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MARCADORES BIOQUMICOS Y

DETERMINANTES GENMICOS Y
PROTEMICOS DEL PARTO PRETRMINO
Zaragoza Garcia Edgar, Molina Garca Francisca Sonia, Carrillo
Badillo Ma. Paz, Garrote Fernndez de Santos Aranzazu, Calpena
Garca Antonia

El parto pretrmino es aquel que ocurre en embarazos menores de 37


semanas de edad gestacional, usualmente se acompaa de contracciones regulares y
modificaciones cervicales. El parto pretrmino se mantiene como un problema mayor
en los sistemas de salud con repercusiones familiares y sociales. A pesar de los
avances en la medicina perinatal, el nacimiento pretrmino persiste como una de las
mayores causas de morbilidad y mortalidad neonatal. La prematuridad aumenta hasta
40 veces mas la mortalidad neonatal y los neonatos prematuros estn en un riesgo
significante de complicaciones mayores como la parlisis cerebral, enfermedades
respiratorias crnicas, ceguera y sordera. Los dficit neurolgicos y del desarrollo han
sido identificados a largo plazo en hasta el 70% de los nios con muy bajo peso al
nacer. Estas complicaciones estn asociadas a un alto costo para las instituciones
hospitalarias. Desafortunadamente, el porcentaje de nacimientos pretrmino contina
aumentando y la reciente incidencia referida en Estados Unidos como en Europa ha
aumentado del 12% al 13% y del 5% al 9% respectivamente.
Los precursores obsttricos que llevan al nacimiento pretrmino son: 1) parto
por indicaciones maternas o fetales, ya sea por induccin del trabajo de parto o por
cesrea. 2) Parto pretrmino espontneo con membranas intactas y 3) Ruptura
prematura de membranas independientemente si el parto es va vaginal o por cesrea.
La patognesis del parto pretrmino no esta bien entendida, pero el parto
pretrmino podra representar una activacin idioptica temprana del proceso de
trabajo de parto normal o ser el resultado de algn factor patolgico.
Algunos autores piensan que el parto pretrmino es un sndrome iniciado por
mltiples mecanismos, incluyendo infeccin o inflamacin, isquemia tero placentaria
o hemorragia, sobredistencion uterina, estrs y otros procesos inmunolgicamente
mediados. Un mecanismo preciso no ha podido establecerse en muchos casos; por lo
tanto, los factores asociados con el nacimiento pretrmino, pero no de manera obvia

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con la va causal, se han buscado para explicar el parto pretrmino. Se piensa que la
interaccin entre un numero aumentado de factores de riesgo causan el cambio que
va de la relajacin uterina a el parto pretrmino o a la ruptura prematura de las
membranas.
Definir los factores de riesgo para la prediccin del nacimiento pretrmino es
una meta razonable por varias razones. Primero, la identificacin de las mujeres en
riesgo permite la iniciacin de un tratamiento especfico. Segundo, los factores de
riesgo podran definir una poblacin til para estudiar las intervenciones especficas y
finalmente, la identificacin de los factores de riesgo podra proveer conocimientos de
los mecanismos que condicionan el nacimiento pretrmino. Por lo tanto, la prediccin y
la prevencin del parto pretrmino es muy importante para mejorar los resultados
neonatales.
El trmino marcador no esta bien definido. Sin embargo, un marcador para
parto pretrmino podra incluir algn factor que haga predecible el nacimiento
pretrmino, incluyendo factores demogrficos, comportamientos personales, algn
hallazgo en la exploracin fsica o la medicin de alguna sustancia en un lquido
biolgico.
Algunos lquidos biolgicos se han usado para definir marcadores bioqumicos
para el nacimiento pretrmino entre los cuales se encuentra el lquido amnitico, la
orina, el moco cervical, secreciones vaginales, suero y/o plasma y saliva. La primera
decisin en un estudio para hacer de una particular sustancia un potencial marcador
para el nacimiento pretrmino es si biolgicamente es plausible que un incremento o
una disminucin de esta sustancia sea comn en embarazadas que estn en riesgo
para parto pretrmino.
Hasta ahora se han sealado muchos marcadores bioqumicos asociados al
parto pretrmino. Entre estos, los niveles elevados de la protena C reactiva (PCR) en
suero materno se han correlacionado significativamente con un aumento del riesgo
para parto pretrmino. La elastasa granunolicitaria (ELG) es una proteasa que degrada
y despolimeriza colgeno en el proceso de maduracin del crvix, ha sido
abundantemente hallada junto con leucocitos polimorfonucleares en las secreciones
cervicales de pacientes con parto pretrmino en comparacin con embarazadas sin
complicaciones.
La fibronectina fetal (fnF) es una isoforma de una familia de glicoprotenas
llamada fibronectinas. La fnF es producida nicamente en los tejidos fetales como
tambin en ciertos tumores malignos y principalmente hallada en el lquido amnitico,

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la placenta y en la membrana basal cerca de la interfase coriodecidual. La fnF esta
presente en altas cantidades en el lquido amnitico y en menores cantidades en el
suero materno y en las secreciones cervicovaginales. Despus de las 20 semanas de
gestacin, cerca del 4% de las embarazadas tiene niveles de fnF en las secreciones
cervicovaginales. Esto puede reflejar perdida de lquido amnitico a travs de
microrupturas en las membranas fetales o disrupcin de la interfase coriodecidual que
es frecuentemente causada por infecciones intrauterinas ocultas. Lockwood y cols
sealaron que la fnF en secreciones cervicovaginales predice de manera confiable el
parto pretrmino en casos donde las membranas amniticas estn intactas, otros
autores han confirmado estos datos.
La alfa fetoproteina (AFP) es principalmente secretada del hgado fetal. Es uno
de los principales constituyentes del lquido amnitico desde el segundo trimestre al
trmino. En mujeres asintomticas sin anormalidades fetales asociadas, los niveles
elevados de AFP en suero a las 24 semanas han mostrado estar asociados con parto
pretrmino antes de las 35 semanas.
El factor de crecimiento similar a la insulina que liga a la protena 1 (p-IGFBP-1)
se encuentra 100 a 1000 veces ms en el lquido amnitico que en suero materno y es
encontrado altamente fosforilado en tejido decidual. Se ha informado que la presencia
del p-IGFBP-1 es predictivo de parto pretrmino.
Sunagawa y cols han estudiado los marcadores bioqumicos previamente
sealados y en los resultados encontrados hubo diferencias significativas en la edad
gestacional al momento del parto entre un grupo con fnF positiva y el grupo con fnF
negativa (p=0.0001), as como entre el grupo con PCR 1.2mg/dl y el grupo con PCR
<1.2mg/dl (p=0.004). Ms aun, la duracin del embarazo (desde la admisin al parto)
fue significativamente mas corta en el grupo con fnF positiva que en el grupo con fnF
negativa (p=0.0015), as como en el grupo con una PCR 1.2mg/dl que en el grupo
con una PCR <1.2mg/dl. Por el contrario, no se encontraron diferencias significantes
entre el grupo positivo y el grupo negativo para ELG, AFP y p-IGFBP-1.
Las hormonas placentarias tales como la hormona liberadora de corticotropina
(HLC), adrenocorticotropa (HA), prolactina y gonadotrofina corionica humana (HGC)
podran predecir el nacimiento pretrmino en varios lquidos debido a un incremento
en su produccin o a un aumento en la perdida y salida de los sitios placentarios.
Protenas tales como la fosfatasa alcalina (FA) o la ferritina son producidas en
la placenta pero tambin en un otros sitios extrauterinos. Estas protenas parece que
se producen en respuesta a la inflamacin.

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En un estudio de Moawad y cols se evaluaron varios de estos marcadores


junto con la AFP en la prediccin del nacimiento pretrmino. Ellos observaron en 127
embarazadas que tuvieron un nacimiento pretrmino espontneo ( <35 semanas) que
la FA, la AFP y la HLC en suero materno estuvieron significativamente elevadas. Para
la FA a las 24 semanas, el OR para un nacimiento pretrmino espontneo en <32
semanas fue 6.8 (rango 1.4-32.8) y para un nacimiento pretrmino espontneo en <35
semanas fue 5.1 (rango 1.7-15.6). Resultados similares fueron encontrados a las 28
semanas. Para AFP a las 24 semanas, el OR para un nacimiento pretrmino
espontneo en <32 semanas fue 8.3 (rango 2.2-30.9) y para un nacimiento pretrmino
espontneo en <35 semanas fue 3.5 (rango 1.8-6.7). La HLC fue predictiva a las 28
semanas (pero no a las 24 semanas como la AFP y la FA) para un nacimiento
pretrmino espontneo en <35 semanas con un OR de 3.4 (rango 1.0-10.9).
En la ltima dcada, se ha puesto de manifiesto que la infeccin/inflamacin
tiene una fuerte asociacin con el parto pretrmino. Por lo tanto se ha realizado un
gran esfuerzo para definir marcadores bioqumicos de inflamacin, los cuales incluyen
substancias como la PCR, la ferritina, interleucinas y una amplia gama de citoquinas.
Muchas de estas sustancias pueden ser producidas por la madre el feto o la placenta.
Debido a que estas sustancias pueden migrar a travs de compartimientos, su
presencia o elevacin en algn lquido especfico no significa que estas se originan en
este lquido o compartimiento.
Bo Hyun Yoon y cols estudiaron como posible etiologa del parto pretrmino a
la inflamacin intraamniotica para ello estudiaron 23 casos de embarazadas a quienes
durante la gestacin se les realizo una amniocentesis gentica y quienes
posteriormente tuvieron un parto pretrmino espontneo por debajo de las 32
semanas de gestacin. Los investigadores observaron niveles elevados de interleucina
6 (IL 6) y matrix metaloproteinasa-8 (MM8) en el lquido amnitico. Niveles mayores
de 10ng/ml de MM8 tuvieron una sensibilidad del 48% y una especificidad del 100%
para parto pretrmino espontneo. Mientras que, para la IL 6 niveles mayores de
0.6ng/ml tuvieron una sensibilidad del 44% y una especificidad del 98%. Cabe sealar
que 3 pacientes con parto pretrmino espontneo tuvieron cultivos de lquido
amnitico positivos para Ureaplasma Urealyticum, en comparacin con los cultivos
negativos de las embarazadas que tuvieron su parto a trmino. Este estudio sugiere
que la inflamacin puede ser el primer signo de un proceso infeccioso. Visto desde
esta ptica, el parto pretrmino puede, en hecho, ser un mecanismo de defensa para
evacuar el tero en el que se ha establecido un proceso infeccioso.

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En algunos otros estudios se ha notado la presencia de interleucina 8 (IL8)
como marcador del parto pretrmino. Esta interleucina es producida a nivel de la
interfase coriodecidual en respuesta a citoquinas inflamatorias (interleucina 1 y el
factor de necrosis tumoral ). La IL8 a nivel cervical parece jugar un rol en la apertura
cervical y en la disrupcin de la interfase coriodecidual que ocurre en el parto
pretermino.
Los niveles elevados de ferritina serica durante el segundo trimestre se han
asociado con diferentes complicaciones entre las que se encuentra el parto
pretrmino. Algunos autores sugieren que la produccin o la liberacin de ferritina de
los tejidos puede ser debida a una fase de reaccin aguda secundaria a un proceso
infeccioso del tracto genital superior. El mecanismo de tal asociacin pudiera ser
secundario al incremento en la produccin de ferritina por macrfagos que infiltran la
interfase corio-decidual despus de la colonizacin bacteriana. Acorde a otros
estudios, los niveles aumentados de ferritina se observaron en mujeres con un pH
vaginal mayor de 4 y quienes tuvieron parto pretrmino.
La saliva es un ultrafiltrado del plasma y entre los lquidos corporales es el mas
fcil de recolectar. Recientemente, varias hormonas en la saliva, especialmente el
estriol, ha sido evaluado por su relacin con el parto pretrmino. El estriol entra a la
saliva principalmente por difusin. Las embarazadas con un test positivo para estriol
en saliva tienen un mayor riesgo de un nacimiento pretrmino en comparacin a
embarazadas con test negativo, el estriol en saliva parece ser un mejor marcador para
el nacimiento pretrmino tardo. Debido a esto, los recin nacidos tienen un bajo riesgo
de morbilidad-mortalidad neonatal como resultado de la prematuridad en comparacin
a neonatos que han nacido a edades gestacionales tempranas. Por tal razn la utilidad
clnica de este marcador no esta clara.
Muchas de las intervenciones para prevenir el parto pretrmino no han tenido
xito. Una de las posibles razones es que el parto pretrmino es un proceso
multifactorial. Si los marcadores bioqumicos son capaces de predecir el riesgo de
parto pretrmino, el manejo de esta patologa puede ser ms exitoso en el futuro.

GENMICA/PROTEMICA
La prueba predictiva ideal para el parto pretrmino espontneo vencera los
retos de mltiples marcadores al identificar a mujeres con varios subtipos de la
condicin (por ejemplo el parto pretrmino atribuible a diferentes etiologas). Dicha
prueba ideal podra requerir una muestra que seria fcil de obtener con poco riesgo

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para

la

embarazada-feto

que

tendra

una

medida

reproducible.

Mas

importantemente, la prueba debe identificar mujeres tan pronto como sea posible
previo a o despus del inicio de los sntomas de parto para permitir intervenciones
potenciales.
El parto y el nacimiento pretrmino han sido elegidos para nuevos abordajes, la
genmica y la protemica dada la comn presencia de modelos de protenas
serolgicas nicas o cambios en la expresin celular del gen que pueden preceder
semanas o meses a las manifestaciones clnicas de la condicin, dependiendo de la
etiologa.

Estos abordajes podran ser usados para predecir, en gestaciones

tempranas, aquellas mujeres que podran desarrollar un parto pretrmino.


El trmino genmica se refiere a los abordajes experimentales que son
capaces de evaluar un gran nmero de genes como un sistema dinmico, sobre el
tiempo, para determinar como interactan y la influencia que tienen en las vas
biolgicas, redes de trabajo y en la fisiologa. Los estudios genticos se han
concentrado en la ganancia (o prdida) en la funcin de polimorfismos de nucletido
nico en relacin al parto pretrmino espontneo. Las tcnicas genmicas de
hibridacin substraccin-supresin son vas confiables para investigar un gran nmero
de genes en un corto tiempo y pueden ser usadas para identificar los cambios
temporales en la expresin de los genes durante un proceso celular especifico (por
ejemplo el trabajo de parto) o siguiendo una respuesta a un estimulo o perturbacin.
La tecnologa con microsondas puede tambin ser til para identificar microhuellas, lo
cual facilita la clasificacin de los diferentes estados de la enfermedad. Al usar las
microsondas se pueden documentar los perfiles de expresin de los genes para poder
clasificar subgrupos de nacimientos pretrmino y con ello permitir terapias
individualizadas dirigidas a la etiologa del parto pretrmino. El objetivo de este
abordaje podra identificar cambios transcripsionales (manifestados como RNAm)
dentro de los tejidos gestacionales o clulas sanguneas perifricas que pueden ser
causales o ocurrir como una consecuencia de la transicin del estado normal al
anormal (nacimiento pretrmino). En este sentido, la tecnologa con microsondas
puede utilizarse para proveer importantes claves sobre los genes relevantes para el
trabajo de parto normal y puede identificar marcadores potenciales de trabajo de parto
o blancos de intervencin teraputica. Estas tcnicas podran identificar nuevos genes
que no solamente estn asociados con el parto pretrmino y a trmino, sino tambin
con otras anormalidades del trabajo de parto.
La protemica es el estudio del complemento proteico completo, o proteoma,
del husped en relacin a la enfermedad o fenotipo de inters. Hasta ahora, la
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investigacin se ha enfocado sobre simples marcadores proteicos o una combinacin
de un nmero relativamente limitado de protenas que fueron medidas en varios
lquidos corporales. La protemica utiliza la espectrometra de masa para catalogar
todos los pptidos y protenas presentes en una muestra biolgica. Este abordaje
puede medir mltiples marcadores en un simple experimento el cual requiere solo una
pequea cantidad de muestra para el anlisis. El anlisis protemico cuando se aplica
de forma seriada a muestras de una sola paciente puede rastrear la progresin de los
cambios. As, el anlisis protemico puede vencer las mayores limitaciones que han
prevenido la prediccin exacta del parto pretrmino.
La protemica clnica es un abordaje que trata de entender la funcin de las
protenas en los estados biolgicos de la enfermedad. La protemica clnica ha
evolucionado desde la mera confirmacin de un estado de enfermedad a anlisis
predictivos de la enfermedad con diagnsticos en etapas tempranas y predicciones
basadas en protenas de los estados de enfermedad. El proceso de descubrimiento de
biomarcadores comienza con una comparacin de los perfiles proteicos de los grupos
de casos y controles para elucidar las diferencias estadsticamente significativas en la
expresin proteica. El anlisis protemico ha mostrado ser eficaz en la identificacin
de modelos de protena especficos de la enfermedad.
Como con otros marcadores el uso de la informacin procedente de la
genmica y protemica nos puede servir para:
1)

Identificar modelos de protena/gen que tengan una alta

sensibilidad y especificidad para el parto pretrmino o para la rotura prematura


de membranas, lo que nos permitir establecer intervenciones potenciales para
prevenir el parto pretrmino en mujeres de alto riesgo con un modelo
especfico.
2)

Caracterizar e identificar genes y protenas que se expresan

altamente en el parto pretrmino y en la rotura prematura de membranas para


ganar conocimientos de la fisiopatologa de la enfermedad, lo cual permitir
desarrollar herramientas farmacolgicas para interrumpir la progresin de la
enfermedad.
Los anlisis proteomicos y genmicos podran ayudar a desarrollar
tratamientos efectivos para el parto pretrmino espontneo y podran eventualmente
permitir su prevencin.

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