuando el principio activo es insoluble en solucin acuosa y la utilizacin de un vehculo no acuoso p u ed a presentar
ms inconvenientes que ventajas. Tambin se puede elegir cuando se desea un efec
to prolongado del frm aco. E n principio, estas preparaciones estn destinadas a
las vas intram uscular y subcutnea.

3.4 .3. Preparaciones inyectables tipo emulsin

U na em ulsin es una dispersin heterognea de un lquido inmiscible en otro.


Este sistema, inestable de por s, es posible gracias a un agente emulsificante cuya fun
cin es im pedir la cohalescencia de las gotculas dispersadas. Las emulsiones parenferales son raras, porque exigen gotculas estables de tam ao inferior a 1 pm para pre
venir em bolias a nivel de los vasos sanguneos, el em pleo de tensioactivos est muy
limitado y la esterilizacin de estos preparados resulta problemtica. Adems, no sue
le ser indispensable tener que recurrir a una em ulsin para adm inistrar un principio
activo po r va parenterai.
Se pueden citar, sin em bargo, las em ulsiones O /W de nutrientes, ad m in istra
das por infusin (ver apartado de preparaciones inyectables de gran volumen). Los
principales usos de las em ulsiones parnterales de pequeo volum en son;
- Emulsiones W /O de extractos alergnicos (para administracin subcutnea).
Emulsiones OAV de preparaciones de liberacic3n sostenida por la formacin
de un depsito de frm aco en el lugar de la adm inistracin (p o r va in tra
muscular).

198

IZARTE I: Formas

farmacuticas

3.4.4. Polvos ce uso parenteral


Los slidos estriles son principios activos envasados tras desecaciSii y que han
de ser disueltos o siispeiididos en vehculos estriles antes de su admDstraciii y
justo antes de su eropleo. ,.a necesidad de esta form a farm acutica est condicio
n ada por la inestabilidad del principio activo en solucin o en m edio acuoso.
Los polvos sern lo suficientemente finos como para ser puestos fcilmente en
solucin o suspensin. Los ms em pleados y los ms fcilmente reconsttuibles son
los obtenidos por liofilizacin. E n el caso de que hayan sido liofllizados, se adm ite
la preseacia de algn crioprotector com o sustancia auxiliar.

3 .4 .5 . Implantes

Los im plantes son generalm ente objetos slidos, pequeos, estriles y de for
m a cilindrica, prep arad o s por com presin y destinados a ser im p lan tad o s subcu
tn eam en te, para lib erar de form a continuada el principio activo d u ran te un p e
ro d o p ro lo n g a d o de tiem.po. E sto s im plantes, que se d e p o sita n b ajo la piel
(generalm ente dei m uslo o del abdom en) con un inyector especial o p o r incisin
quirrgica, son reservorios del principio activo que se disuelven len tam en te bajo
la piel y liberan el frm aco de form a controlada hacia la circulacin general.
E stos im plantes d e b e n p o se er excipientes co m p letam en te b io d e g ra d ab le s y
atxicos, que p erm itan la disolucin y absorcin total del sistem a reserv o rio sin
producir fenm enos de toxicidad ni respuestas inm unolgicas del sistem a inm une
del paciente. A ctu alm en te, resu lta excepcional la utilizacin de diversas form as
farmacuticas (pequeos comprimidos estriles, micropartculas, etc.) como im plan
tes, por lo que no se tra ta r en este captulo todo lo relacionado con los excipien
tes y la fabricacin de dichas formas.
Finalm ente, hay que recordar que todos estos preparados no slo deb en cum
plir los requisitos indicados anteriorm ente de esterilidad, p H y apirogeneidad, sino
que debe garantizarse tam bin la estabilidad, efectividad y seguridad del p ro d u c
to fabricado.

3 .5 . F orm ulacin de inyectables de pecjiie vo lu m e n


3 .5 .1 . Vehculos o disolventes

El vehculo o disolvente principal p ara la fabricacin de p rep arad o s inyecta


bles.es el agua, debido principalm ente a su caracterstica de elem ento fisiolgico.
Sin em bargo, en ciertas condiciones, puede ser necesario utilizar otros disolventes
para adm inistrar principios activos poco solubles en soluciones acuosas, principios
activos inestables en m edios acuosos o para obtener un efecto prolongado.

C a p t u l o 3 : INYECTABLES

199

A) Agua para preparaciones inyectables (agua p.p. i.)


Se suele definir el agua para preparaciones inyectables como un producto d es
tinado a la preparacin de m edicam entos adm inistrados por va paren.teral, en los
que el vehculo es acuoso (agua p.p^i. a granel), y a la disolucin o dilucin, de sus
tancias o preparaciones de administraci()ii pareiiteral e a el moinen,to del em pleo
(agua esterilizada para preparaciones inyectables).
E l agua p.p.i. se obtiene del agua potable, agua purificada o agua destilada, a
las qu e se som ete a un procedim iento adexuado para ob ten er un p roducto apirogeno, transparente, incoloro e inspido. Si este agua ao se utiliza inm ediatam ente,
d eb er ser conservada en condiciones que im pidan el desarrollo de m icroorganis
mos y as evitar la form acin de pirgenos. El desarrollo de m icroorganism os se
p u ed e im p ed ir conservando el agua en depsitos de alm acenam iento a 5 C o a
tem p eraturas de 60-90 C durante 24 horas,
Ed agua estril p.p.i., destinada a la preparacin extem pornea de inyectables,
ha de ser acondicionada en am pollas o recipientes herm ticam ente cerrados. Las
farm acopeas indican los requisitos y lmites que debe cum plir este p roducto en lo
relativo a la alcalinidad, presencia de sustancias oxidables, cloruros y residuo de
evaporacin, puesto que tras la esterilizacin en su recipiente el agua puede sufrir
cam bios en sus propiedades. Estas am pollas o recipientes se consideran p re p a ra
ciones inyectables a todos los efectos y deben responder a los ensayos de esterili
dad, apirogeiiia y ausencia de endotoxinas bacterianas.
E xisten otros tipos de agua para inyeccin contem pladas en algunas farm aco
peas, tales com o el agua b acteriosttica (agua estril p.p.i., con agentes c o n s e r
vantes) y ciertas soluciones de electrlitos en agua p.p.i., destinadas a p rep aracio
nes p ara infusin.

B) Vehculos no acuosos
La seleccin de un vehculo no acuoso resulta delicada y se debe cuidar que no
resulte txico, irritante o sensibilizante y que no ejerza ningn efecto adverso sobre
alguno de los com ponentes de la form ulacin. E ntre las propiedades de los veh
culos no acuosos destacan:
L a solubilidad y miscibilidad con el agua. E n funcin de estas dos p ro p ie
dades los vehculos no acuosos p u ed en clasificarse en hidrosolubles y liposolubles. E sta caracterstica de solubilidad o de m iscibilidad con el agua
influye sobre la difusin y, en consecuencia, sobre la rapidez de accin del
principio activo.
Visco.sidad. Ciertos disolventes no acuosos son m uy viscosos, hacen la inyec
cin ms dolorosa y ralentizan la difusin del principio activo. E sto ltim o

200

Pa r t e I: F o r m a s

f a r m a c u t ic a s

p u ed e con,stituir una v en taja cuando se desea una acci<}ii p ro lo n g ad a del


m edicam ento.
.... Pureza. Los disolventes no acuosos' tienen la ventaja de ser m enos contamiiiables p o r microorganism os que el agua, pero, desde un punto de vista qu
mico, pueden, estar m enos definidos. En los productos de sntesis es necesa
rio com probar la ausencia de productos derivados del m todo de obtencin,
cpie pueden ser potencialniente txicos. Para mezclas de ism eros o de pol
m eros de composiciones m s com plejas, hay que estudiar las norm as lmites
de las farmacopeas (lm ites de viscosidad, densidad, ndices diversos, etc.).
.... Inocuidad. E ste es el problem a ms im portante de los disolventes no acuo
sos. E n principio un disolvente d ebera ser atxico, perfectam ente definido
y tolerado, bien adsorbido y carente de accin fisiolgica propia. Sin em b ar
go, con excepcin del agua, ningn disolvente cumple todas las condiciones
previas.
'
Los disolventes no acuosos p ara va paren teral son de naturaleza m uy diversa,
com o se observa en el cuadro 3.8. E n tre ellos los hay de naturaleza lipfila (como
los aceites vegetales y ciertos hidrocarburos) y de naturaleza hidrfila (como el etanol y el propilenglicol). Los vehculos no acuosos liidrosolubles son miscibies con
el agua y generalm ente se usan p a ra au m en ta r la solubilidad de uo. d eterm in ad o
principio activo (ejem plo: la digoxina) o p a ra estabilizar u n principio activo que
pueda hidrolizarse en medio acuoso (ejemplo: los barbitricos). Los vehculos liposolubles son inmiscibles con el agua y se destinan principalm ente a principios acti
vos de naturaleza lipfila y a la obtencin de preparados con efecto prolongado.

1. V ehculos no acuosos miscibies con el agua


Los vehculos no acuosos miscibies con el agua son los siguientes:
Etanol. M ejora la solubilidad.de m uchos frm acos y favorece la conserva
cin de los preparados al ten er una accin bactericida. A pequeas dosis no
es txico; sin em bargo, la inyeccin de un preparado con etanol es dolorosa; de ah que no suela utilizarse en concentraciones superiores-al 20 o 2.5%.
....Propilenglicol. Es un lquido viscoso, incoloro, inodoro y un poco m s d en
so que el agua. Adems, es higroscpico y miscible con el agua, etanol y cier
tos disolventes orgnicos. Se utiliza en co ncentraciones d e h a s ta el 60%
com o disolvente de principios activos insolubles o inestables en solucin
acuosa (por ejem plo la acetilcolina) y posee una accin bactericida sim ilar
al etanol. Son bien absorbidos y poco txicos, y se p u ed en utilizar en p re
p aracio n es d estinadas a las vas su b cutn eas e in tram u scu lar (a u n q u e se
inyectarn muy lentam ente). La inyeccin de un p rep arad o con p ro p ilen
glicol provoca sensacin de quem azn.

C a p t u l o 3 : iN Y K T A B ifs

201

' P olioxietenglicol o polietilenglicol (P E G j. L os polioxietilen-glicoles son


polm eros de condensacin del xido de etileao y agua rep resen tad o s p o r
la fm iiila general
F avorecen la solubili
dad y la estabilidad de diferentes principios activos. Para la form ulacin de
prtjparados inyectables se utilizan los PI3G lquidos de peso molexiilar infe
rior a 600. El ms utilizado es el PEG 300, que es un l.(qiiido lm pido, inco
loro, de o.lor dbil, ligeram ente viscoso, higroscpico y miscible con agua y
o tro s glicoles. Tam bin se suelen utilizar el P EG 200, PEG 400 y el PEG
600, h asta una coEceiitraciii prxim a al .50%. E stos polm eros p resen tan
ciertas incom patibilidades, entre las C[ue destacan la inhibicin del p o d e r
antim icrobiano de los parabenos y la dism inucin en la actividad de ciertos
antibiticos corno la penicilina.
Gcerol. T am bin es llam ado com nm ente gliceriiia. E l gliceroi tiene un
alto p o d er disolvente y perm ite.la disolucin de cidos (m inerales y o rg
nicos), de un gran nm ero de sales y de azcares. A l ser inyectado, ejerce
u n a cierta accin irritante, por lo que se recom ienda no so b rep asar el 5%
en p reparados destinados a la va intravenosa y el 30% p ara los destinados
a la va intram uscular.

CUADRO 3.8
Constante dielctrica (e) de algunos disolventes no acuosos utilizados como vehculos
y cosolventes en preparaciones inyectables. Para el agua, e = 78, y para el dioxano, e = 2,2
DISOLVENTES N O ACUOSOS

Alcoholes

Etanoi
Alcohol benzlico

Paliles

Esteres de alcoholes

Etilenglicoi

24,5
13,2
37,7

Propiengiico!

29

Gicerol

39

Acetato de etilo

Lactato de etilo

16,2

Oieao de etilo

3,4

Mirisfato de isopropiio

2,8

Benzoato de benzilo

5,5

teres

Dietilenglico!

31,7

Monoetiifer de dietilenglicol

13,5

Aceites vegetales

3 Aceite de agodn

2,2

Aceite de maz

2,2

Aceite de cacahuete

Otros

2,2

Aceite de oliva

Transctol

2,2
13,5

MeHiefilceona

18,5

N,N-dimetiiacetamida

39,6

202

PARTE I: Formas

farmacuticas

..- Otros vehculos acuosos miscibles con el agua. A vecess tam bin se em plean
el Transcutol, el iactato de etilo, el alcohol berizlico, el butileiiglicol, el glicofirrol y la dim etilform am ida.

2. Vehculos no acuosos iiposoliibles


D e .este grupo de vehculos no acuosos hay qu e m encionar los siguientes:
Aceites. Son de origen vegetal y se em plean en la formElacin de inyectables
con principios activos liposolubles. Los ms utilizados son el aceite de oliva,
el de soja, el de algodn, y el ele ssamo. En. todos los casos h an de ser lmpi
dos, neutros y no estar oxidados. A dem s, no deben contener restos de parafinas o de aceites minerales que no son absorbidos por el cuerpo. D eben cum
plir una serie de requisitos qumicos, definidos para cada aceite en las diferentes
farm acopeas y conocidos com o ndices: ndice de acidez, de saponificacin,
de iodo y de perxidos.
Se ha de evitar cualquier proceso de autooxidacin que conlleve la ap a
ricin de perxidos y de cidos grasos libres. Es p o r esto p o r lo que han de
em plearse nicam ente aceites de origen vegetal, in o d o ro s y sin signos de
enranciam iento. A sim ism o, y para evitar fenm enos de oxidacin, se en v a
sarn en ausencia de oxgeno y en recipientes de color topacio p ara p ro te
gerlos de la luz. Tam bin se puede aadir algn antioxidante, com o el butilhidroxianisol (B H A ), el butilhidroxitolueno (BH T), el galato de p ropilo o
el palm itato de ascorbilo (en concentraciones no superiores al 0 , 0 2 % ).
Los aceites tien en la gran v en taja de carecer de toxicidad, p ero al ser
ms viscosos que otros disolventes au m en tan el dolor causado p o r la .inyec
cin. N orm alm ente se utilizan en la form ulacin de prep aracio n es inyecta
bles destinadas a las vas intram uscular y subcutnea.
Olalo de etilo. Eil oleato de etilo es un lquido aceitoso de co lo r am arillo
plido y m enos viscoso que los aceites vegetales. A bajas te m p eratu ra s no
congela tan fcilm ente com o los aceites vegetales y, desde el p u n to de vis
ta biolgico, es m ejor tolerado c[ue los aceites. Sin em bargo, tiene el incon
veniente de oxidarse m ucho ms fcilm ente, por lo que se reco m ien d a su
esterilizacin en presencia de gas inerte.
M iristato de isopropilo. Es un lquido estab le, resisten te a la o xidacin y
poco txico.
Otros vehculos liposolubles. D estacan el Miglyol 812, el b enzoato de benzilo y algunos hidrocarburos, como el aceite de vaselina.

E n conclusin, se puede afirm ar que la utilizacin de disolventes no acuosos


por va p arenterai es bastante reducida debido a que siem pre hay inconvenientes

C a p t u l o 3 : In y e c w b i e s

203

al inyectar un lquido no fisiolgico. E n caso de principios activos insoubles en


agua, se pueden anteponer, sin em bargo, las soluciones no acuosas a as suspensiooes, y esto po r las razones siguientes:
....Dosificacin ms fcil de realizar.
....A bsorcin ms regular.
...- M ayor estabilidad.

3 .5 .2 . Susiandas auxiliares o excipientes

La incorporacin de sustancias auxiliares a los p rep a ra d o s inyectables d eb e


responder a la necesidad o al propsito de m ejorar su estabilidad o seguridad. Eiri
las concentraciones utilizadas no deben interferir en la eficacia teraputica del fr
m aco ni m odificar los ensayos de v aloracin d el p rin cip io activo. P or ta n to , el
em pleo de cualquier excipiente debe resp o n d er a una funcin clara y justificada.
As, los que se em pleen slo p o r su efecto colorante estn to talm en te prohibidos
en la form ulacin de inyectables.
E n todos los casos, su pureza fsica y qum ica ser elevada y no pueden contener pirgenos o contam inantes m icrobianos. N orm alm ente, las farm acopeas espe
cifican el tipo y cantidad de un excipiente concreto que puede llevar una d eterm i
nada preparacin de uso parenteral. A dem s, h an de ser atxicos y no irritan tes
en la cantidad adm inistrada, perm anecer inalterados, ser activos durante todo el
plazo de validez de la form ulacin y no ser incom patibles con otros com ponentes
de la misma. P or ello, la seleccin de estos com puestos es esencial y se valorar su
efecto sobre el conjunto de la form ulacin. L os principales tipos de excipientes
para la form ulacin de preparados inyectables tipo solucin son los que se especi
fican a continuacin;:

...

A gentes solubilizantes.
R eguladores del pH y agentes isotonizantes.
C onservantes antim icrobianos.
C onservantes antioxidantes.
O tras sustancias auxiliares.

A ) Agentes solubilizantes
Los agentes solubilizantes facilitan la disolucin del principio activo, utilizn
dose p ara ello algunos disolventes no acuosos, miscibles con agua, descritos an te
riorm ente (etanol, propilenglicol, polioxietilenglicol, etc.) o diversos tensioactivos,
como el polisorbato 80 y ciertos derivados de las sales biliares.

204

P a r t e I: F o r m a s f a r m a c u t i c a s

B) Reguladores del p H y agentes isotonizantes


E stos excipientes sirven para aproxim ar ei pH del p rep arad o inyectable a un
valor fisiolgico o para aum entar la estabilidad del prin,cipio activo. Corno reg u la
dores del p H se utilizan soluciones diluidas de cidos o bases inorgnicas y solu
ciones reg u lad o ras a base de fosfatos (conceiitraciSn: 0,8"^2,)%), citrato s (cori-^
centraciii: 1-5%) o acetatos (concentracin: i"2%). 'Tkrribiri se utilizan soiiicioiies
reguladoras a base de am inocidos, sobre todo p ara inyectables de polipptidos.
P or otro parte, corno agentes isotoriizaates se usan corrien.temei:ite el cloruro
sdico, el cloruro potsico, la glucosa o la dextrosa.

C) Conservantes antimicrobianos
A unque los inyectables deben cumplir el requisito de esterilidad hasta el m om en
to de ser utilizados, en ciertas situaciones puede ser necesario aadir agentes con
servantes, que im pidan el desarrollo de m icroorganism os y q ue sean capaces de
au to esterilizarse si tuviera lugar una contam inacin. Pistas condiciones son las
siguientes:
C uando la preparacin ha sido esterilizada antes de su acoadicioiiarniento
e a el envase definitivo.
C uando la preparacin ba sido elaborada en condiciones aspticas, sin p o s
terio r esterilizacin.
. C uando se trata de preparaciones inyectables multidosis.
E l nico objeto de aadir un sistem a conservante antim icrobiano es garantizar
la seguridad y estabilidad microbiolgica del producto, y siempre se aadir la mni
m a cantidad que p erm ita cum plir este objetivo. P or o tra p arte, los co nservantes
antiinicrobianos a.o se aadirn a una p reparacin cuando el volum en de la dosis
que se va a ad m inistrar sea superio r a 15 mL y cuan d o los inyectables sean p ara
va intratecal o cualquier o tra va de acceso al lquido cefaloraqudeo.
L a eleccin del antim icrobiano ideal para preparados inyectables exige tener en
cuenta el tipo de producto, su uso, las caractersticas de la form ulacin y su capaci
dad. El conservante antimicrobiano ideal ha de cumplir una serie de requisitos como:
P oseer un am plio espectro de actividad.
Ser estable y efectivo en un am plio intervalo de pH.
Ser com patible con otros ingredientes de la form ulacin y sus envases.
No afectar a las p ropiedades fsicas del p re p a ra d o (color, claridad, o lo r y
viscosidad).
Poseer un coeficiente de reparto que asegure una concentracin efectiva del
conservante en la fase acuosa.

C a p t u l o 3 : I n y e c t a b l e s

205

....lo actvar los m icroorganism os lo ms rpidam en te posible p a ra evitar la


adaptacicSn microbioigica.
..vSer seguro en su uso: no txico, n.o irritante y no sensibilizan/te'.
Eli cuadro 3.9 pro p o rcio n a la lista de los conservantes antim icrobian.os m s
com nm ente utilizados en la elaiooraciii de preparaciones inyectables, as com o
algunas de sus caractersticas fisicoqumicas y microbiolgicas.

C U A D R O 3 .9

C a ra cte rstica s fsico-qum icas y m ic ro b io l g ic a s d e a lg u no s co nse rva d ore s


que p u e d e n se r u tiliza d o s en la fo rm u la ci n de p re p a ra d o s in ye cta b le s
CONSERVANTE

Cloruro de benzaconio

4-10

< 1,0

Alcohol benclico

< 5

1,3

Clorobutanoi

<4

Clorocresol
Cresol

< 8 ,5

-{

0,01-0,25
1
0,3-0,5

117-190

<9

0,1
0,3

Etanol

15-20

Fenol

<9

- 0,2.5-0,5

Feniletanol

<7

0,3-0,5

Sulfitos*

<4

0,1

Tiomersal

7-8

0 , 002 -0,01

Parabenes

3-9,5

7,5 a 2 8 0

0,01-0,4

: pH pHmo de actividad. B: coeficiente da reparto aceite vegetal/agua. C: actividad antirfticrobiana contra bacterios grarripositivQS. D: actividad antimicrobiana contra bacterias gramnegativos, E: actividad animicrobiana contra hongos. F; coircentracin recomendada {% p /N j.
* Sulfitos inorgnicos: suifito sdico, metabisulfito sdico, pirosulfito. * * En fundn de la longitud de cadena carbonada. -i-h: ociYO, +4": moderadamente activo; -i-: poco activo.

Hay que tener en cuenta que existen miltipies factores que afectan a la eficacia
de los conservantes antimicrobianos, como la concentracin, la tem peratura, el coe
ficiente de reparto y, sobre todo, el pH del medio. El p H de la preparacin puede
afectar a la estabilidad del conservante y modificar la actividad de los conservantes
con grupos ionizables en sus molculas; influye en la posible interaccin entre los
conservantes y otros com ponentes de la form ulacin o los envases, as como en el
coeficiente de reparto de la molcula antirnicrobiana en un sistema multifsico. As,
por ejemplo, la actividad de los conservantes con grupos ionizables en su m olcula
suele residir en la form a no ionizada; po r ello, segn el pH del m edio, la relacin
entre form a no ionizada e ionizada de la m olcula ser diferente y, lgicam ente,
tam bin su actividad. A dem s, es sabido que la actividad de un conservador an ti
microbiano tiene que desarrollarse en la fase acuosa de un sistem a bifsico, p o r lo

206

P a r t e I: F o r m a s f a r m a c u t i c a s

que iodos aquellos factores (como el pH del m edio) que aum enten la solubilidad
d:l conservante en la fase oleosa del p reparado reducirn la eficacia de! sistema.
Por otro lado, puede darse el caso de que com binando los aotim icrobianos con
otras sustancias se aum ente la potencia del conservante. El ejemplo ms clsico de
potenciacin, o sinergia es el c|ue se observa cuando se com binan el cido etileii""
diainiriotetraactico o sus sales (ED T A ) con ciertos antim icrobiaiios com o el clo
ruro de benzalconio, el fenol o los parabenes. Algunos airibiticos, alcoholes, azxieares y los antioxidantes fenlicos, tam bin p u ed en potenciar la actividad de los
conservantes antiniicrobianos. Finalm ente, tam bin puede ocurrir lo contrario: que
algunas sustancias reduzcan mucho la actividad de los conservantes. Entre estas
ltim as destacan los tensioactivos no inicos, principalm ente los polisorbatos.

D) Conservantes antioxidantes
D esde el punto de vista qumico, la oxidacin causa prdida de electrones des
de un tom o o m olcula que son aceptados p o r o tro tom o o m olcula receptor.
E ste proceso, conocido como autooxidacin , est m ediado p o r radicales libres
y es responsable de algunos cam bios observados en m uchas p reparaciones farm a
cuticas. L a au tooxidacin es esp o n tn e a bajo la influencia inicial del oxgeno
atm osfrico, aunque la tem peratura, la luz y la presencia de elem entos m etlicos
p u ed en catalizar la reaccin. El m ecanism o de degradacin oxidativa est basado
en una reaccin en cadena que com ienza al unirse un a m olcula de oxgeno a un a
de principio oxidable, form ando un radical libre, que participa en la d estruccin
de una segunda y as hasta el agotam iento de los grupos oxidables. E l proceso de
autooxidacin es destructor p ara muchos tipos de principios activos, com o los alde
hidos, los fenoles, los azcares, los alcaloides y los aceites o grasas insaturadas.
P ara p rev e n ir este proceso y a u m en ta r la estab ilid ad del p rep a ra d o se usan
an tio x id a n tes que son capaces de reaccio n ar con u n o o ms co m p o n en tes de la
reaccin en cadena y retrasar, de esta manera, su progreso. E n los preparados inyec
tables los antioxidantes se aaden p ara proteger el principio activo de la oxidacin,
especialm ente cuando la degradacin se ve favorecida por las condiciones de la
esterilizacin. E n algunos casos, tam bin se pued e p ro teg er el p rep a ra d o tra b a
ja n d o en atm sfera inerte y desplazando el aire que est en contacto con el p ro
ducto m ediante saturacin de la preparacin con nitrgeno o C O 2.
Los conservantes antioxidantes p u eden ser clasificados, aten d ien d o al m eca
nism o de accin, en dos grupos principales:
A ntioxidantes prim arios, o rom pedores de la reaccin en cadena.
A ntioxidantes secundarios.
Los antioxidantes primarios actan cediendo electrones que son ms fcilm ente
aceptados p o r el oxgeno o los radical libres que los del principio activo. Los antio-

C a p t u l o 3 : I n y e c t a b l e s

207

xidaiites secundarios reducen la velocidad de iniciacin de la aiitooxidacin por


qiielacin de iones metlicos (agentes quejantes) o m ediante un proceso de secues
tro del oxgeno. Entre los antioxidantes prim arios d estacan los tocoferol.es y los
antioxidantes fenlicos, como el butilhidroxianisol (B H A ), el butilhidroxitohieno
(BH T) y los galatos. Los principales antioxidantes secundarios que actan secues
trando el oxgeno son el cido ascrbico y sus derivados, y los sulitos. F in alm en
te, como cuidantes los ms utilizados son el cido etilendiam inotetraactico y sus
derivados (E D T A ) y el cido ctrico y sus sales.
E n preparaciones de tipo oleoso se suelen utilizar com o antioxidantes:

Tocoferoles (concentracin recom endada: 0,05-0,075%).


B H A (concentracin mxima: 0,02%).
B H T (concentracin mxima: 0,01%).
A lgunos galatos (concentracin mxima: 0,01% ).

P alm itato de ascorbilo (concentracin recom endada: 0,01- 0,02%).

Com o agentes qiielantes-, en este tipo de preparados, se pu ed e utilizar las lecitinas (concentracin: 0,5 y 2 % ), que adem s tienen cierto p o d er em ulsificante.
E n las preparaciones de tipo acuoso se suelen em plear:
.-. cido ascrbico y sus sales sdica y potsica (concentracin recom endada:
0,01-0,5%).
..- C istena (concentracin recom endada: 0,1-0,5% ).
- - M onotioglicerol (concentracin recom endada: 0,1-1,0%).
Sulfitos inorgnicos (concentracin mxima: 0,2% ): sulfito sdico (N ajSO j)
y bisulfito sdico (N aH SO j).
Como agentes quelantes se usan el E D T A (concentracin recom endada: 0,010,05%), el cido fosfrico y el cido ctrico y sus sales.
Las cantidades de antioxidante que se utilicen han de ser siem pre las mnimas
que perm itan su accin y hay que controlar que estos conservantes no reaccionen
con algn com ponente de la formulacin. As, por ejemplo, los sulfitos p ueden reac
cionar con ciertos principios activos (ejem plo: epinefrina) y d ar lugar a p recip ita
dos. A dem s, en el caso de los sulfitos, su uso se ha de declarar obligatoriam ente
en la etiqueta, pues se han descrito reacciones alrgicas en personas asmticas.

E) Otras sustancias auxiliares


H ay gran variedad de sustancias auxiliares con fines especficos utilizadas en
form ulaciones parenterales. E ntre stas destacan los viscosizantes (para p re p a ra
dos tipo suspensin), los tensioactivos (para tipo p rep arad o s em ulsin y suspen
sin), los anestsicos locales, los vasoconstrictores y los crioprotectores (en el caso
de polvos liofilizados).

208

Pa r t e I; Fo r m a s

f a r m a c u t ic a s

Algunos exci{3ieiites pueden ejercer simiiltn;amente ms de un a tun.cin. Por


o tra parte, es im p o rtan te tener en cuenta que hay m rgenes de concentraciones
to lerables fijados p ara cada excipiente; (que p u ed e n aria r p a ra un, m ism o exci
piente si ste cum ple ms de una iimcin) y, antes de form ular el prep arad o , h ab r
que revisar esos valores en la bibliografa.
1. Viscosizantes
Los viscosizantes se utilizan para estabilizar inyectables tipo suspensin o p ara
ob tener preparaciones de accin prolongada. Com o coloides viscosizantes, los m s
utilizados son los derivados de celulosas (m etilcelulosa y carb o x im etilcelu lo sa),
alcoholes polivinlicos y polioxietilenglicoles.
2. Tensioactivos
La presencia de tensioactivos, incluso no inicos y en baja coD,centraciii, es
poco d eseable en la form ulacin de preparaciones farm acuticas de ad m in istra
cin po r va pareiiteral. E n caso de fuerza mayor, y p ara que m n e n te la m ojabilidad de las partculas y evitar la form acin de cristales, se suelen utilizar el polisorbato 80, el m o n o o leato de sorbitan (ejem plo; Span 80), el dio ctilsu lso siicd n ato
sdico y el Pluronic F- 6 8 .
3. A nestsicos locales
A m en u d o se u san anestsicos locales p ara re d u c ir el d o lo r qu e co n llev a la
adm inistracin parenteral, sobre todo cuando el p rep arad o no rene las condicio
nes fisiolgicas idneas de viscosidad, tonicidad y pH . E n estos casos in teresa que
el anestsico ejerza un efecto localizado muy rpido en el lugar de adm inistracin.
P ara esto se utiliza el alcohol benclico y la lidocana.

4. V asoconstrictores
Se utilizan vasoconstrictores cuando interesa que el frm aco ejerza su accin
de form a localizada y se quiere evitar la difusin del principio activo desde la zona
de adm inistracin, que es el lugar de accin. P ara ello sirve la epinefrina.

5. C rioprotectores
Los crioprotectores perm iten m ejorar las caractersticas fsicas de los liofilizados y pro teg er las estructuras biolgicas del crecim iento cristalino y de un posible

a p t u l o

3 : In y e c t a b l e s

209

choque osmcStico. P ara ello se pueden utilizar polioles (glucosa, fructosa, lactosa,
maosa, trehalosa), protenas y am inocidos (proliiia, glicina, albm ina), electr
litos (cloruros sdico, potsico y/o clcico) y algunos disolventes no ax;uosos (glicerol y dim etilsulfxido).

3 .6 . Fabricacin de inyectables ele p e q y e fo veilunien


U na vez decidida la formulacin de una form a p aren terai d eterm inada, iiicliiyeiido los disolventes o vehculos y los productos auxiliares, la p ro d u cci n d eb e
seguir los procediniientos de asepsia que perm itan cum plir los requisitos de este
rilidad y ausencia de pirgenos e a el preparado final.
La fabricacin de estas preparaciones de pequeo volum en est prcticameri^
te lim itada al m bito industrial, si bien se puede efectuar a nivel rtiagistral cuando
se dispone de los medios necesarios. Las necesidades de esterilidad y apirogenia
del p ro d u cto exigen que las etapas ms crticas de su p roduccin se realicen en
am biente estril, que baya m edidas excepcionales en el control y en tre n am ien to
del personal y vestuario empleados, as como en el trfico de m aterias prim as e instn im en tal en to d a la cadena de produccin y en su esterilizacin antes de su uso.
T odo el proceso de produccin deber seguir los procedim ientos estan d arizad o s
de trabajo (denom inados PET ) y cumplir siem pre las norm as de co rrecta fabrica
cin (G M P).
Las etapas ms im portantes que intervienen en el proceso de fabricacin de las
form as inyectables son:

..

T ratam iento de envases y accesorios (lavado y esterilizacin).


P reparacin de la mezcla medicamentosa.
Dosificacin.
Esterilizacin.
A condicionam iento final.

3 . 6 . 1. Tratamiento de envases y accesorios

Los recipientes destinados a preparados inyectables, incluyendo tapones y cie


rres, no deben reaccionar con los com ponentes de la preparacin con los que estn
en contacto ni alterar su potencia o eficacia. A dem s, han de ser de un m aterial
suficientem ente transparente como para perm itir la inspeccin visual de! co n ten i
do (salvo en el caso de los im plantes) y que evite la difusin en o a trav s del reci
piente, as com o la entrada de elem entos extraos a la misma.
Ya se dijo anteriorm ente que las preparaciones inyectables pueden, p rese n tar
se en envases unidosis o multidosis. Los envases unidosis son recipientes h erm ti
cos que contienen uoa cantidad de principio activo estril p ara la adm inistracin

210

PARTE 1; Formas

farmacuticas

p arenterai de una sola dosis; el recipiente, una vez abierto, no se p odr cerrar con
la g aranta de que conserve la esterilidad. U n envase m ultidosis es un recipiente
herm tico que perm ite la retirad a de porciones sucesivas del contenido sin m odi
ficar la calidad, actividad o pureza de la porcin restante. Las farm acopeas perniiten que las preparaciones pre.s'entada.s eri envases rriiiltidosis lleven conservantes
antim icrobiaaos que aseguren a estabilidad, pero proiiben (debido a la presencia
de ios conservantes) que se utilicen en el envasado de inyectables para las vas intraespinal, in tra cistern ai y epidural. N orm alm ente, las p rep aracio n es envasadas en
recipientes m ultidosis contienen 1 0 dosis, y se recom ienda que el volum en total del
envase n.o supere los 30 niL p ara lim itar el n m ero de en trad as al cierre y p ro te
ger la form ulacin de la p rdida de esterilidad.
Los envases ms utilizados son las am pollas, los viale.s y los frascos, y las je rin
gas p recarg ad o r o autoinyectables. E stas jeringas, listas p ara ser usadas, contie
nen la dosis de m edicacin con aguja hipodrm ica estril incorporada. Las am p o
llas suelen ser de un volum en com prendido e n tre 1 y 20 m L y se p u ed en utilizar
las de dos puntas o, ms com unm ente, de una pu n ta con cuello ancho y fondo p la
no. Los viales y frascos (para volmenes desde 5 m L) se utilizan p ara envasar lcjuidos y slidos.
Los cierres d e b e n aseg u rar la cualidad e stan c a e im p ed ir la p e n e tra c i n de
m icroorganism os o cualquier otro agente contam inante. E n caso de am pollas de
vidrio, stas son cerradas p or fusin. P ara viales y frascos se utilizan cierres de m ate
rial plstico, caucho o elastm ero, recubiertos con una cpsula de alum inio como
proteccin. E stos cierres deben poseer una resistencia y elasticidad adaptadas a la
p enetracin de una aguja hipodrm ica, produciendo la m enor cantidad posible de
fragm entos, y as p erm itir la retirad a de todo o parte del contenido sin ser despla
zados. E n el caso de envases m ultidosis, stos se sellan con cierres de plstico o
caucho lo suficientem ente elsticos como para asegurar la obturacin del paso de
la aguja hipodrm ica una vez retirada sta. Tras la retirada de la aguja, el tap n se
cierra de nuevo, protegiendo as el contenido de las contam inaciones areas.
Los envases y accesorios se som etern a un tratam ien to que garantice la este
rilidad del m a terial utilizado p ara envasar u n a p rep araci n p ara va p aren terai.
liste tratam iento consiste generalm ente en un lavado y posterior esterilizacin del
m aterial. E l lavado se realiza en un proceso de tres etapas;
La vado por chorro de agua a presin.
A clarado po r chorro de agua purificada a presin.
Secado en u n a corriente de aire limpio.
E n el caso ms general, el de las ampollas de vidrio, se utilizan m quinas au to
m ticas y sem iautom ticas que facilitan el proceso (figura 3,9).
La esterilizacin de los recipientes de vidrio (am pollas, viales, frascos y je rin
gas) se realiza p o r calor seco a 120 C durante 3 horas, a 180 C durante 2 horas o
a 350 C d u ra n te 10 m inutos. L os cierres elastornricos se esterilizan p o r calor

a p t u l o

3 : iN Y E C iA B iE s

211

h m edo y algunos plsticos (sobre todo poiietilenos de baja d ensidad) con oxide.)
de etilen,o.

Figu ra 3 .9 . M a q u in a p ara el la va d o d e am po lla s.

E n el caso de viales destinados a polvos suele haber una etap a suplem entaria,
que consiste en tra ta r los envases y tapones con un aceite o em ulsin de silicoiia
p ara evitar la adhesin de la preparacin a los mismos.

3.6 .2 . Elaboracin de la mezcla medicamentosa

A ) Preparaciones inyectables tipo solucin


stas son las form ulaciones ms sencillas de preparar, puesto qu e no dan p ro
blem as particulares, a excepcin de las precauciones que hay que to m ar p ara ev i
ta r la contam inacin po r m icroorganism os y los pirgenos. P ara ello se u san los
m todos de disolucin clsicos. G eneralm ente, los principios activos y las su stan
cias auxiliares necesarias se disuelven de acuerdo con las norm as de buenas p rcti
cas de fabricacin, bien en agua p.p.i., en alguno de los vehculos alternativos o en
la mezcla de disolventes elegida. U na vez preparada la solucin, sta se filtra m edian
te filtros de m em brana o utilizando un sistem a de filtracin constituido de un p ri
m er filtro de profundidad y un segundo de m em brana (tam ao de poro de 0 ,2 2 pm).
E sta operacin se efecta con una bom ba que impulsa la solucin a travs del sis
tem a de filtracin (figura 3.10) o con. presin de gas.
Tras la filtracin la solucin se transfiere lo ms rpido posible y con el m ni
mo tiem po de exposicin posible dentro de sus envases definitivos. E l producto se
esteriliza entonces p referentem ente en autoclave y se seleccionan d eterm in ad as

212

Parte I; Formas

farmacuticas

m uestras para, realizar los controles pertinentes. L a (igiira, 3.11 iniiestra un esque
m a para la preparaci(3n de inyectables tipo solucin esterilizados en. autoclave.

Fig u r a 3.10. Sistema de filtracin utilizado para la elaboracin de preparaciones in ye cta b le s tipo

solucin.
P R IN C IP IO
A C T IV O

i V E H IC U L O

i E X C IP IE N T E S

Z o n a no
c sril

- --( E s fe r tjz a d i^

Zous

F iltra ci n
esteriliz an te
0,22 |.im

crii

E sterilizacin
121 C - 30 m in
Z o n a no
estril
A condicionam iento

Fig u r a 3.1 1. Esquema de la fabricacin de preparaciones inyectables tipo solucin esterilizadas

en autoclave.

Cuando la form ulacin no se pued e esterilizar por calor (p o r ejem plo, debido
a que e principio activo es term olbil), la solucin, p rep a ra d a de la m ism a m ane
ra que antes, se filtrar necesariam ente p o r filtros esterilizantes y la dosificacin y
el envasado se h arn en zona estril.

C a p t u l o 3 : iN Y E C T A B tfs

213

B) Preparaciones inyectables tipo suspensin


E n caso de preparaciones inyectables tipo suspensin, los principios activos
sern preparados de m odo que el tam ao de partcula de stos qu ed e red u cid o a
un, polvo muy fino- El tam ao de partcula estar cooipreiidido e n tre 0,10 |jm y 10
|jm. Para ello se utilizan las tcnicas de m olienda en medio hm edo (con ayuda de
molinos de bolas) o en medio seco (em pleando microiiizadores de aire com prim i
do). U na vez con.segiiida la reducci<3ii graniilom triea del principio activo, ste se
suspende en el lquido o en el vehculo en el que resulte insoluble. Frecueo,tem ente, es necesario esterilizar por separado los com ponentes individuales de un a sus
pensin antes de com binarlos (figura 3.12).

( M P O L L ^

[v e h c u lo

[ ^ C I P IE N tE s '

Zossa no
e s t ril

Figura 3.12. Esquema de una forma posible de fabricacin de preparaciones inyectables tipo
.suspensin y emulsin.

C) Preparaciones inyectables tipo em ulsin


E o el caso de preparaciones de tipo em ulsin, se suelen utilizar tcnicas des
critas y paten tad as que perm itan la obtencin de quilom icrones. E stos vehculos
son esferas de tam ao com prendido en tre 0,5 y 1,0 pm, com puestas de un ncleo
cen tral de triglicridos y una capa exterior de fosfolpidos. Como agentes isotonizantes se suele aadir glucosa y glicerol, m ientras que p ara p ro teg e r la p re p a ra
cin contra la oxidacin se utilizan los tocoferoles.

214

Parte I; Formas

farmacuticas

E) Polvos para uso parenteml


La preparacin de polvos de uso parentera! puede realizarse por tres tcnicas
diferentes: cristalizacin esteril, secado por atom izacin y liolilizaciii.

1. Cristalizacii estril
E l principio activo se disuelve en un disolvente apropiado y esterilizado p o r fil
tracin. Eri ese m om ento se aade u n a solucin estril de un no solvente, io que
provoca la cristalizacin del principio activo. Los cristales se recogen sobre un fil
tro de tipo Buchner y se secan antes de dosificarlos en su envase definitivo. A m enu
do, es necesario m oler los cristales obtenidos para dism inuir su graiiulom etra. Los
inconvenientes ms im portantes de esta tcnica residen en la ten d en cia a la h e te
ro g eneidad en tre lotes y en las num erosas o p o rtu n id ad es de co n tam in aci n del
m aterial. Com o ventajas cabe destacar la flexibilidad de la tcnica y el bajo coste.

2. Secado po r atom izacin


Para ello, la solucin del principio activo se atom iza en una corriente de un gas
estril calentado. E l disolvente se evapora rpidam ente en contacto con el gas, lo
que perm ite la recuperacin del principio activo en form a de polvo esfrico, u n i
form e y hueco. La m ayor v en taja de esta tcnica reside en la o b ten ci n de lotes
muy hom ogneos. C om o inconveniente destaca el nm ero reducido de disolven
tes que se p u eden utilizar.

3. L ioilizadn
L a liofilizacin consiste en elim inar el disolvente (generalm ente el agua) d es
de un producto congelado a presiones extrem adam ente bajas. E sta operacin p e r
m ite obtener m ateriales con estructura en form a de panal de m iel o enrejada, que
es m uy porosa y fcilm ente em bebida p o r el disolvente, lo qu e perm ite la rp id a
reconstitucin de la solucin o suspensin.
C uando se tra ta de polvos liofilizados de adm inistracin p are n teral, se suele
p rep a ra r u n a solucin acuosa del principio activo y de las sustancias adyuvantes
necesarias. E sta disolucin se filtra p o r filtros esterilizantes, se dosificada en sus
envases definitivos y finalm ente se liofiliza (figura 3.13). L a utilizacin de polvos
liofilizados est destinada fundam entalm ente a principios activos sensibles a la oxi
dacin y term olbiles, y que seran destruidos o afectados muy negativam ente por
la esterilizacin trm ica. L os m ayores inconvenien tes de la tcn ica d eriv a n del
pequeo nm ero de disolventes que p u eden utilizarse y de su elevado coste.

C a p t u l o 3 : In y e c t a b l e s

( jA P 0 N F )( A n 5 > lL ^
Zona no
esri! ^

LsHvaiio ^

' " '1 1 w ! V iO j[ E X C iM iafiis]

215

..

-SV!do^

Figura 3.13. Esquema de la fabricacin de polvos liofilizados de uso pareneral y esi-erilizados


por filtracin.

3 .6 .3 . Dosificacin
U n a vez que los envases estriles y la m ezcla m edicam en.tosa llegan a la sala
estril, las m quinas dosificadoras llenan los recipientes con el volum en prescrito
de la misma. H ay dos m todos diferentes de dosificacin:
Dosificacin colectiva a vaco (utilizado p ara am pollas de doble p u n ta).
Dosificacin unitaria (para am pollas de cuello ancho, viales y frascos).
La dosificacin en am pollas de doble p u n ta rai-aiiiente se usa p ara p rep aracio
nes inyectables, por lo que aqu se tratar nicam ente la dosificacin unitaria. E n
el cuello ancho de la am polla o por la boca del vial o frasco se introduce un a agu
ja con la que se inyecta un volum en determ inado de solucin. P ara la dosificacin
en ampollas se utilizan m quinas eciuipadas (figura 3.14) con jeringas de precisin,
que dosifican la cantidad exacta de lquido que se introduce en cada am polla. E n
el mismo aparato, se cierra la am polla p o r rotacin en una llam a dirigida al cuello
y cuyas extrem idades se sujetan con u nas pinzas q u e p ro d u ce n el es tira m ie n to
durante la fusin del vidrio. El i'endirniento p o r hora de estas m quinas es del orden
de 1.200 a 3.600 ampollas, segn el nm ero de puntos de llenado.

216

Parte 1: Formas

farmacuticas

!
Figura 3.14. Mquina para la dosificacin y cierre de ampollas.

E n algunas m quinas m s com plejas existe tam bin la posibilidad de d esp la


zar, antes del llenado, el aire de la am polla con un gas inerte, com o el n itr g en o o
el C O j. E ste tipo de m quinas est destinado a la dosificacin de frm acos o fo r
m ulaciones fcilm ente oxidables.
E n el caso de los viales y los frascos las m quinas son algo d iferen tes y, en vez
de te n e r u n a llama, perm iten ei cierre con un m aterial plstico, caucho o elastm ero, sellndolo con una cpsula de aluminio.
E n la dosificacin de lquidos en ampollas y viales se suele recom endar llenar los
recipientes un poco ms para evitar problem as al llenar las jeringas (cuadro 3.10).

CUADRO 3.10
Exceso de volumen recomendado en la dosificacin de inyectables
Farmacopea Americanaj
VOLUMEN DEL INYECTABLE

EXCESO DE VOLUMEN

EXCESO DE VOLUMEN

(mt|

PARA LQUIDOS FLUIDOS (mL

PARA LQUIDOS VISCOSOS (mL)

0,5

0,10

0,12

1,0

0,10

0 ,15

2,0

0,15

0,25

5,0

0,30

0 ,5 0

0 ,0

0,50

0 ,75

20,0

0,60

0 ,9 0

30,0

0,80

1,20

2%

3%

50,0

ms

L a dosificacin de polvos estriles ha de ser siem pre asptica. E l polvo se p u e


de dosificar en am pollas o, ms a m enudo, en viales p o r pesada o m ed id a volum

a p t u l o

3 ; In y e c t a b l e s

217

trica. Tam bin se puede realizar la dosificicin en, form a de solucin estril, que
luego se lioiliza en los recipientes.
Los principios activos pulverulentos y secos se envasan en form a de polvo est
ril en el envase definitivo. Eil. polvo se puede acondicionar en el envase defin,itivo
con o sin excipientes.

3 .6 .4 . Esterilizacin

E tt general, las preparaciones destinadas a la va p are n teral se esterilizan en


autoclave a una tem peratura de 121 C duran.te 30 m inutos (figura 3.15). E n casos
especiales se puede utilizar tam bin el calor seco (150-180 C durante 1 o 1,-5 horas)
o la filtracin, esterilizante anterior a la dosificacin (p ara productos term olbiles).
C uando la esterilizacin en autoclave no es practicable debido a la n atu raleza
de los ingredientes, los com ponentes de la preparacin que sean sensibles a la tem,p era tu ra se pueden esterilizar por otros m edios apropiados y ser aadidos en con
diciones aspticas al disolvente esterilizado o a la mezcla estril de todos los dem s
com ponentes esterilizados en autoclave.

Figura 3.1.5. Autoclaves utilizados para la esterilizacin de inyectables.

La esterilizacin por autoclave de una suspensin puede alterar su viscosidad


y afectar a ia capacidad del vehculo para suspender el principio activo. D el m is
mo modo, la esterilizacin trm ica puede cam biar el tam ao de partcula del p o l
vo suspendido, m odificando las caractersticas farm acuticas y teraputicas de la
preparacin.
Si se colocan las am pollas en el autoclave boca abajo, las que no estn bien
selladas se vaciarn y as se podrn elim inar las que estn defectuosas. O tra posi
bilidad es colocar las ampollas, recin salidas del autoclave y an tem pladas, en un

218

Pa r t e l: Fo r m a s

f a r m a c u t ic a s

'bao fro coloreado para conocer la calidad del cierre por fusin; si la am polla est
ro,ai cerrad a el colorante p en e trar en ella.

3 .6 .5 . Acondicionamiento final

U na vez que el producto est envasado y estril, los envases se lavan con so lu
ciones detergentes, se aclaran y se secan. E n caso de soluciones inyectables, d e s
pus de este lavado se procede al control de lim pidez para garantizar !a ausencia
de partculas en suspensin visibles en condiciones de ilum inacin especficas.
F inalm ente, se etiq u etan todos los envases y se hace constar el n o m b re d e la
especialidad, el nm ero de lote, la fecha de caducidad, la va de adm inistracin, el
tipo de inyectabies y, si es necesario, el m odo de reconstitucin. Por ltimo, se colo
can los envases en estuches de papel o cartn.
A lgunos preparados inyectables se em p aq u e tan com o slidos, g en e ralm e n te
junto con un envase con el disolvente adecuado a su reconstitucin, que p u ed e con
te n er o slo el vehculo o el disolvente ju n to con la totalidad o p arte d e los exci
pientes. Si este lquido no estuviera incluido se deber indicar de qu m an era y con
qu disolvente se h ar la reconstitucin (agua p.p.i., solucin p a ra inyeccin de
N aC l, etc.).

3.7. Controi de inyectabies de pequen volumen


La m ayora de los controles a los que se deben som eter los inyectables figuran
en las farm acopeas, aunque, p ara m ejorar la caracterizacin de la p rep araci n , a
m enudo se realizan otros que debern figurar en los P E T de cada laboratorio. Los
controles m s im portantes que hay que efectuar son los de;

Limpidez.
Esterilidad.
A usencia de pirgenos.
Sellado de envases (prueba de cierre herm tico).
U niform idad de contenido.
'Valoracin del principio activo.
Rotulado.

E n algunos casos, y d ep e n d ie n d o del tipo de p ro d u cto fo rm u lad o , ste ser


som etido a controles ms especficos de:
Isotonicidad,
- Viscosidad.

C aptulo 3; Inyectables

219

.-..D ensidad.
....Eficacia del sistema conservante aiitirnicrobiaiio.

3.Z. I. Preparaciones inyectables

E n preparaciones inyectables que conteogaii veliculos d o acuosos, el control


de esterilidad se realizar tras la filtracin de la preparaci n p o r un filtro estril,
que a continuacin se pondr en un medio de cultivo. A ctuando as, la in te rp re ta
cin de los re.sultados no estar influenciada por la presencia de otros disolventes
distintos del agua.
E n el caso de prep ii lo o ix s inyectables tipo suspensin, es conveniente que la
di.spersin de las part
el vehculo sea de fcil obtencin por agitacin de
la am polla y que dure lo unciente como p a ra facilitar la inyeccin sin que apare/x an fenm enos de sedim entacin en la aguja hipodrm ica. Por ello, es necesa
rio controlar la cristalizacin y la distribucin de tam aos de las partculas y que
el sedim ento no se aglomere irreversiblem ente en el recipiente.
A dem s, las suspensiones inyectables de bajo co n ten id o en principio activo
(inferior a 2 mg o cuando el principio activo representa m enos del 2 % de la m asa
total) deben som eterse a un ensayo de uniform idad de contenido.

3 .7 .2 . Polvos de uso parenteral

L.OS polvos de uso parenteral se som etern a control de uniform idad de conte
nido y de masa. El ensayo de uniform idad de m asa consiste en p esar individual
m ente 20 unidades tom adas ai azar y determ inar la m asa m edia. El lm ite de des
viacin respecto a la masa m edia es de 1 0 % , pero el lote cum plir el requisito de
uniform idad de masa si son slo dos unidades las que rebasan este lmite, sin exce
der de 20% . El ensayo d uniform idad de contenido se aplicar a los polvos de
uso p a re n te ra l cuyo contenido en principio activo sea in ferio r a 2 mg, su p o n g a
m enos del 2 % de la masa tota! o cuando la m asa total de la preparacin sea in fe
rior a 40 mg.
Todas las preparaciones en form a de polvos se han de som eter a un control de
velocidad de reconstitucin. A dem s, los que d eb a n dar lugar a un a suspensin,
h ab rn de pasar por un control de puesta en suspensin. F inalm ente, cuando son
liofilizados, hay que controlar la hum edad residual.

3.S. Formes parentera les de g ra n v o lu m e n


Las formas parenterales de gran volum en se definen com o aquellas soluciones
estriles de volum en igual o superior a 100 mL, destinadas a ser inyectadas a tra-

22,0

PARTE I: Formas

farmacuticas

vs de ia piel o las m ucosas, de m a n era ciue; las sustancias activas p asen d irec ta
m ente a los vasos sanguneos, los rganos, los tejidos o las heridas. Se envasan en
dosis nicas, tanto en recipientes de vidrio com o de plstico (figura 3.16),

Figura 3 d

Diversas soluciones parenterales de gran volumen.

L a elaboracin de estas form as farm acuticas, ai igual que ia del resto de los
inyectables, precisa una m etodologa especfica para coasegiiir preparados que re
n an los requisitos de esterilidad, pirgenos, partculas m ateriales y otros contami'iiantes.
E n la form ulacin de estos preparados no se incluyen conservantes, ya que con
los voltm enes que se infunden se adm inistraran cantidades que p o dran resu ltar
txicas.
E stas form as p arenterales se em plean p ara fines muy diversos y esto hace que
se pued a hab lar de diferentes tipos de preparados;
.- Soluciones
- Soluciones
Soluciones
Soluciones

de gran volum en para uso intravenoso (fluidos intravenosos).


p ara irrigacin.
para dilisis.
cardiopljicas.

Se excluyen de este grupo tanto la sangre com o sus derivados.

3 . 8 . 1. Soluciones de gran volumen para uso intravenoso, o fluidos intravenosos

Se denom inan fluidos intravenosos o fluidos para infusin a las soluciones


d e gran volum en adm inistradas por va intravenosa.

C a p t u l o 3 : In y e c t a b l e s

221

Estos fluidos se infunden directam ente en el sistema circulatorio. Por ello, para
minimizar la aparicin de irritacicSn, o flebitis en ios vasos sanguneos conviene que
sean soluciones isotnicas con el plasma. A veces, tambin, se em plean soluciones
0,0 isotCMiicas y en ese caso se admiriistra.!i en venas de gran calibre.
E n el, m,bito hos{')itaiario, ms de la mitad de los pacientes ingresados reciben
alguna form a de terapia intravenosa durante su estancia hospitalaria. Pueden, p re
cisar la adm inistracin de fluidos intravenosos por distintas cansas; incapacidad
p ara ingerir oralmente las cantidades necesarias de fluidos, electrlitos o caloras;
la aparicin de alteraciones hidroelectrolticas o prdida significativa del volumen
de sangre. As, las aplicaciones teraputicas ms usuales de estos fluidos in trav e
nosos incluyen:
A p o rte de necesidades corporales bsicas hidroelectrolticas y d e glucosa.

C orrectores de los desequilibrios hidroelectrolticos.


C orrectores de los desequilibrios cido-base.
E xpansores o sustitutos del plasma.
A porte de elem entos nutricionales.
A dem s de estos fines, se estn usando mucho com o vehculos p ara la adm i
nistracin de otros frm acos intravenosos, tanto diluidos en minibolsas (fluidos de
100 a 250 m L) com o en fluidos de 500 y 1.000 niL (m uy em p lea d o s p ara m e d i
cam entos eitostticos). As, la industria farm acutica est p ro p o rcio n an d o div er
sos frm acos prem ezclados (teofilina, ranitidina, lidocana, m etronidazol, gentamicina) y en los hospitales se realizan mezclas intravenosas de gran volum en con
muy distintos frm acos (figura 3.17).

Figura 3 .1 /. Preparacin de una mezcla infravenosa.

2 22

PARTE I: Formas

farmacuticas

A ) Principios de la fluidoterapia intravenosa (FTIV)


E n el organism o, en condiciones iiorm.ales, la proporcin entre agua y electro
litos, carboiiidratos y protenas se m antiene en unos m rgenes estrechos p o r com
binacin de la ingesta, m etabolism o y excrecin. Ein m uchas situaciones de en fe r
m edad o traum a se alteran los m ecanism os liorneostticos iiorrriaies y es entonces
cuando ap a rece n alteraciones h idroeiectrolticas. El em pleo de a flu id o te ra p ia
intrav en o sa (FT IV ) tiene com o objeto evitar estas situaciones de desequilibrio o
corregirlas si aparecen, aunque su utilizacin resulta frecuentem ente com plicada,
debido a que estas alteraciones suelen estar asociadas a diferentes fallos de la fun
cin heptica y renal y del sistem a cardiovascular, respiratorio u horm onal.
Los fluidos que norm alm ente se adm inistran por va intravenosa son solucio
nes de electr lito s, soluciones de d ex tro sa con o sin electrlitos, p re p a ra d o s de
n u trie n te s intravenosos, expansores del plasm a y soluciones osm ticas. P a ra un
uso racional de las mismas es preciso te n er en cuenta ciertos aspectos fisiolgicos.

1. Fisiologa del balance hdrico


E l agua es el com ponente ms ab undante del cuerpo hum ano y supone ap ro
xim adam ente el 60% del peso corporal. E ste porcentaje vara en funcin del sexo,
la edad y la proporcin de tejido adiposo.
En agua corporal est dividida en dos com partim entos: extracelular e intraeelular (figura 3.18). E n un hom bre adulto, no obeso, el agua intracelular, constitui
da por la sum a del agua contenida en todas las clulas, rep resen ta en tre el 40 y el
45% del peso corporal. E l agua extracelular se subdivide en dos com partim entos;

AGUA
CORPORAL

Compartimento
celular
40%
Agtia intersticial
CornpartimeiUo

75 %

Agua plasmtica
25 %

Figura 3.1 8. Distribucin del agua corporal en el cuerpo humano.

C a p t u l o 3 : I n y e c t a b l e s

223

el. intersticial (1145% del peso corporal) y ei vascular o plasm tico (5% del peso
corporal total). E l agua extracelular se mueve a travs del sistema circulatorio y
linftico y contiene, en solucin o suspensin, plasma, electrlitos, vitaminas, m ine
rales, protenas, nutrientes y m ateriales de desecho.
El agua difunde a travs de las m em branas celulares a las clulas,' donde ocii."ten las reacciones esenciales para la vida. E sta distribucin del agua entre fluido
celular y extracelular depende del nmero de partculas osm ticam ente 'activas en
cada com partim ento. Los solutos osmticos dentro de la clula son potasio (el prin
cipal), m agnesio, protenas y fosfato. E n el espacio extracelular son el sodio y sus
aniones, el cloruro y el bicarbonato (figura 3.19).
La osm olaridad srica fisiolgica (concentracin osm tica) es, como ya se indic, de ap ro x im ad am en te 280 m iliosm oles p o r litro (0,028 osrnoles/100 mL). La
ecuacin risada p ara determ inar la osm olaridad plasm tica es:
I-\^, = 2 x N a -

(glucosallS) + (N 2/2 ,8)

[3.18]

donde
es la presin osm tica plasmtica (expresada en m O sm /L); Na, la co n
centracin en m l3q/L de iones sodio; glucosa, la concentracin de este soluto en
mg/dL, y N^, la concentracin de nitrgeno ureico expresada en mg/dL.
C uando la concentracin de iones cam bia en algn co m p artim e n to , el agua
pasa a travs de las m em branas celulares p ara restablecer el equilibrio osmtico.
El gradiente de concentracin de sodio y potasio intracelular y extracelular se m an
tiene por tran sp o rte activo que requiere energa.

F h iid o infra c e iu la r

F lu id o e x tr a c e lu la r

m E g /L

Nii
K

142
4

4
Ca
5
epo 1-4
ci
103
eco
2S
Mg

FGUR 3 . 19. D istribucin c o rp o ra l de e ie ctr iio s .

224

P a r t e : F o r m a s f a r m a c u t i c a s

2. R equisitos para el m aiitenim iento del eqtiili'brio hidroelectroltico


Eil balance hidroelectroltico se consigue p o r un equilibrio dinm ico de en tra
das y salidas. E l agua se aade al organismo en la ingestin de alim entos y bebi
das, as com o m ediante la p roducida por e! m etabolism o. E l agua del organism o
se p ierde en. la orina, las heces, el sudor y la respiracin. La aparicin de vmitos
y d ia rre a o el dren aje de secreciones co rp o rale s p u ed en ser causa de un rpido
desequilibrio de agua y electrlitos.
La cantidad de agua que se precisa para reemplazar las prdidas insensibles
(sudor, respiracin) y m antener uiia diuresis fisiolgica (1 a 1,5 L) vara con el tam a
o corporal. Se puede hacer un clculo aproxim ado m ediante la regla siguiente:
1500 inL (por los 20 primeros kg de peso) + 20 niL/kg x (peso corporal - 20)

[3.19]

P ara un adulto esto supone unas necesidades de unos 30-40 m L/kg/da (entre
2.000 y 3.000 m L/da). D ebe tenerse en cuenta que las prdidas insensibles varan
en gran m edida p o r la fiebre, la tem p eratu ra am biente, la hum edad, el sudor.
P ara cubrir las necesidades electrolticas, sobre todo a corto plazo, se incluir
la adm inistracin de sodio y potasio. Las deficiencias de otros electrlitos se desa
rrollan ms lentam ente y no siem pre se dan du ran te una terapia de corta duracin.
Normalmente, se aaden de 70 a 140 m Eq/da de sodio y suelen ser suficientes entre
40 y 80 m E q de potasio. P ara reducir al m nim o el catabolism o proteico e im pedir
la cetosis es necesario adm inistrar glucosa (un m nim o de 100 g/da). As, la m ayo
ra de los regm enes de fluidoterapia intravenosa recom endados p ara el m anteni
m iento de la hom eostasis hidroelectro ltica son a base de soluciones de cloruro
sdico al 0,9% , ju n to con soluciones de glucosa al 5% a las que se aade potasio,
o de soluciones giucosalinas con potasio.

3. A lteraciones hidroelectrolticas
La concentracin srica de sodio es el principal determ inante del volumen intravaseular. Ingestas o excreciones anorm ales de sal y agua modifican esta concentra
cin. E stas alteraciones tam bin influyen en el volum en del fluido intersticial, ya
que am bos com partim entos estn en equilibrio. L a concentracin srica norm al de
sodio se considera entre 135-145 mEq/L. Si los niveles son superiores, se denom ina
hip ern atrem ia, y si son inferiores, M ponatrernia. Estos trm inos son im preci
sos ya que se refieren a una concentracin y no indican si la alteracin es resultado
de cam bios en la cantidad corporal total de sodio, de agua o de ambos.
L a h ip e rn a trem ia es casi siem pre resu ltad o de un dficit de agua libre, p ero
tam bin pued e deberse a una ingesta excesiva de sal (si la funcin renal es norm al,
esto es casi im posible). E l tratam ie n to ser d istin to si la causa es p o r exceso de
sodio o p o r p rd id a de agua. La hipernatrem ia p o r dficit de agua (deshidratacin

C a p t u l o 3 : In y e c t a b l e s

225

fiipertnica) indica un descenso en el agua corporal total, no slo en el voium en


intravasciilar. La cantidad ci agua libre necesaria p ara restablecer los valores a la
norm alidad se puede estim ar com parando el yolunien normal de agua corporal con
el actual:
Dficit de agua (.,) = ("1.(140/Na) srico (rnEq/L)| x peso corporal (kg) x 0,6 [3.20
La reposicin del dficit de agua se realizar m ediante soluciones sin elec tr
litos como la glucosa al 5% , adem s de las posibles necesidades de otros electrli
tos. E n el caso de un exceso de sodio, el tratam ien to consistir en la eliminacin,
directa del sodio del organismo. E sto conlleva el uso de diurticos y glucosa al 5% ,
p ara increm entar la elim inacin m ientras se m antiene el agua corp o ral total.
" r i el caso de la hiponatrem ia, debe determ inarse la causa an tes de iniciar el
I i( imiento. Puede ser el resultado de una dilucin o de una depledti. E n la hipom ia dilucional el sodio corporal total est aum entado, pero el agua corporal
10 esi en mayor grado. La concentracin baja de sodio es un estmulo para la A D H
(horm ona aiitidiurtica) y la aldosterona y provoca una retencin corporal de agua
y sal. Los pacientes presentan una situacin edem atosa. Se debe realizar un a res
triccin en el aporte de sal y agua, sin que sea tan agresiva que com prom eta el volu
m en intravascular.
La hiponatrem ia po r deplecin es una dism inucin en el sodio corporal total,
con o sin dficit de agua. L a etiologa ms usual son las prdidas gastrointestinales
debidas a vmitos, una terapia excesiva con diurticos o el reem plazo de prdidas
insensibles con fluidos sin electrlitos. El dficit de sodio se pued e calcular con la
siguiente ecuacin;
Dficit de sodio (mEq) = [140 -Na srico (mEq/L)] x peso corporal (kg) x 0,6 [3.21]
Las soluciones de reem plazo adecuadas sern las de cloruro sdico al 0,9% ,
adem s de los electrlitos de m antenim iento. E n el caso de situaciones p ro lo n g a
das de vm itos, diarreas o fstulas gastrointestinales, se produce un a p rd id a de
agua y solutos del organism o. La com posicin de estos fluidos d ep en d er del rea
afectada (cuadro 3.LI). E n la FTIV que se realice, adem s de las necesidades de
m antenim iento, se tendrn, en cuenta estas prdidas especficas.

3) Descripcin de soluciones intravenosas de gran volumen


E xiste un num ero muy elevado de soluciones estriles acuosas de g ran volu
m en p a ra su em pleo com o FTIV. E sto es porque los lab o rato rio s farm acuticos
intentan disear form ulaciones especficas que cubran las diversas situaciones cjue
se pueden presentar. E n la prctica se em plean un nm ero muy inferior de p re p a
raciones.

226

P a r t e I; F o r m a s f a r m a c u t i c a s

C U A D R O 3 .1 1

Composicin electroltica de fluidos corporales ml:q/l.)


DI'SI (.illllJBRIO
i'kOHAW l
/'.Ir (iosis me IdliMii (
;K'i(iii:]a K, N a
Acidss metablica
prdida Na
FSuido pancretico

cidosis metobiica

Yeyuno

Acidosis meabica,

leosorna

Alteraciones diversas

prdida N a, K

T odas las soluciones intravenosas contienen p artculas de soluto que p u ed en


ser electrlitos en form a ionizada (Na+, C+, Cl%
y partculas no ionizables, com o la glucosa, la levulosa y el m anitol, en tre otras.
P ara cuantificar la concentracin de soluto en estas soluciones se utilizan diver
sas nom enclaturas que aparecen en vadem cum s y en las etiquetas de los p ro d u c
tos, como:
Peso p o r unidad de volum en. Las unidades ms frecuentes son g/L, mg/L,
mg/dL, mg/mL. Tambin hay productos etiquetados en porcentaje (por ejem
plo: solucin de cloruro sdico en agua al 0,9 % ).
M olculas po r unidad de volum en. Se expresa generalm ente com o rnolaridad (nm ero de m oles por unidad de volum en): m M o M.
N m ero de cargas elctricas po r unidad de volum en. Se expresa g en e ral
m ente com o equivalentes. Se refiere slo a partculas con carga y la unidad
m s corriente es mEq/L.
A gran escala, las soluciones de gran volum en de uso intravenoso se clasifican
en soluciones de m antenim iento y reliidratacin, soluciones correctoras del eq u i
librio cido-base, soluciones coloidales y otras soluciones.

1. Soluciones de m antenim iento y reliidratacin


E n el cuadro 3.12 se presenta una m uestra de este tipo de soluciones en E sp a
a, con sus caractersticas principales.

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227

228

Pa r i t :

I:

Fo r m a s f a r m a c u t ic a s

vSegn su composicin, las solucionis de rnariteniiiiierito y reliidratacin se divi


den en:
....Soluciones de carbohidratos. Lis ms iisuaies son las de glucosa en agua p.p.i.
(iiorm alm eiite al 5% ). Resiiitaii casi isotiiicas con el plasm a, p ero hay que
tener en cuenta que la glucosa no se queda en el espacio extraceiuiar. IJoa vez
adm inistrada pasa al espacio iiitraceluiax, donde se metaboliza. Por esta razn,
las soluciones de glucosa se considerarn hipotrdcas, a no ser que conterigao
otros solutos. Otras posibles soluciones de carbohidratos son tas de levulosa.
Soluciones electrolticas. Las ms em pleadas son las soluciones de cloruro
sdico al 0,9% en agua p.p.i. y la solucin de R inger lactato. E l cloruro sdi
co 0,9% es isotnico y contiene 154 m E qL de sodio y de cloro. R esulta muy
adecuada p ara corregir prdidas o deplecin del volum en intravascular. La
solucin de Ringer lactato tiene, aproxim adam ente, la coricntracin elec
troltica del espacio extraceiuiar.
Soluciones glucoelectrolticas. Las ms caractersticas son las soluciones glucosalinas com puestas po r agua p.p.i., glucosa y cloruro sdico, en distintas
proporciones. Sirven, para hidratar y reem plazar fluidos. AI no ten er potasio
son apropiadas para la reliidratacin inicial cuando se desconoce la situacin
de la funcin renal. Existen tam bin diversas form ulaciones, que se suelen
denom inar equilibradas y de reem plazo, com puestas p o r agua p.p.i., glu
cosa (u otro carbohidrato) y diversos iones (Na+, K+, M g /'; CL, lactato, fos
fato). Su empleo no est muy extendido, ya que su composicin no se encuen
tra muy bien definida y un mal uso puede llevar a desequilibrios electrolticos.
T radicionalm ente se han em pleado envases de 500 y 1.000 m L p ara FTIV, pero
tam bin se ha com ercializado una solucin glucopolielectroltica de 2.000 mL.

2. Soluciones correctoras del equilibrio cido-base


H ay diversas soluciones de sales sim ples en agua y en diversas co n cen tracio
nes: cloruro am nico, lactato sdico, bicarbonato sdico (cuadro 3.13).

3. Soluciones coloidales
D iversas situaciones (traum a, isquem ia tisular, end o to x em ia, h ipoalbum ineinia) p ueden (levar a una dism inucin im portante del volum en plasm tico circu
lante (hipvolem ia) po r dao de las m em branas capilares o p o r alteraci n en las
;fuerzas hidrostticas y oncticas que gobiernan el m ovim iento de los fluidos.
P ara expandir un volum en de sangre deplecionado, adem s de las soluciones
de cloruro sdico 0,9 % y R inger lactato (isotnicas con el lquido ex traceiu iar y

C aptulo 3; Inyectables

229

efectivas para m antener e voliimeri circuiatorio), se em plean soluciones coloida


les. Estas ejercen una presin coloidal osm tica sim ilar a la de las p ro ten as plas
m ticas, que equilibra la distribucin de agua entre el espacio iiitravascular y el
intersticial (cuadro 3.14).

CUADRO 3.13
Soluciones d e g ra n volum en c o rre d o ra s d e l e q u ilib rio cid o -ba se
CONCENTRACIN

PRESENTACIONES mi.)

INDICACIN

1 /6 M

100, 250, 5 0 0 , 1000

Acidosis metablica,

1M

250

reposicin sodio

1 / M

500

Alcolosis metobli

I/M

250, 5 0 0 , 1000

Acidosis mefablit

Bicarbonato sdico
Ciofuro amnico
Lactato sdico

CUADRO 3.14
Soluciones co lo id a le s n o pla sm tica s
SOLUCIONES DE DEXTRANO

Dextrano 10% (P.M.: 40.000) con glucosa 5%


Dextrano % (P.M.: 40.000) con NaCI 0,9%
Dextrano 10% (P.M.: 40.000) con NaCI 0,9%
Dextrano 6% (P.M.: 70.000) con glucosa 5%
Dextrano % P.M.: 70.000) con NaCI 0,9%
Presentacin; 100, 250, 500 mL

SOLUCIONES DE HIDROXIETIIAIMIDN

U idroxietilalinidn 6% (P.M.: 4 0.000) con electrlitos

(Expausin)

Presentacin: 5 0 0 mL

SOLUCIONES DE GELATINA

Gelatina 3% con electrlitos

(Geloplasma)

Presentacin: 5 0 0 mL

Las soluciones coloidales han de ser capaces de m antener su efectividad d u ran


te varias horas, perm anecer estables en un amplio intervalo de tem peraturas, estar
libres de pirgenos, antgenos y m icroorganisinos, m etabolizarse y elim inarse sin
causar efectos adversos al paciente y no producir hernlisis.
E stos productos no tienen capacidad de transportar oxgeno, ni contienen p ro
tenas plasm ticas o factores de coagulacin.
4. O tras soluciones intravenosas de gran volumen
E n este grupo se incluyen las de m anitol (10-20%); la adm inistracin in tra v e
nosa de m anitol produce diuresis osmtica. E st indicado en la profilaxis de la oliguria po r necrosis tubular, en el tratam iento del edem a cerebral y p ara au m en tar
la diuresis.

230

Parte 1: Formas

farmacuticas

3 .8 .2 . Otras soluciones parenterales de gran volumen

Auricjue las soluciones p ara irrigacin y dilisis se asem ejan a los fluidos in tra
venosos en rniiciios aspectos, tienen, la caracterstica de no adm inistrarse directa
m ente ai sistem a venoso. Su elaboracicSii est sujeta a, los mismos estrictos co n tro
les que la de los fluidos in trav en o so s, au n q u e m u ch o s de ellos se en v a sa n en
recipientes de volum en muy superior a los I.OOO m.L y pueden estar diseados para
vaciarse rpidam ente.

.A) Soluciones para irrigacin


1. Soluciones de irrigacin, quirrgica
Se em plean tpicam ente para el lavado y bao de tejidos corporales y heridas.
Las soluciones ms utilizadas con este fin son el cloruro sdico 0,9 % y el agua est
ril p.p.i. p ara irrigacin.

2. Soluciones de irrigacin urolgica


SoD, de uso com n en procesos quirrgicos urolgicos. Se em plean en grandes
cantidades d u ran te la intervencin y ayudan a m a n ten e r la integridad del tejido,
elim inar la sangre y proporcionar un campo de visin limpio al cirujano. Las ms
usuales son;
Solucin de glicina para irrigacin (Uromatic glicina). L a glicina se em plea
p ara elim inar el riesgo de hemolisis en procedim ientos quirrgicos transuretrales. Se tra ta de un am inocido relativam ente poco txico, no liemoltico y m uy poco ionizable, que se p rese n ta en soluciones al 1,5% en agua
p.p.i. (ligeram ente hipotniea, 200 m osm /L) y en envases de LOGO y 3,000
niL con un pH entre 4,5-6,5.
..- Solucin de cloruro sdico ai 0,9% para irrigacin (U rom atic* cloruro sdi
co). Son soluciones de cloruro sdico para inyeccin, en envases de LOGO,
3,000 y 5.000 mL.

B) Soluciones para dilisis


La dilisis es una m odalidad teraputica para el tratam ien to de la enferm edad
renal term inal. Es el procedim iento por el que solutos, que norm alm en te se elim i
nan po r el rin, se elim inen de la sangre por difusin a travs de un a m em brana
sem iperm eable a la solucin de dilisis. E n la dilisis p e rito n e a l se in fu n d e una

C a p t u l o 3 : INYECTABIES

231

solucin de glucosa y electrlitos mediaiite im catter en la cavidad peritoiieal. 151


peritoneo del paciente sirve com o m em brana de dilisis a travs de la cual solutos
y fluidos del paciente se difunden en el lquido de dilisis.
Estas soluciones necesitan tener una concentracin mnima de glucosa del 1,5%
para estim ular e! movimiento de partculas moleculares pequeas (urea, potasio)
de la circulacin peritorieal al lquido dializaiite. Existen soluciones de dilisis peritooeal con concentraciones de glucosa del 1,36 al 4,25% . Las soluciones iio co n
tienen potasio; sin embargo, ste se puede aadir extem porneam ente p ara com
pensar una hipokalemia. El cuadro 3.1.5 refleja los contenidos ms usuales en iones
de dichas soluciones.

CUADRO 3.15
C om p o sicin de las soluciones de d i lisis p e rito n e a l y hem o d i lisis
DIALISIS PERITONEAL

HEMODIALISIS

1,36-4,25

0,15-0,20

Na* nriEq/l)

127.-139

135-140

K* (mEq/L

0 ,0 -2 ,0

0 , 0 -2,0

Ca^* mEq/L)

2,50-3,50

3,25-4,25

Mg^* (mEq/L|

0,5 0 -1,50

1,5-2,0

98-11 1

100-112

35-45

35-45

347-486

286-301

Glucosa (g /d l|

Cl- (mEq/l|
lacato (mEq/L)

35

Acetato mEq/L)
Osmoai'idad (rnosm/L)

C) Soluciones cardiopljicas
Son soluciones que se utilizan en la ciruga a corazn abierto desde com ienzos
de los aos 70. Con ellas ha aum entado la seguridad en este tipo de intervenciones
quirrgicas. Se pretende conseguir un m iocardio flcido e inmvil y un cam po o p e
ratorio con menos sangre para evitar la em bolia area.
Las soluciones cardiopljicas protegen el m iocardio d u ran te la ciruga c a rd a
ca. El dao intraoperatorio puede sobrevenir por isquem ia d u ran te el aislam iento
de la ao rta y durante la reperfusin a causa de fenm enos destructivos. El efecto
positivo de estas soluciones radica en la rp id a induccin y to tal p arad a de la acti
vidad elctrica del corazn.
Se tra ta de soluciones que pueden ser desde isoosm ticas hasta h ip ero sm ti
cas, aunque a m enudo se preparan hiperosm ticas para m inim izar el edem a miocrdico que se produce durante la isquem ia y reperfusin. P ara ello, se puede adi
cionar sodio, glucosa, manitol, coloides o u n a com binacin de stos. E n cuanto al

232

Pa r t e I: F o r m a s f a r m a c u t i c a s

pH son ligeram ente alcalina (7,4-7,6 ) p ara conipcnsar la acidosis m etablica que
acom paa a la isquem ia rniocrdica.
Las soluciones caidiopljicas se p u eden clasificar en dos tipos, ex tra ce lu la r e
iatracelular, segn la concentracin inica de cada solucin (cuadro 3.16). Las extracelulares se basan en la concentracin inica extracelular. As, el calcio y e! sodio
estn presentes en conceiitraciones norm ales o ligeram ente reducidas. Ia p ara d a
se produce por una moderada elevacin del potasio, aunque tam bin puede ir aconipafiada de una com binacin de potasio y magnesio. Las soluciones cardiopljicas
intraceiiilares difieren de las extracelulares en que no co n tien en calcio y poco o
n ada de sodio. Estas soluciones m im etizan la com posicin de! fluido in traceh iiar y
provocan la parada p o r la depleein de sodio y calcio.

CUADRO 3.1
Ejemplo de posible composicin de soluciones cardiopljicas (en mM
EXTRACELULAR

INTRACELULAR

Cioruro sdico

83

12

Covuvo posico

30

SO

Cloruro ccico

0,5

Bicarbonato sdico

27

Cloruro magnsico
Glucosa
Manifol

2
28
239

P ara su preparacin hay tres m todos:

Preparacin propia. M uchos hospitales preparan sus p ropias soluciones de


cardioplejia en el Servicio de Farm acia a partir de soluciones estriles com er
cializadas.

- Sistema de kit. O tra posibilidad es proporcionar al perfusionista u


que contenga los com ponentes de la solucin. Se dispensan desde el Servi
cio de F arm acia en el envase original y se m ezclan en el m o m e n to de su
em pleo.
Soluciones comercializadas. La industria farm acutica ofrece algn tipo de
soluciones cardiopljicas com o form ulaciones m agistrales. L a v e n ta ja de
stas reside en que han sido som etidas a un control de calidad m ucho ms
exigente. T ienen la gran desventaja de no acom odarse a la p rctica de a lg u
nos cirujanos, ya que m uchas veces em plean una co n centracin d e potasio
alta en la induccin y despus la reducen.

C a p t u l o 3': iN Y E c r n s L E S

233

3 . f . N u trici n p a re n te ra i
L a nutricin parenterai total (N P'f) consiste en el. aporte de sustancias nutriti
vas p o r va intravenosa para satisfacer las necesidades iiutricioiiales del, paciente:
fluidos, hidratos de carbon,o, grasas, protenas, electrlitos, vitam inas y elem entos
traza.
L a nutricin parenterai tiene bastantes indicaciones en la prctica clnica habi
tual; en general, se em plea en pacientes que no p u ed en utilizar su tracto gastroin
testinal o cuando se desea que est en reposo por cuestiones teraputicas. Con ello
se p reten d e m antener un estado nutriciooal ptim o eri el paciente, previniendo la
desnutricin.
P ara realizar este aporte existen preparaciones inyectables p ara infusin que
sirven de fuente para cada m acroiiutriente especfico (protenas, hidratos de ca r
bono y grasas), as como distintas preparaciones inyectables p ara ap o rtar las n ece
sidades e a m icronutrientes (electrlitos, vitam inas y elem entos traza).
L os nutrientes se pueden adm inistrar em pleando diversos m.todos. U n a p ri
m era form a sera hacer la infusin de los distintos nutrien tes p o r separado (en su
envase original), utilizando un sistema de infusin, com n. E sto obliga a realizar
un g ran nm ero de m anipulaciones en la va de infusin, con lo qu e se in crem en
ta el riesgo de contam inacin e infeccin; p o r ello se tiende a que no sea una p rc
tica com tin en el m edio hospitalario. O tro procedim iento consiste en adm inistrar,
'en un rrico envase, una mezcla de hidratos de carbono y am inocidos ju n to con
los m icronutrientes (m ezcla binaria), y realiza el ap o rte graso p o r sep arad o (tc
nica muy usada en los hospitales am ericanos). U n a ltim a variante es reunir todos
los com ponentes de la m ezcla nutritiva en un envase nico (am inocidos, h id ra
tos de carbono, grasas, electrlitos, vitam inas y elem entos traza). E sta fo rm a de
nutricin paren terai es la que se denom ina mezclas te rn a rias o todo en im o
(all in one).
E n este captulo se har referencia la nutricin p aren terai com o m ezcla te r
n aria, ya que es la prctica ms extendida en los hospitales espaoles y, au n q u e
presenta una serie de inconvenientes, la seguridad de su em pleo y sus ventajas son
evidentes (cuadro 3,17). Estas preparaciones se elaboran norm alm ente en los S er
vicios de F arm acia de los hospitales p artien d o de soluciones base. E sto obliga a
los Servicios de F arm acia a disponer de zonas de p rep a ra ci n ad e cu ad as a los
requisitos de elaboracin, as como del personal capacitado para la m anipulacin
asptica de estos preparados, y a realizar una serie de controles qu e validen ta n
to el am biente de la zona de trabajo com o el proceso de elaboracin y la m ezcla
final.
Las N PT se form ulan como soluciones hipertnicas (p o r encim a de los 1.000
miliosm oles/L), lo que obliga a infundirlas en el sistem a circulatorio p o r venas de
gran flujo sanguneo. La vena cava superior es la ms em pleada y p ara ab o rd arla
se realiza una puncin percutnea en las venas prximas: subclavia, yugular in te r
na y externa. Estas vas de acceso venoso se denom inan vas de acceso cen tral .

234

PARTE I: Fo r m a s

f a r m a c u t ic a s

Si se em plean venas perifricas de m enor flujo, se habla de nutricin parentera perifrica (NPP), que debe estar formiilaxla con una osrnolaridad m enor (por
debajo 700-800 miliosmoles/L). .Esto obliga a infundir grandes volmenes de nutrien
tes para cubrir las necesidades de! paciente o a realizar mezclas que no alcancert
estos requisitos. I,,a va de acceso ha de ser ro tad a fre ciien te m eo te (cad a 36-72
horas) por la aparicin de eritem a, edem a o dolor. Por todo ello, la N PP est indi
cada en situaciones especficas en que se la requiera durante poco tiem po y se dese^^
en evitar los peligros del cateterism o po r va venosa central.

CUAr3R0 3.17
Ventajas e inconvenientes de las mezclas "lor/o oii uno"
VENTAJAS
Garantizan el equilibrio de los procesos homeostfieos corporales
Su administrocir^ es fcil, reducen el tiempo de aten
cin de enfermera y mejoran el resuifado teraputico
Reducen ai riesgo de infecciones por monipuiaciones
en la va de acceso venoso
Las grasas producen disminucin de \o osmoiaridad

INf.OMVLNIENTHS
> Dificultan la observacin de partculas materiales
* No se pueden filtrar por filtros esterilizantes
Una vez preparadas tienen menor estabilidad que
las mezclas binarias
En comparacin con las mezclas de aminocidos y
glucosa, el desarrollo microbiano puede estar facili
tado

en la mezcla final
El cumplirnieno de la prescripcin mejora en pacien
tes domiciliarios

E n los ltim os aaos se ven tam bin prep arad o s farm acuticos p ara N F T en
form a de mezclas tern.arias (Nutriplasmal, Vitrimix, Trive 1000) que llevan com
posiciones fijas de nutrientes, aunque pueden tener la ventaja de elaborarse en con
diciones de preparacic3n industrial. O tro producto que ofrece la in d u stria farm a
cutica es el catering, coo una elaboracin de la mezcla nutritiva sem ejante a la de
los hospitales.

3 .9 .1 . Soluciones y aditivos p aro la elaboracin de la nutricin parenferal

A continuacin se describen .las soluciones base em pleadas en la elaboracin


de las N'PT, as com o los requisitos para su correcta preparacin.
D udrick y col., en la dcada de los 60, .fueron los prim eros en utilizar una vena
de gran caudal (localizacin del catter en vena cava superior) p ara la adm inistra
cin de estas preparaciones; desde entonces ha habido grandes avances en el cono
cim iento de la situacin m etablica de diversas patologas, lo q u e h a d ad o com o

C a p i t u l o 3 : In y e c t a b l e s

235

resultado un gran nmero de soluciones de aminocidos, hidratos de carbono, em ul


siones grasas y m icrom itrientes disponibles.

A) Soluciones de aminocidos
E l ap o rte de los requisitos nitrogenados se efecta, en N.P, a p artir de solucio
nes de L-aminocidos. Estos requisitos varan dependiendo de la patologa del
paciente y de su situacin metablica; pueden necesitarse desde 0,15 g de nitrgeno/kg/da en pacientes sin desnutricin previa y coa una patologa leve, hasta 0,250,3 g de nitrgeno/kg/da en pacientes coa un alto ndice de estrs (p o litra u m a tizados, quem ados, spticos).
Varios fabricantes comercializan diferentes soluciones de am inocidos Gpn con
centraciones que varan del 3 al 12,5% en volimenes de 500 a 1.000 mL; adems, se
diferencian en su espectro de aminocidos, su contenido en nitrgeno, la osmolaridad, el p H y el contenido en electrlitos. Se pueden conservar a tem peratura am bien
te y se aconseja protegerlas de la luz. Los envases que se utilizan son ei vidrio y el
PVC. Las soluciones de am inocidos se pueden dividir, en general, en dos grupos
principales;

Soluciones equilibradas o estndares, concebidas p ara situaciones en qu e


existe una funcin orgnica y unos requisitos nutricionales relativ am en te
norm ales. B alancean la proporcin en am inocidos esenciales y no esen
ciales, aunque siguen diversos m odelos o patrones (de Rose, huevo-patata,
plasm tico) (cuadro 3,18);
Soluciones especficas o modificadas, desarrolladas p ara situaciones clnicas
especficas. Suponen cambios ms o m enos im po rtan tes en el espectro de
am inocidos de estas soluciones con respecto a las estndares. Existen solu
ciones p ara insuficiencia renal y heptica, el estrs y adaptadas a neonatos.

B) Soluciones de hidratos de carbono


1. Soluciones de glucosa (dextrosa)
Es el hidrato de carbono ms usado en la elaboracin de mezclas de NP. T iene
u n a densidad calrica de 4 kcal/g y se encuentra disponible en una gran variedad
de concentraciones (del 5 al 70% ) (cuadro 3.19). Las soluciones de dextrosa p r e
sen tan un p H cido (3,5-5,5) y son estables despus de esterilizacin en autoclave.
Se p u eden alm acenar a tem peratura am biente durante perodos prolongados.
E n nutricin parenteral aportan entre un 50 y un 70% de caloras no proteicas
y se recom ienda una velocidad de infusin n o superior a 4-5 m g/kg/min, para evi
tar so b repasar la velocidad mxima de oxidacin m etablica.

236

Pa r t e I: Fo r m a s

f a r m a c u t c a s

2. Soluciones de levulosa
E s u n nutrien te alternativo a la glucosa p ara pacientes diabticos o en situ a
cin de estrs. No parece el sustrato ideal en form a aislada. Tiene u n p H cido y
est disponible en soluciones al 5 5/ 10%.
C U A D R O 3 .1 8

C a ra cte rstica s gen e ra le s y co m p o sici n d e dive rsa s soluciones d e L-am inocidos


AMINOPIASMAL L AMINOSTERIL KE

VAMIN 1 8

SYNTH AM IN N -17

Concenfracin (%)

10

ro

10

10

g n itr g e n o /l

16

16,4

15,8

16,5

5,5.6,3

5 ,4 5 ,8

pH

6 ,5 7 ,5

Aminocidos
esenciales**
isoleucina

5,1

4,9

Leucina

8,9

7,4

6,9

Usina

5,6

7,9

Mefionina

3,8

4,3

4,9

6
7,3
5,8
4

Fenilahnina

5,1

5 ,6

4,1

5,1
4,4

6,9

Treonina

4,9

4,2

Friptoano

1,8

1,7

1,8

Valina

4,8

6,2

6,4

5 ,8

11,5

Aminocidos
no esenciales * *
Arginina

9,2

12

9,9

Histidina

5,2

6,0

4 ,8

G licina

7,9

14

6,9

10,3

Alanina

13,7

15

14,0

2 0 ,7

Prolina

8,9

15

6,0

6,8

cido asprtico

1,3

3,0

...
_
_
...

Asparragina

3,3

Cistena

0,5

cido glutmico

4,6

Ornitina

2,5

.Serina

2,4

3,9

Tirosina

1,3

0,2

0,4

100

100

100

44,5

4 0,5

Total a m in o cido **
E s e n cia le s"*
A ro m tico s***
R am ificados***

100
39,2

_
...

41

0,5
4,9

4,5

8,2

7,1

8,8

7 ,8

18,8

18,6

18,2

19,1

' Aunque el Vamin 18 Hene una concentracin en aminocidos del 1 1,4%, se ha extrapolado al 10% para una mejor com
paracin de las composiciones ominoacdicas. * * En g/L. *'* * En porcentaje.

C a p t u l o 3 : In y e c t a b l e s

237

3. Soluciones con glicerot


Es un polial'coliol que se em plea en nutricin p are n teral porque provoca una
respuesta insulnica, mnima. Se emplea en diabticos y fases posqiiinrgicas. 151 ni
co producto disponible es el, Periphramine (Pharm acia Ibrica), que contiene ami
nocidos ai 3% y glicerol al 3% .

4. Soluciones con xilitoi/sorbitoi


Ei xilitol es un polialcohol utilizado en situaciones de agresin o estrs. Se metaboliza en el h g a d o en un 70-80% y la tasa de utilizaciD, m etablica se increm en
ta con el estrs. Ein el caso del sorbitol se transform a en fructosa a nivel heptico.
E xiste cierta controversia sobre su inocuidad. Estos productos se encuentran, al
igual que el glicerol, en soluciones para nutricin p are n teral perifrica ju n to con
diferentes concentraciones de aminocidos (alrededor del 3% ).

- CUADRO 3.19
Soluciones parenterales de gran volumen de glucosa
PRESENTACIN

GLUCOSA |g /l

Kcai/L

pH (aprox.)

OSMOLARIDAD (mosm/L)

50

200

278

400

5 55

Gluco.sa 20%

100
200

800

1.110

Glucosa 30%

300

1,200

1.65

Glucosa 40%

400

1,600

2.220

Gluco.sa ,50%

500

2.000

2.775

Glucosa O%

600

2.400

3.335

Glucosa 70%

700

2.800

3 .890

Glucosa 5%
Glucosa 10%

5. Soluciones de fructosa/glucosa/xilitol (2:1:1)


Son soluciones con las que se intenta obtener el efecto positivo de los tres subs
tratos y evitar sus inconvenientes. Se encuentran, disponibles en soluciones al 25%
y 40% en la relacin 2:1:1.

C) Emulsiones lipdicas
Junto con los hidratos de carbono, la otra fuente energtica no proteica em plea
da son las em ulsiones lipdicas. Adem s de su funcin calrica, se em pleair para
corregir y prev en ir deficiencias en cidos grasos esenciales.

238

Pa r t e I; F o r m a s (f a r m a c u t ic a s

L a s emulsiones grasas so n em ulsiones de aceite en agua (em ulsin O /W ). Los


cidos grasos, en form a de triglicridos de cadena larga, proceden norm alm ente
del aceite de soja. Estn form ulados con fosfolpidos de yema de huevo com o emul-

gente y glice'rol, como isotooizante. Las coiicentracioo.es de que se dispone son del.
1 0 y del 2 0 %.
A estas em ulsiones de .rigiicridos de cadena larga (LCT) se iian. incorporado
hace unos aos em ulsiones form uladas com o mezcla al 5 0 % de L C T con triglic
ridos de cadena inedia (M CT). Las concentraciones en. que se com ercializan son
tam bin del 10% y del 20% (cuadro 3.20).
E n la actualidad se em plean con gran seguridad p ara nutricin p a re n te ra l las
em ulsiones lipdicas de grasas. Se ap o rta alrededo r del 30-.50 % de caloras no p ro
teicas en forma de estas emulsiones, con lo que se consigue reducir un posible exce
so de hidratos de carbono.

CUADRO 3.20
Caracfer.5ca.5 y compo.sicin (en g / t | de certa.s emu/siones lipdicas
(tambin se encuentran disponibles al 10%
NOMBRE
COMERCiAL
Inlralipid 20%
Ivelip 20%

20%
20%

lpofunciina
Lipovenos

LCT*

200
200
100
200

MCT

100
-

FOSFOLPIDOS GLICEROL

12
12
12
12

22

Kcal/L

OSMOIARIDAD
(mosm/L)

pFl

2.000
2.000

265
270

8
8

25

1.910

345

7,5-^S,5

2,5

2.000

3 60

7,0-8,7

2.5

' Aceite de soja.

D) Electrlitos
P ara m an ten er la hom eostasis, cada paciente tiene unas necesidades de elec
trlitos que, en tre otras causas, d ep e n d en de la en ferm edad prim aria, la funcin
renal, la funcin heptica, la farm acoterapia, las prdidas renales o ex trarren ales
y e! estado nutricional, etc.
Para dar un soporte n u tricional parenteral adecuado ha de incorporarse a la
m ezcla nutritiva el aporte especfico en estos minerales. P ara ello existen p re p a ra
ciones inyectables tipo solucin de pequeilo volum en que contienen m ltiples elec
trlitos y que se em plean h ab itu alm en te p ara necesidades norm ales. E n situacio
nes m s especficas en las q u e se p rec isa in d iv id u aliza r el a p o rte , se u tilizan
soluciones form uladas con una nica sai (cuadro 3.21).
AI aadir las distintas cantidades de electrlitos a la mezcla de nutrientes parenterales, hay que tener en cuenta su posible contenido en las soluciones de m acroQutrientes: cloro y acetato en las de am inocidos y fsforo en las em ulsiones lip-

C a p t u l o 3 : In y e c t a b l e s

239

dicas. Adem s, estn incluidos en. cierta cantidad en determinadas soluciones de


am inocidos (denom inadas soluciones am inoacdicas con electrlitos).

E) Elementos traza
Tienen una im portante funcin biolgica, y ya en 1979 el Department o f Foods
and Nutrition de la Am erican M.edical Axsociation em iti unas guas p ara nutricin
parenteral. D e acuerdo con estas guas se han diseado diversos preparados com er
ciales que se em plean en la elaboracin de nutricin parenteral. Adems, se dispo
ne de otras form ulaciones que incorporan selenio, iodo, m olibdeno, hierro y flor
(cuadro 3.22).

CUADRO .,21
Concentraciones en mEq/L de os iones utilizados como fuente electroltica en NPT

Presentacin (mL)
Potasio

KCI

NaCI

10/20
2

10

...

3,4

Sodio

ACETATO ACETATO
POTSiCO

SDICO

10
1

10

...

Magnesio

Cloruro

...

Sulfato

Osmobridad (mosm/l)

4.000

6.850

10
1

SUIJv^ETIN*

10

10

0,5

1,2

...

...

1,2

..

Fosfato

FOSFATO

...

3,4

...

Acetato

FOSFATO

MONOPOTSiCO DISDICO

2.000

2.000

2.000

1,500

...

'1

2.500

CUADRO 3.22
Coinposicicin de algunas preparaciones intravenosas de elementos traza (en pinoles)

ADDAMEL
Presentacin {nnlj
Hierro
Cinc
Manganeso

10
20
100
5

Cromo

20
0,2

Flor

50

Cobre

Yodo
Molibdeno
Selenio

1
0,2
0,4

OllGOELEMENTOS OllGOELEMENTOS
BRAUN

PHARMACIA

10

10

OllGOELEMENTOS
GRIFOIS

10
-

46

46

46,5

3,65

5,5

5,5

7 ,85

1 8,85

15,2

0 ,1 9

0,23

0,22

...
...

....

..

0 ,7 6

0,94
0,76

240

Parte I: Fo r m a s

farmacuticas

F) Vitam inas'
Las vitam inas, al igual que los elem entos traza, son un com ponente im p o rtan
te en la forraiilacicii de las NP. E n 1979, el A jM / N utrition A dvisory G roup publi
c unas recom endaciones para formulaciones de yitamiiias de eiii.plec) en eistas preparaciones. H ay varias form ulaciones de vitam inas disponibles que renen estas
,;ondiciores (cuadro 3.23). E n todo caso, siem pre se adm inistrarn en infusin intra
venosa y niin.ca po r inyeccin intravenosa directa. A dem s, corno algunas vitam i
nas son sensibles a la luz, se conservarn protegidas de ella.

CUADRO 3.23
Preparados de vitaminas para su empleo en NP

Reinoi jA)

CERNEVIT

RESIVIT

3 .5 0 0 Ul

3.3 0 0 Ul

Tiamina (B,)

3,5 mg

3 mg

Ribofiavina (B^|

4,1 mg

3 ,6 mg

Nicofinamida (8 3 )

4 6 mg

4 0 mg

Ac. panfotnico (B^)

17,2 mg

15 mg

Piridoxina (B^)

4,5 mg

Cianocobalamina Bi 2

pg

mg

5 |jg

1 0 0 mg
5 (jg

Ac. ascrbico (C)

1 25 mg

Ergocalciferol {D)

5,5

D-l-ofa-ocofero (E}

10,2 mg

10 mg

Ac. ico (M|

4 1 4 jjg

4 0 0 pg

(jg

3 .9 .2 . Fabricacin de preparaciones p ara nutricin parenteral

A ) rea de trabajo
P ara la elaboracin de las unidades de N P ternarias, se realiza im a tran sferen
cia asptica, en un sistem a cerrado, de las divei'sas soluciones estriles base a un
nico envase final estril, bien sea po r gravedad o de forina autom atizada.
L a Am,erican Society o f H ospital Pharm acy (A S IiP ) d a p o r sistem as de tran s
ferencia cerrados a los envases que perm anecen intactos d u ran te el proceso asp
tico, slo afectados por la penetracin de agujas o cnulas estriles a travs del cie
rre p ara la transferencia. Se considera generalm ente aceptable retirar un a solucin
estril de u,iia am polla en am biente de clase 1 0 0 (en cabina de flujo lam inar), au n
que se prefiere los cierres de goma.
P o r las particularidades de la p reparacin de las N PT y las recom endaciones
de la A SH P sobre elaboracin de productos estriles en los Servicios d e Farm acia,
el re a de p reparacin de estos productos estriles ser un a zona de acceso limi

C a p tu lo

3:

iN Y E C iA B L E s

241

tado y bien separada del resto de las actividades de la farm acia. D eb e r estar lim
pia y bien ilum inada y ser siificientem ente amplia, con ventilacin y refrigeracin
bien controladas.
L,os suelos sern de m ateriales iio porosos y lavables, para perm itir iina desin
feccin regular, las superficies de trabajo estarn, desinfectadas, y el resto de las estan
teras y zonas de alniacii de productos estriles debern estar siem pre limpios.
Puede constar de dos reas com unicadas entre s (figura 3.20). L a p rim era de
ellas servir de zona de program acin del trabajo y almacn de productos base y
nutriciones elaboradas. Deber disponer, com o mnimo, de un lavabo con jabn
antisptico para el lavado de manos y un frigorfico para la conservacin de las p re
paraciones.

Z o n a p re p a ra c i n
n u tric i n p a r e iie ra l
( s o b r e p r e s io n a d a )

o
Z o n a de a lm a c n y
p ro g r a m a c i n d e l t r a b a jo

Figura 3,20. Esquema de una unidad de preparacin de NPT en un Servicio de Farmacia.

La segunda zona es la destinada a la elaboracin de la NP. D isp o n d r de una


cabina de flujo lam inar horizontal ( C F U i) que perm ita el llenado de las bolsas de
NP en am biente clase 100. Puede ser conveniente que esta zona tenga un a sobrepresin con respecto a la zona de almacn.
La m ayor desventaja del flujo lam inar es la aparente seguridad que puede dar
al operador. E l flujo laminar exige las mismas precauciones y tcnicas aspticas que
seran seguidas sin l. El operador debe saber cjue el flujo lam inar no es un p ro ce
so de esterilizacin y, por lo tanto, no elimina contam inantes microbiolgicos super
ficiales.

B) Llenado de las bolsas de nutricin parenteral


P ara el llenado asptico de las bolsas de NP, se seguir la norm ativa general de
trabajo en flujo lam inar horizontal. E sta norm ativa afecta tan to al personal m an i
pulador, com o al am biente de trabajo y m ateriales y tcnicas del mismo.

242

PARTE I: Fo r m a s

f a r m a c u t ic a s

1. Sistem as de llenado
Se han ido desarrollando en las farm acias de hospital un nm ero im p o rtan te
de tcnicas o sistem as de llenado o de preparacin. La eleccin de la tcnica que
se vaya a seguir d epende de diversos aspectos; n m ero de p rep aracio n es diarias
que vayan a realizarse, esaridarizacin en la com posicin, posibilidad de disponer
de los equipos necesarios, etc.
La tcnica m s em pleada p ara el llenado de las bolsas de NP es la iiitroduceiSn
de ios m acronutrienles po r gravedad desde su eo,vase original m ed ian te equipos
de transferencia de tres vas (figura 3.21). Las vitam inas, electrlitos y elem entos
tra z a se a a d en con jeringa a las soluciones iniciales base o a la bolsa final. E ste
procedim iento d e llenado no precisa un equipo especial, ap a rte de los requisitos
del rea de preparacin.

F ig u ra

3.21. Llenado d e

una

bolsa

de

NPT

p o r g ra v e d a d .

Las bolsas p a ra envases de nutricin p are n teral son de plstico (EV A : etilvinilacetato) y estn diseadas con las conexiones necesarias p ara realizar un llen a
do de form a sencilla (figura 3.22). A ctualm ente, estn surgiendo unas bolsas d en o
m inadas m u lticap a, que no son perm eables al oxgeno (el E V A s lo es) y que,
adem s, poseen algunas cualidades fotoprotectoras.
E l llenado o envasado de las bolsas de NP p o r gravedad tiene algunos in c o n
v enientes, ya q u e req u iere b astan te tiem po de p rep a ra ci n , se necesita un g ran
n m ero de conexiones y se realizan m ltiples pinchazos en la bolsa. E stas m a n i
pulaciones p u ed e n provocar contam inacin m icrobiana y erro res en la com posi
cin de la preparacin.
O tra form a de realizar el llenado asptico de las bolsas de nutricin p are n terai consiste en la utilizacin de equipos o bom bas especficam ente diseados p ara
ello. Se tra ta de equipos de dispensacin y mezcla autom ticos y sem iautom ticos
que facilitan la preparacin de estas unidades y realizan el control de las mismas.

C a p t u l o 3 : In y e c t a b l e s

243

A lgunos de estos equipos emplean bom bas peristlticas para tran sferir los fluidos
a la bolsa de la preparacin (Aiitomix, MicroM^acro) (figura 3.23), m ientras que
otros utilizan una cm ara de vacio (Viciimat). M uchos de estos equipos disponen
de un program a inform tico que perm ite una mayor autom atizacin de la pretDaracin, una disrniimciii de los errores y que proporciona tiociiinentaciti, tanto de
etiquetas- corno de informes.
L a eleccin de un, determ inado equipo de trasvase depende de factores como
la seguridad y la velocidad en la transferencia de fluidos, la disponibilidad y la fle
xibilidad del soporte inform tico, la disponibilidad y el coste del m aterial fungibie
(tubos y bolsas) y los requisitos para realizar un trabajo asptico.

o
L C o n e x i n b o ls a p a r a e q u i p o r a m e r e n c i o
a d i t i v o s g r a n v o lu m e n
2 . C o n e x i n b o ls a p a r a s i s te m a i n f u s i n i,v.
3. P n n o d e in y e c d n d e a d itiv o s p e q u e o
v o lu m e n
4 . E ts q fs c ta c o n !a c o m p o s ic i n

FG RA 3.22. Esquema de una bolsa para NPT.

F ig u r a

3.23. Sistema de llenado automtico Auomix).

244

Pa r t e : F o r m a s

f a r m a c u t ic a s

2. C onsideraciones sobre la estabilidad de la M'PT


Las form ulaciones todo eo u no , por su com posicin tan com pleja presen tan
gran, nm ero de problem as de estabilidad, tanto en su preparacicSn com o d u ran te
su conservacin o adm inistracin al paciente. Las interacciones pueden darse entre
los com p o n en tes de la m ezcla, el envase, el oxgeno, la te m p e ra tu ra y la luz. E s
im p o rta n te conocerlas y sa b er cm o evitarlas p a ra co n seg u ir u n p ro d u c to final
seguro y efectivo. L a estabilidad de las em ulsiones grasas y la precipitacin calciofsforo son dos de las situaciones que se p u ed en d ar en las mezclas de N P y que
tienen m ayor trascendencia.
Las em ulsiones de triglicridos em pleadas se estabilizan, con fosfolpidos de
yem a de huevo que les dan carga negativa superficial que actia de b arrera m ec
nica y elctrica. La m agnitud de esta carga repulsiva electrosttica (po ten c'al 'e ia )
d eterm in a la estabilidad y condiciona el tam a o de las p artcu las lipdica*, niny
sim ilar al de los f|uiiom icrones endgenos. L a reduccin del potencial zeta IJ<'va a
la fusin de las gotcuias de la fase lipfila y p o sterio r ru p tu ra de la em ulsin, es
decir, se provoca su floculacin y coalescencia.
Dos factores afectan de m a n era especial la estab ilid ad de la fase lipfila en
las p re p a ra c io n e s de n u tric i n p are n teral: el p H y la com posicin electro ltica
de la m ezcla. L a dism inucin del p H de la m ezcla n u tritiv a (p o r adicin de glu
cosa, p o r ejem p lo ) red u c e la estab ilid ad de la em ulsin. E s ta d ism in u ci n del
p H p ro d u ce un cam bio significativo en la d istrib u c i n del ta m a o de partcU"
las, con un in c re m en to en la velocidad de coalescencia. Sin em b arg o , las so lu
ciones de am ino cid o s e jerce n un efecto positivo so b re la estab ilid ad d e estas
em ulsiones p o r su capacidad tam p n y su accin ten sio activ a. L a secu en cia de
m ezcla de grasas, glucosa y am inocidos ser crtica: p a ra m ayor estab ilid ad la
glucosa,.se a a d ir al final o se m ezclar con los am inocidos an tes de tra n s fe
rir los lpidos.
En cuanto a los electrlitos, los cationes neutralizan e l potencial superficial de
las gotcuias lipdicas produciendo im efecto desestabilizante de la em ulsin. Coii
el aum ento de su concentracin se puede llegar a un a concentracin catinica que
cause la floculacin y rup tu ra de la em ulsin. A la h ora de disear la form ulacin,
hay que te n e r m u y en cuenta que los cationes polivalentes tienen un a capacidad
agregante m uy superior a los m onovalentes. E xisten frm ulas p ara calcular lo que
se d en o m in a n m ero de agregacin crtica, que establece la co n cen traci n de
electrlitos que p u ed e causar agregacin de la em ulsin. T ienen m uchas lim ita
ciones y sirven de orientacin al disear las mezclas de NP.
Por o tra parte, la adm inistracin de calcio y fsforo en el mismo envase puede
dar problem as de solubilidad si se mezclan en determ inadas proporciones o se aa
den en un determ inado orden. El fosfato aparece sim ultneam ente en form a m ono
valente y divalente. La proporcin de cada form a dep en d e del p H d e la solucin.
E l fosfato m onobsico de calcio es relativam ente soluble (18 g/L), m ien tras que
el fosfato dibsico de calcio es muy insolube (0,3 g/L).

a p t u l o

3 ; In y e c t a b l e s

245

Increm entando el pH de la solucin, se tendr ms fosfato dibsico y e! riesgo


de precipitacin del calcio ser mayor. As, entre los factores qu<; afectan a su solu
bilidad estn los que alteran el p H de la mezcla; soluciones de am inocidos (tipo y
concentracin), concentracin de glucosa, emulsin lipdica, etc. El aum ento de te m
p era tu ra de la solucin increm enta la disociacin del calcio y, con ello, la cantidad
disponible para unirse al fosfato y disminuir su solubilidad. Para evitar este probiC'ma, se em plea el gliiconato clcico, ya que presenta una disociacin m en o r que el
cloruro clcico y, de esta forma, disminuye el calcio disponible para unirse al fosfato.
P ara evitar esta precipitacin fosfoclcica se han propuesto diversas soluciones;
A dm inistrar el calcio en una form ulacin distinta a la de nutricin parenterai.
Infundir a das alternos en la mezcla nntricional el calcio y el fsforo.
Utilizar sales orgnicas de calcio o de fosfato.
E n funcin de las concentraciones, existen diversos diagram as de precipitacin
calcio-fosfato y del pH de la solucin, que perm iten disear prep aracio n es con el
aporte conjunto de calcio y fsforo dentro de m rgenes de seguridad.
3. O rden de adicin de los nutrientes
P ara evitar problem as de estabilidad, un requisito hay que establecer al elabo
rar productos de NP es el orden de mezcla de los distintos constituyentes. M uchos
autores han dado recomendaciones que pueden servir de orientacin, aunque es cada
Sei-vicio de Farmacia el que debe establecer su propia pauta de mezclado, teniendo
en cuenta las caractersticas especficas de las mezclas de NP que se preparen; form a
de elaboracin (por gravedad, automatizada), fuente de electrlitos (soluciones rnultielectrolticas, soluciones simples), peculiaridades de las soluciones m acronutrientes (soluciones de aminocidos con o sin electrlitos), etc. Com o reglas generales se
dan los siguientes;
A rladir el fosfato a la solucin de glucosa, que po r su p H cido favorece la
form acin de fosfato en su forma m onovalente y, con ello, la solubilidad del
calcio.
No aadir consecutivam ente el fosfato y el calcio. P rim ero hay que in tro
ducir el fosfato, y cuando el volumen de la mezcla sea grande y se haya homogeneizado, entonces se adiciona el calcio.
E n ltim o lugar se aadirn los preparados coloreados (vitam inas) y o p a
cos (lpidos), para perm itir visualizar la fase acuosa y red u cir el riesgo de
ru p tu ra de la emulsin.
M uchos autores, aun teniendo en cuenta todo esto, recom iendan el uso siste
mtico de filtros de 1 ,2 jm en el equipo de adm inistracin intravenosa en todas las

246

Pa r t e i: Fo r m a s

f a r m a c u t ic a s

mezclas q u e contengan lpidos (de 0,22 fini si no los contienen) y vigilar la posible
aparicin de precipitaxlos o flociilaciii, suspendiendo la ioliisin ao te cuaiquier
sospecha.

3.9.3. Control
Eil control de la zona de trabajo, de la tcnica asptica del p erso n al nianipula'''
do r y de las unidades de nutrientes elaboradas p erm itirn que las mezclas de NP
resulten productos farm acuticam ente adecuados p ara su adm inistracin a pacien
tes: estriles, libres de pirgenos y que no superen los lm ites tolerados en el co n
tenido de partculas m ateriales.

A ) Control de asepsia en el trabajo


C on este control se p retende constatar que la zona de trabajo y el proceso que
se sigue para la elaboracin de las mezclas de N P soo los idneos. Eisto implica rea
lizar un control de! am biente de trabajo, de la cabina de flujo y del proceso de lle
nado que se est realizando.
E o el am biente de trabajo se controla el funcionamiento y la contaminacin micro
biana de la cabina de flujo laminar. En lo que se refiere al funcionamiento de las cabi
nas, se verifica la velocidad del flujo y el funcionam iento del filtro HEPA ; tam bin se
efecta un recuento de partculas y el recam bio de los filtros, si es necesario. E n lo
referente al control microbiolgico, la tom a de muestras, que sern incubadas y eva
luadas, se har po r dos procedimientos;
C ualitativos: sedim entacin (placas P etri abiertas d u ran te 30 m inutos).
C uantitativos; m todos de im pacto sobre slidos (por aspiracin o p o r cen
trifugacin).
E n cuanto al control de llenado asptico, se sim ular el proceso de llenado de
las m ezclas intravenosas. E l llenado se desarrolla de la m ism a m an era que en la
produccin real, excepto que se utiliza un cultivo m icrobiano ap ropiado en lugar
de los productos reales. H a de llevarlo a cabo el personal que liabitualm ente re a
liza las m ezclas, con los m ism os procedim ientos y equipos. A co n tin u aci n , las
m uestras sern incubadas y evaluadas.

B) Control de la unidad de NP terminada


E l m ayor p ro blem a que plan tean los controles a las mezclas de N P es q u e se
tra ta de p re p a ra c io n e s ex tem p o rn e as de elab o rac i n d iaria, n o rm alm en te en

C a p t u l o 3 : I n y e c t a b l e s

247

n m ero pequeo de unidades, y que se adm inistran ai paciente a las pocas horas
de su elaboracin. E,sto hace que los controles del am biente d e trab ajo y de la tc
nica de llenado cobren, gran im portancia, pero no exime de la realizacin de coii^'
troles mnimos que deben establecerse de forma rutinaria.

1. C ontroles fsicos
H ay que com probar que no aparezcan coloraciones, precipitaciones ni turbidez d u ran te y despus de la elaboracin de la me/xla. Se debe realizar un control
visual de la estabilidad de la em ulsin lipdica y lui control del p H y la osm olaridad de la m ezcla final. T am bin hay que com probar que el envase est intacto y
verificar las soluciones base con el visor de partculas.
E l em pleo de tcnicas ms sofisticadas p ara el recuento d e partculas lipdicas
y m.ateriales suele estar fuera del alcance de la m ayora de los servicios de farm a
cia de hospitales.

2. C ontroles microbiolgicos de esterilidad


L a m ezcla de NP no es un m edio ptim o p ara el desarrollo de m icroorganis
mos, principalm ente por presentar un pH ligeram ente cido y un a elevada osniolaridad, aunque la presencia de lpidos pued e facilitar el crecim iento m icrobiano
en com paracin con mezclas que no los contienen. Pero si se p roduce una c o n ta
minacin accidental de la mezcla de NP, sta puede servir de vehculo p ara su trans
misin al paciente. As, junto con el control que se realiza del am biente, la cabina
y la tcnica asptica, debe hacerse un control microbiolgico de la unidad de nutrien
tes ya term inada.
D esde la preparacin de las mezclas de NP hasta su adm inistracin al p acien
te transcurre un tiempo limitado, por lo que no se puede conocer los resultados del
cultivo microbiolgico con anterioridad a su empleo. E sto obliga a desarrollar p la
nes de m uestreo para efectuar controles microbiolgicos peridicos qu e p erm itan
descubrir con rapidez situaciones en las que se estn p rep aran d o m ezclas p arenterales inadecuadas. Se recom ienda el uso de las cartas de co n tro l de sum as acu
m uladas para seguir este proceso.
E l test ideal consta de los siguientes rasgos: no ser destructivo (no se p ierd a la
m ezcla nutricional en estudio), detectar todos los niveles de contam inacin y no
ser complicado. U n mtodo razonable de control sera la filtracin total de la m ues
tra seleccionada y posterior cultivo del filtro en un m edio slido o lquido. E l volu
m en de m uestra debe suponer un 10% del volum en o bien un m nim o d e 50 mL.
La siem bra de partes alcuotas de la mezcla de NP en un m edio de cultivo lquido
puede ser un m todo alternativo aceptable.

248

Pa r te I: Fo r m a s

f a r m a c u t ic a s

El m uestreo debe seir aleatorio; ha de elegirse una de cada diez o veinte u n i


dades p reparadas en hospitales de g^ran volum en de produc-cin y con men,or freci.ieo.cia en los hospitales de voliim en de produccin ms reducida.

3.9.4. Consevadn de las mezclas de nutricin pareriteral total


Las mezclas de N PT han de conservarse en frigorfico (4-8 C) y protegidas de
la luz (figura 3.24). E n estas condiciones, la estabilidad de la m ezcla se establece,
segn diversos estudios, en ms de siete das. E sta estabilidad debe evaluarse en
cada caso concreto en funcin de la com posicin de la mezcla, de las condiciones
de elaboracin y de la presencia o no de electrlitos, ya que stos aum entan la posi
bilidad de agregacin de la em ulsin lipdica. E s aconsejable ad m in istrar lo antes
posible al paciente la m ezcla de N P y no m antenerla ms de 24 horas a te m p e ra
tu ra am biente.

SERVCIO DE FARMACIA
U.C.M.I.V.
N P sin ad itiv o s"

N F I co m p leta
- (pro tecci i IiK 4-S '^C)

P ro tec ci n nz

48^C
R c d d a je
l c o rp o ra d
aditivos

UNIDAD DE HOSPITALIZACIN

N P T a d m in is tra d a
al p a c ie n te

N PT no a d m in is tra d a
al p ac ien te

Fig u r a 3.24. Circuito de conservacin y dispensacin de la mezcla de NP,

b lio f r a f G
A iache, J. M.; A iache, S. y R enoux, R.: Introduccin al estudio del m ed ica m en to .
M asson. B arcelona, 1996.

a p t u l o

3 : iN Y E c m s iE S

249

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& Febiger. Philadelphia, 1994.

D esde la antigedad y durante mucho tiempo, ios supositorios y los vulos [ue~
ron las form as utilizadas p ara la adm inistracin de sustancias m edicam entosas por
va rectal y vaginal. Los excipientes utilizados para la preparacin de estas form as
farm acuticas son los mismos y puede considerarse anlogo el m todo de p re p a
racin. Sin embargo, en la actualidad existen, adems, otras form as diferentes, tam
bin de consistencia slida o semislidas y lquidas que se utilizan p ara estas vas
y que sern objeto de consideracin en este captulo.

4. I , f^wpositorios
Los supositorios son form as farm acuticas slidas. Su form a (troncocnica o
sim ilar), superficie (lisa), volum en y consistencia facilitan su adm inistracin por
va rectal. Se adm inistran en dosis unitarias, y cada unidad puede contener u n a o
varias sustancias m edicam entosas. D eben disolverse o fundirse en la cavidad r e c
tal y el efecto que ejercen puede ser local o sistmico. Su peso oscila g eneralm en
te en tre uno y tres gramos.

4 . 1 . Tipos de supositorios
Los supositorios pueden destinarse a tres objetivos bien diferenciados, que, en
ocasiones, condicionan el tipo de excipientes que se vaya a utilizar y el p ro ce d i
m iento de preparacin de la form a farm acutica:

252

PARTE I; Fo r m a s

f a r m a c u t ic a s

....A ccin mecnica. E ste tipo de supositorios, destinados a p ro v o car la ev a


cuacin en casos de estreim iento, se form ula con excipientes hidrfilos dei
tipo de la glcero-gelatina. La glicerina por su accin liidrotrpica deshidrata
la m ucosa y provoca su exudacin, lo que favorece el peristaltism o. L a adi
cin de catrticos refuerza la accin evacuadora.
....Efectos locales. E n general, se busca iiri efecto astringente y sed an te a oive!
de la mucosa rectal y de los esfnteres p ara aliviar los sntom as de p ru rito y
dolor que acom paan a las irianifestaciooes hem orroidales; los supositorios
se form ulan con excipientes grasos y los frm acos em p lead o s p u e d e n ser
astringentes, anestsicos locales, vasoconstrictores y, en ocasiones, an tisp
ticos y antiD.flamatorios. O tras veces se persigue una accin an tip arasitaria
local, en cuyo caso se form ulan con antihelm nticos especficos.
E n am bos casos resulta conveniente que los principios activos se cedan
lentam ente para lograr efectos duraderos y evitar un a absorcin sistm ica
rpida.
Efectos generales o sistmicos. Los supositorios que tienen este fin estn con
cebidos para la absorcin dei frm aco que contienen, con p aso de ste a la
circulacin general y obtencin de efectos sistmicos sim ilares a los que se
o btienen por adm inistracin oral o parenteral.

4 .1 .2 . Excipientes de los supositorios

Los excipientes utilizados p ara la preparacin de los supositorios tien en que ser
adecuados para cpe la form a farm acutica preparad a se funda en el recto a 37 C o
se disuelva en el lquido acuoso que baa la zona de adm im stradn. A dem s, deben
reunir una serie de propiedades que, en lneas generales, son las siguientes:
D eb e n ser inocuos y bien tolerados po r la m ucosa rectal, qu e es, com o se
sabe, bastante sensible e irritable.
H an de ser inertes fren te a los frm acos que se les in co rp o ran y, al m isino
tiem po, estables frente a la accin de agentes externos.
T ienen que presentar una consistencia conveniente, ni muy blandos ni exce
sivamente rgidos o quebradizos. D eben solidificarse en un intervalo de tem
p era tu ra bastante reducido p ara asegurar la-hom ogeneidad del supositorio.
..- H an de presentar cierto poder de retraccin al enfriarse para facilitar el vacia
do del molde.
D eb e n p erm itir la liberacin r p id a y com p leta del p rin cip io activo en el
recto, excepto cuando se adaptan a una cesin controlada del mismo.
No todos los excipientes disponibles renen las cualidades descritas, p o r lo que,
en determ inados casos, es necesario recurrir a la adicin de coadyuvantes espec
ficos que m ejoren sus propiedades.

C a p t u lo 4 : F o r m a s

de

a d m in is tr a c i n r e c ta l

v a g in a l

253

A ) Clasijicacin de los excipientes


Los principales excipientes utilizados en la preparacin de supositorios'se divi
den en dos grandes grupos para su descripcin: lipfilos e hidrfilos.
1. E xcipientes lipfilos
Son p robablem ente los ms utilizados debido a que poseen una accin e m o
liente que contrarresta, en parte, la accin irritante que puedan presentar algunos
principios activos, ya que form an una pelcula hidrfoba p rotectora sobre la m uco
sa recta!. D eb en fundirse a la tem peratura corporal (37 C),

M anteca de cacao
Eis una grasa blanca y slida, obtenida por expresin de las semillas del Theobrorna cacao y constituida por una mezcla de triglicridos, principalm ente del ci
do palm tico, esterico y oleico. A ctualm ente ha cado en desuso, debido, princi
palm ente, a los inconvenientes que se derivan del polim orfism o que presenta. Si la
m anteca de cacao se funde a 36 C y se deja solidificar len tam en te, se o btiene el
polim orfo (3 , cpie es el ms estable y que presenta un p unto de fusin norm al (entre
30 y 36 C). Sin em bargo, si se sobrecalienta a 40 C, aparece el polim orfo y, que
funde alrededor de los 15 C, y el polimorfo a, que funde en to m o a los 20 C. A u n
que am bas form as son inestables y con el tiem po tie n d en a pasar a la form a P, su
aparicin determ ina la prdida del lote de produccin y hace que la m anipulacin
de la m anteca de cacao resulte engorrosa. Por ello, y po r otros inconvenientes que
presenta, ha sido sustituida con ventaja por los aceites hidrogenados.

Aceites hidrogenados
A ctualm ente, son las bases grasas ms utilizadas para la preparacin de suposi
torios. Presentan color blanco y una textura adecuada. Se obtienen a p artir de acei
tes vegetales con cadenas grasas de 9 a 17 tom os de carbono. P ueden prep ararse
hidrogenando directamente los aceites para saturar los cidos grasos; posteriorm ente,
se som eten a la accin del calor con el fin de que p arte de los triglicridos pasen a
m onogiicridos y diglicridos, quedando, adem s, una p eq u e a proporcin de ci
dos saturados libres. Tambin pueden obtenerse hidrolizando los triglicridos natu
rales, hidrogenando y, finalmente, esterificando los cidos grasos, ya saturados, con
glicerina, con lo que tambin se obtienen mezclas de monogiicridos, diglicridos y
triglicridos. Modificando adecuadamente las condiciones del proceso, se puede obte
ner una gam a muy extensa de bases grasas con diferentes proporciones de monoglicridos y diglicridos, lo que les confiere caractersticas especiales.

254

PARTE I: F o r m a s f a r m a c u t i c a s

Teniendo en cuenta la longitud de las'cadenas carbonadas y la p ro p o rci n de


glicridos parciales, se obtienen bases con diferencias relativas al p u n to de fusin
y la dureza. Esta versatilidad permite elegir el excipiente ms adecuado segn el
principio activo que deba adicionarse y las condiciones climticas del pas a que se
destinen los supositorios. A sim ism o, es posible elevar el p unto d e fusicSn adicio
n ando cera blanca.
La presencia de glicridos parciales les proporciona, adems, capacidad de cap
tacin de agua, ya cpe algunos de ellos son em iilgentes W /O, com o ocurre con el
m onoestearato de glicerilo. Por consiguiente, estas bases, en m ayor o m enor p ro
porcin, tienen capacidad autoem iilgeiite.
Los aceites hidrogenados se funden entre 33 y 37 C y se solidifican rpidamente
po r enfriam iento. Tienen la ventaja, frente a la m anteca de cacao, de cjue no se oxi
dan, po r ser los cidos grasos saturados, y de que el punto de fusin no se m odifi
ca po r sobrecalentam iento.
P resentan buen p o d er de retraccin al enfriarse, p o r lo que no resu lta estricta
m ente necesario lubrificar los m oldes; en todo caso, si se co n sid era conveniente,
p u ed en untarse ligeram ente los m oldes con glicerina, siliconas o un.a solucin de
lauril-sulfato sdico.
El m ayor inconveniente que presentan es que, cuando estn fundidos, son muy
poco viscosos, po r lo que a veces es necesario adicionar viscosizantes p a ra evitar
la sedim entacin de los frm acos incorporados en forma de suspensin; p a ra este
fin, pueden utilizarse estearato de m agnesio o bentonita, pero siem pre teniendo en
cuenta que estas sustancias in vivo, p u eden dificultar la difusin de frm aco y, por
lo tanto, reducir su velocidad de absorcin.

Aceites hidrogenados dispersables en agua


E n el m ercado se encuentran tam bin los denom inados aceites hidrogenados
dispersables en agua . Se obtienen adicionando a los aceites hidrogenados tensioactivos de elevado valor de H LB. G en eralm en te se trata de tensioactivos no ini
cos relacionados qum icam ente con los polietilenglicoles, com o los Tween y los
steres de cidos grasos con polietilenglicoles (Mirj).
D ada la gran variedad de productos grasos semisintticos que actualm ente exis
ten en el mercado, el tcnico responsable de la fabricacin debe corroborar, m edian
te los ensayos convenientes, que los productos utilizados en distintos lotes de fabri
cacin p resentan las m ism as caractersticas en lo que se refiere a com posicin y
propiedades fsicas.
Los nom bres registrados con los ciue se identifican los excipientes d e suposi
torios obtenidos a p a rtir de aceites hidrogenados son, entre otros, M assa estearinurn, Witepsol, Massupol, Suppocire.
E stas m arcas com erciales presen tan diferentes tipos de bases q ue se identifi
can m ediante letras o bien letras y nm eros (por ejemplo; Massa estarinum A , Mas-

C a p t u i .o 4 : F o r m a s d e a d m i n i s t r a c i n r e c t a l y v a g i n a l

255

sa estaiiiium 13, Suppocire AM, Supjjocire AS2 , Witepsol H12, Witepsol H15, et'c.).
Cada tipo p resenta sus caractersticas fsicas y qum icas propias (adice d e cido,
de hidroxilo, de iodo, de saponificacin, m bito de tem peratu ra de solidificacin y
de fusin, ndice de fractura, etc.) y se puede seleccionar el ms adecuado para un
caso particular. Por ejem plo, la Massa estarinum. A es dispersable en agua y p re
senta p ropiedades aiitoemulgejnles. La. Massa estarim m i B, por sos propiedades,
posee un m bito de aplicacin muy amplio y resulta adecuada, adems, para peque
as producciones. El W itepsol H12 es til para formas con elevado contenido en
principio activo. En general, dada la gran variedad de bases existentes, siempre es
posible hallar una m asa adecuada a u n a determ inada form ulacin.
Fin algunos formularios se encuentra am plia inform acin respecto a estas bases,
adems de la que pueden proporcionar las casas com erciales que las preparan. Su
com entario detallado, sin em bargo, se sale del propsito de este trabajo.

2. Excipientes hidrfilos
E n lneas generales, los excipientes hidrfilos para supositorios no presentan p ro
blemas de conservacin a tem peraturas elevadas, relacionados con la consistencia,
por lo que son adecuados para su uso en pases tropicales. Sin em bargo, s presen
tan el inconveniente de tener cierto poder de irritacin para la mucosa rectal.

Excipientes a base de gUcerina


Se han utilizado mucho los excipientes de glcero-gelatina, que consisten en una
mezcla de glicerina con agua adicionada de gelatina.
L a gelatina se obtiene por hidrlisis parcial del colgeno animal; cuando no se
prepara p or m todos especiales, es una sustancia anftera, incompatible con n u m e
rosos frm acos de tipo inico. Para uso farm acutico acostum bran a emplearse dos
tipos de gelatina especficos:
..- L a gelatina tipo A , que se prepara por hidrlisis cida y es de tipo catinico, con un punto isoelctrico com prendido entre 7 y 9.
L a gelatina tipo B, que se prepara por hidrlisis alcalina y es de tipo am
nico, con un punto isoelctrico com prendido entre 4 y 7.
P uede elegirse una u otra variedad segn las caractersticas inicas del frm a
co a incorporar.
La gelatina acostum bra a presentarse en form a de hojas o en polvo; esta lti
ma es la de m ejor calidad y la ms usada en farm acia.
Los excipientes de glcero-gelatina adecuados para supositorios contienen, habi
tualmente, un 70% de glicerina y un 14% de gelatina. Si las formas que se van a p re

256

Pa r t e I: F o r m a s f a r m a c u t i c a s

parar se hallan destinadas a pases clidos o el principio activo es capaz de reducir


la consistencia de excipiente, puede aum entarse la proporcin de gelatina. C u an
do el principio activo resulta incom patible con el agua, es posible em plear mezclas
de gelatina y gJicerina anhidra a partes iguales o en diferentes proporciones.
Sin em bargo, debido a su accin, irritante sobre la m ucosa colnica, la glcerogelatina no acostum bra a utilizarse com o base de supositorios, sino m iaim eiite
p ara los de efecto laxante.
R esulta conveniente preparar las bases de glcero-gelatiaa extem porneam ente,
ya que, con el tiem po, tieriden a desecarse y, adem s, son un excelente m edio de
cultivo para muchos microorganismos. Por este ltim o motivo, los supositorios de
glcero-gelatina deben contener antim icrobianos.
Los alveolos de ios moldes de supositorios, antes de su llenado, d eben lubrifi
carse con parafina lquida.
Tambin son habituales los supositorios de glicerina laxantes, o glcero-jabonosos,
corno los que se indican en la siguiente frm ula (USP XX), p ara unos 100 gramos;
G licerina
E stearato sdico
A gua purificada

91 g
9g
,5g

P a ra sri preparacin, la glicerina se calien ta a 120 C, aproxim adam ente. El


e s te a ra to sdico se disuelve en la glicerina caliente m ed ian te agitacin suave y
posterio rm en te se aade el agua purificada. Tam bin resulta conveniente lubrifi
car los m oldes, antes del llenado, con parafina lquida.

Polietilenglicoles
Son polm eros del etilenglicol. P ueden recibir otras denom inaciones segtin el
pas de procedencia, com o m acro g o les. l^os de peso m o lecu lar com preociido
en tre 200 y 700 son lquidos, los com prendidos entre 800 y 1..500 tien en consisten
cia de m anteca, y los superiores, hasta el 6 .0 0 0 , son slidos de aspecto creo.
C om binando polietilenglicoles de diferentes pesos m oleculares, p u ed en o b te
nerse bases p a ra supositorios de caractersticas diferen tes en lo q u e se re fie re a
dureza, facilidad de disolucin y capacidad de cesin del principio activo.
Las bases de polietilenglicol presentan un punto de fusin generalm ente superior
a la tem peratura corporal. Tras la administracin no se funden, sino que se disuelven,
y tienden a ceder el principio activo lentam ente y confiriendo elevada viscosidad al
medio, lo que dificulta la difusin de los frmacos incoiporados. No es estrictam ente
necesario su conservacin en fro y son adecuados para zonas de clima clido.
E ntre las combinaciones de polietilenglicoles que se han propuesto com o bases
de supositorios se pueden citar las siguientes;

C a p t u l o 4 ; Fo r m a s d e a d m i n i s t r a c i n r e c t a l y v a g in a l

a)

Polietilenglicol 1000
Polietilenglicol 4000

b)

Polietilenglicol IODO | 75%


Polietilenglicol 4000 ! 25%

257

96%
4%

La prim era base presenta bajo punto de fiisidn y req u iere conservacin en fri
gorfico en la poca estival. Sin em bargo, es conveniente cuando se desea una dis
gregacin rpida. L a segunda es ms estable que la an terio r fren te al calor y p u e
de conservarse a tem p eratu ra am biente incluso eii la po ca estival. E s ad ecuada
cuando se desea una liberacin lenta de los principios activos.
Las bases de polietilenglicol presentan buena capacidad de retraccin al enfriar
p o r lo que no resulta estrictam ente necesario lubrificar el m olde, lo que, en todo
caso, puede hacerse con parafiiia lquida.
SoD. algo irritantes aim que no poseen el efecto laxante caracterstico de la gicerO'gelatina. E l p oder irritante puede reducirse por inc;orporacin de un 20% de
agua a la masa.
Sin em bargo, las bases de polietilenglicol p rese n tan algunos inconvenientes
que conviene indicar;
Son incompatibles con determ inados frm acos (por ejem plo, sales de bis
muto, beozocaria, fenoles, etc.) y reducen la actividad de algunos conser
vantes, como los steres del cido para-liidroxobenzoico y los derivados de
am onio cuaternario. Tam bin p resentan interacciones con algunos p lsti
cos, lo que lim ita la eleccin del envase.
Los supositorios preparados pueden resultar/tg fes, especialm ente cuan
do llevan agua incorporada. Esto se atribuye a la elevada hidrosolubilidad
de los polietilenglicoles, que puede dar origen a m a solucin sobresaturada en agua y su posterior cristalizacin. Eiste efecto se puede corregir m edian
te la adicin de agentes tensiactivos o plastificantes.
Si el frmaco se halla disuelto en la masa, puede cristalizar durante el periodo
de reposicin, lo que retarda su cesin y produce una m ayor irritacin en ia
mucosa rectal.

B) Ensayos de los excipientes para supositorios


D ada la gran variedad de excipientes disponibles p ara la elaboracin de supo
sitorios, es necesario realizar determ inaciones fsicas y qum icas que p erm itan su
identificacin y la estandarizacin de los mismos para un determ inado lote de fabri
cacin.

2 5 8

PARTE I; F o r m a s f a r m a c u t c a s

1. Ensayos fsicos
D en tro de este apartado hay que mencionar los siguientes puntos:
....Z o n a de fusin. Como las bases grasas de su p o sito rio s son mezclas com
plejas de triglicridos y no presentan puntos de fusin definidos, sus caracterfeticas de fusin se expresan com o un intervalo que indica la te m p e ra tu
ra a la que la grasa com ienza a fundirse y la te m p eratu ra a la gue concluye
su fusin. P ara los excipientes insohibles o no d ispersables en agua, esta
zona debe ser reducida y no superar el lm ite de 37 "C.
- Z o n a de solidificacin. D eb e conocerse p ara cada excipiente con el fin de
program ar las condiciones de fabricacin. Si el intervalo entre la fusin y la
solidificcin es de 10 C o superior, el tiem po req u erid o para la solidifica
cin d eb e r reducirse program ando convenientem ente la refrigeracin.
- Dureza. Se determ ina con pen etr m etro s y debe ser la adecuada a la te m
p e ra tu ra am biente.
D ensidad. D eb e ser co n stan te en cu a lq u ie r alcu o ta d e la m u estra. Essto
dem uestra que el excipiente es hom ogneo, lo qu e es im portante, ya qu e el
rep a rto de la masa se realiza en volumen.

2. 'Ensayos qum icos


E n tre los ensayos qumicos cabe m encionar los siguientes;
..- Aceites hidrogenados. Se determ inan los ndices habituales en las grasas:
ndice de cido. D ebe ser nulo o muy bajo, ya que los cidos grasos libres
pueden resultar irritantes para la mucosa rectal. A dem s, los cidos libres
complican la formulacin, pues pueden reaccionar con otros com ponentes
de la misma. Se expresa como el nm ero de miligramos de hidrxido p o t
sico requeridos para neutralizar los cido libres presentes en un gram o de
excipiente.
ndice de iodo. Expresa el nm ero de gramos de iodo que reaccionan con
100 gramos de grasa. La posibilidad de descomposicin de la grasa p o r la
hum edad, los cidos o el oxgeno (enranciam iento) modifica este ndice.
ndice de hidroxilo. Es una m edida de los hidroxilos no esterificados en
los glicridos-y refleja el contenido en m onoglicridos y diglicridos de
la base grasa. El ndice representa los miligram os de K OH consum idos
en neutralizar el cido actico necesario p ara acetilar un gram o de g ra
sa. Este ndice proporciona inform acin acerca de la hidrofilia de la m asa
y, adem s, la presencia de grupos hidroxilo libres condiciona la rapidez
con que solidifica la masa.

C a p t u l o 4 : Fo r m a s

de a d m i n i s t r a c i n

r ec tal y v a g in a l

259

ndice de agua. Indica la m asa de agua en gram os qu e p u ed e in co rp o


rarse de form a estable a 100 g de base. El valor d ep e n d e de la presen
cia o adicin de tensiactivos, monogiicridos y otros em iilgentes.
PolieteMgcoes. Debe, com probarse la ausencia de etileaglicol y dietileiiglicol, sustancias muy txicas por metabolizarse a cido oxlico.

3. Ensayos de tolerancia
R esulta conveniente, tam bin, realizar ensayos de tolerancia en la m ucosa rec
tal, para los que existen pruebas normalizadas, en anim ales de experim entacin.

4.1.3. Preparacin de supositorios

H ab itu alm eiite, los su positorios se obtienen por v e rtid o d e la m asa m e d i


cam entosa fluidificada por el calor en moldes que contienen alveolos adecuados,
en los cuales la m asa adquiere consistencia slida po r enfriam iento. La p re p a ra
cin de la m asa implica la pesada de sus constituyentes, cuya mezcla s dosifica en
volumen (capacidad del m olde). Como cada unidad m edicam entosa, debe co n te
n er una dosis exacta de frm aco. D eben conocerse los gram os de excipiente des
plazados por aqul al realizar la preparacin; este dato perm ite calcular con exac
titud, p ara cada supositorio, el peso de excipiente necesario. Si las densidades de
frmaco y excipiente fueran iguales, los gramos de excipiente desplazados seran
los mismos que los de frm aco adicionado, pero, por lo general, las densidades son
muy diferentes y hacen necesaria esta determ inacin (excepto en el caso de que el
frmaco se dosifique en porcentaje).
El clculo se realiza a partir del llam ad o /acto r de desplazam iento (f), que se
define como el peso en gramos de excipiente desplazado p o r un gram o de frm a
co. E n varias farm acopeas y en algunos textos, existen tablas qu e indican el factor
de desplazam iento de determ inados frmacos para los excipientes ms usuales. E n
el caso de no conocerse este dato, puede determ inarse fcilm ente del m odo que se
indica a continuacin.
Se funde el excipiente y se llenan en exceso los alveo lo s del m o ld e co rres
pondiente. Se deja enfriar y se separa el exceso de excipiente con u n a esptula.
Se coloca el m olde en u n a cm ara frigorfica, y cuando la m asa se ha en friad o
por com pleto, se ex tra en los supositorios del m olde y se pesan , an o tan d o dicha
cantidad en gram os (m). Se prep ara otra m asa de excipiente, en cantidad clara
m ente insuficiente p ara llen ar los alvolos del m olde y se le ad icio n an los g ra
mos de frm aco req u e rid o s. La m ezcla, fundida, se v ierte en ios alv o lo s y se
com pleta el llenado de stos con excipiente exento de frm aco. Se deja en friar y
se procede com o se ha indicado anteriorm ente, anotando el p eso en gram os (B )

260

Pa r t e I: Fo r m a s

f a r m a c u t ic a s

de los su p o sito rio s obtenidos. La diferencia e n tre este ltim o peso y el de f r


m aco adicionado (p) corresponde ai peso de excipiente necesario p ara p re p a ra r
ios supositorios iriaies.
lil valor rn antes indicado m enos el valor { B ..p) corresponde al peso d e exci
piente desplazado por el frmaco. D ividiendo este valor por p , se obtiene el factor
de d esp laz am ien to ,/, expresado en gramos:
[4.1]
P
El factor de desplazam iento podra calcularse tam bin utilizando un, solo alveo
lo, pero el procedim iento expuesto resulta ms exacto, ya que el erro r experim ental
es m ucho m enor. Si se conoce el facto r de d esp lazam ien to d e u n frm aco en un
excipiente dado y se desea calcular el peso de este ltim o necesario p ara p rep a ra r
un nm ero determ inado de supositorios, se procede com o sigue: se llena el m olde
con ex c ip ie n te fundido, se d eja solidificar p o r co m p leto , se se p ara el exceso de
masa, se ex tra en los supositorios y se pesan; sea ste el valor m . Por definicin, el
factor de desplazam iento /, m ultiplicado por el peso total de frm aco p q ue deben
co ntener los supositorios, equivale al peso de excipiente desplazado p o r el frm a
co {f -p). Si se resta este valor de m, se obtiene el peso de excipiente necesario para
la preparacin:
Peso de excipiente necesario = rn -- ( f - p )

[4.2]

A ) Preparacin de supositorios por f usin


E l p ro ce d im ie n to de obtencin de supositorios p o r fusin es el que g en e ral
m ente se utiliza a escala industrial. Las etapas del p ro ced im ien to p u ed en esq u e
m atizarse com o sigue:
Tratamiento del excipiente. Eil prim er paso consiste en fundir el excipiente a
u n a te m p eratu ra lo ms baja posible, en cubetas de doble p ared por las que
circula un fluido a la tem peratura adecuada. E n el fondo de la cubeta se dis
p o n e un tam iz que rete n d r los fragm entos de excipiente que no se hayan
fundido. L a m asa fundida se pasa, a travs del tamiz, al mezclador.
Incorporacin del principio activo. Si el principio activo es insoluble en la
m asa y debe incorporarse com o suspensin, el tam ao m edio de partcula
debe ser inferior a 1 0 0 mieras, fundam entalm ente p o r dos razones: p ara evi
ta r la se d im en taci n en el transcurso del en friam ien to y p a ra facilitar su
disolucin en el recto. Si el principio activo es insoluble en la m asa, pero
soluble en agua, puede incorporarse la solucin acuosa en form a de em ul
sin. E sta tcnica p re se n ta a veces algunos in co n v en ien tes relativ o s a la
absorcin del m edicam ento.

C a p t u lo 4 : F o r m a s

de

a d m in is tr a c i n r e c t a l

v a g in a l

261

lornogeneizacin de la masa. La homogeneidad de la mezcla constituida por


el principio activo y el excipiente, se lleva a cabo en la cubeta de doble pared
a tem peratura estrictamente controlada. .En ai cubeta existe un dispositivo de
agitacin conveniente (de hlice, de turbina, etc.), y en el caso d e las supensiones y em uisiones la hom ogeneidad puede riiejorarse rn,ediante el paso a
travs de un molino coloidal. La agitacin debe m antenerse m ientras dure el
llenado de los moldes para evitar la sedimentacin del principio activo.
Moldeo. Frecuentem ente, los moldes se enfran antes de! llenado para ace
lerar la solidificacin de la masa. Para el vertido se utilizarn tcnicas varia
bles, aunc|ue la ms generalizada es la circulacin de los m oldes m ediante
cintas sin fin, por debajo del conducto dosificador. Los moldes se llenan con
un ligero exceso.
E nfriam iento de la masa. Se realiza, generalm ente, en dos tiem pos. Tras im
en friam ien to previo, se p rocede al rasp ad o del exceso de m asa, y tras el
enfriam iento final, se procede al vaciado o desmoldeo. Eil enfriam iento p u e
de llevarse a cabo en grupos frigorficos estticos o en tneles frigorficos.
E n este ltim o caso se tratara de dos tneles consecutivos p o r cuyo in te
rio r circulan los moldes; a la salida del prim er tnel se efecta el raspado y
a la del segundo se procede al vaciado.

B) Tipos de moldes
E xisten diferentes tipos de receptculos p ara el m oldeado de los supositorios.
Los m oldes manuales son los utilizados habitualm ente para pequeas p roduccio
nes. C onstan de dos barras m etlicas con m edios alveolos que se mantienen, uni
das m ediante tornillos (figura 4.1).

,|

i
. i

Figura 4.1. Molde manual.

E n ios moldes para el llenado automtico todas las operaciones se realizan mec
nicamente: el llenado de los alveolos se efecta con bombas dosificadoras que depo
sitan en los alveolos el volumen exacto de masa m edicam entosa, por lo qu e se hace
innecesario el raspado. El proceso contina con el enfriam iento y vaciado. E n este

262

PARTE i: Fo r m a s

f a r m a c u t ic a s

caso los m oldes deben hallarse a una tem peratura cercana a la de la m asa fundida.
D e esta m an era se evita que aparezca una concavidad en la base del. supositorio
debida a la retraccicSn de la masa.
Ein la actualidad se utilizao frecuentem ente ios m oldes embalaje d e m ateriales
terniom oideables. E n estos m oldes em.balaje se inyecta un volum en, exactarneo,te
m edido, de la m asa fundida. D e este m odo se ev ita el. d esn io ld eo . .Despus del
en.friam.ieiito el orificio superior por el que se realiza e! llenado se cierra mediarrte una b an d a adhesiva. Los m oldes embalaje deben estar perfectam ente calibra
dos y no se usan lubrificantes. La contraccin, de la masa es suficiente para facili
tar el desm oideo en el m om ento de uso.

(2) Preparacin de supositorios p o r presin


E n algunos casos los supositorios se obtienen po r com presin de la masa m edi
cam entosa e n .fro m ediante una m atriz adecuada. E ste procedim iento p resen ta el
in conveniente de que la m ezcla, realizada en fro, no es ta n h o m o g n ea y pu ed e
producirse inclusin de aire en la masa.

4 , 1.4. Einsayos de los supositorios

A ) Control organolptico
Los supositorios deben presentar un aspecto hom ogneo en su superficie y en
profundidad. L a superficie debe ser lisa y brillante, n fisuras, que podran ser debi
das a un enfriam iento excesivam ente rpido o a un desm oldeo p rem atu ro o exce
sivam ente tardo. N o lia de aparecer ningn tipo de cristalizacin de principio acti
vo en la superficie.
La base del supositorio debe ser perfectam ente plana lo que indica que el ras
pado se ha realizado en el m om ento adecuado del proceso de fabricacin.
El exam en en profundidad se realiza cortando el supositorio longitudinalm ente,
del pice a la base. N o debe observarse aglom eracin o sedim entacin del princi
pio activo en el pice de la form a farmacutica.

B) Ensayos fsicos
E n lo que se refiere a las pruebas fsicas, hay que controlar los siguientes p ar
m etros en los supositorios:
Uniformidad de masa. D ebe practicarse el ensayo indicado en la Farm acopea
Eiuropea para las form as slidas que se presentan en dosis unitarias.

a p t u l o

4 : Fo r m a s

de a d m i n i s t r a c i n r e c ta l y v a g i n a l

263

Control de dureza. La dureza debe ser la adecuada para perm itir un a correc
ta rnanipiilaciii en el m om ento del acondicionam iento y del uso. E l ensa
yo consiste en d eterm in ar la presin de rotura de a form a farm acutica a
una tem peratura predeterm iaada, generalmente a 37 C. En. realidad, el con
trol de dureza es un ensayo de fragilidad o resistencia a la ro tu ra de; la fo r
ma p re| 3 arada.
Se realiza tai como se indica a continuacin. Se dispone una cm ara de
doble pared p o r la t|iie circua agua a .37 C. E l supositorio se coloca en el
interior de la cmara, entre dos discos. Sobre el superior, que es el que corres
p o n d e al pice del supositorio, se van colocando pesas hasta que el suposi
torio se desmorona. El ensayo se inicia colocando una pesa de 600 g y adi
cionando pesas de 200 g a intervalos de un minuto. Se sigue procediendo de
este m odo hasta que se colapse el supositorio. El peso a que esto sucede d a
el p u n to de rotura de la form a farm acutica (figura 4.2).

i l
-J

Figura 4.2. Esquema del dispositivo para el ensayo de resistencia a la fractura de los supositorios.

..- Tiem po de disgregacin. E s un ensayo de fusin o de dispersin, segn el


excipiente con que se ha p rep arad o la fo m ia farm acu tica. Se realiza en
b ao con agua a una tem p eratu ra constante de 36-37 C. E l supositorio se
sum erge com pletam ente en el bao y se som ete a una ligera agitacin.
Si el supositorio se halla destinado a fundirse en el recto, debe hacerlo
com pletam ente en el b a o a una te m p eratu ra de 36,-5 C, en un tiem po no
superior a 30 minutos. Si el supositorio se halla p rep arad o con excipientes
hidrosolubles o hidrodispersables, debe disolverse o di,spersarse com pleta1

264

Pa r te I: Fo r m a s

f a r m a c u t ic a s

m ente en el bao a lria tem p eratu ra de 557 "C, en un tiem po no superior a 60


minutos.
El eiasayo indicado perm ite la determinacin, de la cesin in vitro del prin
cipio activo incorporado a la forma farm acutica si d u ran te su desarrollo se
tornan m u estras de agua a tiem pos prefijados y se so m e te n a anlisis por
m todos adecuados.
Para la realizacio de este ensayo se utiliza el ap arato ci'ije se rep resen
ta en la figura 4.3, que sirve tam bin p ara d eterm in ar el tiem po de disgre
gacin de los vulos y, en general, de todas las form as slidas imidosis, rec
tales o vaginales. E st constituido por un cilindro, ab ierto p o r los dos lados,
de vidrio o plstico trao sp aren te, de espesor adecuado, en cuyo in te rio r se
fijan, dos placas m etlicas en posicin horizontal sujetas al cilindro p o r tres
ganchos y separadas e n tre s p o r una distancia de 30 mm. Eistas placas se
hallan perforadas con 38 orificios de 4 rrirn de dim etro dispuestos de form a
anu lar alre d ed o r de uir orifico central ( 1 , 6 , 1 2 , 2 0 orificios en cada anillo,
respectivam ente). Este aparato se utiliza para una sola m uestra. P ara la rea
lizacin del ensayo, el ap a rato descrito se introduce d en tro d e un b a o de 4
1 de capacidad lleno de agua a 36-37 "C. E l b ao est provisto de un agita
d o r lento y de un dispositivo que perm ite m an ten er el cilindro 90 m m p o r
debajo de la superficie del agua, e invertir su posicin cada 1 0 m inutos, sin
sacarlo del agua.
El ensayo se realiza con tres unidades y se considera correcto si las tres
se disgregan en el tiem po correcto. La disgregacin se considera term in ad a
cuando:
Se ha disuelto com pletam ente el supositorio.
Los productos de disgregacin caen to talm en te a travs de los orifi
cios de la placa inferior o ascienden por la superior.
C uando ninguna m.ateria slida perm anece en tre las dos placas p e r
foradas.

Ensayos de control de nuevas form ulaciones. C uando se p rep a ra un a nueva


formulacin, debe hacerse un seguimiento en el tiempo de los controles indi
cados, especialm ente de las caractersticas fsicas de la form a farm acutica
y de cesin in vitro del frm aco o frm acos incorporados.
Se alm acena un lote de supositorios a te m p eratu ra am biente, co nside
rn d o se com o tal 25 3 C y otro lote a 4 C. Se ensayan a tiem p o s regu
lares de un mes, tres meses, seis meses, un ao y dos aos, controlando posi
bles cam bios (que no d e b e n p ro ducirse) en el asp ecto fsico, el p u n to de
fusin y de rotura, la estabilidad del principio activo y en sus caractersticas
de cesin.

C a p t u l o 4 : F o r m a s

de a d m in is t r a c i n r e c t a i y v a g in a l

265

Figu ra 4.3, Aparato p a ra el ensayo de d is g re g a ci n -d iso lu ci n d e supositorios d e s c rito en la Far

macopea E uropea.

4.1.5. Acondicionamiento, y conservacin

Los supositorios deben envasarse de form a individualizada para qu e no en tren


en contacto entre s y evitar, de este modo, fusiones parciales. A dem s de los m o l
des embalaje ya citados, pueden utilizarse placas de m aterial plstico, rgidas con
los alveolos preform ados.
T am bin se utilizan pelculas term osoldables sin alveolos p refo rm ad o s. L os
supositorios se colocan entre dos hojas que se unen por el calor. Se puede usar hojas
de celofn o alum inio revestido de una placa term osensible.

4 .2 . O tras fo rm a s de ad in in istre id n rectel


A continuacin se describen otras form as p ara utilizacin p o r va rectal qu e
pueden incorporar o no sustancias m edicam entosas y son de uso m s restringido
que los supositorios.

266

PARTE I: F o r m a s (f a r m a c u t i c a s

4 .2 .1 . Cpsulas

En la m onografa que la Farm acopea E uropea dedica a los supositorios se inclu


yen, tam bin, cpfjulas rectales o supositorios con cubierta, de uso riiiiclio ms res
tringido. Son sem ejantes a las cpsulas con cubiertas blandas, soo, alargadas y lisas
y tienen un aspecto exteriK uniform e. P ueden llevar reciibrirniento lubrificante.
vSus indicaciones son las niisnias que las descritas p ara los supositorios.
Las cpsulas rectales se fabrican industrialm ente m ed ian te la tcnica de sol
dadura e inyeccin sim ultnea. D eben cum plir los ensayos de uniform idad de masa
y de disgregacin descritos p ara los supositorios.

4.2 .2 . Enemas

Los enem as son formas farm acuticas lquidas destinadas a la adm inistracin
rectal. P ueden ser soluciones, suspensiones o em ulsiones. El efecto a que se desti
nan puede ser local o sistm ico (enem as teraputicos o d e retencin).
Los enem as de efecto local se destinan a la evacuacin del in testin o . A ct an
estim ulando el peristaltism o intestinal, lo que sucede cuando se introduce un volu
m en de lquido com prendido en tre m edio litro y un litro. P u ed en ser to talm en te
acuosos o llevar adicionadas sustancias como la glicerina o el lauril-sulfato sdico,
que ayudan a reblandecer las heces. T am bin pueden adicionarse jabones blandos,
que actan com o irritantes suaves.
Los enem as teraputicos contiefien frm acos que p u ed e n ejerce r u n a accin
local en el colon, com o p u ed e ser el caso de algunos antiin flam ato rio s tpicos o
antihelmnticos. E n otros casos, los frm acos se hallan destinados a una accin sistmica, como, por ejem plo, los narcticos, los sedantes, los antiiriflam atorios gene
rales, los antipirticos, los betabloqueantes, etc.
Finalm ente, debe indicarse que existen enemas con m edios de contraste (radioopacos) p ara rayos X, que se utilizan p ara fines de diagnstico en enferm ed ad es
de colon, com o el enem a de sulfato de bario.
Bajo un p unto de vista tecnolgico la preparacin de estas form as farm acu ti
cas no introduce aspectos diferentes a los estudiados en otras form as de dosifica
cin lquidas (soluciones, suspensiones o emulsion.es) y que ya h an sido descritos
am pliam ente en otros captulos.

4 .2 .3 . Pomadas

Son preparaciones de consistencia sem islida qu e se aplican so b re la m ucosa


rectal para obten er una accin local. .Los excipientes utilizados y el m odo de p re
paracin son los m ism os que se describen en el captulo d estinado a las pom adas
de uso derm atolgico.

C a p t u l o 4 ; F o r m a s d e a d m i n i s t r a c i n r ec ta l y v a g in a l

267

4.2 .4 . Espumas

E n sustitucin de los encimas de retencin, para algunos frmacos destinados


a aplicacin tpica, se utilizan espumas. El principio activo se incorpora a uaa eimilsi(5n y se envasa sta, como aerosol, utilizando un gas soluble com primido, ( uaiido se usa el sistema, el gas convierte la em ulsin en espuoia. N orm alm ente, el sis
tem a se agita antes del uso para facilitar la dispersin del gas en el cooceiitrado,
Las burbujas form adas resultan estables debido a la presencia de teiisioactivos. La
preparacin de estas formas se describe en el captulo correspondiente.

4.2 .5 . Envasado

Las pomadas, enemas y espumas rectales se presentan en recipientes provistos de


una cnula u otro dispositivo apropiado para facilitar su administracin por va rectal.

4 .3 . Forinos de aclm.instron v a g in a l
La adm inistracin de m edicam entos po r va vaginal se rem onta a tiem pos muy
antiguos. M ed ian te esta va de ad m inistracin se persiguen, en general, efectos
locales. Slo en casos excepcionales se utilizan frm acos destinados a ejercer e fe c
tos sistmicos, com o ocurre en el caso de los anovulatorios. E n la m onografa que
la F arm acopea E u ro p e a dedica a los vulos se incluyen otras p reparaciones sli
das destinadas a la adm inistracin por esta va, com o son las cpsulas y los co m
prim idos vaginales.

4.3. ]. vulos

Los vulos son preparaciones de consistencia semislida. Cada unidad p u ed e


contener una o varias sustancias m edicam entosas y se adm inistran en dosis u n ita
rias. Su form a, volum en y consistencia deben ser adecuados p ara facilitar su adm i
nistracin p o r va vaginal. L a m asa de un vulo es de 1 a 15 g. Los excipientes u ti
lizados para la preparacin son los mismos que se em plean p ara la fabricacin de
supositorios.
Las bases grasas slo se usan ocasionalm ente cuando se utilizan frm acos de
carcter lipfilo. D e este m odo, su cesin a p artir del vehculo es muy lenta.
Las bases hidrfilas son mucho ms utilizadas. E l excipiente ms clsico es la
mezcla gelatina-glicerina-agua, que se prepara como se indic al hablar de los supo
sitorios. La proporcin en que intervienen los tres com ponentes pu ed e variar en
un m bito muy amplio para adecuar la consistencia en funcin de la naturaleza del
frm aco que debe incorporarse. Los vulos p rep a ra d o s con glcero-gelatina son

268

P a r te 1: F o r m a s

f a r m a c u t ic a s

poco apreciados debido a su tam ao, alred ed o r de 15 g, de m odo que al fundirse


originan u n a cantidad im p o rtan te de lquido. P o r ello, ios excipientes a b ase de
polietileaglicoles han reem plazado a ia glcero-geiatina. Son de preparacin m iidio
ms sencilla y estn constituidos p o r mezclas de polietileiiglicol 1500 y 6000 en p ro
porciones que oscilan entre 60:40 y 40:60, respectivam ente.
istas bases son especialm ente adecuadas p ara frm acos muy activos, no lipcSfilos, cuya dosificacin es baja. L a m asa m edia es de ,5 g o m enos, con lo cual su
aplicacin es m ucho ms cm oda y oo se p ierden p o r arrastre. Son sensibles a la
contam inacin y deben, ir adicionados de conservantes.

4 .3 .2 . Comprimidos vaginales

Son form as farm acuticas slidas obtenidas p o r com presin, precedida, o rd i


nariam ente, de granulacin. Su form a es variada y est orientada a facilitar su apli
cacin; ovoide, elptica, esfrica, alm en d rad a o, m.s co rrien tem en te, de b a rrita
biconvexa ms o menos aplanada. C arecen de ngulos y aristas cortantes p ara evi
tar lesiones irritativas en la m ucosa vaginal, que se traduciran en un au m en to de
flujo con el consiguiente arrastre del frm aco hacia el exterior.
A ctu alm en te son las form,as fai-macuticas vaginales de uso m s ex ten d id o y
han desplazado casi totalm ente a los vulos. Su m asa es inferior a la de stos (entre
0,5 y 3 g) p o r lo que el arrastre de frm aco al ex terio r es m ucho m en o r y m ayor la
duracin de los efectos teraputicos. P or otro lado, la adm inistracin es ms cm o
d a e higinica, factores que han contribuido a su m ayor aceptacin.
L os com prim idos vaginales presen tan las caractersticas generales de los com
prim idos no recubiertos. E n su form ulacin in te rv ien e n , b sicam en te, los exci
pientes clsicos em pleados en los com prim idos convencionales. L a seleccin de los
ms adecuados, as como la proporcin en que deben intervenir en cada caso, d eb e
r ajustarse para que la cesin del principio activo se adapte a la accin que se p e r
sigue. E n tre los ms utilizados cabe citar;
Diluyentes. Suelen ser sustancias solubles. Se em plean, en general, az ca
res com o la glucosa, el sorbitol, el m aaitol, la sacarosa y, sobre to d o , la lac
tosa, que se transform a en cido lctico p o r accin del bacilo de D o d erlein
y provee un m icroam biente poco propicio al desarrollo de m icroorganism os
patgenos; se trata, p robablem ente, del nico com puesto h id ro carb o n ad o
que no favorece la extensin de micosis vaginales.
A glutinantes. Son los coadyuvantes ms im p o rtan tes cuando, com o g en e
ralm en te ocurre, los com prim idos se ad a p ta n a una cesin co n tro lad a del
principio activo o a una accin p ro lo n g ad a (gelatina, alcohol poiivinlico,
polivinilpirrolidoD .a, carboxim etilcelulosa, alginafos).
Lubrificantes. Se seleccionan tam bin entre com puestos solubles. Se ha p re
conizado el uso de! cido brico, provisto adem s de cierta accin antispti

C a p t u io 4 : Fo r m a s

de a d m i n i s t r a c i n r e c t a l y v a c s in a l

269

ca, pero que;, si se adici.oria en elevada proporcin, p resen ta riesgo de toxi


cidad por absorcin sistrnica. Se han recom endado tam bin los polietilenglicoles slidos (entre 2 0 0 0 y 6000). M enos recom endables, aunque a veces
farraacotcnicamente necesarios, son el m onoestearato de giicerilo y el esteara te de magoesio, ambos insoliibies. N o debe utilizarse com o lubrificante
el talco, ya que aderas de actuar como irritante, puede dar lugar, a largo p k t
zo, a granulomas, que requieren intervencin quirrgica para evitar que dege
neren en procesos locales niaiignos.
Es conveniente, adems, utilizar reguladores de p l l , que se incorporan, gene
ralm ente, al lquido de granulacin (cido lctico, m ezclas reguladoras).
En ocasiones se incluye un tensioactivo coa el fia de que el principio activo p u e
da alcanzar con facilidad todos los repliegues vaginales. E l m s utilizado es el lauriisulfato sdico, que acta como humectante y adenrs es mierobicida. Incluso, en cier
tos casos, se recomiendan, comprimidos efervescentes prep arad o s con bicarbonato
sdico y cidos tartrico, ctrico o brico. La disgregacin expansiva y rpida perm i
te a! frm aco disuelto o dispersado en el fluido vaginal alcanzar todos los recovecos
de la mucosa vaginal. La adicin de tensioaetivos y la preparacin de este tipo de com
primidos, sin embargo, slo es recomendable p ara frmacos poco absorbibles a nivel
de la mucosa vaginal, ya que, en caso contrario, podra producirse una absorcin masi
va del principio activo que podra derivar en efectos sistmicos txicos.
La preparacin de los comprimidos vaginales clsicos no se diferencia, en sus
lneas generales, de la de los comprimidos bucales y sublinguales.
Los ensayos para com prim idos vaginales que se incluyen en la F arm ac o p ea
E u ro p ea se refieren al control de uniform idad de m asa (lm ites 5 y 10%, com o en
el caso de los supositorios), de disgregacin (30 m inutos) y de disolucin (tiem po
no superior a tm a hora, en ensayo con 10 mi de lquido, a 37 C, y en tam p n de
lactatos a pH 3,9-4,5).

4.3.3. Cpsulas vaginales


Las cpsulas vaginales, u vulos con cubierta, son sim ilares a las cpsulas con
cubierta blanda. Son de formas variables, generalm ente ovoide, lisas y de aspecto
uniforme.
D eben cum plir los ensayos de disgregacin y uniform idad de masa ya com en
tados p ara los vulos.

4 ,4 . O tra s fo rm a s de a dm inistracin v a g irio l


A dem s de las formas farmacuticas slidas ya descritas, se em plean tam bin
por va vaginal soluciones, cremas, espumas y geles.

270

PARTE I: F o r m a s v\ r m a c l j t i c a s

Las soluciones se adm inistran en forma de irrigaciones, m ediante ei uso de ap a


ratos p ara ducha, vaginal. vSe preparan extem porneam ente a partir de polvos enva
sados en bolsas unidosis, form as com prim idas fcilm ente solubles en la cantidad
p re sc rita de agua, o con.centrados lquidos q u e se diluyen con agua an tes de sii
em pleo. 'Tambiri se prescriben soluciones para irrigacin de em pleo directo. Todos
estos preparados estn isotonizados y regulados al p'H vaginal con su,stancias tampones o cido lctico, una vez dispuestos para el uso.
Las cremas vaginales que generalm ente se utilizan son las de fase ex tern a acuo
sa, com o p o r ejem plo el U ngentum H idrophillicum (IJSP) muy utilizado. T am
bin p u ed e n utilizarse bases hidrfilas p rep arad as a p artir de m ezclas de polietilen g lico les de d ife re n te peso m o le cu lar con el fin de o b te n e r p ro d u c to s de
consistencia adecuada, p o r ejem plo la p o m ad a de polietilengiicol oficinal en la
USP:
Polietilengiicol 400
Polietilengiicol 4000

50 g
50 g

E sta pom ada presenta una consistencia similar a la vaselina filante y perm ite la
adicin de un 5% de agua; proporcion.es superiores la hacen excesivamente fluida.
O tra base muy utilizada es la denom inada base II, constituida por:
Polietilengiicol 4000
Polietilengiicol 600
A gua
Polisorbato 80

50 g
40 g
9g
Ig

E sta base perm ite adicionar hasta un 8 % de agua para o b ten er la consistencia
deseada.
Los geles vaginales se p rep a ra n adicionando el agente gelificante a soluciones
acuosas del frmaco o frmacos que se desean aplicar. Los agentes geliicantes ms
em pleados son las resinas del tipo C arbopol, t|ue son polm eros earboxivinlicos
capaces de producir geles muy fluidos a pH cido y que, salificados con carb o n ato
sdico al 1 0 % , generan geles m ucho ms viscosos y de fcil aplicacin y m ayor p er
sistencia una vez aplicados.

iibiiogrefei
C oben, L. J. y Lieberm an, H. A.; Suppositories. E n Lachman, L., L ieberm an, H.
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C a p t u l o 4 : F o r m a s d e a d m i n i s t r a c i n r e c t a i: y v a g i n a l

271

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Supositorios, Farm acopea Ekiropea. 2. ed. 1.991.
vulos. F arm acopea E uropea. 2.'* ed. 1991.

I411

5.1^ Introclu eeio n


El prim er paso al iniciar el captulo dedicado al estudio de los sistem as aero
soles debe ser la diferenciacin, del significado del trm ino aerosol desde el pun
to de vista fisicocpm ico y el que corresponde a la Tecnologa F arm acutica. E n el
prim er caso, se en tien d e por aerosol im sistem a disperso h etero g n e o de fase
in te rn a lquida {aerosol niebla) o slida (aerosol h u m o ) y fase e x te rn a gaseosa.
P uesto que se trata de un sistem a disperso heterogneo, un a de sus caractersticas
es la inestabilidad, que se m anifiesta por la tendencia a la separacin de las fases
que lo com ponen. N o o bstante, se debe sealar que la carga, e tam a o y la dis
persin de tam aos de partcula o gotcula de fase interna, as com o la relacin de
densidades gas/Iqiiido o slido, condicionan fuertem en te el co m p o rtam ien to de
estabilidad de estos sistemas. E n Tecnologa Farm acutica el trm ino hace referen
cia ms bien al envase aerosol, y por l se entiende un p roducto conservado en un
recipiente adecuado, que se dispersa gracias a la fu erza p ro p u lso ra qu e p ro p o r
ciona un gas, com prim ido o licuado, que se encuentra en el m ism o recipiente, aun
cuando el sistem a a que da lugar tras la descarga no sea lo qu e se en tien d e com o
un verdadero aerosol desde el punto de vista fisicoqumico.

5 .1 .1 . Aspectos biofarmacuticos

E n la actualidad se dispone de una amplia gama de productos en envase aero


sol, de los cuales slo una pequea parte corresponde a p rep arad o s de inters far
m acutico que p u ed e n ser adm inistrados po r distintas vas. A n te esta situacin
parece inevitable la realizacin de un estudio biofarm acutico en profundidad de

;.S

274

PARTE I: F o r m a s

f a r m a c u t ic a s

todas y cada una de las posibles vas de administracin. Teniendo en cu e n ta que


en otros captulos de esta o bra se tra ta r n aspectos relativos a la ad m inistracin
po r va oral o tpica, a coatinuacicSn se ab o rd ar im icam eote el co m p o rtam ien to
biofarm acutico de! sistem a respiratorio.
La adm inisraciii de rtiedicarrienos en el tracto respiratorio se p ro d u ce p o r
irlialaci(5n. I,a iniiaiaciri de sustancias activas es una prctica cjiie se utiliza d es
de hace muchsimos aos (baste recordar la inhalacin del polvo de coca, el rap,
etc.), au n q u e para la adm inistraci n de medicam,en,tos su eficacia h a sido rec o
nocida m ucho ms tarde. E s conveniente, en p rim er lugar, distinguir e n tre in h a
lacin a travs de la nariz {nasal) o de la boca (pulm onar), e indicar a co n tin u a
cin que p a ra el tratam ien to de afecciones del ap a rato resp irato rio , n icam en te
tien e in te rs la inhalacin a trav s de la boca, q u ed an d o restrin g id a la utilid ad
de la inhalacin nasal al tra ta m ie n to de procesos que tienen lugar a nivel local,
en las vas areas superiores, corno es el caso, por ejem plo, de los distintos tipos
de rinitis.
La adm inistracin de m edicam entos por va pulm onar no es en s m ism a com
plicada; a h o ra bien, se d eb e te n e r en cu en ta que la funcin p ro p ia del a p a ra to
resp ira to rio es prevenir la e n tra d a de elem entos extraos al pulm n y elim inar
aquellos que, a pesar de todo, consigan penetrar. Segn este mecanismo, tambin
q u ed a ra lim itada la p en e traci n de m edicam entos p o r esta va si no se consigue
de alguna m an era alterar este proceso de defensa n atu ral del organism o. E l xi
to de la te ra p ia inhalatoria q uedar entonces ligado a esta circunstancia, as com o
a la c o rre c ta fo rm u lac i n del p ro d u c to en el en v ase aero so l y a la p e ric ia del
p acien te en la adm inistracin. E n otras palabras, u na terap ia in h alato ria segura
y eficaz debe plantearse te n ien d o en cuenta factores de tipo anatom ofisiolgico
y p atolgico, las caracterstica fisicoc}umicas de! principio activo y el p ro c e d i
m iento de adm inistracin.
E l rb o l respiratorio de p u ed e dividir en tres zonas o regiones b ien d iferen
ciadas (figura 5.1):
Regin nasofarngea, o tracto respiratorio superior, que com prende la nariz,
la boca, la faringe y la laringe.
...- Regin traqueobronquial, que incluye la trquea, los bronquios y los bronquiolos term inales.
R egin p ulm onar o respiratoria, que corresp o n d e a los bronquioios resp i
rato rio s, el canal alveolar, los sacos alveolares y los alvolos, y que es en
donde nicam ente tiene lugar el intercam bio gaseoso.
Los principios activos adm inistrados en fo rm a de aerosol d eb en alcan zar un
lugar concreto en el rbol resp ira to rio y en la cantidad suficiente p ara qu e sean
efectivos. El trayecto que, a grandes rasgos, d eben cubrir se puede resum ir en las
etapas que se com entan a continuacin.

C a p t u l o 5 : A e r o s o l e s f a r m a c u t ic o s

275

REGIN
NASOF=ARNGEA

REGIN
TRAQ UEO BfO NO UlAL

REGIN
RESPIRATORIA

Figura 5,1. Esquema del rbol respiratorio.

A ) Trnsito o inhalacin
A travs de tracto respiratorio superior tiene lugar la entrada de los aiedicamentos
inhalados, bien, por la nariz o bien por la boca. Se entiende por este proceso la ins
piracin conjunta del aire y el principio activo que pueda contener en suspensin,
desde las proxim idades de la nariz o la boca hacia el interior del rbol respiratorio.
Las dos primeras regiones de este rbol estn recubiertas de un epitelio de tipo pseudoestratificado columnar y ciliado, en el que estn presentes tambin numerosas clu
las caliciformes encargadas se secretar el m ucus que lo recubre. Su funcin principal
es actuar como conducto de paso y no participa en el intercam bio gaseoso, si bien la
zona que corresponde a los bronquiolos term inales puede ser el lugar de accin de
m edicam entos broncodilatadores y otros sim ilares, de los que se espera un efecto
local sobre la m usculatura lisa de los bronquios. La tercera regin es, com o ya se ha
com entado, la pulmonar, cuyos com ponentes son los que realm ente intervienen en
el intercam bio gaseoso. El epitelio de esta regin no es de tipo ciliado y, a nivel de
los alveolos, es plano, simple y de tipo escamoso. A dem s, est recubierto por u n
m aterial con propiedades tensioactivas, segregado p o r la propia pared alveolar, que
se encarga de prevenir el colapso de su frgil estructura.
Los factores que condicionan el trnsito de los medicamentos en form a de aero
sol son el tam ao de partcula, el modo respiratorio, las caractersticas anatm icas
de las vas respiratorias y posibles factores patolgicos, entre otros.

276

I^RTE I: F o rm a s fa rm a c u tic a s

B) Depsito
Se tra ta quiz de la etapa ms im portante, sobre todo d esde un p u n to de vista
prctico. U na vez que el m edicainento lia logrado p en e trar liasta la zona ap ro p ia
da del tracto respiratorio, debe de|3ositarse en ella. E ste proceso coD,siste en un a
retencin de la sustancia Hhalada en la capa que recubre el sistem a respiratorio.
A hora bien, slo una parte de la cantidad totai inhalada p o d r ser retenida, m ien
tras que el resto saldr de iiiievo ai exterior, en. la respiracin.
Dimetro de partcula
aerosolizada

Nivel mximo de
penetracin

>10 (.irn

Fosas nasales
Faringe
Laringe

1Q..5nm

Trquea
Bronquios
Bronquioios terminales

5-2 Jim

<

2 um

'

Bronquioios respiratorios

Canal alveolar y
alveoios pulmonares

Figura 5.2. Depsito de las partculas en el sistema respiratorio segn su tamao.

Las partculas con un tam ao superior a 10 pm se depositan en su totalidad en


la regin nasofarngea, tras sufrir un im pacto po r inercia. L as que tien en un tam a
o com prendido en tre 2 y 10 pm quedan retenidas en la regin traq u eo b ro n q u ial
tras su sedim entacin gravitacional. A quellas partculas que p resen ten un tam ao
prxim o a 2 pm p o d rn alcanzar la zona resp irato ria; p o r ltim o, aquellas cuyo
tam ao est p o r debajo de 0,5 pm, tras alcanzar la zona respiratoria, sern elim i
nadas con el aire espirado. E n consecuencia, el tam a o de p artcu la ptim o de un
sistem a aero so l p a ra inhalacin se puede co n sid erar co m p ren d id o , en trm inos
generales, entre 3 y 6 pm.

C) Retencin y aclaramiento
Con posterioridad a su depsito, las sustancias inhaladas en form a de aerosol
pueden perm anecer retenidas durante un tiem po m s o m enos prolongado, hasta

C a p t u l o 5 : A

e r o s o l e s f a r m a c u t ic o s

277

que finalm ente son objeto de un proceso de aclaram iento o elimiiiacicSn. B sica
m ente, si la retencin se ha producido en un tram o dei tracto respiratorio con clu
las ciliadas y recubierto de rnucus, ei proceso de aclaram iento se lleva a cabo a tra
vs del ascensor rnucociliar, cuya misicSii es llevar a las partculas extraas retenidas
en el mucus hasta la faringe, en doode son deglutidas. Si el depsito ha tenido ug,ai
en ia zona res'piratoria, se producir un. drenaje de las partculas a travs del siste
ma linftico.
L a actividad de las partculas de m edicam ento depositadas est d eterm in ad a
tanto por su velocidad de disolucin y difusin a travs de la capa de mucus, corno
por la velocidad con que se produzca el recam bio de esta capa mucosa. Este p ro
ceso de captura de las partculas en el mucus, seguido del transporte hacia las vas
respiratorias superiores, tiene lugar en todo el rbol, a excepcin de los canales,
los sacos alveolares y ios alveolos, ya que en esta zona slo existe el film de tensioactivo.
L a duracin de este aclaram iento es, aproxim adam ente, de 100 horas, y en las
prim eras 24 horas se elim ina entre el 30-40%.

D) Absorcin
D u ran te esta etapa, una p arte de la sustancia inhalada y reten id a en el tracto
respiratorio, es absorbida a travs de la m ucosa que lo recubre, si bien este p ro ce
so puede resultar selectivo para determ inados principios activos. As, por ejemplo,
para que una sustancia sea absorbida a nivel nasal, sta debe exhibir u na rp id a
disolucin y capacidad de difusin a travs de la mucosa, ya que la superficie dis
ponible para la absorcin es relativam ente pequea.
E n la boca y la faringe, la absorcin se realiza a nivel de la superficie interna,
despus de que el principio activo se haya diluido en la saliva. E n esta localizacin
puede ocurrir tam bin que una parte im portante de las partculas del aerosol rete
nidas puedan ser deglutidas y entonces pasen al tracto digestivo. E sta constituye
una de las vas principales p ara que se manifiesten efectos secundarios del princi
pio activos en otros rganos.
E n la trq u e a se absorben bien algunos principios activos de carcter liposoluble, como e! barbital, el tiopental, la estricnina o el curare.
2 n la m a y o ra de los casos se e sp e ra u n efecto a nivel local d e los m e d i
cam entos que se adm inistran p o r inhalacin en form a de aerosol. Sin em bargo,
cuando el efecto se p roduce en los alvolos, se debe ten er p re se n te la p o sib ili
dad d e una absorcin sistm ica del principio activo, dad a la gran ex tensin dis
ponible para la absorcin que presenta esta zona y la elevada vascularizacin que
la acom paa. E sta circunstancia explica el hecho de que, eventualm ente, se p u e
da recurrir a este tipo de adm inistracin para obtener un efecto sistniico de algu
nos m e d ica m e n to s, as com.o la ap a rici n de efecto s no d e se a b le s p a ra o tro s
muchos.

278

Parte I: F o rw a s fa rm a c u tic a s

5 .1 .2 . Venfajas

U na de las principales razones para la rpida 3' am plia aceptacin de los siste
m as aerosoiizados com o formas de dosificacin de un elevado n m ero de m ed i
cam entos, es que proporcionan rniiclias y variadas ventajas ai usuario. E stas v en
tajas liaD. sido descritas por diversos investigadores y, coiicretanieiite para los sistemas
presurizados, se podran resum ir en las que m uestra el cuadro 5.1.

CUADRO 5.1
Ventajas que ofrece la utilizacin de aerosoles farmacuticos
Rapidez en ei inicio de b accin
Eliminacin del efecto de primer paso heptico
Eliminacin de la degradacin a nivel gstrico
* Mnimo riesgo de que se produzca una confaminacin del preparado
Disminucin de la dosis teraputica, lo que reduce la posibilidad de que se produzcan electos secundarios
Posibilidad de ajuste de b dosis a las necesidades de cada paciente
Posbilsdac de utilizar esta vics como alternativa &i el paciente recibe otro medicamento con ei que pueda
producirse interacciones
Posibilidad de utilizar esta va como alternativa para principios activos con absorcin errtica tras admi
nistracin oral o parenterol

Los aerosoles presurizados constituyen u n a form a de dosificacin muy c m o


da y fcil de usar, y adem s no necesitan u n a m anipulacin previa al uso de la m is
m a por parte del paciente. No plantean problem as de conservacin, puesto qu e las
caractersticas del propio envase garantizan la ausencia de cualquier tipo de co n
tam inacin del prep arad o y, po r lo tanto, su esterilidad.

5 .1 .3 . Aplicaciones

Son muchos los productos disponibles en envase aerosol y, p o r lo tanto, su cam


po de aplicacin es muy extenso y abarca sectores industriales muy diversos. Entre
aquellos q u e tienen una posible aplicacin farm acutica habra que diferenciar los
de adm inistracin tpica y los sistem as p ara inhalacin.
A ) Sistemas para administracin tpica (piel y mucosas)
Son p reparados aerosol que se adm inistran sobre la superficie corporal o sobre
mucosas, com o la vaginal o la rectal. Los principios activos habituales en u n a apli
cacin de este tipo son antispticos, antibiticos, anestsicos locales, estero id es,
agentes form adores de pelculas protecto ras p ara grandes quem aduras, etc.

C a p t u l o 5 ; A e r o s o l e s f a r m a c u t ic o s

279

Estos p reparados lian, tenido una buena aceptacin, adem s d e por las venta
jas in h eren tes a cualquier sistem a aerosol, por otras propias de aquellos de uso
tpico. Entre ellas cabe destacar la reduccin en el proceso irritativo que sigue a
la adm inistracin de cualquier pom ada o crem a sobre la piel, de m an era que en
ocasiones llega a elim inarse. Son sistem as que resultan m s econm icos, ya que
pueden aplicarse fcilmerrte en forma de una fina pelcula que cubre una superfi
cie considerable, lo que favorece el proceso de absorcin y, por lo tanto, se incre
m enta la eficacia de m uchos principios activos.
B) Sistemas para inhalacin
(Zoma ya se lia indicado, la inhalacin de sustancias activas se puede producir
a travs de la nariz o de la boca. La va nasal slo resulta til p ara tratar procesos
C[ue tienen lugar a nivel local, si bien en los ltimos aos se ha increm entado con
siderablem ente el inters por esta va como alternativa a la adm inistracin parenteral de molculas de tipo peptdico (por ejemplo, la calcitonina), que hoy p o r b oy
representa la nica posibilidad, dada la extrem a labilidad que tienen estas molculas. En lo que se refiere a la va pulmonar, la enferm edad que mejor responde a
una terap ia de este tipo es, sin duda, la insuficiencia resp irato ria que se produce,
bien por asma, bien por una lim itacin al flujo areo por causas de diversa ndole.
Por esta razn, los m edicam entos que con ms frecuencia se administran en aerosoles p ara inhalacin son los siguientes:

Broncodilatadores: salbutarnol, terbutalina, salrneterol, form oterol, brom uro


de ipratropio.
Antialrgicos: crom ogiicato, nedocromil.
Corticoides: budesonida, beclom etasona.
Tradicionalm ente, los m edicam entos destinados a ser adm inistrados p o r inha
lacin han sido incoiporados en sistemas aerosol de tipo dosificadores presurizadm,
sistemas que en la actualidad estn siendo am pliam ente cuestionados a consecuen
cia de los problem as m edioam bientales que se asocian a los hidrocarburos clorofluorados que, habitualm ente, llevan como propelentes. P or esta razn, en la actua
lidad, los esfuerzos se dirigen a la bsqueda de nuevos propelentes que, sin producir
deterioro en el m edioam biente, proporcionen sistem as aerosol de caractersticas
adecuadas para una inhalacin eficaz, o al desarrollo de sistem as dosificadores no
presurizados, que bsicam ente son inhaladores de polvo y nebulizadores.

5.2. Sisfemas p re su rizad o s


Una buena parte de los m.edicamentos que form an parte del actual arsenal tera
putico han sido adm inistrados o aplicados al organism o p o r m edio de un sistema

; |i|
i
1
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"1

280

PARTE I: F o r m a s f a r m a c u t i c a s

presurizado. E sta form a de dosificacin se ha utilizado tan to p ara la inbalacin,


com o para la administracin tpica de un buen nmero de principios activos (epiiiefrina, isoproterenol, albuterol, crom oglicato, beclo m etaso n a, d ex am etaso n a,
frgotamina...) destinados ai tratam iento de diferentes procesos patolgicos, com o
el asma, las m igraas o distintas m anifestaciones derm atolgicas. Son diversas las
ra'zone,s que justifican la biien,a aceptacin, que ha recibido esta form a de admi^
nistraciii, y que pueden verse en el cuadro 5.1.

5 . 2 . 1. Clasificacin de envases aerosol

P ara proceder a una clasificacin de envases aerosol, se puede aten d er a ciiverso criterios; entre ellos los principales son el nm ero de fases y el tipo de descarga.

A ) Nmero de fases
rje n tro de un envase aerosol, los elem entos que co n stitu y en la form ulacin
(generalm ente el propulsor y el concentrado) se p u ed en en co n trar form ando sis
tem as con diferente nm ero de fases.
Sistemas bifsicos. Son los ms sim ples de todos. E stn constituido p o r una
fase lquida y una gaseosa. E n el caso de que en el envase est p resen te un
propulsor licuado, la fase lquida estar constituida p o r el propio propulsor
en estado lquido y en l estar disuelto el principio activo, p ara lo cual en
ocasiones es necesario incorporar un cosolvente. La eleccin de este cosolvente debe hacerse con cuidado, ya que en ocasiones p u ed e p la n tea r pro
blem as de toxicidad. La fase gaseosa ser el propulsor, en form a de gas, en
equilibrio con el propulsor en estado lquido.
E n el caso de que el propelente del envase aerosol sea un gas com pri
mido, ste ser el que constituya la fase gaseosa del sistem a, m ientras cpe
la fase lquida ser una disolucin del principio activo en un. disolvente ade
cuado.
-...Sistem as trifsicos. D en tro de ellos se p u ed en d a r las siguientes com bina
ciones:
* Una fase gas ms dos fases lquidas inmiscibles. E stas dos fases lquidas
son el propio propulsor licuado y una disolucin, gen eralm en te acuosa,
del principio activo. Estas dos fases se disponen en el in te rio r del enva
se de acuerdo con sus densidades i-elativas.
Una fa se gas m s dos fases lquidas em ulsionadas. E n este caso pued e
tratarse de una em ulsin O /W o W /O, si bien lo habitual es que se trate
de una em ulsin de fase ex tern a acuosa, siendo la fase in te rn a el p ro
pulsor en form a lquida. E ste tipo de sistem a es el qu e d a lugar a la for-

C a p t u l o 5 : A e r o s o i s f a r m a c u t ic o s

281

nacin de espuma; concretamente, cuando se acciona la vlvula del aero


sol, la em ulsin sale al exterior de m anera que, al encontrarse a la p r e
sin atm osfrica, el p ro p ele n te pasa al estado de v apor y con.vierte la
eiiiulsiii en una espuma. Jabones p ara el afeitado y champs, as com o
diversos principios activos para adm inistracin tpica, han. sid o in co r
porados en aerosoles de este tipo.
Una fase gas ms una fase lquida m s una fase slida. La fase slida se
encuentra en suspensin en la fase lquida, que ser el propulsor licua
do, lo que hace necesaria la incorporacin de un agente suspensor y un
aiitiadherente para im pedir que se form en aglom erados a distintos nive
les (entre partculas, a las paredes, a la vlvula, etc.). La fase gaseosa ser
ei propulsor en form a de gas.

B) Tipo de descarga
La aplicacin concreta a cpe se destina un envase aerosol condiciona el tipo de
descarga ms conveniente. E l tipo de descarga es el resu ltad o de co m b in ar u n a
serie de factores tecnolgico entre los que cabe destacar, entre otros, el nm ero de
fases presentes en el interior del envase, las propiedades fisicoqumicas de los com
p o nentes de la formulacin y las caractersticas propias de la vlvula de descarga.
G en eralm ente se acepta la siguiente clasificacin;
Aerosoles de descarga espacial C onducen a la form acin de un aerosol tipo
niebla, p o r dispersin del p roducto que contienen en form a de p eq u e as
gotitas que perm anecen en, el aire durante perodos de tiem po prolongados.
E ste tipo de aerosoles se utiliza para la adm inistracin pulm onar de m edi
cam entos y tam bin p ara insecticidas eficaces co n tra insectos v o lad o res o
p ara am bientadores.
Aerosoles de descarga en polvo. Cuando se acciona la vlvula de estos a e ro
soles se produce la salida al exterior de partculas slidas, incluidas en el
seno de gotas del propulsor licuado, de tal m anera que cuando tien e lugar
ei consiguiente cambio de estado en ste, se genera un aerosol tip o hum o.
Aerosoles de descarga superficial. E n cada descarga del aerosol de produce una
dispersin del producto en form a de gotas de tam ao relativam ente grande,
que tienden a depositarse sobre las superficies. Se utilizan para la adm inistra
cin tpica de medicamentos, para insecticidas contra insectos no voladores y
en cosmtica, en diversos productos como lacas, perfumes, colonias, etc.
Aerosoles de descarga Ikiuida. Al accionar la vlvula se p roduce una d es
carga continua del producto que contienen en form a de chorro, y a que no
llevan pulverizador en la vlvula y el p roducto sale al exterior m ientras se
m antenga accionado el pulsador. Se utilizan para aplicar tnicos y lociones
sobre la piel.

282

PARTE 1: F o r m a s f a r m a c u t i c a s

5 .2 .2 . Elementos de un envase aerosol

U n sistem a aerosol de tipo presurizado est form ado p o r diferentes elem entos
(figura 5.3) que se pueden encuadrar dentro de dos categoras fundam entales; ele
m entos m ecnicos y elem entos de formulacin.

Figura 5.3. Seccin de un aerosol presurizado.

A ) Elementos mecnicos
Son el recipiente o envase y la vlvula, los cuales garan tizan , co n ju n tam en te,
el cierre herm tico del sistem a, adem s de p ro p o rc io n ar la resisten cia n ecesaria
p ara so p o rtar la sobrepresin que es preciso que exista en su interior. A sim ism o,
deben ser considerados elem entos mecnicos las boquillas y espaciadores que faci
litan la correcta adm inistracin de los sistemas p ara inhalacin.

1. Recipientes
E n general, los recipientes tienen form a cilindrica y han sido fabricados a p a r
tir de diferentes m ateriales, que cum plen ei requisito de p re se n ta r una resistencia
adecuada p ara so p o rtar una sobrepresin en su interior, as com o una inercia qu
m ica que g ara n tice su estabilidad en contacto con ei p ro p u lso r y los d em s e le
m entos de la form ulacin. E n tre los que ms se han utilizado se p u ed e n citar:

a p t u l o

5: A

e r o s o l e s f a r m a c u t ic o s

283

- Hojalata. Es chapa de hierro recubierta de estao. Con este m aterial se fabri


can envases Ugeros y relativam ente econm icos, aunque en ocasiones no
basta el recubrim iento de estao para dotarlos de suficiente inercia qum i
ca y es necesario un segundo recubrim iento con resinas o lacas.
Vidrio. Es un material adecuado para sistemas aerosol de uso farm acutico,
ya que no presenta incompatibilidades, tiene un alto valor esttico y el con
tenido del envase resulta visible en todo m om ento al usuario. A un q u e p re
senta una buena resistencia m ecnica, su uso q u ed a lim itado a p reparados
que no necesiten una elevada sobrepresin interna ante el riesgo de explo
sin del envase. Por este motivo suele com binarse con plstico, unido o no al
envase, para evitar el riesgo de proyeccin de partculas en caso de explosin.
A lu m in io . Es el m aterial de eleccin en la m ayora de los aero so les p ara
aplicacin tpica, y adems es el preferido en sistem as dosificadores presurizados para inhalacin. Los envases de alum inio pueden ser de tipo m onobloque, form ado por una nica pieza, o estar constituidos p o r dos elem en
tos; en ambos casos llevan una abertura normalizada donde se aloja la vlvula.
E stos envases son ligeros y prcticam ente inertes, ya que p u ed e n reaccio
n ar con algunos disolventes, com o el alcohol, y con ciertos principios acti
vos. P or ese motivo se pueden recubrir p o r su cara interna con revestimientos
sim ilares a los em pleados en el caso de la hojalata.

2. Vlvulas
P robablem ente constituyan la parte fundam ental de los sistem as presurizados,
ya que se trata del elemento mecnico a travs del que se realiza la descarga y, ju n
to con la propia formulacin, determ ina que las caractersticas del p ro d u cto des
cargado resulten adecuadas. A dem s, son los elem entos que garantizan el cierre
herm tico de] recipiente y regulan el flujo de producto desde el envase. P u ed en ser
d e dos tipos:
D e descarga continua. Son dispositivos sencillos que p ro p o rcio n an un flujo
continuo de producto m ientras que se m antenga accionado el pulsador.
Dosificadoras. Permiten la salida al exterior nicam ente de la cantidad deter
m inada de producto en cada pulsacin, de acuerdo con un esquem a de fun
cionamiento corno el que se recoge en la figura 5.4. E n realidad, se trata de una
doble vlvula cuya funcin es medir, de forma repetida y reproductible, peque
os volmenes del concentrado en el que est presente el producto activo.
Sea cual sea el tipo de vlvula, se trata de un dispositivo form ado p o r d iferen
tes elem entos (figuras 5,5 y 5.6) fabricados a p artir de diversos m ateriales, de tal
m an era que el test de correcto funcionam iento de las mismas constituye uno de los
aspectos crticos en el control de calidad de aerosoles.

284

Pa r t e I: Fo r m a s

f a r m a c u t ic a s

El ncleo es la pieza fundam ental, ya que es la que permite la comunicacin entre


el interior del envase (a travs del muelle) y el exterior, una vez que se h a accionado
el pulsador. E l cuerpo de la vlvula aloja en su interior a todos ios elem entos que la
com ponen y lleva un orificio po r el que se une al tubo de alimentacin, que es el ele
m ento que sirve p ara el tra n sp o rte del producto desde el fondo d el env ase hasta
ncleo de la vlvula. E n aquellos casos en los que el envase aerosol d e b a ser des
cargado en posicin invertido, no se requiere la presencia de este ltimo com ponente.
Por ltimo, el pulsador es elem ento que hace posible de form a rpida y convenien
te la liberacin del contenido a partir de un sistema presurizado.

2 D u p a it* la
J* E n rep aso

pufsndn

4** T r a s la h iU a lac i ii

y D escolan

5 L le n a d o

Ifl ci^mnra

F ig u ra 5 . 4 .

E s q u e m a d e f u n c io n a m ie n to d e u n a v lv u la d o s if ic o d o r a .

Cpsula metlica
Junta
Ncleo.

Cuerpo
Juma

F ig u ra 5 . 5 .

E le m e n to s c o n s titu tiv o s d e u n a v lv u la c o n v e n c io n a l.

C a p t u l o 5 : A

e r o s o l e s f a r m a c u t ic o s

285

Tubo
de alimentacin

Figura 5.6. Elementos constitutivos de una vlvula dosificadoro.

3. Boquillas y espaciadores
Las boquillas son elem entos especialm ente diseados p ara la inhalacin a tra
vs de la boca. Se acoplan al orificio de descarga interponindose en tre el propio
envase aerosol y la boca. Su presencia reduce la posibilidad de que se p roduzcan
m ovim ientos involuntarios del envase durante la inhalacin, y adem s constituyen
un canal adecuado para la aspiracin del producto p o r p arte del paciente, con una
pequea resistencia al flujo de aire. G eneralm ente estn hechas de plstico y la for
m a habitual, ms o m enos evolucionada, es la de cilindro acodado (figura 5.3).
L a p arte de la boquilla que se introduce en ia boca puede ser au m en tad a por
m edio de un n uevo elem ento, conocido com o espaciador. E ste n u ev o elem e n to
mecnico puede ser un simple tubo cilindrico o una cm ara de dim ensiones mucho
m ayores (figura 5.7); pero su funcin es, en cualquier caso, reducir los problem as
que se aso cian a la dificultad de coordinar pulsacin/in h alaci n , so b re to d o en
pacientes asmticos, y de esta m anera increm entar la fraccin de m edicam ento que
pued e acceder al pulm n. A dem s la presencia del espaciador facilita la ev a p o ra
cin com pleta del propulsor y disminuye ia posibilidad de depsito p o r im pacto de
las p artculas o gotculas en la boca.

B) Elementos de la formulacin
Son el principio o principios activos, el propulsor y otras sustancias auxiliares
com o p u ed e n ser disolventes, emulsificantes, agentes suspensores, etc., qu e p u e
den contribuir a que el sistema aerosol que se genere resulte adecuado p ara el tipo
de ad m inistracin que p ara l se haya previsto. E n cualquier caso, de to d o s ellos
quiz sea el propulsor el elemento fundamental, ya que todo el m ecanism o de fu n

286

Pa r t e I: Fo r m a s

f a r m a c u t ic a s

Tubo espaciador

Figura 5.7. Boquillas y espaciadores (tubos o cmaras) para aerosoles de inhalacin.

cionam iento del sistem a est fuertem ente condicionado por la n atu raleza del p ro
pulsor elegido (gas licuado o com prim ido).

1. Propulsor
H a sido considerado com o el corazn del aerosol presurizado, ya que, adem s
de proporcionar la fuerza prop u lso ra para generar el sistem a aerosol deseado, en
m uchas ocasiones es tam bin un com ponente ms de la form ulacin y, p o r supues
to, es determ inante de las caractersticas que presente el producto u n a vez que sale
del propio envase aerosol.
F undam entalm ente son dos los tipos de propulsores que se utilizan en envases
aerosol; gases licuados y gases com prim idos, algunos de los cuales se recogen en el
cuadro 5.2.
C U A D R O 5 .2

P ropulsores m s e m ple ad o s en sistemas farm acuficos


GASES IICUADOS

Hidrocarburos halogenados

Clorofluorocarbonados (CFC)
Hidroclorofluorocarbonados (HCFC)
Hidrofluorocarbonados (HFC)

Hidrocarburos

Butano
Isobutano
Propano

GASES COMPRMiDOS

Dixido de carbono
O xid o nifroso
N itrgeno

C a p t u l o 5 : A

e r o s o l e s f a r m a c u t ic o s

287

Gas licuado
E s aquel que a presin y tem peratura am biente se presen ta en form a gaseosa,
pero qu e se lica con facilidad al aum entar la presin del recinto que lo contiene.
Si u n recipiente herm ticam ente cerrado contiene un gas licuado, la presin en
su in te rio r vendr determ inada por la presin de v apor del gas (P J a la te m p era
tura a la que se encuentre el envase. P or o tro lado, es im p o rtan te sealar que en
el in te rio r del recipiente en estado de reposo existe un equilibrio dinm ico en tre
el p ropulsor que se encuentra en fase lquida y el que se presen ta en fase gaseosa.
As, cuando se produce una descarga de producto, el propulsor licuado sale al exte
rior ju n to con los otros com ponentes de la form ulacin, de m anera que en el in te
rior dei envase se observa una cada m om entnea de la presin (figura 5.8A), con
secuencia del aum ento de volum en de la fase gaseosa. E sta situacin se dice que
es m o m entnea, ya que, casi de inm ediato, tiene lugar un intercam bio de m olcu
las en tre la fase lquida y la gaseosa a travs del cual se recu p era de nuevo el eq u i
librio y, p o r io tanto, el valor de presin inicial en el envase.

GAS \

gas\

p
A )

ti
....! i ...... .

Descarga

LQUIDO

{ 1 1
.. i..... 1..... L.
LQUIDO

l q u id o

A
GAS

B)

GAS
LQUIDO

Fig u r a 5 . 8 ,

E s q u e m a d e fu n c io n a m ie n to d e un s is te m a p r e s u r iz a d o , c o n un p r o p u ls o r A ) lic u a d o
o (Bj c o m p r im id o .

C om o consecuencia de este proceso, se puede considerar que la presin in ter


na en un envase aerosol con propulsor de tipo gas licuado es constante e igual a la
del gas a la tem p eratu ra a la que se encuentre, siem pre que en su in terio r exis
ta un p eq u e o volum en del propulsor en form a lquida. E ste m ecanism o de fun
cionam iento garantiza la salida al exterior de la totalidad del p rep arad o que con
tiene el envase. A dem s, es de destacar el hecho de que en este tipo de aerosoles
no se req u ie re la presencia de un pulverizador en la vlvula, ya que el inm ediato
cam bio de estado que experim enta el propulsor al salir al exterior (lquido-^gas)
es el qu e da lugar a ima fina dispersin del producto.

288

Pa r t e I: Fo r m a s

f a r m a c u t ic a s

E n m ltiples ocasiones no se utiliza un nico gas propulsor sino u na m ezcla de


varios. E n estos casos, la presin en el in te rio r del envase, o P j-otal'
acu erd o
con la L ey de R aoult de las disoluciones ideales, es;
Y.P , = Pr=1XP<
donde
es la presin parcial de cada com ponente a u na tem p eratu ra d ad a,
es
la fraccin m olar de cada com ponente en la mezcla y P " la presin de vapor de cada
com ponente a dicha tem peratura.
Los gases licuados que hasta hace poco tiem po se utilizaban en la fabricacin
de sistem as aerosol de tipo presurizado e ra n los hidrocarburos clofluorados (C FC )
y fluorado, los ms em pleados de los cuales eran los no inflamables y de toxicidad
reducida. E n todo el m undo, este tipo de com puestos se conocen con el nom bre de
freones seguido de un nm ero de tres cifras: la prim era hace referencia al n m ero
d e tom os de carbono presentes en la m olcula, la segunda corresponde al n m e
ro tom os de hidrgeno ms uno, y la te rc era rep resen ta el nm ero de tom os d e
flor. E l resto, hasta com pletar las valencias libres, sern tomos de cloro. E n el caso
de que existan ismeros, se asignarn las letras minsculas a, b, c..., en orden de asi
m etra creciente y teniendo en cuenta que el ism ero ms simtrico de todos no lle
v a ninguna letra. Si el com puesto es cclico, se an tep o n e la letra c- a la an o taci n
num rica. A lgunos ejem plos que ilustran este tipo de nom enclatura, ju n to con las
caractersticas ms relevantes de cada uno, se pueden observar en el cuadro 5.3.

C U A D R O 5 .3
C a ra c te r s tic a s d e a lg u n o s p r o p u ls o re s lic u a d o s e m p le a d o s e n s iste m a s fa rm a c u tic o s

PROPULSOR

FRMULA

PUNTO DE EBULLICIN

MOLECULAR

A ! at r q

PRESIN DE VAPOR
A 21 T M

INFLAMABILIDAD
(% vol en el aire)

CFC-11

CCI3 F

23,8

-0,10

NF

CFC-12

c a ,F ,

-29,8

4,84

NF

CFC-114

CF^CICFjCl

NF

HCFC-I24

CFjCHCIF

FC-c-318

C^Fj cclico

HFA-134a

C F jC H /

3,

0,89

-11,1

0,79

NF

-5,8

1,75

NF

-26,2

1,22

NF

D esde 1978 se vienen desarrollado en to d o el mundo acciones conjuntas, enca


m inadas a elim inar el consum o de CFC, con la nica excepcin de los C F C 11,12
y 114, cuyo uso se p erm ite to d a v a en sistem as p resu rizad o s p ara in h alaci n de
m edicam entos. E n 1986, el Protocolo de M ontreal sobre sustancias que daan la
Capa de O zono hace una llamada para lograr una reduccin en el consum o de C FC
en A m rica del N orte y Europa, al 50% del consumo en esa fecha p ara el ao 1998.

a p t u l o

5; A

e r o s o l e s f a r m a c u t ic o s

289

Atendendiendo a estas directrices, se puede decir que los CFC estn en este m om en
to fuera del consum o general, aunque continan utilizndose en aerosoles p ara
inhalacin (rep resen tan m enos del 0,4% del consum o total en 1968) hasta que las
investigaciones en curso perm itan encontrar algiin p ropelen te alternativo, de efi
cacia sim ilar pero poco agresivos con el m edio am biente. Los hidrofluoralcanos
(HFA ), que no tien en cloro en su estructura, p o d ran ser u na b u en a alternativa;
concretam ente e! HFA-134^ se utiliza ya como p ro p ele n te en sistemas presurizados de 3M Pharm aceuticals (Airom ir , que contiene sulfato de salbutam ol).
Gas com prim ido
Es un gas generalm ente insoluble en prep arad o lquido contenido en el enva
se aerosol, de tal m anera que, a m edida que avanza el nm ero de descargas, se p ro
duce una cada en la presin en el interior del envase. A s, suponiendo que en un
principio la ocupacin del envase fuese al 50% gas/lquido (figura 5.8B), al final la
fase gaseosa ocupara prcticam ente el 100% del volumen del envase, siendo la p re
sin final igual a la m itad de la inicial.
E n sistem as que contienen un propulsor de este tipo, en el m om ento de la des
carga se produce la salida al exterior del preparado lquido (solucin o dispersin)
en form a de chorro, lo que hace necesaria la p resen cia de un p u lv erizad o r en la
vlvula del aerosol p ara p o d er garantizar una adecuada dispersin del p ro ducto.
D ependiendo de la n aturaleza de la form ulacin y del tipo de vlvula utilizado, el
producto que se puede obten er puede ser semislido, espum a o una fina niebla, si
bien prcticam ente queda excluido su em pleo en sistem as p ara inhalacin.
C U A D R O 5 .4

Caractersticas de los propulsores comprimidos de uso ms frecuente


PROPIEDAD
Frmula molecular
Punto de ebullicin (Cj
Presin de vapor a 21 C bar)
Solubilidad en aguo a 25 C

DIXIDO DE CARBONO

XIDO NITROSO

CO2

NO

NITRGENO
N2

-7 8 ,3 3

-8 8 ,3 3

-1 9 5 ,5 5

5 8 ,7 4

5 0,6 8

33,93

0 ,7

0,5

0 ,0 1 4

E ntre los gases com prim idos que ms se utilizan se p u ed en citar el nitrgeno,
el anhdrido carbnico, el xido nitroso, etc. E n el cuadro 5.4 se recogen algunas
de sus caractersticas ms im portantes.
Ventajas e inconvenientes del gas com prim ido con respecto al gas licuado
Las principales ventajas que puede represen tar el uso de pro p elen tes tipo gas
comprimido en sistem as presurizados son:

290

Pa r t e I: F o r m a s

f a r m a c u t ic a s

Bajo precio.
G ran inercia qumica.
B aja toxicidad.
P resin interna independiente de la tem p eratu ra am biente.
A usencia de problem as de contam inacin am biental.

E n lo que se refiere a los inconvenientes, son sobre todo relativos a lo in a p ro


piados que resultan com o p ropulsores en sistem as presurizados p ara inhalacin;
Modificacin de la presin interna a m edida que avanza el nm ero de descar
gas, es decir, a m ediada que se aum enta la relacin de volmenes gas/lquido.
Presin de llenado suficientem ente alta {Pgi aprox. 6 kg/cm^) p ara g aran
tizar una sobrepresin in te rn a suficiente com o p ara com pletar la descarga
to tal del envase (P
aprox. 3 kg/cm?).
E levado porcentaje del volum en del envase ocupado por el p ro p u lso r com
prim ido.
Deficiente dispersin del producto al salir al exterior como consecuencia de
la descarga en chorro, incluso disponiendo de un pulverizador e n la vlvu
la del aerosol.
2. Principio activo y otros com ponentes de la formulacin
E n sistem as bifsicos, cuando el pro p u lso r es un gas licuado, la fase lquida es
u n a disolucin dei principio activo en dicho propulsor. Puesto que, en general, no
son buenos disolventes, casi siem pre hay que incorporar un cosolvente (p o r ejem
plo, etanol). Cuando se produce u n a descarga, la fase lquida sale al exterior, eva
p o rn d o se el propulsor rpidam ente y quedando un a fina dispersin de p eq u e as
gotas o partculas.
La form acin de espum a, com o ya se ha adelantado, se consigue a travs d e un
sistem a trifsico que cum pla el req u isito de que el p ro p u lso r sea soluble o b ie n
constituya la fase interna de u n a em ulsin O/W. E n ocasiones, es necesario in co r
p o ra r u n agente tensioactivo que perm ita la estabilizacin de las burbujas q u e for
m an la espum a.
L a form acin de aei'osoles tipo hum o se consigue suspendiendo partculas sli
das, generalm ente en el p ropulsor licuado, en presencia de diferentes adyuvantes
q ue previenen fenm enos no deseados com o el caking, el crecim iento cristalino o
la obturacin de la vlvula del aerosol.

5 .2 .3 . Llenado de aerosoles

El procedimiento para el llenado de aerosoles depende de form a directa del tipo


de propulsor elegido. C uando el p ropulsor es un gas licuado, debe sum inistrarse al

C a p t u l o 5 : A

e r o s o l e s f a r m a c u t ic o s

291

envase en form a lquida, bien por presin o po r enfriam iento. Si p o r el contrario el


propulsor es un gas com prim ido, se sum inistra al envase com o tal gas y el llenado
tiene que hacerse p o r presin, introduciendo el propulsor a travs de la vlvula.

A ) M todo de llenado por enfriamiento


Por este m todo el propulsor se m antiene en fase lquida, p ara lo cual se enfra
por debajo de la te m p eratu ra de ebullicin, y a continuacin se dosifica. L a tem
p era tu ra de enfriam iento debe ser lo suficientem ente baja com o p ara que no se
produzcan grandes prdidas de propulsor p o r evaporacin d u ran te el proceso; al
mismo tiem po, los prim eros vapores que se produzcan han de desplazar el aire que
contiene el envase aerosol.

d e l c o n c e n tra d o

d e i p ro p u ls o r

d e ia v lv u la

d e l p u ls a d o r

d e i fu n c io n a m ie n to

Figura 5.9. Etapas del procedimiento de llenado en fro.

D e form a esquem atizada, las etapas que se deben cubrir en un procedim iento
de este tipo son siguientes (figura 5.9):
L im pieza de los recipientes p ara elim inar las partculas de polvo adheridas
a las paredes internas, para lo cual se acude bien a aire com primido o a vaco.
E n caso necesario tam bin pueden ser esterilizados.
D osificacin del concentrado fro en los recipientes, tam bin fros. La can
tidad vertida se controla m ediante pesada.
Dosificacin del propulsor que se descarga librem ente en el interior del reci
piente. La cantidad vertida se controla, igualm ente, p o r pesada.
Colocacin y fijacin autom tica de la vlvula al recipiente.

292

P a r t e l: F o r m

a s f a r m a c u t ic a s

C om probacin de !a estanqueidad del cierre, colocacin de! pulsador y vericacin del funcionamiento. La estanqueidad se pru eb a en un bao de agua
a 55 C du ran te 5 m inutos, m ediante la salida de burbujas, que indican un
cierre defectuoso.
E ste procedim iento de llenado exige disponer de costosas instalaciones indus
triales, equip ad as con sistem as frigorficos que p erm itan m a n ten e r tem p eratu ras
del o rd en de -4 0 C.

B) M todo de

a presin

E l p ro ced im ien to se basa en inyectar el p ro p u lso r a presin elevada a travs


de la vlvula, una vez fijada sta, trabajando a te m p e ra tu ra am biente. E l p ro p u l
sor se conduce desde los recipientes de alim entacin, a travs de un dispositivo de
llenado q u e atraviesa la vlvula, hasta el in te rio r del envase. Las etapas que com
p o n en el proceso son las siguientes (figura 5.10):
L im pieza de los envases, que se realiza del mismo m odo qu e en el procedi
m ien to anterior.
D osificacin del concentrado po r pesada.
E lim inacin del aire del interior del recipiente.
C olocacin y fijacin de la vlvula al envase.
D osificacin del propulsor a presin p o r inyeccin a travs de la vlvula.
C om probacin de la estanqueidad del cierre, colocacin del pulsador y veri
ficacin del b uen funcionam iento.

Figura 5.10. Etapas del procedimiento de llenado a presin.

C a p t u l o 5 : A

e r o s o l e s f a r m a c u t ic o s

293

P uesto que todo el proceso se desarrolla a te m p eratu ra am biente, no se plan


tean problem as derivados de la congelacin y cristalizacin de algn elem en to de
la form ulacin. P or ello es el m to d o ms utilizado con disoluciones acuosas o
hidroalcohlicas, as como con suspensiones y em ulsiones concentradas. A dem s,
se tra ta de un m todo ms econm ico, ya que no req u iere instalaciones frigorfi
cas. L a etap a m s problem tica es la de elim inacin del aire residual del in terio r
del envase, lo cual se puede conseguir p o r dos procedim ientos;
A adiendo unas gotas del propulsor en form a lquida antes de la colocacin
de la vlvula, ya que de esta m anera los vapores q ue se generan en el enva
se desplazan el aire que est en su interior.
P or el m todo de la descarga gaseosa, que consiste en colocar la vlvula, a
continuacin invertir el envase y, en esa posicin, efectuar una descarga, con
la consiguiente salida del aire que, en razn de su densidad, se en cuentra en
la parte superior del envase.

5.2.4. Control de aerosoles presurizados

D u ran te todo el proceso de fabricacin, cada uno de los diferentes elem entos
que van a form ar parte del sistema presurizado debe ser som etido a diferentes con
troles. E ste es el caso del envase y la vlvula, p ero tam bin de cada uno de los com
ponentes de la form ulacin entre los que se incluye el propulsor, qu e se r objeto
de diferentes ensayos dependiendo de su natu raleza fisicoqum ica (disoluciones,
suspensiones, em ulsiones). E n lo que se refiere al control sobre el procedim iento
de fabricacin, ya se ha m encionado al com entar los procedim ientos d e llenado de
aerosoles (controles de peso de propulsor y concentrado, ensayo de estanqueidad,
com probacin del pulsador...).
E n lo relativo al envase aerosol una vez term inado el proceso de fabricacin,
tam bin han de ser objeto de ensayos de control, los m s in teresan tes de los cua
les son los siguientes:

A ) Control de estanqueidad y presin interna


Puesto que el buen funcionam iento del sistem a depende en gran m ed id a de la
sobrepresin interna, el control de estanqueidad resulta fundam ental. D e hecho,
en las plantas de fabricacin de aerosoles p resurizados, se realiza un co n tro l de
estanqueidad de cada uno de los envases que com ponen un lote.
E n el caso de que el p ropulsor utilizado sea un h id ro ca rb u ro clo ro flu o rad o ,
para realizar este control se suele utilizar un d etec to r de derivados haiogenados.
A dem s se pueden aplicar m todos gravim tricos (US, 23 ed.), y co m p ro b ar si se
ajusta a la norm a oficinal.

294

Pa r t e i: F o r m

a s f a r m a c u t ic a s

P ara determ inar la presin interna, se puede utilizar un m anm etro que se aco
pla a la vlvula del aerosol, el cual ha sido introducido en un bao term ostatizado.
Este procedim iento permite detectar posibles fugas si el propulsor es un gas licuado.

B) Control de descarga
C uando el sistem a lleva una vlvula de descarga continua, la determ inacin de
la ca n tid ad de p roducto que sale al exterior cuando se efect a un a pulsacin, se
p u ed e h ac er p o r pesada del envase antes y despus de la o p eraci n de descarga
d u ran te u n tiem po predeterm inado (USP, 23 ed.). A derns, se pu ed e d eterm in ar
la concentracin de m edicam ento que sale al exterio r realizando la descarga sobre
un lquido adecuado en el que se valo rar el m edicam en to p o r el p rocedim iento
analtico m s conveniente (espectrofotom etra, fluorim etra, crom atografa, entre
otros).
E n el caso de sistemas que llevan vlvulas dosificadoras, el procedim iento es
similar, p ero teniendo en cuenta la cantidad de p ro d u cto que qued a retenido en la
boquilla cuando la descarga se efecta en el aire.

C) Control del tamao de partcula y del comportamiento aerodinmico


N inguno de los procedimientos que se acaban de describir p ara controlar la des
carga perm ite asegurar que el m edicamento va a ser capaz de llegar al nivel del trac
to resp ira to rio en el que se espera que acte, lo cual d ep en d e fundam entalm ente
del tam a o de partcula o gotcuia del aerosol que se g en era tras la descarga.
E n trm inos generales, est claro que la probabilidad de que una partcula que
de rete n id a en las prim eras porciones del rbol resp irato rio es tan to m ayor cuan
to m ayor su tam ao. As, partculas de ms de 30 |im no pasan de los orificios nasa
les, m ientras que las mayores de 10 im no superan la boca q uedan retenidas sobre
la superficie de la m ucosa bucal. Sin em bargo, tam po co es d eseable un tam ao de
partcula m uy reducido, ya que aunque p ueden alcanzar las vas areas inferiores,
dicho ta m a o no perm ite que las partculas se d im en ten y, p o r lo tan to , stas son
expulsadas con el aire espirado. E n este sentido, no son deseables tam aos de p ar
tcula inferiores a 0,5 [im.
E l control del tam ao de partcula si se trata de un aerosol hum o, puede hacer
se p or m icroscopa o por el m todo Coulter. Si se trata de un aerosol niebla, se pu e
de rec u rrir a m todos de dispersin de luz lser (llght scattering). L a distribucin
de tam aos de partcula suele ajustarse, en la m ayora de los casos, a una distribu
cin logartm ica norm al.
D esd e u n p u n to de vista biofarm acutico, son m uy in te resa n tes los m todos
que p erm iten m edir la distribucin de tam aos de p artcu la p o r m todos ae ro d i
nm icos, es decir, con instrum entos que evalan el tam a o de partcula en relacin

C a p t u l o 5 : A

e r o s o l e s f a r m a c u t ic o s

295

con el com portam iento que presentan stas en corrientes convectivas de aire. Estos
procedim ientos aportan datos de inters p ara p o d er p red ecir el com portam iento
in vivo que va a desarrollar el sistema.
El instrumento quiz ms interesante para hacer esta determ inacin es el impactador de cascada, que aparece esquem atizado en la figura 5.11. C onsta de varios
pisos o niveles con orificios de salida de tam ao decreciente, en cada uno de los
cuales de encuentra una placa colectora recubierta de un lquido viscoso, sobre el
que q u ed an depositadas las partculas. El ltim o nivel lleva un filtro qu e retiene
aquellas partculas que todava no han sido depositadas. E l m ovim iento d e las p ar
tculas se consigue aplicando vaco por la p arte inferior del ap arato , y el funciona
m iento se basa en el depsito de las partculas en las diferentes placas, en funcin
de su m asa y velocidad. As, las partculas m s grandes q u ed an retenidas en el pri
m er nivel, m ientras que las m s pequeas siguen el flujo de aire, d epositndose
sucesivam ente en las placas de ios niveles inferiores.

Figura 5.11. Impactador de casada: A) entrada del aerosol, B) conexin a vaco, C) placa colec
tora, D) orificio de salida de cada nivel, E) filtro, y F) solida del impactador.

5.3. Sistem as dosificadores no presurizados


A dem s de contribuir al deterioro de la capa de ozono, los h id ro carb u ro s clorofluorados que se utilizan como propelentes en sistemas presurizados p ueden p ro
vocar ocasionalm ente efectos secundarios, p ero la principal d esv en taja qu e p re
s e n ta n estos sistem as es el p ro b le m a de co o rd in a ci n q u e se p la n te a e n tre la
liberacin de la dosis (pulsacin) y la inhalacin del producto p o r p arte del pacien
te. A u n q u e este problem a ha sido corregido en p arte co n el em p leo de los espa
ciadores, estos elem entos tam bin han contribuido a p o n e r de m anifiesto la con
veniencia de desarrollar nuevos sistemas p ara inhalacin que eviten la necesidad
de coordinar pulsacin e inhalacin.

29

PARTE I; F o r m a s

f a r m a c u t ic a s

Siguiendo estas directrices s han desarrollado distintos dispositivos no presurizados entre los que se incluyen;
N ebuiizadores.
Inhaladores de polvo seco.

5 .3 .1 . N ebuiizadores

Son sistem as adecuados p ara el tratam iento de crisis agudas q u e se p ro d u cen


en pacientes hospitalizados, particularm ente si p resen tan d ificultades de co o rd i
nacin o falta de destreza. G eneralm ente se nebuiizan soluciones, au n q u e a veces
tam bin pueden nebulizarse suspensiones muy finas.En el m ercado se en cuentran dos tipos de dispositivos nebuiizadores: uno que
funciona p o r ultrasonidos y otro denom inado airjet (figura 5.12). E n el prim ero de
ellos, las ondas de ultrasonidos se form an en la cm ara o rea cto r del neb u lizad o r
p o r medio de un cristal piezoelctrico que vibra a una frecuencia determ inada cuan
do se excita elctricam ente; genera de esta m anera un aerosol niebla en la su p e r
ficie de la solucin que se encuentra en el reactor del nebulizador. L a produccin
d e un aerosol niebla p o r m edio del segundo dispositivo tiene lu g ar p o r un m eca
nismo com pletam ente diferente, ya que en este caso se fuerza a p asar un a co rrien
te de aire com prim ido a travs de un orificio, generndose en esta zona un rea de
p resi n negativa. C om o consecuencia, la solucin m ed icam en to sa situ ad a en el
fondo del reactor puede ascender por un tubo colocado p erpendicularm ente {efec
to B ernouilli), h a sta m ezclarse con la co rrien te de aire p a ra p ro d u c ir p e q u e a s
gotas que form arn el aerosol niebla. P ara facilitar este proceso, es h abitual colo
car en esta zona de m ezclado una o varia placas deflectoras.

E n tra d a <ie gas

OL

. Producto
nebulizado

P rep a rad o
para nebuJizar v

/Vehuizatfor A ir-je t

Figura 5.12. Nebuiizadores: formas de generar un sistema aerosol.

C a p t u l o 5 : A

e r o s o l e s f a r a m c u t ic o s

297

L a m ayor parte de los nebulizadores com ercializados tienen unas dim ensiones
que los hacen difcilmente transportables. E n este m om ento existen algunos dis
positivos de m enor tam ao, pero incluso stos no resultan fcilm ente m anejables.
C om o ya se ha indicado, habiualm ente se nebulizan soluciones, en g en eral
acuosas, en las que puede haber tam bin algn cosolvente (p o r ejem plo glicerina,
propilenglicol o etanol).
5 .3 .2 . Inhaladores de polvo seco

S on sistemas verstiles que requieren un cierto grado de destreza p ara su m ani


pulacin. E l producto se dispersa en form a de polvo, p o r efecto de u n a co rrien te
de aire que genera el propio paciente.
B sicam ente hay dos tipos de inhaladores de polvo: los sistem as unidosis, que
utilizan cpsulas de gelatina en cuyo interior va la dosis de m edicam ento que se va
a adm inistrar, y los sistemas multidosis, que llevan un reservorio de m edicam ento
o un sistem a m ltiple de dosificacin alm acenado en u n co n ten ed o r de alum inio.
A ) Sistemas monodosis
El primero de los dispositivos de este tipo, desarrollado para la adm inistracin de
cromoglicato sdico, es el denominado Spinhaler. Con un fundamento similar, poste
riorm ente apareci el Rotahaler para salbutamol y dpropionato de beclometasona.
Los elem entos ms importantes del sistema son los siguientes (figura 5.13):

, A le ta
B o q u illa

C a r tu c h o d o s if ic a d o r

R e jilla

^ E n tr a d a d e are

FGURA 5.1 3. Esquema de un inhalador de poivo seco unidosis (/?0i

- Cartucho dosificador. Se trata de una cpsula de gelatina rgida en la q u e va


incorporado el principio activo, acom paado o no de excipientes (por ejem
plo lactosa).
- A leta. Es la parte del dispositivo que sirve p ara rom per la cpsula, dejan d o
de esta m anera la dosis de producto disponible p ara qu e p u ed a ser in h ala
d a p o r el paciente.

298

Pa r te I: F o r m a s

f a r m a c u t ic a s

Boquilla. E s el elem ento a travs del cual se realiza la inhalacin. G en eral


m ente son de plstico; po r un extrem o se acoplan a ios labios p a ra efectuar
la inspiracin y p o r el otro llevan una ab e rtu ra qu e perm ite la e n tra d a de
aire p a ra lograr q u e el polvo pu ed a ser inhalado. E ste elem e n to necesita
una lim pieza rigurosa despus de cada utihzacin del dispositivo.
E n tre la principales ventajas que ostentan estos sistem as d estacan su tecnolo
ga y utilizacin relativ am en te sencillas, m ientras que com o inconvenientes cabe
m encionar la necesidad de recargar el dispositivo antes de cada nuev a aplicacin,
lo que, adem s de ser engorroso, requiere una cierta habilidad p o r parte de! pacien
te, requisito que no siem pre se cumple, puesto que dos de los grupos de poblacin
potencialm ente usuarios de estos dispositivos son los constituidos p o r los ancianos
y los nios.

B) Sistemas multidosis
Los pioneros en el diseo de este tipo de sistem as han sido la divisin D raco
de A S T R A , con el Turbuhaler"^, y G L A X O , con el D iskhaler*. A m b o s han sido
diseados p ara la inhalacin de pequeas dosis de principio activo (< 1 mg) en for
m a de polvo seco, sin necesidad de un flujo inspiratorio elevado p ara que acten
con eficacia. E n la actualidad son varios los dispositivos m ultidosis qu e existen en
el m ercado, si bien el que p arece tener una m ayor im plantacin, seg u ram en te p o r
su elevada eficacia, es el sistem a desarrollado por los laboratorios A S T R A , que en
la actuahdad se en cu en tra disponible con terbutalina y bud eso n id a p a ra adm inis
tracin pulm onar, y con ste ltim o principio activo en otros pases europeos tam
bin p ara adm inistracin nasal.

L Descripcin del dispositivo


El Turbuhaler'^ se p u ed e considerar como el verdadero sistem a m ultidosis no
presurizado p a ra inhalacin, sobre todo en razn de su diseo, com o a co n tin u a
cin se com entar. Se tra ta de un dispositivo que se activa por la p ro p ia resp ira
cin, razn p o r la cual la falta de coordinacin pulsacin-inhalacin no constituye
un obstculo p ara su uso eficaz, y adem s funciona adecuadam ente incluso con flu
jos inspiratorios m uy bajos. C ontiene 200 dosis de principio activo, su uso es siem
pre inm ediato y u n a vez vaco el envase es'desechable.
El Turbuhaler'^ p re se n ta un diseo de fcil m anejo aunque, h ab lan d o en t r
m inos de ingeniera, es un instrum ento muy sofisticado. E st fo rm ad o p o r trece
com ponentes plsticos, fab ricad o s segn precisas especificaciones y condiciones
som etidas a rig u ro so co n tro l, y u n re so rte metUco (figura 5.14). E n tre los e le
m entos ms im portan tes se p u eden citar los siguientes:

C a p t u l o 5 : A

e r o s o l e s f a r m a c u t ic o s

299

U nidad de alm acenam iento, que acta como depsito del principio activo.
U nidad de dosificacin, fundam ental en el funcionam iento del sistema. E st
form ada p o r un disco colocado debajo del depsito del principio activo, en
el que hay cinco grupos de seis orificios con form a de cono tru n ca d o , de
tam ao perfectam ente calibrado,
C anal de inhalacin.
Boquilla.
O rificio de en trad a de aire.

Figura 5.14. Esquema de un inhalador de polvo seco multidosis {Turbuhaler^^}.

C uando se hace girar la rosca situada en la base del Turbuhaler^, gira tam bin
el disco dosificador localizado bajo el depsito de principio activo. D e este m odo
se produce el llenado volumtrico de los orificios cnicos, al que contribuye ta m
bin u n a especie de raspadores situados sobre el disco dosificador (figura 5.15). L a
ro taci n del disco dosificador da lugar a que los grupos de orificios se vayan d e s
p lazando, hasta situarse debajo de la abertura del canal de inhalacin. A esta m is
m a altura, pero en la parte inferior del sistema, hay un orificio que perm ite la en tra
da de aire que va a ser el que active el sistem a, ya que cuando el paciente inhala a
travs de la boquilla, el aire entra po r el orificio, atraviesa la unidad de dosifica
cin y libera as la dosis de principio activo previam ente cargada en los orificios del
disco dosificador que, de esta forma, pasa al canal de inhalacin. Los agregados de
partculas que puedan haberse form ado por la com pactacin se rom p en con faci
lidad gracias a la turbulencias que se producen en prim er lugar en el p ro p io canal

300

PARTE I: Fo r m a s

f a r m a c u t ic a s

de inhalacin, pero sobre to d o en la boquilla. Precisam ente son estas turbulencias


las responsables de la denom inacin elegida p ara este sistema, y garantizan que el
polvo inhalado presente un tam ao de partcula adecuado p ara conseguir la m xi
m a eficacia del preparado.
P or ltim o, el Turbuhaler^ dispone de una especie de v entana p ro v ista de un
sistem a indicador, que alerta al paciente cuando slo quedan 2 0 dosis y cuando el
in halador est totalm ente vaco.

l/n id a d de alm ace n am ie n to

Canaf de inhalacSn

R aspa d or

777yP777?i

//////,
Suporte

U nidad de dosificacin

F ig u ra 5-. 15. Detalle de la unidad de dosificacin del sistema Turbuhalei*.

2. Formulacin del contenido


E n la form ulacin de este tipo de sistem as un aspecto que resulta crtico es la
evaluacin, optim izacin y control de las caractersticas de flujo y disp ersi n del
polvo m edicam entoso contenido en el dispositivo. E stas caractersticas d ep e n d en
fu n d am e n talm en te de las fu erzas de ad h esi n e n tre partculas, e n tre las q u e se
incluyen fuerzas de Van d er W aals, fuerzas electrostticas y la tensin superficial
d e las pelculas de lquido adsorbido sobre las partculas. Todas estas fuerzas p u e
d en ser m odificadas por diversas p ro p ie d a d e s fisicoqum icas de c a rcter fu n d a
m ental, en tre las que se incluyen la densidad, el tam ao y la distribucin d e ta m a
o s de p artcu la , la m o rfo lo g a (fo rm a , te x tu ra superficial...) y la co m p o sici n
superficial (incluyendo la hu m ed ad adsorbida). A dem s, el m aterial p lstico del
q ue estn hechos la m ayor p a rte de los elem entos del sistem a p la n tea p ro b lem as
adicionales po r las cargas electrostticas superficiales que, con ta n ta facilidad, se
p rese n tan en este tipo de m a terial, las cuales interaccionan con las p artcu las de
m edicam ento e im piden el correcto funcionam iento del sistema.
La posibilidad de captacin de hum edad am biental por las partculas de polvo,
debe ser tenida en cuenta, para lo cual el sistema est provisto-de un agente desecante,
alm acenado en la base del dispositivo, con una capacidad de secado suficiente com o
p ara perm itir su alm acenam iento duran te dos aos, con una frecuencia de ab ertu ra
y cierre de al menos 2 0 0 veces, es decir, equivalente a la capacidad total del dispositi
vo. Por ltimo, el sistema lleva una tapa protectora que se enrosca tam bin en la base
y que perm ite que Turbuhaler^ quede herm ticam ente cerrado.

CAPTULO 5 : A

er o so les

FARMACUTICOS

301

5.4. Eficacia te ra p u tica de los diferentes sistem es


p a ra inhalacin
El efecto teraputico que norm alm ente se persigue con una pauta inhalatoria
es una broncodilatacin, bien p o r una reduccin del broncoespasm o
adrenrgicos), bien p o r un efecto antunfamatoro so b re la m ucosa y el tejido conectivo
bronquial (coricoides).
La liberacin del principio activo directam ente en la va area supone v en ta
jas evidentes frente a la adm inistracin del mismo m edicam ento por va oral, algu
nas de las cuales quedan reflejadas en el cuadro 5.5.

CUADRO 5.5
Comparacin entr brocodilatadores orales e inhalados
ORALES
Dosis
Rapidez de inicio de! efecto
Efectos coaterales
Admiftisfrocin
Duracin del efecto
Lugar de accin

Alta
Lenta
Muchos
Fcil

5-6 horas
Indirecto

NHDOS
Baja
Rpido
Pocos
Con instrucciones
5- horas
Directo

E n lo que se refiere a los inconvenientes, es necesario m encionar dos p ro b le


mas fundam entales en este tipo de adm inistracin;
L a dosis inhalada no siem pre es evidente p ara el paciente.
La inhalacin puede p la n tea r problem as de coordinacin en tre la d isp en
sacin d e la dosis y la aspiracin del p roducto p o r p arte del paciente, situa
cin especialm ente frecuente en nios y ancianos que, como ya se ha com en
tado, son dos de los grupos de poblacin a los que precisam ente ms afectan
los procesos patolgicos con mejor respuesta a este tipo de terapia.
P ara llevar a cabo una adm inistracin de m edicam entos p o r inhalacin, los sis
temas que m s se h an utilizado son los aerosoles dosificadores de tipo presurizado. Sin em b arg o , la deposicin de producto inhalad o en el pulm n resu lta so r
p ren d entem ente baja (-10% ), y a mayor parte es deglutida tras su im pacto en las
vas areas superiores (figura 5.16).
P or otro lado, diversas investigaciones han dem ostrado que slo un 50% de los
p acientes sn capaces de utilizar un sistema presurizado sin recibir instrucciones
adicionales; y m s an, que nicam ente el 80% alcanza un grado satisfactorio de
''oordinacin tras un intenso entrenam iento.

302

Pa r t e I: Fo r m a s

f a r m a c u t ic a s

Com o ya se ha indicado, el uso de los espaciadores desarrollados p a ra acoplar


a la boquilla de un aerosol p resurizado ha conseguido no slo au m en tar el d e p
sito de m edicam ento en el pulm n, sino tam bin reducir el im pacto en la cavidad
oral y, po r consiguiente, la fraccin de la dosis que va a ser deglutida.

Figura 5.16. Distribucin del producto tras la administracin de un aerosol presurizado a travs
d e la b o c a .

A p esar de todo, los pacientes con obstruccin grave del flujo areo m anifies
ta n un escaso alivio sintom tico tras el em pleo de sistem as p resu rizad o s, siendo
mucho m ejor la respuesta que se obtiene tras la utilizacin de un nebulizador. Estos
sistem as generan un aerosol tipo niebla a partir de una disolucin co n cen trad a del
m edicam ento, p o r lo q u e resu ltan m uy eficaces, sobre todo en p ac ie n tes co n un
grado de obstruccin severo, com o es el caso de nios muy pequeos con crisis gra
ves de asma.
E n lo que se refiere a los inhaladores de polvo, los dispositivos m onodosis p ro
ducen u n a respuesta adecuada siem pre que se utilicen de form a correcta. L os dis
positivos m ultidosis son fciles de usar, lo que explica el alto grado de p referen cia
hacia los mismos que se h a observado en los pacientes, en relacin a los sistem as
presurizados o los in haladores de polvo m onodosis. E stos sistem as n ec esitan un
aprendizaje mucho menor, y hasta un 85% de los pacientes logra un a tcnica inhalatoria correcta nicam ente leyendo las instrucciones. Su principal inconveniente
en lo que se refiere al paciente es la falta de evidencia de que la dosis h a sido adm i
nistrada correctam ente.

C a p t u l o 5 : A

e r o s o l e s f a r m a c u t ic o s

303

Bibliografa
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Hickey, A. J.: Inhalaton Aerosols. Physical and Biological B asisfor Therapy. M ar
cel D e k k e r Inc. N ew York, 1996.

Formas de administracin
sobre la piel y las mucosas

Sobre la piel se aplican, ya sea con fines teraputicos o cosm ticos, num erosas
form ulaciones de diversa naturaleza fisicoqumica.
has form as lquidas son bastante frecuentes. P ueden p rep ararse com o solu
ciones, suspensiones o emulsiones.
Tam bin se utilizan form as slidas, en tre las que se en c u en tra n los polvos
suavizantes y lubricantes y las barras o lapiceros que co n tien en sustancias
m edicam entosas.
Las form as de consistencia sem islida constituyen, sin em b arg o , el grupo
. ms am plio d en tro de las form ulaciones de aplicacin sobre la piel y diver
sas mucosas.
Las caractersticas fisicoqumicas fundam entales de las soluciones, suspensio
nes y em ulsiones lquidas, as como de los polvos, son independientes de la va de
adm inistracin a la que se destinan y han sido tratadas am pliam ente en diferentes
captulos de este texto. N o ocurre lo mismo con los sistem as sem islidos, cuyas
caractersticas y pro p ied ad es se pueden considerar especficas de las p rep aracio
nes de aplicacin tpica y son objeto de estudio en este captulo.
Los sistemas sem islidos satisfacen una exigencia de las preparaciones de apli
cacin tpica, ya que, en general, poseen buen a adherencia, lo que hace que p e r
m anezcan sobre la superficie de aplicacin p o r un tiem po razonable h asta que se
elim inan por lavado. Sus propiedades se deben a su com portam iento reolgico de
tipo plstico, segn el cual ios semislidos m antienen su form a y se adhieren com o
una pelcula, pero cuando se aplica una fuerza externa sobre ellos se deform an con
facilidad y fluyen (capacidad de extensin).

306

Pa r t e I: F o r m a s

f a r m a c u t ic a s

6.1. P o m a d as: definicin y caractersticas generales


L as pom adas constituyen un grupo de p rep a ra d o s farm acuticos m uy h e te ro
gneo, caracterizado po r su consistencia sem islida. E stn destinadas a ser aplica
das so b re ia piel o sobre ciertas mucosas con el fin de ejercer u n a accin local o de
d ar lu g ar a la penetracin cutnea de los m edicam entos que contienen.
C o n stan de un excipiente, sencillo o com plejo, en cuyo sen o se disuelven o se
disp ersan los principios activos.
T odos los preparados de consistencia sem islida estn, de hecho, englobados
en la definicin genrica de p om adas, pero a m enudo se utilizan otras denom in acions m s especficas, relacionadas con sus caractersticas fisicoqum icas y su
co n sistencia m s o m e n o s blanda. A s, en la F arm ac o p ea E u ro p e a se distinguen
varias categoras de pomadas:
P om adas propiam ente dichas. C onstan de un excipiente de una sola fase en
el que se pueden dispersar slidos o lquidos.

H idrfobas (lipfilas). No pueden absorber ms que pequeas cantidades


de agua. L as sustancias que se em p le a n con m s frecu en cia en su fo r
m ulacin son la vaselina, la parafina, la parafina lquida, los aceites vege
tales, las grasas animales, los gcridos sintticos, las ceras y los poUalquilsiloxanos lquidos.
A bsorbentes de agua. P ueden ab so rb er grandes cantidades de este lqui
do. Sus excipientes son los de las p o m a d a s h id r fo b a s a os cuales se
incorporan em ulgentes de tipo W /O , com o la lanolina, los alcoholes de
grasa de lana, los steres del sorbitano, los m onoglicridos y los alcoho
les grasos.
Hidrfilos. Se elaboran con excipientes miscibles en agua, tales com o los
polietilenglicoles lquidos y slidos (m acrogoles). P u ed en con ten er can
tidades adecuadas de agua.

Cremas. Son pom adas m ultifsicas constituidas p o r dos fases, u na lipfila y


o tra acuosa.
Hidrfobas. La fase continua o ex tern a es la fase lipfila debido a la p re
sencia en su com posicin de em ulgentes tipo W/O.
Hidrfilas. L a fase externa es de n atu ra lez a acuosa debido a la p re se n
cia en su composicin de em ulgentes tipo O/W, tales como jab o n es sdi
cos o de trietan o lam in a, alcoholes grasos su lfatad o s y p o liso rb a to s, a
veces com binados en p ro p o rc io n es conven ien tes con em ulgentes tip o
W /O .

Geles. Estas preparaciones estn form adas po r lquidos geliflcados con ayu
d a de agentes apropiados.

C a p t u l o

: Fo r m a s

de a d m i n i s t r a c i n

s o b r e l a piel y l a s m u c o s a s

307

Hidrfobos (oleogeles). E stn constituidos por excipientes com o la parafina lquida adicionada de polietileno, aceites grasos gelificados con sli
ce coloidal o p o r jabones de alum inio o zinc.
Hidrfilos (hidrogeles). Se elaboran con excipientes hidrfilos com o el
agua, el glicerol y los propilenglicoles, gelificados co n sustancias com o
gom a de tragacanto, alm idn, derivados de la celulosa, polm eros carboxivinilicos, silicatos de magnesio y alum inio.
Pastas. C on tien en elevadas p roporciones de slidos fin a m e n te dispersos
en el excipiente p o r lo que, generalm ente, su consistencia es b astan te ele
vada.

6 .1 .1 . Excipientes y bases para pomadas

E l principal papel del excipiente es servir d e soporte al principio activo que se


desea aplicar sobre la piel, aunque el excipiente podr influir en la p enetracin del
principio activo hacia lugares ms o m enos profu n d o s situad o s p o r d eb a jo de la
zona de aplicacin y contribuir de este modo en la eficacia del p rep arad o .
E n algunos casos (pom adas protectoras) el excipiente pued e influir en la capa
cidad de proteccin final de la pom ada frente a diversos agentes ex tern o s o inclu
so desprovisto de m edicam entos propiam ente dichos, puede utilizarse com o p ro
tector. E n otros casos, el excipiente contribuye a m antener las caractersticas fsicas
y qum icas de la piel norm al (grado de hum edad, p H ), m e jo ran d o as sus m eca
nismos de defensa.
Las caractersticas que de m odo general deben reu n ir los excipientes de p o m a
das p ueden resum irse en las siguientes;
D eb en ser bien tolerados y no m anifestar acciones que los inhabiliten (irri
tantes, sensibilizantes).
T ienen que ser inertes frente al principio activo que in c o rp o ra n (co m p a
tib ilid ad fsica y qum ica), as com o f re n te al m a te ria l d e a c o n d ic io n a
m iento.
H an de ser lo suficientemente estables frente a los factores am bientales com o
para garantizar su conservacin.
D eben presentar una consistencia conveniente p ara que su extensin sobre
la piel o las cavidades m ucosas se realice con facilidad y, adem s, p u e d a n
dispensarse en tubos.
E n determ inados casos (pom adas oftlm icas) se req u ie re que sean esterilizables.
D eb en ceder adecuadam ente el principio activo que incorporan.
E n la m edida de lo posible, tienen que p rese n tar caracteres organolpticos
no desagradables.

308

A)

Pa r t e I; F o r m a s

f a r m a c u t ic a s

Clasificacin de los excipientes

Los excipientes de pom adas p u ed en dividirse, de acu erd o con los d iferen tes
tipos de pom adas q u e se han identificado ai inicio de este captulo, en los grupos
que se indican en el cuadro 6,1. Dos de estos grupos p ueden utilizarse directam ente
com o excipientes (2 y 4) ai tiem po que constituyen la base p ara la p rep araci n de
los excipientes emulsin correspondientes (3 y 5, respectivam ente), que son de uso
ms extendido.

CUADRO 6,1
Clasificacin de los excipientes de pomadas
SISTEMAS W / 0

Excpienes hidrfobos
Bases de absorcin anhidras)
Emulsiones W /O

SISTEMAS 0 / W

Bases emugentes O /W (anhidras)


Emulsiones O /W
Excipientes hidrfilos

1. E xcipientes hidrfobos

Son vehculos de carcter graso o lipfilo, que p u ed en utilizarse aislados o en


mezclas. T ienen e n com tn su carcter ociusivo (d en o m in ad o em o lie n te en t r
m inos derm atolgicos); inducen la hidratacin en la zo n a d e aplicacin y m an tie
n en una capa acuosa de cierto espesor en la interfase vehcuIo/piel, debido a la acu
m ulacin del agua in te rn a y el sudor.
E n el grupo se incluyen hidrocarburos (vaselinas y parafinas), aceites vegeta
les, grasas sem isintticas, diversas ceras y siliconas.

Vaselina y parafinas
L a vaselina y las parafinas lquida y slida se o b tien en m ed ian te tratam ie n to
adecuado de d eterm in ad as fracciones del petrleo bruto.
L a vaselina constituye un sistem a de dos fases con es tru c tu ra de gel. L a fase
lquida, que rep rese n ta el 50-80% del total, est form ada p o r parafinas e isoparafinas lquidas y p o r hidrocarburos olefinicos. La fase slida est constituida p o r un
com ponente cristalino (n-parafinas) y un com ponente microcristalino (isoparafinas).
Los hid ro carb u ro s slidos form an un esqueleto reticular, co herente, trid im en
sional en el que se alojan los hidrocarburos lquidos. Las buenas propiedades (pas-

C a p t u l o 6 : Fo r m a s

de a d m i n i s t r a c i n

s o b r e l a piel y la s m u c o s a s

309

ticidad, tixotropa) que caracterizan ^ n a vaselina de alto valor farm acutico slo
se p re se n ta n si existe una relacin bren equilib rad a e n tre parafinas cristalinas y
m icrocristalinas por una parte, y parafinas lquidas p o r otra. La ductihilidad, p ro
pied ad a la que debe la vaselina su carcter filante, es atribuible a la p o rci n microcristalina de isoparafinas y parafinas cclicas. Por el contrario, las vaselinas con
un co n tenido relativam ente alto en n-parafina poseen una textura m s rgida. Se
suelen diferenciar, en relacin con el procedim iento usado para su obtencin, tres
variedades: vaselina natural, de nafta y artificial. E sta iltim a se fabrica fu n d ien d o
conju n tam ente parafinas slidas y lquidas.
E l p unto de fusin de las vaselinas oficinales oscila entre 38 y 60 grados, lo q ue
garan tiza una ptim a extensibilidad sobre la piel. D ebido a su gran inercia qum i
ca, es com patible con la m ayora de los m edicam entos y francam ente estable. E n
cam bio, posee ciertos inconvenientes, ya que es difcil de elim inar de la piel y m an
cha la ropa.
Todas las vaselinas son altam ente oclusivas y a m enudo se em plean com o em o
lientes, slo para m antener una textura suave de la piel y favorecer el correcto desa
rrollo y form acin del estrato crneo.
Las parafinas de consistencia lquida, as com o las de consistencia slida, se u ti
lizan p ara rebajar o aum entar la consistencia de los vehculos, adicionadas a otros
excipientes grasos.
M odernam ente se em plean bases grasas form adas po r mezclas seleccionadas y
altam ente purificadas de hidrocarburos, cuyo peso molecular medio es del o rd en de
L300. U na de ellas est registrada con el nombre de PLASTIBASE. Est constitui
da por cinco partes de polietileno (P. M. -21.000) y 9,5 partes de parafina lquida y es
de gran consumo. Por sus propiedades es sensiblemente igual a la vaselina, pero a dife
rencia de esta iltima su consistencia perm anece prcticam ente invariable en el m bi
to de temperaturas que va desde -15 C hasta +60 C, y no se modifica apreciablem ente
cuando se le adiciona una proporcin elevada de slidos. Su manipulacin es, en con
secuencia, ms cmoda, particularm ente en la produccin a gran escala. E n lo que se
refiere a la liberacin de medicamentos, parece que se com porta de m odo ms favo
rable que la vaselina.
Siliconas
Son polm eros sintticos cuya estructura bsica est form ada p o r cadenas que
contienen, alternativam ente, tomos de oxgeno y de silicio, con sustituyentes org
nicos variables (metilos o fenilos casi siem pre) en los tom os de este ltim o. P re
sentan la siguiente frm ula general:
R

I
S i O

I
R

Si R
R

310

PARTE I: F o r m a s

f a r m a c u t ic a s

Las m s utilizadas son las dimeticonas, p ertenecien tes al grupo de los dimetilsiloxanos.
Segn el grado de polim erizacin, se obtienen desde lquidos fluidos hasta sli
dos consistentes.
Las siliconas tienen cuatro propiedades bsicas que las hacen ex trao rd in aria
m ente tiles desde e! punto de vista farm acutico y derm atolgico:
H id ro fo b ia acusada, lo que les confiere p ro p ied ad es en extrem o hidrorrepelentes.
G ra n inercia qum ica y, en consecuencia, ex trao rd in aria estabilidad.
Inocuidad y ausencia de irritabilidad p ara la piel.
E special afinidad hacia la piel, sobre la que tien d en a form ar pelculas muy
a d h e ren te s y nas.
E n F a rm a c ia se utilizan las de consistencia flu id a y no se em p lea n aisladas
sino ad icio n ad as a o tro s excipientes, a los que p ro p o rc io n an ad h eren cia y ca p a
cidad oclusiva. F orm an p arte de la fase grasa de m uchas crem as de tipo em ulsin
que se aplican sobre la piel en capa fina; cuando se evapora el agua, q uedan re c u -.
b rie n d o la p ie l en form a de pelcula finsim a, casi invisible, em o lien te y p ro te c
to ra y, al m ism o tiem po, de oclusividad m o d e ra d a d ebido al nfim o espesor de la
capa.
A p a rte de ello, se em plean p ara la p reparacin d e crem as h id ro rrep elen tes y
p ro tec to ras fre n te a los agentes qumicos (jabn, sustancias agresivas), m ezclada
con vaselina (30:70).

Ceras
Son excipientes no del todo hidrfobos y, po r supuesto, m s polares que cual
quiera de los anteriores. La ms em pleada es la de abejas, lavada y purificada, deno
m inada en F arm acia cera blanca, y que se p rese n ta en fo rm a de lam inillas o gru
m os sensiblem ente esfricos de fcil m anipulacin. Q um icam ente, es una m ezcla
de tres tipos de com ponentes principales:
steres de cidos y alcoholes de elevado peso m olecular (en torno al 70%).
F u n d a m e n ta lm e n te son steres de cidos lin e ales sa tu ra d o s d e n m e ro
p a r de tom os de carbono, entre
y C jq, esterificados con alcoholes line
ales, ta m b i n saturados y de nm ero p a r de tom os d e carbono, en tre
y ^32 A cidos libres (10-20%) fundam entalm ente de cadenas saturadas (en tre
yC jo).
H id ro ca rb u ro s (10-20%), sobre todo de cadenas lineales de
29, C jj y
saturados.

C a p t u l o

: Fo r m a s

de a d m i n i s t r a c i n s o b r e la piel y l a s m u c o s a s

311

U n a caracterstica de las ceras es la de inco rp o rar cierta p ro p o rci n de agua


cuando estn fundidas, aunque la m ayor parte del agua se pierde al solidificar y el
resto q u ed a incorporada en form a d ^ aiasiem u lsi n , m uy lbil, que se cede fcil
m ente a la piel y acta como refrescante?
N o rm alm en te no se em plea aislada, sino en m ezcla con parafin as lquidas o
sem islidas, ms frecuentem ente con aceites vegetales, que rebajan su consisten
cia. Las pom ad as que co n tien en u n a p roporcin im p o rta n te de ceras se suelen
denom ina ceratos.

Glicridos naturales y semisintticos


A lgunas sustancias grasas utilizadas com o excipientes se o b tien en a p artir de
diferen tes semillas o frutos de distintas especies vegetales, p ero los m s em p lea
dos en pom adas son el aceite de oliva, el de alm endra y el de cacahuete.
Se obtienen por expresin en fro o en caliente. E l prim er procedim iento es el
de eleccin para algunos aceites oficinales, ya que perm ite ob ten er aceites de exce
lente calidad que presen tan el inters particu lar de conserv ar los an tio x id a n tes
naturales (aceites vrgenes).
Los aceites vegetales estn constituidos esencialm ente por triglicridos, es decir,
tristeres de glicerol y cidos grasos. Los cidos ms abundantes en los aceites son
los de nm ero p ar de tomos de carbono de cadena saturada o insaturada. Los ci
dos grasos saturados ms im portantes son el cido lurico (C j 2), el m irstico (C ^ ),
el palm tico (Cjg), el esterico (C,g) y el araquidnico (C^g).
Los cidos grasos insaturados son, fundam entalm ente, el cido oleico (C^g, un
doble enlace), el linoleico (C,g, dos dobles enlaces) y el linolnico (Cjg, tres dobles
enlaces).
Los aceites vegetales contienen tam bin una p eq u e a cantidad de cidos gra
sos libres y una fraccin insaponificable en la que se encuentran los pigm entos, los
esterles y las vitam inas liposolubles. A lgunas de estas sustancias (to co fero les)
d esem p ean el papel de antioxidantes naturales y evitan, en p arte, el en ran ciam iento de los aceites. Se utilizan, bsicam ente, p ara reducir la consistencia de las
pom adas aadidas a otros excipientes, como las ceras o las bases de absorcin. Los
aceites vegetales son sustancias afines con la piel y bien toleradas. P o r esta razn
se em plean en pom adas que deben absorberse. L a pelcula aplicada so b re la piel
no im pide los procesos fisiolgicos de la misma.
T am bin se utilizan glicridos semisintticos p rep arad o s p o r esterificacin de
la giicerina, con cidos grasos saturados de longitud de cad en a C , 2 -C,g, especial
m ente cidos lurico y esterico.
O tro s steres de cidos grasos con alcoholes diversos son tam bin muy utUizados, com o el miristato de isopropilo lquido, de baja viscosidad, que solidifica a
cinco grados y resiste bien la oxidacin, de m odo que apenas se enrancia. P o r lo
dem s, se parece bastante a los aceites, aunque es m enos polar; sus p ro p ied ad es

312

PARTE I: Fo r m a s

f a r m a c u t ic a s

podran considerarse interm edias entre las de stos y las de los excipientes grasos
propiam ente dichos. E l oleato de oleilo (Cetioi), p o r su p arte, posee propiedades
parecidas al anterior.

2. Bases de absorcin anhidras


Son excipientes sin agua, constituidos por vehculos hidrfobos adicionados de emulgentes W/O. Se usan, po r s mismas, como preparados em olientes que carecen de la
m arcada capacidad oclusiva que poseen los excipientes grasos, pero aun as, perm iten
m antener un grado de hidratacin m uy conveniente en la piel. Sin embargo, tienen tal
vez mayor inters como bases para la preparacin de los excipientes tipo emulsin W/O
p or simple incorporacin de agua y sin perder apenas su consistencia primitiva.
La d enom inacin de bases de absorcin se debe, p recisam en te, a su capaci
d ad p ara absorber agua en form a de em ulsin W /O, capacidad q u e les confiere la
presencia de un em ulgente de bajo HLB en su composicin. L a capacidad de incor
p o racin de agua que p o se en las bases de absorcin se establece, p o r regla g en e
ral, m ediante el llam ado ndice de agua , que equivale a la cantidad de este lqui
d o que p u ed e se r r e te n id a de m a n e ra e stab le p o r 1 0 0 g ram o s de b ase a la
te m p eratu ra am biente.
P ara su elab o rac i n se em p lean sustancias hidrfobas com o las vaselinas, la
parafinas y otras a las q u e se adicionan, com o em ulgentes, lan o lin a o sus d eriv a
dos; tam bin se utilizan, con frecuencia, em ulgentes sintticos.

Lanolina y derivados
La lanolina constituye, p o r s mism a, u n a base de absorcin. E s u n p ro d u cto
parecido, p o r su constitucin, a las ceras, aunque ms hidrfilo y se o b tien e p o r
purificacin de la secrecin que im pregna la lana de oveja, en la cual, adem s de
los triglicridos del sebo, se encu en tra la cera procedente de las clulas ep idrm i
cas queratinizadas.
E n la lanolina se p u ed e n encontrar los siguientes com ponentes:
steres de cidos y alcoholes de elevado peso m olecular (90-95%). L os ci
dos grasos que co n m ayor frecuencia form an p arte de estos steres son los
de cadena lineal de nm ero de tom os de carbono entre
y C 25 y tam bin
los hidroxicidos en tre
y Cjq.
Por su p a rte , los alcoholes que principalm ente fo rm an los steres p re
sentes en la lan o lin a son alcoholes alifticos, esterles y alcoholes triterpnicos.
cidos y alcoholes libres (-4 % ).
H idrocarburos ( -4 % ).

' C a p t u l o 6 : Fo r m a s

de a d m i n i s t r a c i n

s o b r e l a piel y l a s m u c o s a s

313

C o ntiene, norm alm ente, un 25-35% de agua, que puede separarse p o r fusin
o rig in ando la lanolina anhidra. Sin em bargo, p u ed e incorporar m ayores can tid a
des de agua debido a la presencia de alcoholes grasos, que actan com o em uigentes W /O , en tre ellos el colesterol libre, cuya capacidad de incorporacin de agua
es m uy elevada.
Es altam ente compatible con la pie! por a similitud de su composicin con a de os
lpidos cutneos, pero posee inconvenientes; su inestabilidad, su tacto desagradable y
su elevado punto de fusin. Por ello, raramente se usa aislada, sino en combinacin con
otras sustancias o en forma de sus derivados. D e estos ltimos, merecen citarse los que
proceden del aislamiento de sus materiales y la purificacin de los mismos; estos pro
ductos son ms verstiles que la lanolina y el ms im portante es ffBque se conoce con
la denom inacin de alcoholes de lanolina o alcoholes de lana )'^nstituido por una
mezcla cruda de esterles y alcoholes triterpnicos con gran proporcin de colesterol.
Se prefieren actualmente a la lanolina por su pureza, su mayor capacidad de incorpo
racin de agua y de medicamentos y su mejor textura y finura para la piel. A continua
cin se citan algunos ejemplos de bases de absorcin que se encuentran incluidos en
farmacopeas y formularios. Una frmula muy acreditada es el Ungentum alcoholicum
lanae, oficinal en la Farmacopea Britnica, que se prep ara p o r mezcla y fusin de sus
com ponentes, agitando hasta el enfriam iento, y cuya composicin es la siguiente:

Alcoholes de lana
Vaselina blanca
Parafina slida
Parana lquida

6%
10%

24%
60%

C o n frecuencia se acude a la utilizacin de m ezclas vaselina-lanolina con el fin


de co m binar la capacidad absorbente de la lanolina con la oclusividad d e la vase
lina. E sta s bases de absorcin, por s mismas, previenen la evaporacin y m an tie
nen la h idratacin del estrato crneo, favoreciendo, en general, la p en etraci n de
los frm acos. A continuacin se cita un ejem plo incluido com o U ngentum sim plex en la BP:

Alcohol cetoestearlico
Lanolina
Parafina slida
Vaselina filante

5%
5%
5%
85%

T am bin son muy frecuentes otras m ezclas en las que a la vaselina se le ad i


cionan alcoholes grasos alifticos (cetlico, estearlico) o triterpnicos (colesterol

314

Pa r t e l: Fo r m a s

f a r m a c u t ic a s

fundam entalm ente) con pequeas proporciones de ceras. E stas bases de absorcin
tienen com posicin m s fija y son m s m anejables y con m ejores caracteres orga
nolpticos. Estas m ezclas poseen una notable capacidad de incorporacin de agua,
d eb id o al ca r c te r e m u lg en te W /O de los alcoholes. C om o ejem p lo de b ase de
absorcin p erte n ec ien te a este grupo se incluye el llam ado P etrolatum hidrofillicum de la USP, cuya com posicin es la siguiente:

C olesterol
A lcohol estearlico
C era blanca
V aselina blanca

Todas ellas se p re p a ra n p o r fusin de la mezcla, agitando hasta enfriam iento.


E xisten tam bin m uchas bases de absorcin elaboradas con excipientes grasos
(vaselina o aceites vegetales principalm ente) adicionados d e un em ulgente W /O
sinttico, p o r ejem plo de la serie Span (steres grasos de sorbitn) o m onosteres
de glicerina (m o n o estearato de glicerilo).
E st n m uy difundidas en C osm tica y, generalm en te, n o se u san com o tales,
sino p ara la u lterior p rep araci n de las em ulsiones W /O.

3. E m ulsiones W /O
Todas las bases d e absorcin citadas, por incorporacin de agua, producen exci
pientes em ulsin W /O aptos p ara la adm inistracin de frm acos y tam b in para
otros usos. L a adicin de agua pu ed e hacerse en fro en algunos casos, pero , en
general, se realiza calen tan d o a tem peratura relativam ente baja (60-70 grados) la
base y el agua (provista o no del m edicam ento) p o r separado; el agua se aade a
la base fundida y se agita continuam ente hasta el enfriam iento.
L a utilizacin de las em ulsiones W /O tiene dos vertientes:
L a prep araci n de crem as refrescantes, o cold-creams.
C om o vehculos de m edicam entos tpicos o p enetrantes.
Las cremas refrescantes son em ulsiones lbiles, que ceden el agua con facilidad
cuando se aplican sobre a la superficie de la piel; al elevarse la tem peratura, la emul
sin se rom pe. La ev ap o raci n del agua produce u n a sensacin refrescan te. Las
cold-crearns m s clsicas no son o tra cosa que ceratos con agua, qu e estn inclui
dos en m uchas farm acopeas; en casi todas ellas, la consistencia se reb aja p o r adi
cin de aceites vegetales o parafinas lquidas y al agua se le a ad en esencias p ara
m ejorar los caracteres organolpticos. U na frm ula rep resen tativ a del grupo es e

C a p t u l o 6 : F o r m a s

de a d m i n i s t r a c i n s o b r e l a piel y l a s m u c o s a s

315

cerato de galeno, incluido en el Form ulario N acional francs con la siguiente com
posicin:

Cera blanca
A ceite de alm endras
A gua destilada de rosas
Brax

13,0
53,5
33,0
0,5

g
g
g
g

O tra s cold-cream s se preparan p o r adicin de agua a vehculos ya citados, es


decir, b ases de absorcin, oficinales o no. D e stas, ta l vez la m s clsica sea el
U ngentum alcoholicum lanae ci,
(50;50), de la BP.

Alcoholes de lana
Vaselina blanca
Parafina slida
Parafina lquida
A gua destilada

Sin em bargo, estas em ulsiones no son ta n refrescantes com o los cerato s con
agua, debido a que son ms estables y ceden su agua con m ayor dificultad.
P o r o tra parte, las cold-creams, especialm ente los sistem as vaselina/alcoholes
grasos, p ueden em plearse como vehculos de medicam entos tpicos y p en etran tes,
pero, en general, son ms usados los sistem as vaselina/lanolina y, sobre todo, las
m ezclas de vaselina o aceites con em ulgentes sintticos W /O . M uchas p o m ad as
m ed icam entosas com erciales estn elaboradas con estos tipos de excipientes, ya
que p u ed e n favorecer la penetracin debido a su carcter m oderad am en te oclusi
vo y a su buena miscibilidad con el sebo.

4. B ases de em ulsin O/W anhidras


L os excipientes pertenecientes a este grupo se conocen tam bin con el n o m
bre d e excipientes lavables porque su carcter organolptico ms relevante es el
ser fcilm ente elim inables por lavado o aclarado con agua corriente. E stos veh
culos g en eran con facilidad, por adicin de agua, em ulsiones O /W gen eralm en te
muy estables.
E st n constituidos por mezclas de vehculos grasos o lipfilos y em ulgentes
OAV, con o sin com ponentes hidrfilos. El em ulgente que contienen puede ser aninico, cannico, anfoltico o no inico; por razones de innocuidad se prefieren los
ltim os, siem pre que sea posible. A dem s de estos em ulgentes, se adicionan, m uy

316

PARTE I: Fo r m a s

f a r m a c u t ic a s

frecuentem ente, alcoholes grasos (cetlico, estearlico) que, aunque son em ulgentes de signo contrario, tienen la prop ied ad de reforzar considerablem ente la capa
cidad em ulgente de los an terio res y, adem s, p o se en otras v en tajas, co m o la de
m ejorar la consistencia y estabilidad de las em ulsiones resultantes de la adicin de
agua y la propia capacidad de in corporacin de esta ltima. Sin em bargo, aunque
estos excipientes pueden incluir cantidades elevadas de agua, en general n o debe
adicionarse agua a una base de este tipo en proporcin superior al 50% de su peso,
ya que la superacin de este lmite produce una disminucin de su consistencia que
les hace p erd er su condicin de pom adas.
Contrariam ente a lo que ocurra con las bases de absorcin, no se em p lean ais
ladam ente casi nunca y se utilizan ta n slo para p rep arar los excipientes tipo em ul
sin. E n el cuadro 6.2 se renen diversas frm ulas de bases de em ulsin O/W, algu
nas de las cuales se incluyen en la BP.

CUADRO .2
Composicin de algunas bases de emulsin de uso muy extendido en la preparacin
de medicamentos de aplicacin sobre la piel
AN I N IC AS
COMPONENTES

Alcohol ceoestearlco (Lanefte 0)

Cero

Pomada

Cera

Pomada

Base de

emulsiva

Lanelte

de Cetrimida

emulsin

(BP)

BP)

(Lanette N)

IBP)

no inica

90

27

90

27

30

10

Cetrimida
Parafinc lquida

10

20

20

10
10

50

50

50

Polisorbato 8 0 (Tween 80j


Vaselina blanca

N O I N IC A

emulsiva

Cetoesteariisufato sdico Lanete E]


Lauri! sulfato sdico (Texapn Zj

CATINICA

Las bases de emusion se han casificac/o, de acuerdo con el fpo de emulgenfe que confienen, en aninicas, cafncas y no ini
cas, con ei fin de facilitar su eleccin a a hora de preparar medicamentos que puedan presentar incompatibilidad anin-catin.

5. Em ulsiones O /W
P u ed en obtenerse p o r adicin de agua a cualquiera de las bases de em ulsin
q ue acabam os de citar, aunque la m ayora de estos excipientes se p re p a ra n d irec
tam ente del siguiente modo:
Fusin de los com ponentes grasos a tem peratu ra m oderada (60-70 grados).
Calefaccin, a esta m isma tem peratura, de los com ponentes de la fase acuosa.
A dicin de esta ltim a, a porciones, a la fase grasa fundida, y con agitacin
suave, hasta el enfriam iento.

C a p t u l o 6 : Fo r m a s de

a d m in is t r a c i n s o b r e

la

piel y l a s m u c o s a s

317

E stos vehculos son lavables, como las bases de las que derivan, con todas las
v entajas que ello com porta. No son tan oclusivas com o las bases de absorcin y
m ucho m enos que los excipientes grasos, p ero resultan m ucho ms agradables en
todos los aspectos y gozan de m ayor aceptacin p o r p arte de los consum idores,
especialm ente en el campo cosmtico.
Cuando se aplican sobre la piel, pierden agua por evaporacin con relativa rapi
dez, lo que desvirta en parte sus propiedades com o vehculos. P o r esta razn, se
suelen aadir a las fases acuosas com puestos hidrotrpicos de punto de fusin ms
alto que el agua, que retardan la evaporacin; el m s utilizado es la glicerina, pero
tam bin lo son el propilengiicol, el sorbitol y varios polioles.
Si la proporcin de fase acuosa es elevada (>80%) su evaporacin, una vez apli
cada sobre la piel, hace que no dejen residuo apreciabie y la piel queda con su aspec
to norm al (crem as evanescentes).
C onviene indicar, adems, que las em ulsiones O /W son sensibles a la contam i
nacin m icrobiana po r lo que casi todas co ntienen conservantes autorizados que
se incorporan en la fase acuosa.
A sim ism o pueden contener antioxidantes, ya que algunos com ponentes de la
fase oleosa p u eden enranciarse con facilidad.
C o nstituyen buenos vehculos para la aplicacin de m edicam entos, son muy
utilizados y existe una gran variedad de form ulaciones d entro del grupo.
E n el cuadro 6.3 se esquem atiza la com posicin de frm ulas representativas de
emulsiones OAV que se encuentran incluidas en farmacopeas. Estas frm ulas deben
tom arse como referencia y pueden modificarse por sustitucin de parte de los com
ponentes de la fase oleosa para adecuar sus propiedades Teolgicas o sus caracte
res organolpticos a un planteam iento especfico.

C U A D R O 6 .3

Composicin de frmulas tipo emulsin O / W


N O I N IC A ,

a n i n ic a s
componentes

Ungento hidrfilo Base de Beeler Ungijento hidrfilo


(USP)

Fose grasa

Alcohol esteorlico

(Helv.)

25
15

Alcohol cetlico

20

Aceite de cocahuete hidrogenado


Vaselina blanco

Emulgente

25

Propilengiicol

12

10

10

Agua purificada

37

72

55

laurii sulfato sdico


Polisorboto 60 (Tween 60|

Fase acuosa

10

Cero blanco

Se incluyen ios conservantes (antimicrobianos, antioxidantes) que es recomendable adicionar para garantizar su estabilidad.

318

Pa r t e I: Fo r m a s

f a r m a c u t ic a s

. Excipientes hidrfilos

Son velifculos sin grasas, constituidos por m ateriales que, p o r s m ism os o en


p resencia de agua, adquieren consistencia sem islida y son tiles com o ex cip ien
tes p a ra la aplicacin de frm acos sobre la piel.
N o poseen capacidad oclusiva y no favorecen, por s mismos, la p en etraci n de
los frm acos, A pesar de ello, se co n sid eran m uy ad ecu ad o s com o vehculos de
diversos frmacos. Las ventajas de estas bases residen en su accin favorable sobre
los tejidos y su fcil eliminacin p o r lavado. Sin em bargo, presentan algunos incon
venientes, com o son, por una p arte, su tendencia a d esh id ratarse con p rd id a de
su tex tu ra original y, por otra, la necesidad, casi siem pre, de adicionar co n serv an
tes que garanticen el grado de pu reza m icrobiana adecuado.
Se explicarn, en prim er lugar, las bases hidrfilas susceptibles de ser u tiliza
das com o excipientes anhidros y, p o ste rio rm en te , los excipientes que, en p re s e n
cia de agua, dan origen a la form acin de geles con consistencia ad e cu a d a p a ra
constituir una pom ada.

Excipientes anhidros
T ienen m ayor margen de com patibilidad con los m edicam entos y se utilizan en
m uchos casos como vehculos de stos. Los ms im portantes d entro del grupo son
los polietilenglicoles (m acrogoles). Son polm eros de frm ula general:
HO-CH^-CH^-O-CH^)^ -CH^OH
L os elem entos de peso m olecular 200-700 son lquidos de viscosidad crecien
te; los de peso m olecular 800-1500 tie n en consistencia semislida, y los superiores,
3.000-6.000 son creos o slidos (C arbow ax). M ediante com binaciones en p ro p o r
cin conveniente de polietilenglicoles de bajo y elevado peso m olecular se o b tie
nen productos que poseen consistencia de pom adas.
Su ventaja principal es la de ser solubles en agua. A m edida que el peso m o le
cular aum enta, se van haciendo ms y ms com patibles con las grasas, hasta el p u n
to de que los ltimos form an p arte de algunos excipientes grasos.
U n excipiente hidrfilo, de consistencia sim ilar a la de la vaselina filante, es la
d en om inada pom ada de polietilenglicol, oficinal en la F arm acopea de los E stad o s
U nidos, que se prepara m ezclando a 65 grados los siguientes com ponentes:

Polietilenglicol 400
Polietilenglicol 3000
L
................... .... - _ ....

60%
40%
i

' C a p t u l o 6 ; Fo r m a s

de a d m in is t r a c i n

s o b r e l a piel y la s m u c o s a s

319

E s Util com o excipiente de m edicam entos, que se le aaden, generalm ente, en


suspensin y, m s raram ente, disueltos en agua. Es fcil de ex ten d er y posee una
bu en a adherencia a la piel.
P erm ite la adicin de hasta un 5% de agua, pero cantidades m ayores alteran
su consistencia, que se hace dem asiado fluida p ara su aplicacin com o pom ada. E n
estos casos, se recu rre a una modificacin de su com posicin adicionando un 1 0 %
de alcohol cetlico (45:45:10), frmula tambin oficinal en la USP, que adm ite cmo
dam ente proporciones de agua superiores, hasta el 2 0 % .
Los polietilenglicoles son tiles como vehculos de frm acos, pero poseen algu
nas incom patibilidades (compuestos fenlicos, cido benzoico y algunos frm acos
especficos). N o obstante, por sus propiedades derm atolgicas, las bases de pohetilenglicol han alcanzado gran difusin. Su utilizacin es especialm ente adecuada
p ara pieles seborreicas. No son irritantes, p oseen una b u en a capacidad de ad h e
rencia y extensibiU dad sobre la piel y no im piden la tra n sp ira c i n gaseosa ni la
sudoracin. Su elevada higroscopicidad hace que se co n sid eren excelentes exci
p ien tes p ara el secado de heridas; sin em bargo, esta p ro p ie d a d es desfav o rab le
cuando se pretende la penetracin del m edicam ento, ya que slo al cabo de un cier
to tiem po se equilibran las presiones osmticas entre la p o m ad a y la piel, m om en
to a p artir del cual p odr producirse la penetracin.

H idrogeles
Los hidrogeles constituyen geles en el sentido clsico. E n general, se o b tie
nen por esponjam iento limitado de sustancias orgnicas m acrom oleculares o com
binaciones inorgnicas, m ediante procedim ientos especiales de ac u erd o con los
requisitos especficos de los diferentes agentes form adores de geles. Su contenido
en agua es elevado: 80-90%. El esponjam iento en presencia d e agua de estas sus
tancias cursa con un increm ento de volum en. E n el caso de las m acrom olculas
lineales, com o, p o r ejemplo, los derivados de la celulosa, la cantidad de agua incor
porada d eterm in a las propiedades reolgicas de la p rep araci n q u e se obtiene, de
tal m odo que, si sta es pequea, resultan cuerpos de consistencia elstica, m ien
tras que con una cantidad de agua conveniente se obtienen sistem as con deform abilidad plstica titiles, po r su extensibilidad, com o bases de pom adas.
E n el cuadro 6.4 se incluyen las principales sustancias utilizadas en la e lab o
racin de geles de uso tpico, as como la concentracin n ecesaria p ara su p rep a
racin.
E n el grupo de los hidrogelificantes inorgnicos se incluye el dixico silcico de
alta dispersin y la bentonita.
D ixido silcico de alta dispersin. Es m s conocido p o r su denom inacin
com ercial, Aerosil, y est constituido p o r partculas coloidales esfricas de
SiO j prcticam ente puro. Se obtiene p o r pirohidrlisis del SiCl^.

320

Pa r t e

I:

Fo r m a s

f a r m a c u t ic a s

CUADRO

6.4

Concentracin necesaria de diferentes sustancias gelifcantes para obtener,


por dispersin en agua, preparados adecuados para su aplicacin sobre la piel
GELIFICANTE

CONCENTRACIN !%)

Sustancias inorgnicas

Benlonila |Veegum)

15-20

Dixido silcico {Aerosil

15-20

Susfar)cias orgnicas
Eteres de celulosa
Metilcelulosa

3-10

Etilcelulosa

3-10

Hidroxietilcelulosa

10-15

Efilhidroxieticelosa

10-15

Carboximeticelulosa sdica

-1 2

Acido poliacrlico (Carbopol)

1-5

Alcohol polivinlico Polyviol)

12-15

Polivinilpirrolidona |Koilidon)

10-15

E l dim etro medio de las partculas prim arias es ap ro xim adam ente de
15 nm . L a sustancia es muy poco densa: un volum en d e un litro slo p esa
alre d e d o r de 40 gramos. Com o consecuencia de su elevada en erg a su p e r
ficial, el Aerosil perm ite la form acin de geles tan to con agua com o con
lquidos apelares. P ara la p rep a ra ci n de geles acuosos se n ecesitan co n
centraciones del 15-20%, aunque la presen cia de electrlitos y en p a rtic u
la r de tensioactivos catinicos, al dism inuir la repulsin electrosttica in ter
p articu la r (poseen carga negativa), p erm ite la o btencin de geles co n u n a
concentracin inferior.
P uesto que el ndice de refracci n del A erosil* es ap ro x im ad am en te
igual al de otros lquidos de utilizacin farm acu tica (com o la g licerina),
p u ed e n obtenerse preparados de gran transparencia.
B en to n ita . E s un silicato alu m n ico h id ra ta d o (m o n tm o rillo n ita ) e s tr e
ch am en te relacionado con el caoln. C onsiste en un polvo m uy fino cuyas
partculas poseen la form a de finas lam inillas (espesor, 0,002-0,004 m ieras,
y longitud, 0,05-1 m ieras). E s in so lu b le en agua p e ro la a b so rb e r p id a
m e n te con esponjam iento que v ara seg n el o rigen de la b e n to n ita y la
tcnica de elaboracin del p re p a ra d o . P a ra acelerar el tiem p o d e esp o n
ja m ie n to se p u ed e e m p le a r ag u a m uy c a lie n te (80-90 g rad o s). P a ra la
o b te n ci n de geles extensibles se re q u ie re n con cen tracio n es de 15-20% .
L a p resen cia de electrlitos, al igual qu e o cu rre con el Aerosil, facilita
la gelificacin.

C a p t u l o

: Fo r m a s

d e a d m i n i s t r a c i n s o b r e l a piel y la s m u c o s a s

321

P or lo que se refiere a ios hidrogelificantes orgnicos, hasta hace poco tiem po


se utilizaban casi exclusivam ente carbohidratos de elevado peso m olecular o b te
nidos a p a rtir de productos vegetales, como la acacia, el tragacanto y el alginato
sdico. Sin em bargo, los m uclagos y geles obtenidos a p artir de estos pro d u cto s
constituyen excelentes m edios para el desarrollo m icrobiano, por lo q u e n ecesa
riam ente requieren la adicin de conservantes, com o los p-hidroxibenzoatos. A d e
ms, estos productos suelen contener enzimas que p u ed en afectar negativam ente
a la estabilidad de las sustancias m edicinales que se les adicionan. E sto s y otros
inconvenientes relacionados con diversos tipos de incom patibilidad han hecho que,
progresivam ente, estn siendo sustituidos p o r productos sem isintticos o sin tti
cos de com posicin ms definida. Los ms im portantes son los de la celulosa y los
derivados del cido poliacrlico.
Celulosa jy derivados. La celulosa es insoluble en agua a p e sa r de que las
cadenas moleculares filiformes estn constituidas por unidades bsicas, glucopiranosas, que contienen tres grupos -O H p o r unidad. Ello se atribuye a
la formacin de enlaces hidrgeno entre las cadenas de molculas. Sin em bar
go, estos enlaces p ueden rom perse introduciendo sustituyentes (m etilo, eti
lo, etc.) que conducen a la formacin de teres, y los productos as o b ten i
dos son solubles en agua. E l grado de sustitucin (nm ero de grupos -O H
sustituidos por cada unidad de glucosa) es una caracterstica crtica que, ju n
to con el grado de polim erizacin (longitud o unidades de glucosa que con
tiene la m olcula), determ ina las propiedades del producto obtenido.
La metilcelulosa corresponde al te r m etlico que contiene en tre 1,3 y 2
grupos m etoxilo por unidad de glucosa.
L a etilhidroxietilcelulosa contiene teres con am bos grupos, etilo e hidroxietilo.
La carboximetilceuosa sdica es u n a m etilcelulosa con un sustituyente carboxilo (-O C H 2 C O O H ). El grado de sustitucin oscila e n tre 0,5-0,9.
C ada uno de los productos, as como o tros sim ilares que no se citan aq u
por no extender en exceso este apartado, se sum inistran en diferentes tipos
o variedades que corresponden a viscosidades diferentes.
E n resum en, si bien la celulosa (celulosa m icrocristalina, Avicel) es
esponjable en agua hasta cierto lmite, los productos eterificados m uestran
esponjabilidad ilimitada, o en otras p alabras, en presencia de cantidades ili
mitadas de agua se puede llegar al estado de pseudosolucin . P ara la fabri
cacin de pom adas hidrogel, se requiere concentraciones del p ro d u cto que
dependen de las caractersticas anteriorm ente citadas (grado d e sustitucin,
grado de polim erizacin).
E xceptuando la carboxim etilceuosa sdica, todos los teres de celulo
sa son de carcter no iongeno, lo que re p re se n ta un a ventaja p o r cuanto
no dan origen a incom patibilidades con sustancias de c a rcter inico. D e
hecho, el com portam iento tixotrpico de los geles de celulosa m icrocrista-

322

Pa r t e

I:

Fo r m a s

f a r m a c u t ic a s

lina-carboxim etilcelulosa sdica sufre m odificaciones im portantes en p re


sencia de electrlitos.
La preparacin de los geles se realiza, en general, agitando e! polvo en
agua fra o tem plada y dejndolo rep o sa r a continuacin.
cid o poliacrlico. A p artir del cido acrlico se obtienen, p o r p o lim eriza
cin, pro d u cto s de peso m olecular variable. Las dispersiones acuosas d e
estos polm eros presentan un pH igual a 3 y una viscosidad p rcticam ente
sim ilar a la del agua. La neuti'alizacin de estas dispersiones con bases inor
gnicas u orgnicas conduce a la obtencin de geles que oscilan de 1 a 5% ,
la concentracin necesaria para la obtencin de la consistencia de pom ada.
E l prod u cto com ercial de uso ms ex ten d id o en nuestro pas es el C arbopol. P ara valores de pH de 6 a 10, la viscosidad de los geles se m a n tien e
p rcticam ente constante; valores su p eriores de p H (10-11) conducen a u n a
rpida cada de la viscosidad.
:
Su c a rcter aninico hace que se an m uy sensibles a las sales, p r o d u
cindose, en presencia de cationes m etlicos, una dism inucin de la consis
tencia. D esde un punto de vista fisiolgico, estas bases son atxicas y bien
toleradas po r la piel.
A lcohol polivinlico. Tam bin conocido como Poliviol, se presenta en diver
sos grados d e polimerizacin. P ara la form acin de geles slo son adecuados
los productos de peso m olecular elevado (40.000), y son necesarias concen
traciones del 12-15% p ara o b ten er geles extensibles. Fisiolgicam ente son
b ien tolerados, y son muy utilizados en preparados cosm etofarm acuticos.
P resentan incom patibilidades con cidos, sales, taninos y cido poliacrlico.

- C H j-C H -

I
OH

Polivinilpirrolidona. P or polim erizacin de la N -vinilpirrolidona se o b tie


n en p ro d u cto s cuyo peso m o lecu lar m edio vara de 20.000 a 700.000. E n
g en e ral, y d ep en d ien d o del grado d e polim erizacin, p ara o b te n e r geles
extensibles, se requieren concentraciones del 10 al 15%. Bsicam ente se uti
lizan como pom adas protectoras. H ay que ten er presente que con algunos
m edicam entos (clorarrfenicol, sulfatiazol, anestsicos locales tipo procana)
se producen com plejos que p u ed en ser causa de la inactivacin del p re p a
rado.

-C H CH>-

C a p t u l o 6 : F o r m a s

de a d m i n i s t r a c i n s o b r e l a piel y la s m u c o s a s

323

6.1.2. Mtodos generales de preparacin de pomadas


L a interposicin de la sustancia medicinal en el excipiente seleccionado es uno
de los aspectos que determ in an el procedim iento utilizado en la p rep a ra ci n de
una pom ada. D e acuerdo con las caractersticas de solubilidad de los m edicam en
tos, stos p u ed en disolverse o bien q uedar incorporados en form a de suspensin
en el excipiente; se pued e hablar por tanto de pom adas solucin y p o m a d a s sus
pensin. Sin em bargo, en la prctica no existe una divisin tan clara; p o r u n a p a r
te, los m edicam entos incorporados en form a de suspensin en un excipiente p re
se n tan u n a c ie rta so lubilidad, aunque escasa, en el m ism o, y, p o r o tra p a rte ,
m edicam entos dotados de buena solubilidad en un excipiente, cuando se p reparan
a concentraciones elevadas, pueden llegar a sobrepasar la concentracin de satu
racin, por lo que una fraccin del mismo q u ed ar en form a de suspensin.
P or ltim o, las p om adas elaboradas con bases grasas que co n tien e n adem s
agua y em ulgentas se denom inan pom adas em ulsin y tam bin cremas', en ellas el
m edicam ento se incorporar disuelto en una de sus fases (acuosa o grasa) o en fo r
ma de suspensin.

A ) Pom adas solucin


A lgunos principios activos (alcanfor, m entol, tim ol) son suficientem ente solu
bles en vaselina y algunas grasas, de modo que pueden p rep ararse pom adas solu
cin. E n estos casos, es frecuente practicar la operacin en caliente, en cpsula u
otro recipiente adecuado. Ello puede conducir a la obtencin de una solucin sobresaturada. D urante el alm acenam iento, la sustancia puede cristalizar, de m odo que,
con frecuencia, estos cristales pueden alcanzar un tam ao excesivo.
O tro procedimiento consiste en facilitar la incorporacin de la sustancia m edian
te un disolvente apropiado (ter o alcohol) que se elim ina p o r evaporacin d u ran
te la agitacin de la mezcla. Tam bin en este caso pueden form arse gruesos crista
les si se supera el valor de solubilidad a la te m p e ra tu ra de alm acen am ien to . E n
conclusin, las pom adas solucin debern prepararse, en la m edida d e lo posible,
a la tem p eratu ra que prevalecer durante su conservacin y alm acenaje.

B) Pom adas suspensin


C onstituyen un grupo muy extenso en tre las pom adas. Es necesario esforzar
se p ara conseguir que la sustancia m edicinal quede incorporada en form a de p a r
tculas muy finas, como mximo alrededor de 50 mieras. M uchas de las sustancias
faabitualmente utilizadas se adquieren ya en forma de polvos muy finos ( 1 - 1 0 mieras)
pero con gran frecuencia y debido a fenm enos elctricos de superficie, presen tan

324

Pa r t e I: Fo r m a s

f a r m a c u t ic a s

tendencia a form ar aglom erados grandes que d ebern disgregarse d u ran te la p re


p aracin de la pom ada.
O tras sustancias, p o r su naturaleza, debern tritu rarse previam ente y despus
ser som etidas a un proceso de tam izacin p ara seleccionar el tam ao deseado.
P ara la p rep a ra ci n de estas pom adas el dispositivo m s com nm ente utiliza
do, al m enos a p eq u e a escala, es el m ortero. La sustancia m edicinal se interpone,
m uy finam ente pulverizada, con una pequea porcin del excipiente (en fro o en
caliente) h asta o b te n e r una m asa hom ognea. D esp u s se a ad e una nu ev a p o r
cin del excipiente, aproxim adam ente igual en m asa a la p asta inicial y se mezcla
h om ogneam ente. E ste procedim iento se repite varias veces (dilucin g eo m tri
ca) hasta que la sustancia m edicinal se encuentre u n ifo rm em en te dispersada en la
totalidad del vehculo. A gran escala, se recurre a la utilizacin de dispositivos agi
tadores m alaxadores de distinto tipo y adem s se realiza p o sterio rm en te un a o p e
racin de hom ogeneizacin en los llam ados refinadores de pom adas, de los q u el
tipo m s extendido consta de tres cilindros que giran m uy prxim os en tre s (figu
ra 6.1). L a p o m ad a se introduce entre el cilindro I y el II, que gira a m ayor veloci
dad; a p artir de ste la fina pelcula de pom ada que se form a es transferida al cilin-.
d ro III, cuya v elocidad de giro es todava m s rp id a. L a p o m a d a se recoge, ya
refinda, m ediante un raspador adecuado. Existen, con este mismo principio, m ode
los de p eq u e o ta m a o aplicables a pequeas producciones e incluso a la form u
lacin m agistral.

F ig u ra

.1 .

R efinadora d e cilin d ro s .

Cuando ios slidos en suspensin constituyen un a fraccin im portante las pom a


das reciben el no m b re particular de pastas. Los excipientes p ara la prep araci n de
las pastas drm icas p u ed en ser de carcter hidrfobo o hidrfilo.

C a p t u l o

; Fo r m a s

d e a d m i n i s t r a c i n s o b r e l a piel y l a s m u c o s a s

325

C) Pom adas emulsin


L a preparacin de las pom adas em ulsin se realiza generalm ente a te m p era
tura su perior a ia am biente. La fase grasa se calienta a la tem peratura de fusin de
sus com ponentes, generalm ente alrededor de 70-72 C. La fase acuosa se calienta
a la m ism a tem peratura. D e este m odo, la operacin de mezcla ntim a de las fases
se consigue con ms facilidad.
E n el cuadro 6.5 se esquem atizan los procedim ientos p ara el m ezclado de las
fases en la elaboracin de pom adas em ulsin:
Incorporacin sim ultnea de las fases en el mezclador.
A dicin de la fase interna sobre la extem a.
A dicin de la fase externa sobre la interna.
E l m todo de adicin sim ultnea de las fases en el mezclador es adecuado p ara
la elaboracin de grandes lotes. El segundo m todo puede utilizarse p ara la o b te n
cin d e sistemas em ulsin en los que el volum en de la fase dispersa es bajo. G en e
ralm en te se trata de em ulsiones W /O. E l tercer procedim iento se considera el de
eleccin para una gran mayora de sistemas em ulsin, ya que durante la adicin de
la fase externa el sistema sufre una inversin del signo de la emulsin que conduce
a un tam ao de gotcula de la fase dispersa ms pequeo. E n una em ulsin OAV, la
fase acuosa se aade lentam ente sobre la fase oleosa bajo agitacin. L a baja con
centracin inicial de agua en relacin con la concentracin de aceite conduce a la
form acin de una emulsin W/O. A m edida que aum enta la cantidad de agua aa
dida, ia viscosidad de la emulsin contina increm entndose y el volumen d e ia fase
oleosa tam bin aum enta hasta que alcanza su m xima expansin. A p artir de este
punto la viscosidad decrece y se produce la inversin de fases espontnea, de m odo
que la fase interna se dispersa finamente.

CUADRO 6.5
Procedimientos para el mezclado de las fases en la elaboracin de pomadas emulsin
PROCESO

MTODO
Continuo-simpie

Directo

OBSERVACIONES

Adicin simultnea en ei mezclador de las

Requiere la utilizacin de bombas

dos fases, externa e interna paro dar lugar

dosificadoras paro ia adicin simutnea

y proporcional de ambas fases

la emulsin

Adicin de !a fase interna sobre ia externa

Uti para emulsiones con una proporcin baja


de fase inferna (W /O )

Indirecto

.0

por inversin

de fase

Adicin de lo fase continua o externa sobre

El sistema sufre una inversin del signo de

la fase interna o discontinua

lo emulsin durante la adicin de la fase


continua, lo que conduce a un tamao de
gotcula ms fino

326

Pa r t e I: F o r m a s

f a r m a c u t ic a s

Sea cual fuere el m todo utilizado, la m ezcla em ulsionada debe m antenerse en


agitacin hasta su enfriam iento. E sto es particularm ente im portante cuando la fase
grasa est form ada p o r mezclas de h idrocarburos y cidos o alcoholes grasos, ya
q ue al no ser com pletam ente miscibles los com pon en tes solidificaran p o r separa
do d u ran te el enfriam iento.
Las sustancias m edicinales p u ed en in c o rp o rarse disueltas en la fase acuosa
o en la o le o sa (segn su solubilidad) o b ie n se a a d e n en fo rm a de suspensin
d e p artcu la s m uy finas. Los aspectos fu n d a m e n ta le s que p erm itan d eterm in ar
lo m s co n v e n ie n te en cada caso estn d eterm in a d o s p o r facto res biofarm acuticos.
P ara la elaboracin a escala industrial se em plean cubas de doble pared por las
que se hace circular fluido caliente al principio, p a ra form ar em ulsin; p o sterio r
m ente se hace circular fluido cada vez m enos caliente hasta que se alcanza la tem
p e ra tu ra am biente.
Es bastante frecuente adaptar un equipo de vaco al sistem a de fabricacin con
el n de evitar que se incorpore aire durante la preparacin.
D espus del mezclado puede practicarse, en ocasiones, una operacin de homogeneizacin. P uede llevarse a cabo en refinadores de cilindros, en m olinos coloi
dales, e n hom ogeneizadores tipo vlvula o m edian te ultrasonidos.
H ay q u e te n er en cu en ta que, en general, la hom ogeneizacin increm enta la
consistencia de las em ulsiones debido a un increm ento del nm ero de gotculas de
la em ulsin.

D ) H idrogeles
E n la p re p a ra c i n de pom ad as h idrogel in te rv ie n e n e! agua, el agente gelificante seleccionado, a la concentracin co n v e n ie n te p a ra o b te n e r la consisten
cia adecuada; adem s, se requiere la adicin de un a sustancia higroscpica com o
la glicerina, el propilenglicol o el sorbitol, que im p id a la desecacin rp id a una
v ez que la p re p a ra c i n se aplica sobre la piel. E sta s sustancias act an , asim is
m o, m e jo ran d o la elasticidad y hacen m s fcil la ex tensin del p rep arad o sobre
la superficie cu tn e a. E s conveniente, adem s, la ad ici n de un ag en te an tim i
crobiano.
P ueden p repararse por imbibicin lenta del agen te gelificante en el agua, en la
q u e p re v ia m e n te se h ab r n disuelto la su stan cia m ed icin al y los dem s com po
nentes. Si se desea, se puede acelerar el proceso de preparacin mezclando los com
p o nentes m ediante agitacin fuerte. Este procedim iento favorece la incorporacin
de burb u jas de aire que restan transp aren cia al gel; sin em bargo, si la viscosidad
no es dem asiado elevada, el aire incorporado se p od r elim inar m anteniendo el gel
en reposo d u ran te un tiem po ms o m enos prolongado. E n el cuadro 6 . 6 se indi
can algunas caractersticas de inters para la form acin y estabihdad de los hidro
geles de uso m s extendido.

C a p t u l o

Fo

r m a s d e a d m in is t r a c i n

s o b r e l a p ie l y l a s m u c o s a s

327

CUADRO .6

Aspectos prcticos de inters en la formacin y estabilidad de hidrogeles de uso extendido


MARGEN DE pH

g e l if ic a n t e

Bentonita {Veegum)

in c o m p a t ib il id a d y o t r a s

CARACTERISTICAS

4,5-10,5

Formacin de gel facilitada en presencia de electrlitos

Dixido silcico (Aerosil)

Amplio

Formacin de gel facilitada en presencia de electrlitos

Eteres de celulosa

Amplio

Carcter no iongeno. Geles casi transparentes.

Geles opalescentes.
Geles opalescentes.
Carboximetilceulosa sdica

4-10

Acido poliacrico (Carbopoi)

-IO

Carcter aninico. Geles transparentes.

Alcohol polivinlico (Poiyviol)

4-10

Incompatible con Carbopoi.

Polivinipirroidona (Koilidon)

4-10

Forma complejos con diversos medicamentos:

Carcter aninico. Incompatibilidades propias.

procana y anestsicos locales del grupo, sulfatiazol.

. 1.3. Estabilidad y ensayos de las pomadas


Los ensayos que deben practicarse dependen, en gran m edida, del tipo de pom a
da de que se trate y de! uso a que se destine (cuadro 6.7).

C U A D R O 6.7
Aspectos que deben ser objeto de ensayo en pomadas

Estabilidad de los componentes activos


Estabilidad de los coadyuvantes
Comportamiento Teolgico: consistencia, extensibldad
Prdida de agua y otros componentes voltiles
Homogeneidad: separacin de fases, formacin de exudados
Tamao de partcua de la fase dispersa: distribucin de tamao
pH aparente
Contaminaciones: partculas extraas, microorganismos

L os aspectos generales concernientes a la estab ilid ad fsica y qum ica d e los


p re p a ra d o s de uso tpico son sim ilares a los estudiados en otras form as farm a
cuticas. Sin em bargo, existen caractersticas propias de los sistem as sem islidos
que conviene com entar. A lgunos de los factores que deb en ser m otivo de ensayo
en estos sistemas se indican en el cuadro 6.7. Todos ellos deb en p resen tar valores
aceptables y, adem s, p erm a n ec er invariables (de acuerd o con especificaciones
establecidas, en su caso) du ran te el perodo de validez del preparado.
Los estudios de estabilidad qumica son propios de los laboratorios de la indus
tria y p resentan una p roblem tica particular. La com posicin, generalm ente com

328

Pa r t e I: F o r m

a s f a r m a c u t ic a s

pleja, de las pom adas dificulta la aplicacin de los ensayos descritos en las farm a
copeas como consecuencia de las interferencias que p u ed en p ro d u cirse en tre sus
com ponentes. A dem s, no pueden utilizarse tem p eratu ras elevadas p ara la reali
zacin de estudios cinticos de estabilidad con fines predictivos, com o consecuen
cia de las modificaciones fsicas que tienen lugar en el sistema.
Sin em bargo la observacin visual pu ed e p erm itir d etec tar algunos in d icad o
res cualitativos de inestabilidad qum ica. L a aparicin de color am arillo o p ardo
puede indicar procesos oxidativos en el excipiente que suelen in acom paados de
olor desagradable (enranciam iento de grasas). P u ed en d etec tarse ta m b i n cam
bios de textura en ei producto. Los cam bios en e l p //p u e d e n in d icar m odificacio
nes qumicas (descom posiciones), p robablem ente de n atu raleza hidroltica.
Com portaittiento reolgico: consistencia. Su m odificacin d u ra n te la co n
servacin puede indicar algn cambio fsico o qumico en el p reparado. P ara
m edir la consistencia en pom adas pueden utilizarse penetrmetros, que p e r
miten caracterizar la viscosidad en funcin de la p en etraci n de un cono de
peso conocido en el sem islido. T am bin es posible u tilizar viscosm etros
B rookfield provistos de dispositivos especiales que m iden la fuerza necesa
ria p ara su arrastre en el seno de la pom ada. E l rem etro de extrusin p e r
mite m edir la fuerza necesaria p ara hacer p asar la p o m a d a a travs de un
orificio estrecho.
H om ogeneidad: separacin de fases, form a ci n de exudados. E n sistem as
semislidos como las pom adas puede producirse la separacin de fases (rotu
ra de em ulsin); sin em bargo, la inestabilidad fsica ms frecuente es la apa
ricin de exudados, en forma de gotitas visibles sobre la superficie, que deben
atribuirse a una len ta reorganizacin y contraccin de la estru c tu ra interna
o matriz. E sta causa de inestabilidad pued e ser inducida o acelerad a cuan-do el p rep arad o se conserva a tem peraturas relativam ente elevadas. No es
posible re c u p e ra r la hom ogeneidad de distribucin p o r sim ple-agitacin,
como ocurre en las em ulsiones lquidas.
Tamao de partcula. E n las pom adas suspensin p u ed en producirse modificaciones en ei tam ao de partcula y en la distribucin de tam aos. Son con
secuencia de u n crecim iento de cristales o cam bios hacia form as polimrficas m s estables. P ara el control del tam a o de p artcu la, el m to d o m s
seguro y reco m en d ab le es el m icroscopio. E n general, se suele indicar un
lmite mximo de 50 pm para el tam ao de partculas slidas en las pomadas.
Prdidas p o r evaporacin. E n las crem as y en los geles qu e contienen p ro
porciones im portantes de agua y.com ponentes voltiles p u ed e n producirse
prdidas por evaporacin com o consecuencia de la utilizacin de envases
inadecuados. E l proceso se favorece a tem peraturas altas. P u ed en d eterm i
narse a partir de las m edidas de peso (prd id a de peso).
Esterilidad. C uando las pom adas deben aplicarse sobre heridas abiertas de
gran extensin o bien sobre piel seriam ente d aada, d e b e r n cum plir con

C a p t u l o 6 : Fo r m a s

de a d m i n i s t r a c i n s o b r e l a piel y las m u c o s a s

329

el ensayo de esterilidad prescrito en la farm acopea (F. Eur.), del mismo modo
que las pom adas oftlmicas, que deb en ser estriles.
Cesin. La cesin del frmaco po r p a rte del excipiente deb er ser com pro
bada, m ediante tcnicas especficas, p a ra cada pom ad a en particular. E xis
te n diferentes mtodos in vitro para la realizacin de este ensayo.
E l m todo de la placa de agar es bastante sencillo. Consiste en p rep a ra r una
placa con agar u otro gel hidrfilo y, con un sacabocados, practicar en la pla
ca orificios de unos 2 cm de dim etro en los que, a continuacin, se deposita
la pom ada, enrasando a nivel de la superficie del gel. L a difusin de la sus
tancia medicinal en el gel es una indicacin de la liberacin de la m ism a por
parte del excipiente. E sta difusin p o d r com probarse por diferentes m to
dos: incorporando en el gel una sustancia capaz de reaccionar con la su stan
cia m edicinal (formacin de un derivado coloreado, precipitado, o un com
puesto fluorescente). Tarhbin es aplicable u n procedim iento microbiolgico
cuando la sustancia medicinal es un antisptico o bactericida.

. 1.4. Acondicionamiento y conservacin


L as pom adas deben conservarse en recipientes cerrados y com pletam ente lle
nos y a ser posible a tem peratura constante. V ariaciones en la tem peratura p ueden
conducir a cristalizaciones de la sustancia m edicinal y a modificaciones im p o rtan
tes en el excipiente. H abitualm ente, las pom adas se envasan en tarro s de cristal o
p lstico o en tubos flexibles. Las que contengan agua (em ulsiones, hidrogeles) u
otros com ponentes voltiles deben envasarse en recipientes herm ticos p ara p re
ven ir la evaporacin. Las estriles tienen q u e dispensarse en tubos, con el fin de
p ro teg e r el producto durante su uso, o en recipientes unidosis.
A dem s, en las pom adas que, por su co n ten id o en agua, puedan co n tam in ar
se fcilm ente po r diversos m icroorganism os, es posible adicionar antim icrobianos
p a ra m e jo ra r su conservacin. L a eleccin del ad e cu a d o debe realizarse indivi
dualm ente para cada tipo de preparacin a la luz de los ensayos realizados con dife
ren te s microorganism os. E n el cuadro 6.8 se m uestran os antim icrobianos de uso
ms frecuente en preparados de aplicacin sobre la piel, las concentraciones usua
les y otros aspectos de inters prctico. Asimismo, las pom adas que contienen exci
pientes grasos son susceptibles de autoxidacin con form acin de perxidos y otros
productos. T am bin algunas sustancias m edicinales son fotosensibles (com puestos
de m ercurio, agua oxigenada, com puestos fenlicos, nitrato de plata, etc.), p o r lo
que el envase deb er garantizar la proteccin de la luz y otros factores am b ien ta
les. E n estos casos, la adicin de antioxidantes a m enudo m ejora sensiblem ente su
estabilidad. Sin em bargo, en las em ulsiones, los antioxidantes p ueden ser secues
trad o s por la fase acuosa en razn de su afinidad p o r la misma; de ah la necesidad
de seleccionar el antioxidante ms conveniente a cada preparacin. E n el cuadro
6.9 se incluyen los antioxidantes de uso ms extendido en la preparacin de pom a-

330

PARTS I; F o r m

oas
Q
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a s f a r m a c u t ic a s

a p t u l o

Fo r m a s

d e a d m in is t r a c i n

s o b r e l a piel y l a s m u c o s a s

331

das y se indica, en cada caso, la concentracin usual, el cam po de aplicacin y la


sustancias que presentan efectos sinrgicos cuando coexisten en la preparacin.
P o r o tra parte, la naturaleza de los m ateriales que constituyen los tubos p u e
de ser la causa de problem as de diferente tipo que el farm acutico debe conocer
con objeto de establecer las m edidas oportunas para soslayarlos; p o r ejem plo los
tubos de estao no son adecuados para pom adas hidrfilas, pues p u ed en conducir
a su corrosin. Los tubos de aluminio suelen estar recubiertos in terio rm en te p o r
una pelcula plstica cuya integridad debe ser convenientem ente contrastada, gene
ralm ente m ediante m todos electrolticos. Los envases y tubos de m ateriales pls
ticos, de uso cada vez ms extendido, pueden ser la causa de algunas incom patibi
lidades, en p articular respecto a la absorcin y la p erm e ab ilid ad de la sustan cia
m edicinal, el agua, esencias y otros com ponentes.

6.2. O tras form as de administracin


6 .2 .1 . Formas dermatolgicas lquidas

U n im portante nm ero de preparados derm atolgicos y cosm ticos p resen tan


consistencia lquida ms o menos viscosa y untuosa. Los vehculos utilizados p ara
su p reparacin son, por lo general, agua, mezclas hidroalcohlicas y aceites.
Las denom inaciones que reciben tratan de diferenciar los distintos p reparados
en raz n de la naturaleza del vehculo (acuoso u oleoso) o el m odo p articu lar de
aplicacin (con o sin ayuda de friccin). A u nque no existe u n a definicin exacta y
concordante en distintos pases, se observa u n a cierta tendencia a utilizar la d en o
m inacin de lociones para los preparados elaborados con un vehculo acuoso o
de bajo contenido en alcohol que contiene las sustancias activas disueltas o en for
m a de suspensin. Su viscosidad puede variar p o r la presencia, en proporcin varia
ble, d e diversos coadyuvantes, sea con el fin de estabilizar el p rep a ra d o , m ejo rar
su adherencia sobre la piel, o incluso prolongar la duracin d e su efecto o facilitar
la p en etracin a travs de la piel de la sustancia activa.
Com o ejemplo representativo, cabe citar la locin de calamina, de la que se han
descrito form ulaciones con diferente com posicin en las distintas farm acopeas (la
que aqu se incluye procede de USP, 23 ed):
Calamina
xido de cinc
G licerina
M agma de bentonita
Solucin de hidrxido clcico

6%
8%

%
25%
59%
2

O tra denom inacin aplicada a las formas lquidas derm atolgicas es la de lini
m e n to s , que generalm ente se aplica a p rep arad o s lquidos cuyo vehculo es un

332

PARTE : F o r m

a s f a r m a c u t ic a s

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C a p t u l o 6 : Fo r m a s

d e a d m i n i s t r a c i n s o b r e la piel y l a s m u c o s a s

333

aceite, de viscosidad variable, en el que se d isuelven o in te rp o n en en fo rm a de


em ulsin (W /O ) las sustancias medicinales. E l linim ento oleocalcreo puede con
siderarse un ejem plo representativo. Se trata de una em ulsin W /O obtenida a par
tir de un aceite vegetal con un contenido adecuado de cidos libres (fase oleosa) y
agua de cal (fase acuosa). E l emulgente (sal clcica de cidos grasos) se form ar in
situ .h z denom inacin de leches drm icas , ms utilizadas en el cam po de la cos
m tica, se utiliza generalm ente para em ulsiones O /W de consistencia fluida.

6 .2 .2 . Formas dermatolgicas slidas

Las m s frecuentes para aplicar sobre la piel estn constituidas p o r polvos, que
se utilizan con diversos fines: puede tratarse de polvos suavizantes o lubricantes
com o el talco, o de polvos secantes o medicinales que contienen generalm ente sus
tancias antispticas o antiprurticos para tratam ien to s superficiales.
Las barritas o lapiceros de sustancias medicinales com o el nitrato de plata, cuya
accin custica se aplica en el tratamiento de las verrugas, es una forma prcticamente
en desuso. N o obstante, podran incluirse en este apartado los p reparados elabora
dos en form a de barras de forma redondeada o cnica que pueden contener antisp
ticos diversos y otros principios activos utilizados en tratam ientos superficiales. P ara
su preparacin se utilizan polmeros diversos, sustancias grasas o mezclas de diferen
tes sustancias. G eneralm ente se preparan en moldes de form a conveniente.

6 .2 .3 . Formas bucales y farmgeas

Con frecuencia se trata de soluciones o suspensiones lquidas m ediante las que


se aplican m edicam entos diversos (antifngicos, antibacterianos, astringentes, cal
m antes). L as diferentes denom inaciones que han recibido estos p re p a ra d o s a lu
den, fundam entalm ente, al m odo de aplicacin y utilizacin. P u ed e ser m ed ian te
toques, pinceladas, pulverizaciones locales (colutorios) o gargarismos y enjuagues.
E l vehculo fundam entalm ente utilizado en la form ulacin de estos p re p a ra
d os es el ag ua o diversos glicoles. C uando el vehculo es acuoso se req u ie re ad i
cionar coadyuvantes que aporten viscosidad y adhesividad convenientes p ara m an
te n e r el contacto, por un tiem po razonable, con la m ucosa que se va a tratar.

6 .3 . P rep arados pa ra uso o ft lm ico


E xisten diferentes tipos de preparados para uso oftlmico;
Los colirios o gotas oftlmicas son disoluciones o suspensiones estriles, de
u n a o varias sustancias m edicam entosas en un vehculo acuoso u oleoso,
destinadas a su instilacin en el saco conjuntival.

334

Pa r t e I: Fo r m a s

f a r m a c u t ic a s

Las pom adas oftlmicas son preparaciones semislidas estriles destinadas


a su aplicacin en el saco conjuntiva! o en el m argen de los p rpados.
Las soluciones p ara baos oftlm icos son soluciones acuosas estriles q u e
se utilizan directam ente, sin diluir.
Las soluciones para lentes de contacto son soluciones acuosas estriles que
se utilizan con objeto de lubricar, limpiar, desinfectar e h id ra ta r las lentes
de contacto.
Los preparados slidos o insertos oculares son sistemas polim ricos que con
tienen m edicam entos.

6 .3 .1 . Gotas oftlmicas o colirios: caractersticas


Se utilizan con fines teraputicos o de diagnstico. E ntre los principios activos
que se aplican en colirios se en cuentran los antiinflam atorios, los antim icrobianos,
los anestsicos locales, los miticos, los midriticos, los ciclopljicos. T am bin deben
incluirse entre los colirios las lgrim as artificiales que no contienen m edicam entos
p ropiam ente dichos.
Los colirios d eb e n ser estriles. L a utilizacin de colirios co n tam in ad o s p o r
m icroorganism os patgenos p u ed e producir serios daos oculares. E n situ aci n
norm al, el ojo se encu en tra p ro teg id o por la crnea y las lgrimas. E stas ltim as
co ntienen una enzim a antib acterian a y adem s elim inan los elem entos que co n ta
m inan la superficie del ojo arrastrn d o lo s por el conducto lacrim al h acia la cavi
dad nasal. Sin em bargo, cuando la crnea est da ad a puede p ro d u cirse la inva
sin del tejido subyacente de m e n o r resistencia al ataq u e m icrobiano. D iversos
m icroorganism os p ueden p roducir infecciones oculares (staphylococcus, bacillus,
aspergillus y ciertos adenovirus) au n q u e el ms peligroso es P seudom onas aeruginosa. P u ed e d esarro llarse en soluciones salinas sim ples y p ro d u ce u lc eracio n es
severas y ceguera. L a esterilidad es, por tanto, el requisito ms im p o rtan te de los
colirios. Tienen que elaborarse con las mismas exigencias que los preparados inyec
tables.
Por o tra parte hay que tener presente que el ojo es un rgano muy sensible con
respecto al cual los colirios se co m p o rtan com o un cuerpo ex tra o . E n m a y o r o
m enor intensidad, la instilacin de un colirio puede provocar dolor, irritacin (enro
jecim iento de la conjuntiva), reflejo palpebral (cierre de prpados) y lagrim eo.
El increm ento de la secrecin lacrim al que se produce como consecuencia de
las m olestias (dolor, picazn, q u em adura) que ocasiona la instilacin de un colirio
p ro d u ce u n a reduccin del tie m p o de contacto del m edicam en to co n el ojo. E l
m edicam ento ser arrastrado hacia las fosas nasales antes de que se desarrolle su
accin.
L a p resen cia de partculas contam inantes en las soluciones o ftlm icas, a d e
ms de causar las m olestias citadas, p u ed en ser abrasivos p ara la c rn e a y facili
ta r la invasin de m icroorganism os patgenos. P o r ello, las soluciones oftlm icas

a p t u l o

Fo r m

a s d e a d m in is t r a c i n

s o b r e l a p ie l y l a s m u c o s a s

335

deb en ser convenientem ente tratadas por filtracin. E n el caso de las suspensio
nes oftlm icas, el tam ao de las partculas h a de situarse en tre lm ites bien defi
nidos.
Sin em bargo, las partculas slidas no son la nica causa de las m olestias que
pueden ocasionar los colirios. La instilacin de soluciones cuyas caractersticas de
p H y de presin osm tica se alejan de las fisiolgicas pu ed e p roducir dolor e irri
tacin. Tam bin hay que ten er en cuenta que algunos m edicam entos u otros com
ponentes habituales en los colirios (conservadores diversos) a veces ocasionan, por
s mismos, dolor e irritacin. La am etocana, un anestsico local produce molestias
en el ojo que se atribuyen a sus propiedades superficiales y a una d esn atu raliza
cin de p ro ten as. L a sensacin de picazn p u ed e d eb erse al clorocresol y otros
conservantes utilizados en colirios.
E n resum en, los colirios deben form ularse con el fin de adaptarlos, en la m edi
da de lo posible, a las condiciones fisiolgicas que prevalecen en el lugar de apli
cacin (presin osmtica, pH ) y cumplir con otros requisitos que se les exigen (este
rilidad, partculas contam inantes, etc.).

A ) F orm ulacin de gotas oftlmicas


E n la form ulacin de los colirios debern intervenir, adem s del vehculo lqui
do y el m edicam ento propiam ente dicho, coadyuvantes diversos que, en conjunto,
p erm itan propo rcio n ar al preparado las caractersticas que se le exigen.

1. Vehculo
L a m ayora de los medicamentos que se utilizan en colirios se form ulan en solu
cin o en suspensin acuosa. El vehculo a utilizar en estos casos ser agua purifi
cada y estril. E n algunas ocasiones, generalm ente tratndose de frm acos in esta
bles en m edio acuoso, se preparan soluciones en vehculos oleosos. Se suelen utilizar
aceites vegetales (de oliva o de cacahuete) puros, neutro s y estriles. Tam bin es
posible em plear vehculos lipfilos semisintticos.

2. C oadyuvantes
Se tra ta de sustancias utilizadas con el objetivo ajustar la tonicidad, corregir o
estabilizar el pH , m an ten er la esterilidad, solubilizantes, viscosizantes y estabili
zadores diversos,
Presin osmtica: correctores. El fluido lacrim al es isoosm tico con el plas
m a sanguneo, es decir, equivalente a una solucin del 0,9 p o r ciento (m/v)

336

Pa r t e I: F o r m a s

f a r m a c u t ic a s

de ClNa. Se h a dem ostrado que el ojo sano pu ed e to le rar soluciones con


u n m argen de presin osm tica eq u iv ale n te a 0,5-2,0 por. ciento de C lN a
sin ap a ren te sensacin de d o lo r ni lagrim eo excesivo. El ojo que p rese n
ta algn tipo de p atologa su ele ser, p o r lo general, m s sensible, p o r lo
que interesa p rep a ra r los colirios a u n a concentracin isoosm tica con las
lgrim as.
E l ajuste de la presin osm tica se realiza frecuentem ente con ClNa. E n
caso de incom patibilidades p u ed e n usarse otras sales. Los m todos p ara el
clculo y ajuste de la presin osm tica en disoluciones acuosas han sido estu
diados con detalle en el captulo co rresp o n d ien te a los p rep arad o s inyec
tables.
C uando la concentracin del principio activo en el colirio es m uy b aja
se pued e utilizar una disolucin de C lN a a! 0,9 p o r ciento (m/v) ya estril,
com o vehculo para disolver el principio activo, ya qu e las soluciones lige
ram e n te hipertnicas son m ejor to lerad as que las hipotnicas.
R eguladores de pH . E l ajuste dei p H en los colirios es una prctica fu n d a
m ental que obedece a diferentes razones.
Tolerancia. El fluido lacrimal presenta un valor de p H com prendido entre
7,4 y 7,7. Las diferentes patologas del ojo pueden modificar el p H de las
lgrim as. C on el fin de ev itar sensacin de dolor, irritacin y lagrim eo,
los colirios deben prepararse, com o n orm a general, al p H fisiolgico.
C onviene saber que si p o r otras razones, que se com entan ms ad e
lante, se utilizan soluciones de p H distinto al fisiolgico, el p o d er tam pn que poseen las lgrimas (debido al cido carbnico, los cidos o rg
nicos dbiles y las protenas) es suficiente p ara neutralizar, con relativa
rapidez, soluciones en un m argen am plio de pH (3,5-10,5) siem pre que
no se encuentren tam ponadas. E llo es debido a qu e el volum en instila
do es siem pre pequeo (0,05-0,1 m L) y la secrecin lacrimal inducida en
las condiciones de pH no fisiolgicas perm ite ajustarlo rp id am en te al
valor de p H de las lgrimas. C uanto m s alejado se encuentre el p H del
colirio del valor fisiolgico ms tiem po ser necesario p ara la n eu tra li
zacin. Frm acos que se adm inistran a p H muy cidos, com o el ta rtra to
cido de adrenalina, provocan dolor inm ediato a su aplicacin y ste p er
siste hasta que el volum en de lgrim as secretado h a sido suficiente p ara
alcanzar la neutralizacin.
L a utilizacin de soluciones ta m p o n a d a s p erm ite co m p etir con el
p o d er tam pn de las lgrimas, pero, en estos casos, si el valor de p H de
eleccin no es muy prxim o al fisiolgico, d eben utilizarse mezclas de
bajo p o d er tam pn.
E stabilidad qumica. La m ayora de los m edicam entos qu e se adm inis
tra n en colirios son sales de cidos fuertes y bases dbiles, de m odo que
son m s estables a valores bajos de p H (3 a 5). L a p rep araci n de sus

C a p t u l o

: Fo r m a s

de a d m i n i s t r a c i n

s o b r e l a piel y la s m u c o s a s

337

soluciones a pH prxim o ai fisiolgico supondr un a dism inucin en el


perodo de validez del preparado. La inestabilidad es m ayor a elevadas
tem peraturas (tratam iento en autoclave), por lo que la esterilizacin de
estos colirios debe conducirse convenientem ente.
Respuesta farm acolgica. La absorcin hacia el in terio r del ojo de f r
m acos ionizables vara en funcin del pH . F recu en tem en te, el que p ro
porciona una buena estabilidad al colirio no coincide con el que favore
ce la biodisponibilidad del m edicam ento.
L a conclusin que se desprende de los hechos ap u n tad o s es la nece
sidad de seleccionar, para la preparacin de un d eterm inado colirio, un
valor de pH que no com prom eta seriam ente la estabilidad de aqul, no
represente u n a prdida de la capacidad p ara atravesar la crnea si ello
es necesario, y al mismo tiempo no genere fenm enos de intoleraiicia no
deseados.
P ara el ajuste del pH en los colirios se seguirn norm as sim ilares a
las estudiadas en inyectables. P uede realizarse con cidos, con lcalis o
ms frecuentem ente, con mezclas reguladoras:

M EZCLA
cido brico-tetraborato sdico
F osfato cido de sodio-fosfato sdico
cido ctrico-citrato sdico

M A R G E N DE pH
6 ,8-9,1

4.5-8,5
2.5-6,5

E n algunas farm acopeas se incluye la com posicin de m ezclas Lam


pn que perm iten ajustar el pH a valores definidos. A dem s indican la
cantidad de ClNa que es necesario aadir en cada caso para obtener lqui
dos isoosm ticos y de determ inado valor de pH . E n este sentido, en el
cuadro 6 . 1 0 se incluyen soluciones reguladoras cido b rico -tetrab o rato de sodio que no deben utilizarse en soluciones p ara adm inistracin
intravenosa ni en heridas abiertas, ya que son hem olticas.
A ntispticos y antifngicos. C uando las gotas oftlm icas se d isp en san en
envases m ultidosis, con el fin de m a n te n e r la esterilidad a lo largo de su
utilizacin d e b e n in c o rp o rar conservantes en su frm ula. D e este m odo
se p ro te g e al en fe rm o de los m icro o rg an ism o s p a t g e n o s q u e de m odo
accidental p u ed e n ser introducidos en las sucesivas aplicaciones. B ajo un
p unto de vista ideal, el conservador de eleccin debe reu n ir una serie de
propiedades:
E fectividad inm ediata y de am pho espectro m icrobiano (incluido Pseudom onas aeruginosa).

338

PARTE I: Fo r m a s

f a r m a c u t ic a s

CUADRO 6.10
Soluciones tarnpn para colirios y lavados oculares

pH

CIDO BORICO

BORAX

0,2 M (mL

),2 M (mi)

GRAMOS DE CLORURO SODICO


A ADICIONAR A 100 mL
DE SOLUCIN TAMPN

,7 7

97

7,09
7,36
7,60
7,78

94

0,22
0,22

90

10

0,22

85

15

0,23

80

20

0 ,24

7 ,9 4

75

25

0 ,24

8,08

70

30

0,25

8,20

35

0 ,2 6

8,41

55

45

0 ,26

8,0

45

55

0 ,27

8,9

40

0 ,27

8 ,8 4

30

60
70

8 ,98

20

80

0,29

9,1 1

10

90

0 ,30

0,28

Inocuidad frente al ojo sin que p rovoque dolor e irritacin im portantes.


Com patibilidad con los principios activos y otros com ponentes del colirio.
Estabilidad en las condiciones de esterilizacin y durante su conservacin.
. L a concentracin requerida ser baja y sta d eb e r encontrarse lejos de
su valor de solubilidad p ara ev itar que se form en cristales a bajas te m
peraturas.
N inguno de los conservantes posee todas estas propiedades, p o r lo que
su eleccin requiere un estudio cuidadoso.
Las farm aco p eas rec o m ien d a n , s o b re to d o , clo ru ro de b en z alco n io
( 0 ,0 1 % m/v), n itrato o acetato de fenilraercurio (0 ,0 0 2 % m/v), cio ro b u tanol (0,5% m/v), acetato de clorhexidina (0,01% m /v), alcohol feniletlico
(0,5% m/v).
O tros que tam bin se han utilizado son thiom ersal, p-hidroxibenzoatos,
clorocresol y cetrimida. Algunos son muy activos pero su elevado p oder irri
ta n te im pide considerarlos com o de uso general.
Antioxidantes. Se requieren cuando se m anejan principios activos fcilm ente
degradables por oxidacin. El ms em pleado es el metabisulfito sdico. D eb i
do a su elevado p oder reductor, la oxidacin, si se produce, le afecta p re fe
rentem ente protegiendo as al medicamento. Su accin protectora puede m ejo
rarse sustituyendo el aire del envase por un gas inerte. Sin embargo, presenta
diversos problemas que se relacionan con la posibilidad de incremento o reduc-

C a p t u l o 6 : F o r m a s de a d m i n i s t r a c i n s o b r e l a p ie l y la s m u c o s a s

339

cin de la actividad de algunos antibacterianos y su incompatibilidad con m ate


riales propios del envase.
Agentes secuestrantes como el edetato disdico se utilizan solos o com bi
nados con agentes reductores para m ejorar la estabilidad de algunos colirios.
- Viscosizantes. Las gotas oftlm icas contienen frecu en tem en te agentes viscosizantes para prolongar el contacto con el ojo y m ejo rar as la resp u esta
teraputica.
La instilacin de una gota (-5 0 j-iL) de un fluido acuoso en el saco conjuntival (cuya capacidad norm al oscila entre 7 y 10 L) provoca el d esb o r
dam iento inm ediato sobre los prpados y a travs del sistem a de d renaje a
las fosas nasales. U na gran parte del m edicam ento d esap arece en escasos
segundos y la totalidad del mismo en unos 10 a 20 minutos. M ediante la u ti
lizacin de viscosizantes se consigue r e te n e r un volu m en de lquido algo
superior (25-30 j L) y retard ar su drenaje.
C on este fin
tilizan polm eros que, adem s de p o seer otras p ro p ie
dades exigibles a todo coadyuvante, deben ser fcilm ente esterilizables, sus
soluciones tienen que filtrarse con facilidad y su ndice de refraccin debe
ser adecuado p a ra la correcta visin.
D e en tre los derivados celulsicos, el ms em p lead o es la hid ro x ip ro pilm etilcelulosa, que proporciona soluciones tran sp a ren te s p o r filtracin.
Por su parte, la m etilcelulosa presenta el inconveniente de form ar precipi
tados cuando se som ete a esterilizacin por calor, y no es dem asiado fcil
redispersar el cogulo form ado por agitacin. E l alcohol polivim iico ta m
bin es muy utilizado. R ecientem ente se ha p ropu esto el uso de polm eros
dotados de propiedades bioadhesivas, en tre los que se en cu en tran el cido
poacrlico y el C arbopol* 941.

B) Elaboracin de las gotas oftlmicas


Pueden p repararse com o disoluciones, com o suspensiones o en fo rm a de p o l
vo estril que se acom paa del vehculo lquido, tam bin estril, p ara la p re p a ra
cin extem pornea.

1. Disoluciones acuosas
Son ms frecuentes y su elaboracin incluye la preparacin de la disolucin, la'
clarificacin y el llenado y esterilizacin.
Preparacin de la disolucin. El vehculo se p rep a ra antes de la adicin del
principio activo; en l se incorporan los conservantes antim icrobianos. U n a
vez disueltos stos, se adicionan otros correcto res, com o an tio x id an tes y

340

Pa r t e

I:

Fo r m

a s f a r m a c u t ic a s

re g u la d o re s de pH . D e este m odo se g aran tiza qu e la su stan cia activa se


disuelva en un vehculo form ulado p ara m an ten er su estabilidad. El pH de
las disoluciones no tam ponadas debe ajustarse despus de la incorporacin
del principio activo, justo antes dei enrase final.
Clarificacin. P ara evitar la presencia de partculas se req u iere la clarifica
cin m ediante filtracin. P ara ello se p ueden utilizar filtros de vidrio, aun
que es preferible el em pleo de filtros de m em brana, que no ceden p artcu
las al filtrado. E l tam ao de poro m edio ad e cu a d o es de 0,8 |um (0,45-1,2
(im). P a ra la filtracin de pequeas cantidades, es conveniente utilizar los
dispositivos filtrantes que se acoplan a una jeringa hipodrm ica. L a solucin
clarificada se recoge en los recipientes siem pre qu e la esterilizacin d eb a
p racticarse p o r calor en el envase definitivo.
Esterilizacin. Se realizar por un m todo adecuado p ara preservar la esta
bilidad del preparado. P uede realizarse m ediante;

C alentam iento en autoclave cuando el m edicam ento es suficientem ente


estable. Pueden seleccionarse convenientem ente la tem peratura y el tiem
p o de tratam iento (115 C-30 m inutos o 121 C-15 m inutos).
C alentam iento a tem peratura inferior en presencia de bactericidas. C uan
do los m edicam entos se degradan p o r el tratam ie n to en el autoclave se
p u e d e n m an ten er a 98-100 C durante 30 m inutos p ara la esterilizacin.
F iltracin. E l tam ao de poro recom endado es de 0.22
con el fin de
aseg u rar la retencin de los m icroorganism os ms pequeos.

L os procedim ientos de esterilizacin por calor poseen la ventaja de que


las gotas oftlm icas se esterilizan en su envase definitivo. L a esterilizacin
p o r filtracin requiere el em pleo de una tcnica asptica estricta que p e r
m ita la transferencia de la solucin filtrada al envase, que h ab r sido este
rilizado p rev iam en te, y el cierre del m ism o en au sen cia de m icro o rg an is
m os. Se realizar en recintos aspticos de flujo d e aire lam inar. D el m ismo
m odo que la filtracin clarificante, la esterilizante de peq u e o s volm enes
p u ed e realizarse m ediante sistemas acoplados a u n a jerin g a (figura 6 .2 ).

2. S uspensiones acuosas
Las suspensiones acuosas presentan exigencias particulares, adem s de las p ro
pias a las gotas oftlm icas en solucin.
As, es estrictam en te necesario utilizar slidos m icronizados. D eb e n incorpo
rar viscosizantes com o estabilizadores de la sedim entacin y tam b in p ara evitar
en lo posible el crecim iento de cristales durante el alm acenam iento. P u eden llevar
tensioactivos p a ra facilitar la dispersin. La esterihzacin p o r calor de las suspen
siones oftlm icas term inadas no se puede practicar en la m ayora de los casos, ya

C a p t u lo 6 : F o r m a s de a d m i n i s t r a c i n s o b r e l a pie l

y las

m ucosas

341

q ue se podran producir modificaciones en las caractersticas de ios coloides p ro


tectores y crecimieirto de cristales.
Se deben utilizar los componentes previamente esterilizados, as com o los enva
ses y p roceder a la elaboracin y envasado en am biente asptico.
Jeringa

membrana filtrante
(0.22 mieras)

soporte del
ffliro

i n r
i
aguja
Figura 6.2. Sistema Millipore adaptable a jeringas para la esterilizacin por filtracin.

C) Recipientes para gotas oftlmicas


Las gotas oftlmicas se sum inistran en recipientes unidosis o m ultidosis fab ri
cados en m aterial plstico o vidrio. Algunos com ponentes del envase p u ed en estar
elaborados con m ateriales elastm eros (tapones de frascos, tetinas dosificadoras).
T odos ellos deben cum plir las exigencias particulares establecidas y d escritas en
las farm acopeas oficiales.

1. Frascos de plstico
E n la actualidad un elevado porcentaje de gotas oftlm icas se su m in istra en
botellas de plstico que llevan incorporado el sistem a de goteo o cu en tag o tas en
a m ism a boca del frasco. Se elaboran norm alm ente en polietileno de baja d en si
dad y son flexibles. Perm iten la adm inistracin de las gotas m ediante la presin del
frasco.
L a esterilizacin p o r calor produce generalm ente alteraciones en el plstico,
p o r lo que deben utilizarse para su esterilizacin o tro s m todos, com o las ra d ia
ciones ionizantes, antes de proceder al envasado. E ste ha de realizarse con la solu-

342

Pa r t e I: F o r m

a s f a r m a c u t ic a s

d o n o la suspensin ya esterilizada y en recintos que perm itan garantizar las con


diciones de asepsia de la operacin.
O tros inconvenientes de los plsticos son la perm eabilidad a los gases y al vapor
de agua, la absorcin de algunos com ponentes im prescindibles en el p rep arad o y
la posibilidad de cesin al contenido lquido de algiin com ponente del envase (plastificantes, antioxidantes, etc.).
2. Frascos de vidrio
L os envases tradicionales son pequeos frascos de vidrio con un tap n provis
to del dispositivo cuentagotas con tetina elab o rad a en m aterial elstico.
E l vidrio debe ser de color topacio (proteccin frente a la luz) y preferentem en
te neutro, en particular el del tubo cuentagotas, ya cjue la solucin en su interior est
expuesta al contacto con una mayor superficie de vidrio por unidad de volumen de
lquido que la solucin en el resto del frasco.
L a te tin a de silicona es preferible a otros cauchos y presenta m enos tendencia
a ios intercam bios (cesin, absorcin) con el conten id o lquido.
D ) E nsayos
P a ra co m prob ar que las gotas oftlm icas resp o n d en a las caracteisticas que se
les exigen, las farm acopeas incluyen los correspondientes ensayos.
Esterilidad. Los colirios, as como los dispositivos de aplicacin que se p re
s e n ta n separados, deben satisfacer el ensayo de esterilidad p ara el que se
utilizan los m todos m icrobiolgicos que se especifican.
Transparencia. Cuando se trata de soluciones, las gotas oftlmicas deben ser
tran sp a ren te s (ausencia de partculas contam inantes).
Tam ao de pancula. Cuando se trata de suspensiones, las gotas oftlm icas
d e b e n som eterse a un exam en m icroscpico con el fin de com probar que el
ta m a o de la m ayora de las partculas es in ferio r a 25 |jm.
L os controles en relacin con la p resin osm tica y el p H han sido estudia
dos en el captulo de inyectables.
E ) Conservacin y etiquetado
Las gotas utilizadas en ciruga ocular o en el tratam ien to de ojos que p resen
ta n lesiones im portantes, deben presentarse en envases de dosis nica. N o deben
c o n te n e r conservantes.
Si el recipiente, en razn de su tamao, no puede llevar etiqueta, deber m arcar
se p ara que sea fcil identificar su contenido y la concentracin de principio activo.
E l cartonaje externo debe indicar la denom inacin y la composicin detallada.

C a p t u lo 6 : F o r m a s

de

a d m i n i s t r a c i n s o b r e l a piel

la s m u c o s a s

343

P ara la utilizacin sobre el ojo intacto, se utilizan envases multidosis cuyo volu
m en debe ser, como mximo, de 10 mL.
L a etiq u eta debe indicar el perodo de validez p a ra la utilizacin co n tad o a
p a r tir de la a p e rtu ra del re c ip ie n te . ste ser de u n a se m an a o h a s ta u n m es
com o m xim o. T am bin tien e que constar, adem s de la d en om inacin, la co n
cen tracin de los agentes antim icrobianos y otras sustancias a ad id as a la p r e
paracin.

. 3.2. Pomadas oftlmicas

L as pom adas oftlmicas se utilizan en sustitucin de las gotas cuando se desea


prolongar el tiem po de contacto del principio activo con el ojo. Los excipientes uti
lizados en su preparacin deben estar exentos de propiedades irritantes p ara la con
juntiva.
P u ed en ser p o m adas grasas, que se p re p a ra n g en e ralm e n te con ex cip ien tes
com o la vaselina, que se m ezcla en proporcin conveniente con la paraflna lqui
da. T am bin p ueden in te rv en ir la lanolina o alcoholes de lana. L a p rese n cia de
estos ltim os perm ite incorporar agua y o b ten er pom adas em ulsin W /O .
E n ocasiones puede tratarse de pomadas hidrosolubles o hidrogeles, que se p re
paran con sustancias polim ricas a la concentracin conveniente p ara o b te n e r la
consistencia de gel. E n tre ellos cabe citar la m etilcelulosa y el CarbopoI934.
P u ed en contener, adem s de la sustancia activa, estabilizadores y co n serv an
tes d e distinto tipo.
D eb en cumplir una serie de requisitos establecidos claram ente en todas las F ar
m acopeas y formularios:
H an de ser estriles, po r lo que sus com ponentes, el m todo de elaboracin
y el envase utilizado h an de garantizar la consecucin de este requisito que
tiene que p erd u rar hasta el m om ento de su utilizacin. P ara su co m p ro b a
cin debe reahzarse el ensayo de esterihdad correspondiente.
C uando contienen partculas slidas en suspensin, el tam a o de las m is
mas debe encontrarse den tro de lm ites bien definidos. E llo se d eb e obvia
m ente a que la crnea es muy sensible, capaz de detectar partculas de tam a
o superior a 10 jm. A dem s de las m olestias, podran producir irritaciones
y lesiones oculares severas. E l ensayo se realiza por observacin al m icros
copio. Los detalles del m ism o se describen en la F arm acopea E u ro p ea.

6.3 .3 . Lociones oftlmicas o baos oculares

L os llam ados b aos oculares se utilizan, generalm ente, en tratam ien to s de


prim eros auxilios, cuando se trata de lavar o eliminar, por arrastre, sustancias extra

344

Pa r t e I: F o r m

a s f a r m a c u t ic a s

as que accidentalm ente se introducen en el ojo. Se p ueden aplicar en com presas


o m ediante dispositivos lavaojos de especial diseo.
Se trata de soluciones acuosas estriles que pueden contener antispticos. D eben
ser isoosm ticas con las lgrimas, ya que, si se com paran con las gotas oftlmicas,
los baos oculares producen una m ayor dilucin del fluido lacrim al y, p o r tanto, su
aplicacin p odr producir m olestias ms acusadas. L a esterilidad es otro requisito
im portante, ya que generalm ente se aplican sobre ojos d aados y m s sensibles a
infecciones.

6.3 .4 . Lquidos pa ra lentes de contacto

Las lentes de contacto se fabrican a p artir de m ateriales polim ricos; algunos


son de carcter hidrfobo (lentes rgidas), aunque, en la actualidad, la gran m ayo
ra son de carcter hidrfilo (lentes blandas).
A diferencia de las gotas oftlm icas, las soluciones p ara lentes d e contacto se
utilizan a diario y durante aos. Por ello sus caractersticas deben ser especialm ente
suaves.
Las len tes b landas, al igual que m uchos m ateriales p lstico s, m u e stran te n
dencia a ab so rb e r sustancias de las soluciones. A lgunos m ed icam en to s adm inis
trados en colirios p u ed e n ser retenidos en ellas de m odo qu e su actividad puede
verse reducida. A sim ism o, pueden ser retenidos los conservantes de las soluciones
hum ectantes y de conservacin, increm entndose la concentracin en la lente has
ta valores que ocasionen efectos irritantes. P or ello las soluciones p rep arad as p ara
la lim pieza y conservacin de las len tes rgidas, que co n tien e n co n cen tracio n es
m ayores de antim icrobianos, no tienen que ser utilizadas p ara las lentes blandas.
P a ra la lim p ieza de las len tes (elim in aci n de d e p sito s) se em p le a n so lu
ciones que co n tie n e n ten sioactivos no inicos o an f tero s. P a ra la elim inacin
de los m icroorganism os se em plean derivados de am onio cu a te rn a rio o sistem as
oxidantes q u e lib e ran p er x id o de hidrgeno. G e n e ra lm e n te las soluciones de
m a n ten im ien to co n tie n e n los dos tipos de sustancias (d e te rg e n te s y an tim icro
bianos).
P ara el enjuague se utilizan soluciones estriles de cloruro sdico prep arad as
a la concentracin isoosm tica con las lgrimas (0,9% m/v).
Las soluciones h um ectantes son em pleadas sobre todo co n lentes rgidas que,
por su c a rcter h id r fo b o , no se h u m ectan b ien co n las lgrim as, p o r lo qu e su
apHcacin p u e d e re su lta r incm oda. P ara su p rep a ra ci n se u tilizan p olm eros
hidrfilos, los ms utilizados de los cuales son la h id ro x ip ro p ilm etilcelu lo sa y el
alcohol polivinlico. S uelen denom inarse lgrim as artificiales p o rq u e com ple
m en tan o sustitu y en la accin hum ectan te y lubricante qu e ejerce n las lgrim as
autnticas.

C a p t u l o

6:

Fo r m a s

d e a d m i n i s t r a c i n s o b r e l a piel y la s m u c o s a s

345

6.4. G o ta s nasales y ticas


D esde un punto de vista tecnolgico, la elaboracin de estas form as no in tro
duce aspectos diferentes a los ya estudiados en otras form as lquidas. Sin em b ar
go, conviene puntualizar algunos aspectos especficos relacionados con su fo rm u
lacin.
L as gotas nasales deben form ularse de m odo tal que su instilacin no lesione
la integridad del epitelio nasal; ha de perm itir que la funcin secretora y la funcin
ciliar se realicen con norm alidad. Las caractersticas que, en este sentido, d eb en
reu n ir se p ueden resum ir en las siguientes:
D e b e n ser isoosm ticas o lig eram en te hipertnicas, ya que se h a d em o s
tra d o que las soiuciones h ip o t n ic a s son p erju d icia les p a ra el e p ite lio
nasal.
D eb e n prepararse a pH entre 6,5 y 8,3, ya que parece ser ste e! m bito en
el cual el m ovim iento ciliar no se ve afectado de m odo im portante. Valores
bajos de pH pueden inducir parlisis del m ovim iento ciliar.
L a utilizacin de m ezclas ta m p n b ric o -b o ra to s no es aco n sejab le
p o rq u e poseen cierta toxicidad sobre los cflios de la m ucosa y p o r la posi
bilid ad de que se produzca una absorcin sistm ica im p o rta n te p o r esta
va.
Los coadyuvantes viscosizantes son interesantes porque permiten prolongar el
tiempo de permanencia del preparado en el lugar de aplicacin, pero conviene
saber que, aunque en general carecen de acciones txicas, pueden frenar el movi
m iento ciliar. La disminucin de la actividad ciliar que se observa al administrar
soluciones acuosas adicionadas de viscosizantes (metiJcelulosa, carbopoi, etc.)
se restablece poco despus de su aplicacin. No ocurre lo mismo cuando se uti
lizan soiuciones oleosas, por lo que estas ltimas estn en desuso.
Las gotas ticas se utilizan fundam entalm ente p ara tratar determ inadas afec
ciones a nivel del conducto auditivo externo. L a constitucin anatom ofisiolgica
de la zona es sim ilar a la de a piel. As, la form ulacin de estos prep arad o s debe
plan tearse de acuerdo con los mismos principios que los utilizados en p reparados
derm atolgicos.
H ay que tener en cuenta que si el odo p rese n ta alguna lesin fsica o su p u ra
cin, que ocasione la prdida de continuidad del tejido, existe el riesgo de ab so r
cin sistm ica del m edicam ento adm inistrado.
Los vehculos habitualm ente utilizados en 'la elaboracin de gotas ticas son a
glicerina, el propilenglicol y otros glicoles. T am bin p u ed en utilizarse vehculos
acuosos adicionados de viscosizantes.
C u ando p o r necesidades del tratam iento sea conveniente utilizar p rep arad o s
de co n sistencia sem islida, se pueden utilizar las pom adas elaboradas a base de
m ezclas vaselina-lanolina y sus derivados.

346

Pa r t e I: F o r m

a s f a r m a c u t ic a s

Bibliografa
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P om adas. E n Farmacopea Europea. 2" ed. 1991.

Correctivos y colorantes

U n o de los objetivos de !a form ulacin es p ro d u cir m edicam entos seguros y


eficaces. E n tre los parm etros que influyen sobre esta ltim a p ropiedad del m edi
cam ento se encuentra la observancia por p arte de! paciente del tratam ien to p res
crito. E n algunas formas farm acuticas destinadas a la va oral, como los jarab es y
algunos com primidos, el sabor, el olor y ei color de los m edicam entos p u ed en ser
determ inantes en la adm inistracin del preparado. E sto no se aplica slo en p ed ia
tra o en pacientes de edad, sino que tam bin en pacientes adultos de m ediana edad
los parm etros de los sentidos p u ed e n determ inar la eficacia del preparado.
Es sabido que la aceptacin de una p rep a ra ci n farm acu tica p o r p a rte del
paciente puede aum entar si tiene un sabor, olor y color agradables. U n mal gusto
puede dar lugar a nuseas y vm itos y llevar al rechazo parcial o to tal de la posologia indicada. Adems, un sabor y aspecto agradables p ueden anim ar al paciente
a continuar el tratam iento y a cum plir la indicacin posolgica. D entro de este con
texto, el color de la preparacin tam bin ejerce un efecto psicolgico im portante
que puede potenciar el xito teraputico del m edicam ento. P o r ello, es norm al el
uso de agentes correctivos del sabor y del olor p ara enm ascarar sabores d esagra
dables y hacer los m edicam entos m s aceptables.
El problem a no es pequeo, po rq u e de la aceptacin del paciente dep en d e el
cumplimiento o no de la terapia m arcada p ara la curacin de la patologa diagnosti
cada. La asociacin de un color con un arom a tam bin puede ir en esta direccin.

7 .1. Correctivos
A lgunos tipos de molculas del medio am biente actan com o estm ulos esp e
cficos de los dos sistemas sensoriales de exteroquim iorrecepcin; el olfatorio, que

348

Pa r t e

I:

Fo r m

a s f a r m a c u t ic a s

p erm ite percibir m olculas que estn en el aire, y el gustativo, que d e te c ta m ol


culas de los m ateriales ingeridos. D ichas m olculas son d etectad as p o r los o rg a
nismos vivos, m erced a receptores diferenciados que constituyen el p rim er eslabn
de am bas vas sensoriales.
Existen m ecanismos muy com plejos involucrados en la apreciacin del sabor.
Las papilas gustativas de la lengua son sensibles a un nm ero reducido de sabores
bsicos, aunque su respuesta puede ser m odificada por factores adicionales com o
la tem p eratu ra, la n aturaleza fsica y determ inadas caractersticas especiales del
m aterial ingerido (ejem plo: la astringencia y el picante). A dem s, com o m uchos
sabores son olorosos, el cerebro recibe impulsos adicionales desde recep to res loca
lizados en la nariz que estn coordinados con el estm ulo gustativo p a ra p roducir
la sensacin com pleja conocida com o el sabor de una sustancia.

7 .1 .1 . Sabor y olor

Los sabores fundam entales que distingue el paladar son cuatro: salado, dulce,
am argo y cido. Los japoneses aad en un quinto sabor conocido com o u m am i
(delicioso en japons). Todas las dem s sensaciones gustativas son p ercep cio n es
que resultan de la fusin de los sabores fundam entales.
El sabor dulce puede ser producido por un buen nmero de molculas; la mayor par
te 15rglli!Sr(azncres, aldehidos, glicoles, cetonas, amidas, esteres, aminocitios, etc.),
que tienen en comn dos radicales prximos, uno aceptor y otro dador de protones. La
unin de la molcula al receptor se cree que es por puentes de hidrgeno. La sacarosa
(azcar comn) se considera como el prototipo del estmulo que produce el sabor dulce.
Sin embargo, la intensidad de la sensacin dulce vara segn la molcula: si a la sacarosa
se le adjudica un ndice edulcorante de 1, la fructosa tendra 1,2, la m altosa 0,5 y la lac
tosa 0,3. El sabor amargo se produce por molculas orgnicas, especialmente alcaloides
(quinina, estricnina, nicotina, etc.), siendo la quinina la del estmulo tipo y a la que se da
un ndice de amargor 1. La estricnina tiene un ndice 3,1, la nicotina 1,3 y la atropina 0,13.
El sabor salado tpico lo da el cloruro sdico (sal comn), al que se le adjudica un ndice
de sabor 1. Otras sales ionizadas dan tambin sabor salado en distinto grado, as el clo
ruro potsico da 0,6. Parece ser que el estmulo salado se debe a la presencia de cationes
en solucin y especialmente iones sodio. El sabor cido se debe a los cidos, siendo el
protn el que acta sobre los receptores gustativos. El estmulo tpico es el del cido clor
hdrico, al que se da un ndice de sabor 1. Los cidos orgnicos tienen ndices de sabor
relativos ms bajos, as 0,6 para el cido actico y 0,5 para el cido ctrico.
L a concentracin um bral para el estim ulo vara mucho p ara los distintos sab o
res: es 10 jjM para el cloruro sdico y la sacarosa, 9 pM p ara el cido clorhdrico y
slo 8 |jM p ara los am argos.
A dem s, hay sustancias que tienen un doble efecto: en el tiem po, com o la saca
rina, que puede dejar una sensacin am arga residual; o segn su localizacin en la
lengua, ya que dan sensacin de dulce en la pu n ta y am argo en la p a rte posterior.

C a p t u l o

7:

o r r e c t iv o s

Y CO LO RA N TES

349

L a sensacin deliciosa es diferente y se d eb e a la p resen cia de am in o cid o s


libres (especialm ente giutam ato m onosdico) y de algunos 5-ribonucletidos del
m aterial ingerido. E n solucin acuosa simple, estos correctivos no p ro d u cen sen
saciones agradables, pero las aum entan y potencian cuando se aaden a la form u
lacin d entro de ciertos lmites.
P ara que la percepcin del sabor sea adecuada, no hay que olvidar la aportacin
de otras modalidades sensoriales, como son la tem peratura y las sensaciones tctiles
producidas por el m aterial ingerido. Tambin influyen en la sensacin gustativa las
circunstancias que rodean a la persona, las costum bres y su estado em ocional. A d e
ms, un gran porcentaje de lo que se llama gusto o sabor es en realidad olfato, p o r
que el m aterial ingerido p o r la boca emite olores que van hacia la nariz. Los senti
dos qumicos como el gusto y el olor son distintos anatm icam ente, tienen diferentes
caractersticas funcionales, pero contribuyen a u n a nica informacin.

A ) Gusto
Los receptores del gusto son las clulas gustativas, que estn en el in te rio r de
las papilas del mismo nom bre (papilas caliciformes, foliceas y fungiform es), loca
lizadas principalm ente en la lengua; tam bin suelen hallarse en ei velo del p alad ar
duro, en los pilares anteriores del velo del paladar, en las am gdalas, en la p ared
p o sterio r de la faringe, en la entrada del esfago y en la m ucosa de las mejillas.
E n la lengua, las papilas fungiformes son estructuras con form a de cham pin
que contienen una m edia de 1,8 terminaciones gustativas. Las papilas foliceas ap a
recen com o pliegues en las mrgenes posteriores laterales de la lengua y contienen
una m edia de 120 term inaciones por papila. E n el caso de las papilas caliciform es,
stas estn dispuestas en forma de V en la parte dorsal posterior de la lengua. Los
pelos o receptores gustativos de estas clulas han de estar constantem ente baados
por saliva y p o r otros fluidos para que pueda producirse la sensacin gustativa. La
distribucin tpica en la lengua de las distintas sensibilidades gustativas se d a en la
figura 17.1. L a inervacin sensorial es asum ida p o r dos nervios, la cuerda del tm
pano (ram a V II p ar craneal), que llega a la lengua ju n to con el nervio lingual (ram a
V p ar craneal), y po r el nervio glosofarngeo (ram a IX p ar craneal). E stas n e u ro
nas llevan la inform acin del estmulo gustativo al sistem a nervioso central.

B) Olfato
E l sa b o r no slo es consecuencia del sen tid o del gusto, sino ta m b i n d e una
serie de sensaciones aadidas, desencadenadas po r factores externos a travs del
olfato (arom a, perfum e). E sta sensacin com pleja es deb id a al d esp ren d im ien to
de molculas olorosas, que en la espiracin alcanzan la hendidura olfatoria. El sen
tido del olfato tiene un papel psquico y psicolgico m uy im p o rtan te, de m an era
que algunas reacciones afectivas pueden ser desencad en ad as o inhibidas p o r los

350

Pa r t e I: F o r m

a s f a r m a c u t ic a s

olores. A s, puede estim ular la apetencia o inhibirla si percibe olores agradables o


desagradables, respectivam ente.
El cam po olfatorio nasal es una zona p equea de 2 a 4 cm^ de epitelio, locali
zado en el pice de la cavidad nasal. C ontiene apro x im ad am en te 10^ recep to res,
q u e son clulas nerviosas bipolares (es decir, clulas sensoriales y p rim era n e u ro
n a de un nervio olfatorio). E stas fibras dan lugar al nervio olfatorio, que tran sm i
te la inform acin a los centros olfatorios prim arios, situados en el b ulbo olfatorio.
No est claro el m ecanism o de accin po r el cual las m olculas olorosas actan
sobre las clulas sensoriales olfatorias. Lo nico seguro es que las sustancias que
se evaporan p u ed e n ser olidas por el hom bre. stas han de ser sim u ltn eam en te
hidrosolubles y liposolubles. P ara d esencadenar una sensacin se su p o n e q ue es
necesario sobrepasar un valor um bral de 10-15 m olculas p o r mi de aire. E xisten
unos 30.000 olores distintos en la atm sfera, de los cuales el h o m b re es capaz de
percibir 10.000 y de d iferenciar unos 200.
C) Sistema somatosensorio
Adems de la informacin aportada por los sentidos del gusto y del olfato, hay otros
receptores en la cavidad bucal que responden al tacto y a la tem peratura. L a informa
cin recogida por estos receptores es conducida al cerebro por el nervio glosofarngeo
y el trigmino. Estos receptores parecen ser los responsables de las respuestas o sensa
ciones refrescantes producidas por algunos correctivos como el mentol.

7 . 1.2. Principios generales de la correccin del sabor y del olor

La aceptacin de un d eterm inado sabor est influido p o r la edad. E n general,


los nios prefieren p reparaciones dulces con sabor a fruta; los adultos, gustos ms

C a p t u l o 7 : C

o r r e c t iv o s y c o l o r a n t e s

351

cidos, m ientras que los ancianos encuentran ms agradables los sabores a m enta
o vino. P o r o tra parte, el valor de um bral en el que los individuos detectan y tie
nen sensaciones (agradables o no) es distinto p ara un determ inado sabor. E n algu
nos casos hay una ceguera total a ciertos sabores. A dem s, la respuesta puede no
ser la m ism a en estado de salud o enferm edad, y un sabor aceptado p o r un tiem
po p u ed e llegar a ser censurado si el tratam iento es prolongado. P or o tro lado, la
ingestin de determ inados m edicam entos o diferentes procesos patolgicos p u e
den influir en el tipo y calidad de la sensacin.
Lo ideal sera enm ascarar totalm ente el sabor desagradable del m edicam ento.
P ara ello se pu ed e utilizar un nico correctivo o, ms com unm ente, la com bina
cin de varios que tengan un efecto sinrgico enm ascarador del sabor inicial de la
preparacin. P ara seleccionar el o los correctivos de una form ulacin hay que p ro
barla e in te n ta r reconocer sus posibles rem iniscencias.de sabores agradables. O tra
posibilidad es utilizar mezclas de varios correctivos, lo que puede m ejorar mucho
el sab o r del m edicam ento, y que resulta ms efectivo que aadir un exceso de un
excipiente p o te n te pero no relacionado.
E n tre los sabores bsicos, es el amargo el que hay que enm ascarar con m s fre
cuencia y aquel con el que es ms difcil hacerlo. A lgunos principios activos am ar
gos dejan un regusto persistente y muy desagradable que, ocasionalm ente, se p u e
de encubrir con:
Correctivos que produzcan sabores persistentes, como el chocolate o el melo
cotn.
Correctivos que ejerzan una cierta accin anestsica local en las papilas gus
tativas, com o el m entol, el ans y el aceite piperm n.
Correctivos que reduzcan el amargor, com o el cloruro sdico y el cido ctri
co, po r ejem plo.
A sociacin de sabores ctricos y m enta.
A sociacin con correctivos que estn relacio n ad o s con el sab o r am argo,
com o los aceites esenciales de naranja o de genciana.
E n el caso de principios activos salados se recom ienda la utilizacin de ed u l
corantes y arom atizantes tales como los sabores a caram elo, canela o regahz. P ara
cubrir principios activos cidos se puede recuiTir a la asocian sinrgica en tre aro
m atizantes a base de frutas y cido ctrico.
A d em s, en algunos casos ciertos sabores e st n asociados con algn tipo de
m edicam entos. As, por ejem plo, estara la asociacin del arom a piperm n a los
anticidos utilizados para el tratam iento de la dispepsia.
F in alm ente, tam bin existen m todos especializados que p erm iten enm asca
rar sabores desagradables. E ntre ellos destacan:
F o rm u lar el m edicam ento como un dulce o caram elo. E sto se ha p ro p u es
to p a ra form ular la am etocana p ara a n e ste sia r la g arg an ta an tes de una
broncoscopia.

352

Pa r t e I; F o r m

a s f a r m a c u t ic a s

U sar un derivado del principio activo insoluble, que ten d r m ucho m enos
sabor. Es el caso del cloranfenicol, en el que se ha propuesto utilizar ios steres cinam ato o palm itato.
U sar granulados o com prim idos efervescentes. Estas mezclas p u ed en con
tener distintos edulcorantes y arom atizantes que enm ascaren el sab o r d esa
gradable del principio activo.
E n todos los casos, los controles de sab o r y olor de la form ulacin se realiza
r n en la preparacin com pleta, ya q u e o tros ingredientes, como ios conservantes
antim icrobianos, pueden m odificar el sab o r inicial del principio activo. A dem s,
los correctivos seleccionados han de ser atxicos, solubles, estables y com patibles
con el resto de los com ponentes de la form ulacin.

7 .1 .3 . Edulcorantes

Los edulcorantes son aquellas sustancias naturales o sintticas capaces de trans


m itir un sabor similar al de la sacarosa. P ertenecen al grupo de los correctivos saborizantes y son los ms em pleados p a ra enm ascarar sabores am argos y salados en
la form ulacin de m edicam entos.
La com paracin de los edulcorantes se realiza m ediante el poder edulcorante. Se
considera poder edulcorante de una sustancia a los gramos de sacarosa que se han de
disolver en agua para obtener un lquido de igual sabor que el de la disolucin d e un
gram o del edulcorante en el mismo volum en. E sta intensidad o p oder relativo de los
edulcorantes respecto a la sacarosa depende de su concentracin, tem peratura en el
m om ento del ensayo, pH de la solucin, y del sabor, arom a y textura del m aterial. E n
funcin de este parm etro los edulcorantes se pueden clasificar en:
E d ulcorantes de bajo p o d er ed u lco ran te , com o el sorbitol, el m an ito l y la
glicerina.
E dulco ran tes de p o d er e d u lc o ra n te alto o m edio, com o los ciclam atos, la
gcirricina, la sacarina y el aspartam o.
Estos correctivos tam bin se pueden dividir en dos grupos por su valor calrico:
E dulcorantes no nutritivos: sustancias con m enos del 2% del valor calrico
del azcar po r equivalente de capacidad edulcorante.
E dulco ran tes nutritivos: con m s del 2% del valor calrico d e la sacaro sa
po r equivalente de capacidad edulcorante.
C uando se quiere edulcorar una prep araci n lquida destinada a la va oral, se
recom ienda utilizar en prim er lugar sacarosa en solucin saturada (jarabe sim ple),
que no slo enm ascara el am argor y las caractersticas salinas de algunos principios

C a p t u l o 7 : C

o r r e c t iv o s y c o l o r a n t e s

353

activos, sino que tambin aum enta la viscosidad de la preparacin y puede garantizar
la conservacin del m edicam ento. O tra posibilidad es la utilizacin de un mucflago
(preparado desde un ter de celulosa o un alginato) que contenga un edulcorante arti
ficial. Estos m ateriales viscosos confieren al producto m ejor sensacin de boca. E n
algunos tipos de formas slidas (comprimidos masticables, efervescentes, etc.) se p re
fiere utilizar en la formulacin excipientes de com presin directa, que acten como
diluyentes y que den una sensacin agradable (sorbitol, xilitol), junto a pequeas can
tidades de correctivos de alto poder edulcorante. E n general, para obtener una b u e
na cobertura edulcorante se recom ienda proceder de la siguiente forma;
Em plear, prim ero, correctivos de bajo p o d er edulcorante como la sacarosa
o el sorbitol. Las texturas ms viscosas favorecen el efecto en m ascarad o r
del sabor am argo.
C om pletar el proceso con correctivos de alto y m edio p o d er edulcorante,
como la sacarina y el ciclamato. Estos tienen el inconveniente del sabor resi
dual, am argo m etlico en el prim ero y ligeram ente m etlico en el segundo.
E n esta segunda etapa, se recom ienda tam bin utilizar mezclas de dos correc
tivos de alto p o d e r edulcorante, ya que las com binaciones sinrgicas de ed u lco
rantes intensos (por ejemplo: aspartam o y sacarina) perm iten dism inuir las sensa
ciones d esagradables residuales y la cantidad to ta l que se va a utilizar. D e todas
form as, hay que rec o rd a r que los edulcorantes fuertes no sustituyen las caracte
rsticas bsicas de te x tu ra o conservadoras de la sacarosa si sta se elim ina de la
formulacin.
A dem s, el uso prolongado de m edicam entos lquidos orales con sacaro sa u
otros azcares sim ples increm enta la incidencia de caries d en tales y, en las p r e
paraciones p editricas p ara terapias largas, se reco m ien d a utilizar ed u lco ran tes
no cariognicos. P o r o tro lado, los edulcorantes que au m en ta n la concentracin
de glucosa en sangre o que increm entan la ingesta de caloras no han de incluirse
en form ulaciones p ara diabticos o pacientes con dietas restrictivas, resp ectiv a
mente.
A continuacin se describen brevem ente algunos de los edulcorantes ms uti
lizados en la form ulacin de m edicam entos destinados a la va oral. E l cuadro 7.1
m uestra algunas de las caractersticas de estos correctivos y la figura 7.2 recoge las
estructuras qum icas de algunos edulcorantes fuertes.

A ) Aspartam o
Es un polvo blanco, cristalino y poco soluble en agua (1% en el p unto isoelc
trico a pH 5,2), aunque se puede aum entar con la te m p eratu ra y a pH cidos. E n
disolucin acuosa se degrada rpidam ente por hidrlisis y su estabilidad es m xi
ma a pH 4-5, E n solucin acuosa, la estabilidad se puede aum entar aadiendo polie-

35 4

Pa r t e I: F o r m

a s f a r m a c u t ic a s

Aspartamo
CO OCH 3

H2N-CH-C0-NH-CH-CH2
C H j'C O O H
Sacarina

Ciciamato sdico
N H -S O ^N u

Figura

7.2. Frmulas de edulcorantes sintficos.

tilenglicol 400 o utilizando ciclodextrinas. R esulta incom patible con fosfato clcico y con estearato de m agnesio. S e ob tien e por va qum ica o en zim tica, p o r la
unin entre los am inocidos L -fenilalanina (o su derivado ster m etlico) y el ci
d o asprtico. P or va qum ica se obtien e el a-asp artam o (dulce) y el P -aspartam o
(no dulce), con lo que la form a a h a de separarse y purificarse. P o r va enzim tica
se obtiene nicam ente la form a dulce. Se recom ienda evitar su uso p o r p acien tes
con fenilcetonuria, y laW H O ha establecido una ingesta diaria aceptable (ID A ) de
40 mg/kg peso corporal.

CUADRO 7.1
Caractersticas de algunos edulcorantes
e d u lc o r an te

PODER EDULCORANTE

NMERO E

FARMACOPEAS^

Acesulfame potsico

1 80-200

E-950

Aspartamo

180-200

E-951

FF, USP

Ciciamato sdico'

30

E-952

Fructosa

1,2

Glucosa

0 ,7

FB, FE, FF FA, FJ, USP

Maltitol

0,6
0,8

Sacarino

500

E-954

Sacarina sdica

300

E-954

Glicerina

Sacarosa
Sorbitol

E-422

FB, FE, FF, Fa, FJ, USP


FB, FF, USP

FA, USP

1
0,5-0,6

FE, FF
FB, FE, FF, FA, FJ USP

FB, FE, FF, FA, FJ, USP


FB, FE, FF, FA, FJ, USP

E-420

FB, FE, FF, FA, FJ, USP

Solucin dilu ida al 0 , 17%.


Farmacopeas en las que se describe el correctivo edulcorante.FB: Farmacopea Britnica; FE; Farmacopeo E uropea; FF; Far
macopea Francesa; F: Farmacopea A lem ana; FJ: Farm acopea Japonesa; USP:Ffarmacopea Am ericana.

C a p t u l o 7 : C

o r r e c t iv o s

Y COLORANTES

355

E) Fructosa
Es el azcar simple de m ayor capacidad edulcorante. Se usa en com prim idos,
jarabes y soluciones com o agente arom atizante o edulcorante. Su accin edulco
rante se nota antes que con la sacarosa o con la glucosa. A dem s, potencia los aro
mas de frutas en com primidos y jarabes y es capaz de enm ascarar los sabores desa
gradables de vitam inas y m inerales. E n com prim idos, se suele utilizar fru cto sa
com binada con sorbitol en la relacin 3:1, satisfactoria p ara conseguir un a mezcla
para com presin directa.
Sin em bargo, se usar con precaucin en pacientes diabticos, porque se m etaboliza en el organism o dando lugar a glucosa.

Q M altitol
El m altitol se usa en solucin como alternativa al ja ra b e sim ple en suspensio
nes orales, pues da soluciones ms viscosas. A dem s, no es cariognico y tiene bajo
poder calrico.

D) Sacarina
E n form ulaciones destinadas a la va oral se utiliza en concentraciones entre el
0,02 y el 0,5%. Tiene un sabor m uy intenso, con cierto regusto m etlico, que en la
concentracin de uso normal lo puede detectar casi el 25% de la poblacin. L a aso
ciacin W H O recom ienda una ID A (incluyendo los derivados clcico, potsico y
sdico) de 2,5 m g/kg peso corporal. A dem s, la degrad aci n h id ro ltica p ro p o r
ciona productos amargos.

E) Sacarina sdica
Es m enos p o te n te que la sacarina, pero d eja tam bin un a sensacin m etlica
residual ms leve que sta. Se utiliza en com prim idos m asticables, pastas de dien
tes y otras preparaciones para higiene bucal (cuadro 7.2). T am bin se usa en p ro
ductos p ara diabticos y en dietas de adelgazam iento. Si se req u iere una p rep a ra
cin viscosa se aade a un m uclago como el alginato (2,5% alginato sdico), el
ster de celulosa (1,5% carboxim etil celulosa sdica) o el tragacanto (1,5% ).
F) Ciclamato sdico
Se usa p ara aum entar y potenciar sistem as arom ticos. Se suele com binar con
otros edulcorantes fuertes. E n com paracin con la sacarina p rese n ta ciertas ven

356

Pa r t e i: Fo r m a s

f a r m a c u t ic a s

tajas: tie n e m enor sabor m etlico residual y es estab le en m edio cido y al calor.
Sin em b arg o , su sabor no se n o ta in m e d ia ta m e n te y a altas co n cen tracio n es (>
0,5% ) pro d u ce sensaciones am argas. L a dosis d iaria adm isible h a sido establecida
p o r la W H O en 11 m g/kg peso corporal.

CUADRO 7.2
Utilizacin de la sacarina sdica
USO

CO N C EN TRA C I N 1%)

Pasta de dientes

0,12-0,3

Solucin orai

0,075-0,6

jarabe

0,04-0,25
0,2-0,4

Comprimidos masticables

G ) Sorbitol
Sirve com o diluyente en comprimidos m asticables y efervescentes p o r sus carac
tersticas tecnolgicas, su sabor ligeram ente dulce y sensacin refrescante. E n p re
p a ra cio n e s lquidas se utiliza com o vehculo en form ulaciones libres de azcar y
com o estabilizante de principios activos, vitam inas y suspensiones de anticidos.
E n los ja ra b e s previene la cristalizacin (cuadro 7.3).

CUADRO 7.3
Utilizacin del sorbitol
USO
Soluciones orales
Suspensiones orales

C O N C EN TRA C I N (%|
20-35
70

Pasto de dientes

20-60

Excipiente en comprimidos

25-90

Se p rese n ta como polvo microcristalino blanco, ligeram ente higroscpico y muy


soluble en agua. E n el comercio, se encuentra com o solucin (generalm ente al 70%)
o como excipiente para compresin directa (Neosorb, Roquette Frres). No aum en
ta la co n c en tra ci n de azcar en la sangre y p u e d e ser usado p a ra reem p lazar el
ja ra b e sim ple en form ulaciones para diabticos. T iene un valor energtico de 16,7
J/g (4 cal/g) y es bien tolerado por pacientes diabticos. Sin em bargo, hay que ten er
en cu en ta que en dosis altas puede producir diarreas.

C a p t u l o 7 : C

o r r e c t iv o s y c o l o r a n t e s

357

H) Sacarosa
L a sacarosa se suele u tilizar en solucin (jarab e ) en c o n c e n tra c io n e s co m
prendidas entre el 50 y el 67% p/p, y tam bin en form a p u lverulenta com o agluti
nante o como diluyante y edulcorante en com prim idos masticables.
E n solucin la presencia de com ponentes cidos puede provocar su hidrlisis
y p o ner en peligro la estabilidad de la preparacin. E n farm acia tam bin se utiliza
como edulcorante el llam ado azcar invertido, que es una m ezcla equim olecular de dextrosa y fructosa, obtenida por hidrlisis de la sacarosa en m edio cido.
Es m s dulce que el jarab e simple, ya que la fructosa tiene m s p o d er ed u lco ran
te que la sacarosa.

I) X iltol
Se utiliza com o edulcorante no cariognico en com prim idos y ja ra b es. E s un
slido g ranular blanco sin olor, con un sabor dulce que da u n a sensacin refres
cante. Se encuentran en el com ercio en form a pulverulenta o granular; esta ltim a
es utihzable en com presin directa (Xylisorb, R o q u e tte F rres). E l p o d e r ed u l
corante es sim ilar al de la sacarosa y su valor energtico es p eq u e o (2,4 kcal/g).
E l xiUtol produce una agradable sensacin de frescura en la boca, que es m ucho
ms intensa que la obtenida con otros polioles o azcares. E sto se d eb e a la en tal
pia negativa de disolucin del xilitol, y resulta p articularm en te in ten sa cuando la
preparacin se ha arom atizado con m enta o clorofila. A dem s, no est co n train
dicado para diabticos, aunque su ingesta excesiva pued e p roducir diarreas.

7 .1 .4 . Aromatizantes

E n el cam po farm acutico, los arom atizantes son sustancias y m ezclas de pro
ductos de origen natural o sinttico, simples o com puestos, destinados a ser incor
porados a determ inados m edicam entos para enm ascarar o m ejorar las caracters
ticas organolpticas de sabor y olor del preparado. Se p resen tan n o rm alm en te en
form a de polvos o soluciones lquidas. Los arom atizantes p u lverulentos se o b tie
nen p o r adsorcin de un lquido arom atizante en un soporte inerte (sacarosa, maltodextrina, glucosa), por liofllizacin, por sim ple m ezcla de varios arom atizantes
en polvo, por atomizacin de una solucin o suspensin o por m icroencapsulacin.
E l objetivo final, que justifica su utilizacin, es d a r un sab o r ag rad ab le a los
medicamentos (comprimidos, jarabes, etc.) y facilitan as la adm inistracin al pacien
te de un principio activo de caractersticas organolpticas-desagradables.
Los arom atizantes se som eten a controles organolpticos, fisicoqumicos y bac
teriolgicos. E n todos los casos, ha de conocerse la naturaleza qum ica de los p ro
ductos definidos y la com posicin cualitativa y cuantitativa de las mezclas. C uan

358

Pa r t e I: F o r m a s

f a r m a c u t ic a s

do al arom atizante se le adicionan colorantes, conservantes u otros aditivos, d e b e


r conocerse la denom inacin com n y concentracin de estos productos, as com o
los disolventes y coadyuvantes que se hayan utilizado. Si el arom atizante contiene
u no o varios productos C[ue no flguran en la farm aco p ea o no estn en las listas de
m aterias arom atizantes naturales o artificiales, adm itidas o provisionalm ente adm i
tidas p o r el Consejo de E uropa, deben efectuarse los ensayos de toxicidad referen
tes a la n atu ra lez a del producto.

A ) Clasificacin de los aromatizantes


Los arom atizantes estn som etidos a reglam entaciones m uy rigurosas, aunque
las d isposiciones p u ed e n ser diferentes de u n pas a o tro . Sin em bargo, se suele
coincidir en clasificarlos en tres grandes categoras (cuadro 7.4):
P rod u cto s de origen natural.
P rod u cto s de origen sinttico.
M ezclas o productos reforzados (m ezcla de naturales y sintticos).
D e n tro de los arom atizantes se incluyen ta m b i n los llam ados poten ciad o res
del sabor y del aroma. Estos se aaden a las preparaciones para suplementar, p o te n
ciar o m odificar el sabor y/o arom a original de un producto, sin dar un sabor o aro
m a caracterstico. E n este grupo cabra citar el glutam ato m onosdico.

CUADRO 7.4
Clasificacin de aromatizantes
TIPOS

CATEGORA
Naturales

Sintticos

Mezclas

EJEMPLO

* Aromatos

Zumos de frutas, esencias

Aromatizantes naturales

Aceites esenciales, concentrados de zumos

Aromatizantes naturales definidos quimicamente

Ment! natural

Aromatizantes idnticos a los naturales

Menfol, cifra!

Aromatizantes artificiales

Etilvaniilina

Composiciones aromatizantes

Aroma compuesto de frambuesa

Aro/Taizanfes reforzados

Zumo de frambuesa concenfrado y reforzado

B) A rom atizantes de origen natural


D e n tro de este grupo estn los aro m atizantes tradicionales, com o ios arom atos, las m aterias arom atizantes naturales y las sustancias arom atizantes naturales
definidas qum icam ente. Los arom atos son extractos vegetales o animales a los que

C a p t u l o 7 : C o r r e c t iv o s

y co lo r an tes

359

no se ha aadido ninguna sustancia extraa. L as m aterias arom atizantes naturales


son productos complejos, obtenidos exclusivamente por procedim ientos fsicos (sin
utilizar ni disolventes ni soportes) a partir de arom atos. Finalm ente, las sustancias
arom atizantes naturales son sustancias simples, qum icam ente definidas, o b te n i
das por procedim ientos de extraccin fsica o qumica a partir de arom atos o m ate
rias arom atizantes naturales y cuya composicin qumica es idntica a la de las sus
tancias presentes en el producto original.
E n el grupo de arom atizantes de origen natural destacan p rin cip alm en te los
aceites esenciales y los extractos, concentrados y esencias de zumos.

1. A ceites esenciales
E l aceite esencial, aceite etreo o aceite voltil es una m ezcla com pleja de sus
tancias voltiles de muy diversa com posicin qum ica; se p re se n ta en fo rm a d e
lquido aceitoso y oloroso y se encuentra en diversas plantas. Las sustancias aro
m ticas vegetales se sintetizan en clulas excretoras especiales y se ex traen de las
p arte s de la p la n ta d onde abu n d an por d estilacin en co rrien te de v a p o r o p o r
extraccin m ecnica (p resin). El aceite esencial p u ed e p ro c e d e r d e la co rteza
(aceite esencial de casia), de las flores (aceite esencial de jazm n), de las semillas
(aceite esencial de ans), de la piel del fruto (aceite esencial de lim n), del zum o
de la fruta (aceite esencial de naranja), de las hojas (aceite esencial de salvia), de
las yemas (aceite esencial de clavo) o de las ram as jvenes (aceite esencial de vale
riana). Todos estos aceites son casi siempre solubles en etanol.
Los aceites esenciales son mezclas de sustancias orgnicas de diversas series
qum icas (alifticas, arom ticas, terpnicas, a veces isocclicas y heterocclicas) y
cada uno posee las caractersticas que le confieren sus com ponentes. A lgunos acei
tes son prcticam ente m onom oleculares, ya que contienen casi exclusivam ente un
com ponente (aceite esencial de m enta). O tros son ricos en 2 o 3 m olculas (acei
te esencial de clavo), P ero la m ayora son polim oleculares: co ntienen 3 o 4 m ol
culas m ayoritarias, un cierto nm ero de m inoritarias y, en ocasiones, cen ten ares
de m olculas en trazas.
Los aceites esenciales obtenidos por el procedim iento fsico m s ad ecu ad o y
com pletos en su com posicin se pueden definir com o oficinales. Sin em bargo,
stos se pueden modificar para obtener derivados que p erm iten m e jo rar algunas
de las caractersticas iniciales. As, hay tam bin:
Aceites esenciales rectificados, obtenidos por destilacin del aceite esencial
oficinal.
Aceites esenciales concentrados, obtenidos por elim inacin parcial de algu
nos com ponentes del m aterial original, principalm ente terp en o s y sesquiterpenos. E n algunos casos, los aceites esenciales oficinales p resen tan p ro
blemas de conservacin y desarrollan sabores desagradables. E ste es el caso

360

Pa r t e I: Fo r m a s

f a r m a c u t ic a s

de los ac eites esenciales de lim n y n ara n ja, q u e p u e d e n d a r sa b o r a tr e


m e n tin a . E x iste la p osibilidad de a u m e n ta r la esta b ilid a d elim in an d o la
m ayora de los terpenos y/o sesquiterpenos. E stos aceites esenciales deterp en a d o s o desesquiterpenados son m ucho ms p o ten tes en sus caracte
rsticas arom ticas, ms solubles y tienen m ayor estabilidad.
A ceites esenciales hidrosolubles e hidrodispersables, o b ten id o s del aceite
esencial p o r un procedim iento adecuado p ara au m en ta r considerablem en
te su solub ilid ad o dispersin en m edios acuosos. Se p rese n tan en form a
lquida, p asto sa o pulverulenta, segn la natu raleza del excipiente.
A ceites esenciales concretos, obtenidos prin cip alm en te de flores, frescas o
secas, p o r extraccin con disolventes orgnicos. P o sterio rm en te se elim ina
el disolvente y qu ed a el aceite esencial com o un a m asa perfum ada de sus
tancias voltiles m ezcladas con ceras, pigm entos, etc.
A ceites esenciales absolutos, obtenidos tras elim inar las ceras, pigm entos y
otros com puestos no arom ticos de los aceites esenciales concretos.

2. E xtractos, concentrados y esencias de zumos


Todos estos m ateriales se obtienen de frutas. M uchas veces son dbilm ente aro
m ticos, p ero sirven para red o n d ear la p reparaci n y a ad ir las notas arom ticas
caractersticas.

3. O tros
E n este grupo cabe citar las oleorresinas y los extractos slidos, lquidos y tin
turas. Las oleorresinas son m ateriales viscosos, muy coloreados y solubles en acei
tes vegetales, que contienen aceite esencial y otros com ponentes no voltiles de la
p lanta extrados con disolventes orgnicos.
Los ex tracto s sUdos, lquidos y tinturas se o b tie n en de p ro d u cto s vegetales
p or extraccin con alcohol o mezclas hidroalcohUcas. Son m enos arom ticos que
las oleorresinas, b astan te solubles en agua y en su com posicin hay azcares, alca
loides y taninos.

C) Aromatizantes de origen sinttico


Las sustancias arom atizantes sintticas se suelen dividir en sustancias idnticas
a las naturales, qum icam ente definidas (ejemplo: m entol, vainillina), y en sustan
cias sintticas artificiales, qum icam ente definidas (etil vainillina). E n general, estos
correctivos sintticos son los arom atizantes preferidos p o r el form ulador, ya que:

C a p t u l o 7 : C o r r e c t iv o s

y co lo r an tes

361

T ienen una com posicin definida y m s constante.


Son fciles de obtener.
Su coste es menor.
P resentan una mayor estabilidad.
Las posibles incom patibilidades con el resto de los com ponentes de la fo r
m ulacin son ms predecibles.

L a figura 7.3 presenta las estructuras qumicas de ciertos arom atizantes de ori
gen sinttico.

Vainillina
CHO

E til vainillina
CH O

0CH3

OH

OH

Maltoi

Etit maltoi

CH3
F ig u r a

7.3.

E structura

qumica de varios

a ro m a tiz a n te s s in t tic o s .

1, M entol
Se utiliza como arom atizante de suspensiones, jarabes, com prim idos, pastas de
dientes, etc. (cuadro 7.5). A dem s de caractersticas tales com o el sab o r a p ip e r
m n, el 1-m entol interacciona directam ente con receptores bucales y produce en la
boca u n a sensacin fresca o refrescante. E n la form ulacin y preparacin de com
prim idos, este correctivo se disuelve en etanol (95% ) y se pulveriza d irectam en te
sobre el granulado o sobre el com prim ido term inado.
E l -mentdl est am pliamente distribuido en la naturaleza y es el principal com
p o n en te de los aceites esenciales obtenidos de las especies M enta piperita y M en
ta arvensis. N orm alm ente, se utiliza la mezcla racmica, que es sintetizada p o r dife

362

Pa r t e I: F o r m a s

f a r m a c u t ic a s

rentes rutas (por ejem plo la hidrogenacin del tim ol). E ste correctivo est descri
to en las m onografas de las farm acopeas britnica, alem ana, francesa, eu ro p ea,
japonesa y am ericana.

CUADRO 7,5
Utilizacin del mentol
USO
Suspensiones orales
Jarabes
Comprimidos
Posfas de dienfes
Soluciones de higiene bucal
Spray oral

C O N CEN TRA C IO N (%|


0,003
0,005-0,01
O,2-0,4
0,4

0 , 1-2,0
0,3

2. V ainillina
Se p rese n ta en fo rm a de polvo o agujas cristalinas d e co lo r crem a o blanco y
con olor caracterstico a vainilla y sabor dulce. E s utilizado, en co ncentraciones
com prendidas en tre un 0 , 0 1 y 0 ,0 2 % , para enm ascarar o lores y sab o res d esag ra
dables de algunos principios activos (como la cafena y algunas vitam inas) form u
lados en com prim idos, jarabes, soluciones y polvos.
La vainilla de origen natu ral se presenta,com o aceite esencial o en vainas p ro
cedentes de la Vanilla planifolia y la Vanilla tahitensis. In d u strialm en te se p rep a ra
desde la lignina o p o r condensacin en medio bsico de un exceso de guayacol con
cido glioxlico.
L a relacin de p o d e r arom atizante entre la vainillina y las vainas n atu rales es
de 400 a 1. Las farm acopeas britanica, europea, francesa, alem ana y am ericana tie
nen una m onografa d e esta sustancia.

3. E til vainillina
Su olor y sabor es tres veces ms intenso que el de la vainillina. Se utiliza en la
formulacin de jarabes en una concentracin de aproxim adam ente 0,01%. Su mayor
inconveniente es que a concentraciones elevadas confiere a las p rep aracio n es un
sabor am argo d esagradable. E ste arom atizante est descrito en las farm acopeas
francesa y am ericana.

a p t u l o

7: C

o r r e c t iv o s y c o l o r a n t e s

363

4. Maltol (E-636)
E s un slido cristalino blanco cn un olor y un sabor caractersticos sem ejan
tes al caram elo que potencia las notas dulces de la preparacin; perm ite, as, dis
m inuir el contenido en azcar o edulcorantes. E n soluciones diluidas confiere un
sabor a fresa o pia a la preparacin. El maltol se sintetiza qumicamente por h idr
lisis alcalina de sales de estreptom icina o p o r otros m todos. Tam bin se o btiene
por extraccin desde sus fuentes naturales, como la m ad era de haya, las agujas de
pino y la corteza de alerce joven.

5. E tilm altol (E-637)


E ste derivado del maltol es muy dulce. Su olor y sabor (de 4 a 6 veces ms inten
so que el del m altol) recuerdan al caram elo. Se utiliza a p equeas co n cen tracio
nes, no superiores al 0,004% , p ara la arom atizacin de ja ra b es y p ro p o rc io n a a
estas preparaciones un sabor dulce y un olor afrutado.

6.

cido mlico (E-296)

E ste correctivo, que proporciona a las preparaciones un arom a de m anzana, se


utiliza para enm ascarar sabores am argos y d ar acidez. Tam bin sirve com o an tio
x idante, quelante, acidulante y excipiente en mezclas efervescentes. Las fu en tes
naturales del cido mlico son las m anzanas y otros frutos.

D) Aromatizantes mezclas
D en tro de este grupo se encuentran los productos obtenidos m ezclando m a te
rias arom atizantes de origen diverso, con adicin o no de otros excipientes.

1. M aterias arom atizantes reforzadas


Son m aterias arom atizantes naturales en las que eJ o lor y el sabor se potencian
p o r adicin, en cantidades lim itadas, de sustancias arom atizantes naturales o sin
tticas idnticas a las sustancias naturales.
E n este grupo se podran incluir los aceites esenciales reconstituidos. Estos rep ro
d ucen las caractersticas del aceite esencial natural y se o b tien en m ezclando sus
tancias naturales y sintticas, que intentan reproducir su olor natural.

34

Pa r t e I: F o r m

a s f a r m a c u t ic a s

2, Com posicioaes arom atizantes


Son mezclas de una o varias sustancias aro m atizan tes n atu rales o sintticas,
que pueden ir acom paadas de uno o varios excipientes, como conservantes, colo
rantes o disolventes. A lgunas de estas mezclas llevan tam bin a veces reforzadores
dei arom a como el glutam ato m onosdico. D en tro de este grupo d estacan los ja ra
bes arom atizados.
Los jarabes arom atizados son p re p a ra d o s de zum os de algunas fru ta s (fram
buesa, cereza) o de extractos de fru to s ctricos (limn y naranja). E sto s jarab es se
utilizan especialm ente en la elaboracin de preparaciones peditricas. A dem s, los
jarabes a base de frutos ctricos son excelentes para asociar sus notas spidas y aro
m ticas con sabores cidos. E l ja ra b e arom atizado de fram buesa sirve p a ra co rre
gir sabores salinos y am argos (sulfonam idas).

E) Estabilidad de los aromatizantes


Cuando se desarrolla un arom atizante, es preciso com probar que es estable en
la p rep araci n y que to in te racc io n a con el envase. L os aro m a tiz an te s son m uy
sensibles a las degradaciones hidrolticas y oxidativas, p o r lo qu e las condiciones
fisicoqumicas de la p rep araci n influyen fu ertem en te en su estab ilid ad . P or o tra
parte, el recipiente ha de ser de un m aterial que evite la adsorcin del arom atizante
y llevar un cierre que asegure la estanqueidad para evitar prdidas d el m ism o por
volatilizacin. L a p reparacin d eb e ra som eterse a un ensayo de alm acenam iento
acelerado p ara dem ostrar !a ausencia de estos problem as.
H ace aos que los fabricantes buscan m ejorar la estabilidad d e los arom as. La
arom atizacin con correctivos encapsulados en ji-ciclodextrinas se co n sid era una
posible solucin reciente del p ro b lem a. E stos com plejos au m en tan significativa
m ente la estabilidad de los arom as gracias a su efecto de encapsulacin m olecular
total, que reduce espectacularm ente los fenm enos de oxidacin y volatilizacin.
L as principales ventajas que ap o rta la utilizacin de ciclodextrinas en com paracin
con otros soportes tradicionales son;
E stabilidad de las sustancias voltiles,
P roteccin contra la descom posicin trm ica, oxidacin, fo todegradacin,
o prdida por sublim acin o evaporacin.
Presentacin en form a de polvo de m aterias prim as hidrfobas.
Soporte de origen natural.
A ctualm ente, estn ya disponibles diferentes sustancias arom atizantes con esta
nueva presentacin. A s, p o r ejem plo, se encuentran:
A ceites esenciales: lim n, piperm n, pim ienta, tomillo.

C a p t u l o 7 : C

o r r e c t iv o s

Y COLORANTES

365

S ustancias arom atizantes sintticas o n atu ra les, qum icam ente definidas:
citrai, 1-m entol, vainillina,
Sustancias arom atizantes sintticas artificiales, qum icam ente definidas; p l
tano, lim n, fresa.

7.2. Colorantes
Los colorantes son sustancias utilizadas p a ra im partir, preservar o potenciar el
color o el som breado de un producto; se incluye en este grupo a los estabilizado
res y fijadores de! color.
Los colorantes han sido ampliamente usados en alimentos, m edicamentos y cos
mticos, con el fin de m ejorar la apariencia del producto. A ntiguam ente, los colo
rantes m s utilizados eran los de origen natural y servan nicam ente a la creativi
dad cu lin aria de la poca. Sin em bargo, en el siglo X I X se em pezaron a utilizar
colorantes m inerales que, a menudo, daban lugar a serios problem as de salud. Hoy
en da la utilizacin de este grupo de sustancias est regulada p o r las diferentes adm i
nistraciones que controlan el mbito en el que se pueden usar los colorantes.
Las form as farm acuticas ms frecuentem ente coloreadas son las de va oral,
rectal, vaginal y cutnea; destacan los com prim idos (recu b ierto s o no), las cp
sulas de g elatin a y las preparaciones lquidas orales. T am bin suelen estar colo
reados los m inigrnulos de liberacin sostenida, dosificados en cpsulas duras de
gelatina.
L as p reparaciones farm acuticas se colorean por diferentes razones:
F a m elaborar medicamentos de un color consistente y apariencia agradable.
Los m edicam entos han de tener un aspecto agradable que d confianza y ayu
de al paciente a seguir el tratam iento. E s sabido que la inclusin de un colo
rante asociado al sabor de la preparacin m ejora la aceptacin, p o r parte del
pacien te. A dem s, si se utihzan excipientes de distintos colores p u ed e ser
necesario aadir un colorante que hom ogenize y d uniform idad a la p rep a
racin, evitndose as productos m oteados o de coloraciones desagradables.
Para m ejorar la eficacia de la preparacin. R ecientem ente, se ha descrito la
relacin entre el xito teraputico de la m edicacin y su coloracin. A s, si
el m edicam ento tiene accin tranquilizante, el color de la preparacin d eb e
ra ser azul oscuro, ya que esta tonalidad ayuda a conseguir un a sensacin
calmante. Igualmente, en el tratam iento de la hipertensin, los medicamentos
no d eb en tener tonalidades fuertes co m o los rojos y naranjas, ya que se h a
observado que m irar estos colores aum enta el pulso, la respiracin y la p re
sin arterial.
P ara ayudar a la identificacin. Los co lo ran tes p u ed en ser utilizados p ara
identificar un determ inado tipo de p rep araci n o de principio activo. E sto
tie n e la v entaja p ara el fabricante de facilitar (n o de reem p lazar) la ap-

PARTE I: F o r m

a s f a r m a c u t ic a s

cacin de los procedim ientos G M P existentes. A dem s, el uso d e un color


en un m edicam ento, ju n to a otros factores com o la fo rm a y el envase, sir
ven p ara re fo rz a r la im ag en de la em p resa. E ste d istin tiv o co m ercial es
til tam b in p a ra p re v e n ir falsificacion es. F in alm en te , la fcil d ife re n
ciacin del p ro d u cto resu lta beneficiosa p ara pacientes con m edicaciones
m ltiples. D e to d a s form as, el uso de form as de d osificacin o rales colo
read as in c re m e n ta el p elig ro de in g e sti n accid en tal p o r co n fu si n con
caram elos.
Para prevenir la degradacin de algn com ponente de la form ulacin. A lgu
nos colorantes tienen la ventaja adicional de dar recubrim ientos opacos que
pueden m ejorar la estabilidad de principios activos o excipientes sensibles
a la luz.
Otras. Los colorantes pueden servir p ara sealar preparaciones que no deban
ser adm inistradas p o r una determ in ad a va o p ara diferenciar alguna carac
terstica del producto. As, p o r ejem plo, el color verde (m ezcla de V erde S
y tartracina) se utiliza en preparaciones d e m etadona.
Las caractersticas ideales de cualquier colorante deben ser las siguientes:
Ser inocuo y sin actividad farm acolgica.
Ser un com puesto qum ico definido, pues as su p o d e r c o lo ra n te ser fia
ble, se p o d r v a lo ra r y se p o d r aseg u rar la ausencia de im p u re zas p eli
grosas.
Ser un colorante p o te n te p ara utilizar nicam ente p eq u e as cantidades.
M antenerse estable frente a la luz, las tem peraturas tropicales y los m icro
organismos.
No ser afectado p o r los agentes oxidantes o reductores o p o r los cam bios
de pH,
Ser com patible con los distintos ingredientes de la form ulacin.
No interferir en las valoraciones y ensayos generales de la p reparacin.
No ser adsorbido p o r partculas en suspensin.
No ten er olor y sabor desagradables.
Ser asequible y barato.

7.2.1. Clasificacin
D e las m uchas clasificaciones posibles de los colorantes de uso farm acutico,
la ms simple es la que se realiza en funcin de su solubilidad en agua. A s, los que
son solubles en este lquido se denom inan tin tes, y los insolubles, p ig m en to s.
Tam bin se pueden clasificar en tres grupos principales: colorantes orgnicos y sus
lacas, colorantes inorgnicos y colorantes naturales.

C a p t u l o 7 ; C

o r r e c t iv o s y c o l o r a n t e s

367

A ) Colorantes orgnicos y sus lacas


Los co lorantes orgnicos son solubles en agua y sirven prin cip alm en te p ara
colorear preparaciones lquidas destinadas a la va oral. C om o ejem plos de colo
rantes orgnicos se pueden citar la tartracina, la eritrosina y el am arillo de quinoiena. P or otro lado, las lacas son las formas insolubles en agua d e estos colorantes
y se o btien en po r adsorcin en un soporte m uy fino de alm ina hidratada. stas
estn destinadas a colorear superficies (com prim idos, cpsulas, form acin de pel
culas, etc.).

B) Colorantes inorgnicos o pigm entos


E stos colorantes son insolubles en agua y se caracterizan p o r ser m uy estables
frente a la luz. O tra ventaja que tien en es su gran ac ep taci n p o r las d iferen tes
regulaciones existentes, p o r lo que resu ltan m uy in te re sa n te s p ara las m u ltin a
cionales que quieren estandarizar una formulacin a nivel internacional. Sin em bar
go, tienen el inconveniente de que la gam a de colores disponibles es bastante lim i
tada. G e n e ra lm e n te se utilizan p a ra c o lo re a r fo rm a s s lid as (co m p rim id o s y
cpsulas) y en preparaciones destinadas a uso externo. C om o colorantes inorgni
cos destacan, el bixido de titanio y ios xidos de hierro.

C) Colorantes naturales
E ste es un grupo de sustancias muy diverso desde el p unto de vista fsico y qu
mico. L a descripcin de natural no es muy exacta, puesto q ue la m ayora se o b tie
nen p o r sntesis qumica en vez de extraccin de su fuente n atu ral (e l'3- caroteno,
por ejem plo). E! trm ino n atural se aplica a los m ateriales idnticos a los encon
trados en la naturaleza. E n general, estos colorantes no son estables frente a la luz
como los anteriores, su poder colorante no es tan alto y suelen ser mucho ms caros
que las otras formas. La m ayor ventaja reside en que son totalm ente aceptados por
las regulaciones. Sin embargo, a pesar de esta ventaja su utilizacin en farm acia no
es muy grande. Ejem plos de colorantes naturales p ueden se r ia riboflavina, la car
m ina y los antocianos.

7.2.2. Regulaciones y especificaciones


D esde el punto de vista de las regulaciones los colorantes de uso farm acutico
son u n grupo especial, porque en muchas p artes estn som etidos a requisitos aje
nos a las especificaciones de las farm acopeas. A dem s, y debido a problem as toxicolgicos (hipersensibilidad y/o carcinognesis), no son muchos los colorantes acep-

368

PARTE 1: F o r m

a s f a r m a c u t ic a s

lados um versalm ente. D e hecho, los nicos son los xidos de hierro, y en algunos
pases, la dosis diaria de estas sustancias est lim itada.
Tanto en la U nin E uropea como en los E stados U nidos, los colorantes de uso
farm acutico estn regulados por una legislacin especial que no slo recoge las sus
tancias que pueden ser utilizadas, sino que tam bin proporcionan las especificacio
nes de pureza para que estas sustancias p uedan ser utihzadas en medicamentos y cos
m ticos. E n la U nin E u ropea los co lo ran tes d eb en cum plir ciertos requisitos de
pureza contenidos en las Directivas de la U nin. Igualm ente, en los Estados U nidos,
el Cdigo de Regulaciones Federales im pone sus propios criterios de pureza.

A ) Legislacin europea
E l cuadro 7.6 m uestra una hsta de colorantes perm itidos p ara m edicam entos
en la U n i n E uropea. E sta legislacin d eriva de una directiva de 1962 qu e h a sido
m odificada en varias ocasiones. A pesar del gran nm ero de directivas eu ropeas,
las autoridades farmacuticas de cada pas m iem bro p u ed en im poner restricciones
adicionales en la utilizacin de colorantes. D en tro de la U nin se restringe el uso
d el a m a ra n to y de la tartracin a en m e d icam en to s p a ra terap ias crnicas y e s p e
c ia lm e n te en los de tratam ientos alrgicos. A d em s, este ltim o co lo ra n te est
p ro h ib id o en D inam arca, G recia e Italia.

B) Legislacin Americana
E n 1960, una enm ienda al acta de la F o o d a n d D rug A d m in istra tio n (P D A )
d efin i su responsabilidad en el rea de los colo ran tes de uso farm acutico. L os
cuad ro s 7.7,7.8 y 7.9 m uestran las listas de colorantes perm itidos. A u n q u e la lista
es m uy extensa, muchos colorantes tienen un uso restringido.
E l Cdigo de Regulaciones F ed erales (C R F ) clasifica estos agentes de uso en
m edicam entos com o colorantes F D & C (food, drug &. cosmeic), colorantes D & C
{drug a nd cosmetic) y colorantes D & C p ara uso externo. E n el caso de las lacas, el
nom bre de laca (o laca de alum inio) se aade al del colorante a partir del que se
h a obtenido el pigmento. Por ejemplo, el nom bre de la laca preparada por adsorcin
del F D & C A zul N 1 sobre almina ser F D & C A zul N 1 - Laca de alum inio.
P a ra los colorantes sujetos a certificacin (cuadros 7.7 y 7.8), cada lote p ro d u
cido ser verificado por la P D A como analticam ente correcto. La A dm inistracin
em ite un docum ento analtico y un n m ero d e certificacin necesarios p ara p o d e r
v en d e r dicho lote. Los colorantes perm itidos no incluidos en ninguna de las d e n o
m inaciones anteriores, o colorantes no sujetos a certificacin, son p rincipalm ente
los de origen natural (cuadro 7.9).
H ay tam bin un sistema de clasificacin de estos colorantes segn su aparicin
e n la lista com o p erm anente o provisional. L os provisionales req u ie re n la inter-

C a p t u io 7 : C o r r e c t iv o s

CUADRO 7,
Lista de colorantes autorizados para medicamentos en la
NMERO
UE

NOMBRE COM ERCIAl

E-100
E-101
E-102
E-104
E-IIO
E-120
E-122
E-123
E-124

Curcumina
Riboflavina (lactoflavinal
Tartracina
Amarillo de quinoiena
Amarillo naranja S
Cochinilla cido corminico)
Azorufaina (Carmesinaj
Amaranto
Rojo cochinilio A [Ponceau 4R

E-127
E-13I
E-132
E-140
E-141
E-142
E-150
E-151

Eritrosina
Azul patente V
Carmn ndigo {indigotina)

E-172

Clorofilas
Complejos cpricos de clorofilas y clorofilinas
Verde cido brianfe 8S (verde isamina, verde S|
Caramelo
Negro brillante BN
Carbn vegetal
Carotenoides'
Xantofilas^
Rojo de remolacha beana)
Antocianos^
Carbonato calcico''
Bixido de titanio
xidos de hierro e hidrxidos

E-173
E-174
E-175

Aluminio'^
Plata'*
Oro't

E-153
E-160
E-161
-162
E-13
E-170
E-171

y c o lo r an tes

UE ( ju n io

NM ERO

369

1993)

CARACTERSTICAS'

CAS
[458-37-7]
[83-88-5]
[1934-21-0!
[8004-92-0]
[2783-94-0]
[1260-17-9]
[3567-69-9]
[915-67-3]
[2611-82-7]
[1423-8-0]
[3536-49-0]
[860-22-0]
[479-61-8]
[3087-1-9]
[8028-89-5]
[2519-30-4]

[471-34-1]
[13463-67-7]
[977053-38-5]
[7429-90-5]
[7440-22-4]
[7440-57-5]

Amarillo (MA = 420)


Amarillo (MA = 444, 475]
Amarillo (MA = 425|
Amarillo (MA = 413)
Amarillo [MA = 482)
Rojo (MA = 500)
Rojo
Rojo (MA = 523|
Rojo
Rojo
Azul
Azul

MA = 5081
(MA = 527)
(MA = 607)
(MA = 604)
Verde
Verde
Verde
Negro, marrn
Negro
Negro
Naranja
Naranja
Rojo
Rojo, azul
Blanco
Blanco
Rojo, amarillo,
negro, marrn
Negro
-

Negro

' a, P, y y-carofenos: -160a; bix/na, norbixina: E-160b; capsanfna, capsorutina: E-160c; Hcopeno: E-1 Od; ^apo-S'carQtenal: E-160e; ster eico del cido P<3po-8'carotenoico: E-lOf.
^ Fiavoxanfina: E-1!q; utena; E -l lb ; criptoxanfina: -l lc ; rubxanfina: -1ld; vobxanfna: -l61e; rodoxantina: E-lH ;
cantaxanfina: E -]]g,
^ Cianidina: E-163a; delfidina: E-163b; malvidina; E-1 3c; pelargondina: E-163d; peonidina: E-163e; peunidina: E-1 3f.
Para coloracin de superficies nicamente.

vencin regular del C om isionado de la F D A p ara m a n ten e r estos excipientes en


las listas. Sin em bargo, la tendencia es a incluirlos p ron to com o p erm an en tes o eli
minarlos.

C) Farmacopeas
Finalm ente, se observa que los colorantes no estn bien descritos ni rep rese n
tados en las farm acopeas (cuadro 7,10). En algunos casos sucede que el colorante

370

PARTE

I:

Fo r m

a s f a r m a c u t ic a s

C U A D R O 7 ,7

Colorantes permanentes (salvo indicacin contraria] sujetos a certificacin


para uso en rnedicamentos y cosmticos (a enero de 1997)
C O IO R

D ENO M IN ACIO N C O M U N

N UM ERO CAS

APLICACIONES
A

FD&C Azul # I

Azul brillante FCF

[2650-18-2]

FD&C A zul# 1-Laca

Azul brilane FCF

[5302-57-]

FD&C Azul #2

Indigotino

[860-22-0]

C, D

FD&C Verde #3

Verde rpido FCF

[2353-45-9]

FD&C Rojo #3

Eritrosina

[16423-68-0]

FD&C Rojo #40

Allura rojo AC

[25956-17-6]

FD&C Rojo #40-Laca

Altura rojo AC

[68583-95-9]

FD&C Amarillo #5

Tarfrocino

[1934-21-0]

FD&C Amarillo #5-Laca

Tartracina

[12225-21-7]

FD&C Amarillo #

Amarillo ocaso FCF

-[2783-94-0]

D&C Verde #5

Verde F

[4403-90-1]

D&C Naranja #5

Dibromofluoresceno

D&C Rojo #

Rub litol B

FD&C Lacas
[596-03-2]

G',

[5858-81-1]
[5281-04-9]

D&C Rojo #7

Rub lifol 8 calcico

D&C Rojo #21

Tetra bromofluorescena

[15086-94-9]
[17372-87-1]

D&C Rojo #22

Eosina

D&C Rojo #27

Tetraclorotetrobromo fluorescena

[13473-2-2]

D&C Rojo #28

Floxino B

[18472-87-2]

D&C Rojo #30

Rosa helio CN

[2379-74-0]

D&C Rojo #33

Fucsina cida

[3567-66-6]

C-i, G

D&C Rojo #36

Rojo flamingo

[2814-77-9]

C^G

D&C Amarillo #10

Quinolena amarilla W S

[8004-92-0]

D&C Lacas

A : medicamentos y cosmticos, inclusive los oftlmicos; B: medicamentos y cosmticos destinados ai rea ocular; C: medicamentos
destinados

a ia vio o ral; D; suturas quirrgicas de nyion; E; provisionales y preparados desde cualquiera de los colorantes FDiC

anteriores, excepto el FD&C Rojo # 3 ; F: medicamentos en general y suturas (imite 0 ,6 % p /p sutura); G ; productos de uso exter
no; H: lpices de labios; I: soluciones p ara lavado de boca y postas de dientes; j; rnedicamentos y cosmticos; K: provisionales
y p re pa ra do s desde cualquiera de los colorantes D&C anteriores.
'

Lmite: 5 m g /d ia .

Limite: 5% producto terminado,

C o m b ina cin D&C Rojo # y # 7 (lmite de 5 m g /d a ).


Lmite: 0 ,7 5 m g /d a ,

Lmite: 3% p / p en el producto final.


Lmite: 1 ,0 -1 ,7 m g /d a .

descrito en la farm acopea lo est po r su uso m edicinal (bixido de titanio, ribofla


vina). P o r otro lado, es cierto que algunas farm acopeas (la am ericana y la fra n ce
sa, p o r ejem plo) prohben expresam ente la utilizacin de sustancias destinadas ni
c am en te a dar color en preparaciones destinadas a la va parenteral.
U n caso ap arte sera el de la farm acopea suiza, que recoge un captulo sobre
los colorantes autorizados en m edicam entos. B sicam ente esa lista es sim ilar a !a

C a p t u l o 7 : C

o r r e c t iv o s y c o l o r a n t e s

371

C U A D R O 7.8

Colorantes permanentes (salvo indicacin contraria) sujetos a certificacin


para uso en medicamentos y cosmticos externos a enero de 1997)
COIOR

D ENO M INACION C O M U N

NUMERO CAS

D&C Castao #1
D&C Rojo #4

Ponceau SX

D&C Rojo #17

Sudan III

D&C Rojo #31

Laca brillante roja R

[4548-53-2]
[85-86-9]
[371-7-2]

D&C Rojo # 3 4

Laca burdeos B

[6417-83-0]

D&C Rojo # 3 9 '

Rojo alba

[6371-55-7]

D&C Violeta #2

Prpura alizurol SS

[81-48-1]

Ext. D&C Violeta #2^

Violeta de alizarina

[4430-18-6]

D&C Azul #4

Alfazurina FG

[6371-85-3]

#6
D&C Verde # 8 ^

Verde quinizorina SS

[128-80-3]

Piranna concentrado

[358-69-]

D&C Amarillo #7

Fluoresceno

[2321-07-51

Ext. D&C Am arillo #7

Amarillo naftol S

D&C Verde

D&C Amarillo

#8

Uranina/fluorescena

[846-70-8]
[518-47-8]
[8003-22-3]

D&C Amarillo #11

Amarillo quinoiena SS

D&C N aranja #4

Naranja II

D&C N aranja # 1 0

Diyodofluorescena

[38577-97-8]

D&C N aranja #11

Eritrosina amarillo sdica

[38577-97-8]

[633-96-5]

Ext. D&C Lacas**


n ic a m e n te p a ra solu cio n e s g e rm ic id a s d e a m o n io c u a te rn a rio (lim ite : 0 , 1 ?
U n ic a m e n te co s m ticos.
Lm ite: 0 ,0 1 % p / p .
P re p a ra d o s d e s d e c u a lq u ie ra d e los ante rio re s.

de la U nin E u ro p e a (cuadro 7.6) y las nicas diferencias resid en en la no inclu


sin de la capsantina (E160c) y de! licopeno (ElOd), adem s de la adicin del fos
fato de riboflavina (E106) y de una lista de cuatro colorantes, que p u ed en ser u ti
lizados cuando ninguno de la lista general es com patible con la p rep araci n p ara
evitar confusiones o p o r razones mdicas.

7 .2 .3 . Descripcin de algunos colorantes

A ) Colorantes orgnicos de sntesis


Este grupo de sustancias es muy num eroso y abarca un am plio espectro de colo
res (figura 7.4). Se caracterizan por ser la m ayora de ellos hidrosolubles, catinicos o aninicos, de intensidad uniform e y p o r p rese n tar problem as de incom pati
bilidad con otras sustancias inicas en solucin acuosa.

372

Pa r t e I; F o r m a s

f a r m a c u t ic a s

C U A D R O 7 .9

Colorantes permanentes exentos de certificacin y en listas


de uso en medicamentos y cosmticos a enero de 19 9 7 )
CO IO R

COLOR

NMERO CAS

APLICACIONES

Almina

Negro

[1332-73-]

Almina (polvo)

Negro

[7429-90-5]

B, C

A m a to (bixina, norbixina)

Naranja

[80I5-7-]

B, C

Oxicloruro de bismuto

Blanco

[7787-59-9]

B, C

Poiyo de bronce

Negro

[7440--]

B, C

Carbonato calcico

Blanco

[471-34-1]

Capsanina

Naranja

[514-78-3]

Caramelo

Marrn

[8028-89-5]

A, C

Carmina

Rojo

[I390- 5-4]

A, C

Cochinilla, extracto

Rojo

[1260-17-9]

Beta-caroteno

Naranja

[7235-40-7]

A2, C

[68187-11-1]

E (imite: 2%)

H idrxido de cromo, verde

Verde

[12182-82-0]

B ,C

Oxidos de cromo, verde

Verde

[1308-38-9]

B, C

Cobre, polvo metlico

Negro

[7440-50-6]

Complejo de clorofilina cprica

Verde

Oxidos de cromo, cobalto, aluminio

Dihidroxiacetona

8,C
C, F (lmite: 0,1%)

[62147-49-3]

C, G

Citrato frrico amnico

Rojo

[11 85-57-5]

Ferrocianuro frrico amnico

Azul

[25869-00-5]

B, C

Ferrocianuro frrico {azul de Prusiaj

Azul

[14038-43-8]

B, C

Guanina

[68-94-0]

Madero de leo

Negro

[8005-33-2]

M ica

Blanco

[12001-26-2]

Pirogalol

Blanco

Pirofilita (silicatos de aluminio)


Oxidos de fiierro sinttico

Amarillo, rojo, negro,

B, C

lmite:

1 %)

B, C, F

[87-66-1]

[8047-76-5]

C,J

[977053-38-5] A, C (lmite: 5 mg Fe/dia)

marrn
Talco

Blanco

[14807-96-0]

Bixido de titanio

Blanco

[13463-67-7]

A2, B, C

O xido de zinc

Blanco

[1314-13-2]

B, C

A ; m e d ic a m e n to s e n g e n e ra !; A 2 ; m e d ic a m e n to s en g e n e ra l in c lu y e n d o los o ft lm ic o s ; B,: m e d ic a m e n to s d e uso e x te rn o in c lu


y e n d o ios d e s tin a d o s a l r e a o c u la r; C : cosm tico s; D: m e d ic a m e n to s a d m in is tra d o s s lo p o r v a o ra l; E: suturas q u ir rg ic a s de
p o lie tile n o ; F; d e n tfr ic o s ; G ; m e d ic a m e n to s d e a p lic a c i n e xte rn a p a ro d a r c o lo r al c u e rp o ; H : suturas c a tg u t (lm ite: 3 % }; I; sutu
ra s d e n y lo n o s e d a ; J, m e d ic a m e n to s d e uso exte rn o .
'

En el c a s o d e c o lo ra n te s p a ra c o sm tico s, ta m b i n se inclu ye n el g u a y a z u le n o o a z u le n o , los azu le s d e u ltra m a r (s u fo silica tos a lu m n ic o s d ic o s ) y e v io le ta d e m a n g a n e s o (Fosfato a m n ic o d e m a n g o n e s o ); p a ra c ie rta s a p lic a c io n e s c o sm tca s, tam
b i n se p e rm ite n e a c e ta to d e p lo m o , e c tra to d e b is m u to y e! ED TA c p ric o .

a p t u l o

7; C

o r r e c t iv o s y c o l o r a n t e s

373

C U A D R O 7 .1 0

Lista de colorantes descritos en las farmacopeas britnica (FB, francesa FF,


japonesa FJ y an\ericana (USPj
COIORANTE

.FARMACOPEAS

Amaranto

FF

Amarillo de quinolena

FF

Amarillo naranja 5
Azafrn
Azo rubina
Bixido de titanio

USP

Carmina

FF

Cochinilla

FB

Eritrosna
Frambuesa^
Negro brillante BN
Oxidos de hierro

'

FF
FF', USP
FB
FF
FF, USP

Ptalos de amapolo

FF

Ptalos flor de rosa

FF, FJ

Riboflavina^

FF
FF, USP

Caramelo

Eosino

FF
FF, FJ

FB, FF, FJ, USP

Rojo cochinilla A

FF

Tartracina

FF

Sales d is d ic a s y d ip o t s ic a s .
C o n c e n tra d o d e zu m o d e rcm b uesa o ja ra b e d e fram buesa (famb i n u tiliz a d o s c o m o a ro m a tiz a n te s ).

C o m o v ita m in a ,

1. C arm n ndigo o indigotina (FD&.C A z u l #2; E132)


Es un polvo azul oscuro cuyas disoluciones acuosas tienen tonalidades azula
das o azul-m oradas. Este colorante es incom patible con el cido ascrbico, la gela
tina, la glucosa y la lactosa. Se utiliza principalm ente p ara colorear p rep aracio n es
orales y tpicas y, sobre todo, mezclado con colorantes amarillos p ara ob ten er tonos
verdes. Tam bin se usa p ara colorear suturas quirtrgicas de nylon.

2. T artracina (FD & C A m arillo #5; E l 02)


Polvo am arillo o am arillo-anaranjado cuyas soluciones acuosas tie n e n to n o s
am arillos. Es incom patible con el cido ascrbico y la lactosa. L a gelatina acelera
la desaparicin de! color. Su mayor inconveniente es que puede d ar reacciones alr
gicas, incluyendo asma bronquial, en personas sensibles. A u n q u e la susceptibili
dad de la poblacin es en general baja, se observa con frecuencia en pacientes tam-

374

Pa r t e I: F o r m a s

f a r m a c u t ic a s

Am arillo naran ja S
C I 15985
N aSO

SOaNa
N aO O C

T artracina
C I 19 140
N aSO

r(Cy^

- S O jN a

N =N OH

F ig u r a 7 , 4 ,

Estructura,? q u m ic a s d e a lg u n o s c o lo r a n te s o r g n ic o s d e sntesis.

b in hipersensibles a la aspirina. La incidencia de reacciones alrgicas debidas a la


ta rtra c in a es d e 1 /1 0 .0 0 0 .

3. A m arillo naranja S o A m arillo ocaso (F D & C A m arillo #6; E llO )


Polvo am arillo rojizo cuyas soluciones acuosas estn coloreadas de un n aran
ja lum inoso. E s estable a pH cido, pero a pH alcalino pu ed e dism inuir su capaci
d ad c o lo ra n te o cam biar de color de m an era apreciable. P re sen ta incom patibili
dades con el cido ascrbico, la gelatina y la glucosa. Tiene un mximo de absorcin
en solucin acuosa (0,02 N acetato am nico) a 482 nm.

4. E ritro sin a (FD & C Rojo #3; E127)


E s u n polvo higroscpico rojo o ligeram ente m arronceo. E s soluble en agua y
da lugar a disoluciones de tonalidades rojizas. Se usa com o colorante en alimentos,
m edicam entos y cosmticos y tam bin com o agente revelador de la placa bacteria
na dental. Su mximo de absorcin en agua es a 524 nm y en alcohol a 531 nm.

5. L acas
L as lacas son form as insolubles en agua de colorantes orgnicos sintticos. Se
p re p a ra n p o r adsorcin de una sal sdica o potsica del colorante orgnico sobre

C a p t u l o 7 : C

o r r e c t iv o s y c o l o r a n t e s

375

un su strato muy fino de alm ina hidratada insolubie; por ltim o, tras a ad ir u n a
sal soluble de aluminio, la laca se purifica y se seca. E stas lacas presen tan u n a gran ulom etria inferior a 50 fim y son estables a p H com prendidos entre 4 y 9.
E stas lacas de almina se utilizan principalm ente com o colorantes superficia
les. D esarrollan una coloracin uniform e im posible de o b ten er con los derivados
hidrosolubles. Las ventajas que aportan estas lacas son:
R ecubrim iento excelente.
A usencia de fenm enos de migracin.
G ran estabilidad.
Se suelen aadir a agentes de recubrim iento o film genos (celulosas, E u d ra git, polietilenglicol, etc.) en form a de suspensin alcohlica p ara recu b rir y fo r
m ar pelculas coloreadas.

B) Colorantes inorgnicos
E ste grupo de colorantes, ju n to con las lacas, son de uso p referen te en el rec u
brim iento de formas slidas. Estos pigm entos perm iten evitar el m oteado de com
prim idos observado durante el recubrim iento con colorantes hidrosolubles. A d e
ms, los pigm entos reducen la p erm eabilidad de las pelculas fren te al v ap o r de
agua y al oxgeno y son tam bin m ucho ms opacos que los co lo ran tes solubles,
con lo q ue aum entan la estabilidad de la form a. P o r otro lado, el uso de p ig m en
tos reduce, en el proceso de recubrim iento, los fenm enos de adhesin de los ncle
os entre s o con las paredes de la turbina.

1. xidos de hierro (E l 72)


P oseen una estabilidad qum ica, trm ica y lum nica m uy elevadas. T odos los
xidos de hierro son insolubles en agua y etanol. Se solubilizan en cido clorhdri
co al 5% y a 50 C. Los xidos de hierro se diferencian p o r su color y su com posi
cin qum ica (cuadro 7.11).

2. Bixido de titanio (E171)


Es m uy utilizado como pigm ento blanco p ara p roducto s destinados a las vas
oral o tpica. Es un polvo blanco, amortb, sin olor ni sabor y no higroscpico. C uan
do se mezcla con otros colorantes o pigmentos es m ucho ms degradante del color
que los otros pigm entos blancos (por ejem plo, el xido de cinc). Se co n sid era no
irritan te ni txico. D ebido a su elevado ndice de refraccin, tiene p ro p ie d a d e s

376

Pa r t e I: Fo r m a s

f a r m a c u t ic a s

nicas de dispersin de la luz, lo que pem iite su utilizacin com o agente de opaci
dad. E l rayo de luz que pu ed e ser dispersado puede variar en funcin del tam ao
de partcula del polvo. H ay que tener en cuenta que si la granulom etra es muy fina
(< 80 nm ) p ie rd e su ca p acid ad de pigm entaci n y a u m en ta la b lo q u e a n te de la
radiacin ultravioleta (uso com o filtros U V ).

CUADRO 7.11
Caractersticas de los distintos xidos de hierro para colorear medicamentos
COMPOSICION

COLOR

Fe203 . HjO

Amarillo

> 85%

feP3
Fep,

Rojo

> 99%

Negro

> 75%

(FeOl, (F e P j)^

Marrn

> 90%

CONTENIDO EN FeO

NUMERO Cl

O
O
> 17%
>5%

Cl 77492
Cl 77491
Cl 774 9 9
Cl 774 8 9

E ste es el pigm ento que m s se usa p ara dar color a com prim idos recubiertos
de pelculas, grageas y cpsulas de gelatina. E n E E U U , es obligatoria su declara
cin en los m edicam entos y su presencia ha de indicarse en el envase.
3. F errocianuros frricos (azul de Prusia)
La frm ula em prica del azul de P rusia es F e 4 [F e (C N )j 3 . A p arece com o p o l
vo de m uy peq u e o tam a o de partcula (inferior a los 1 0 0 nm ), lo que hace dif
cil su dispersin h om ognea en las form ulaciones. P or ese m otivo se com ercializa
tam bin m ezclado con otros pigm entos o en form a de predispersin m icronizada.
Su m ayor inconveniente es su inestabilidad en m edio alcalino.
4. O tros pigm en