Arlindo Ugulino Netto – BIOQUÍMICA II – MEDICINA P2 – 2008.

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FAMENE
NETTO, Arlindo Ugulino.

BIOQUÍMICA
LIPÓLISE – DEGRADAÇÃO DOS ÁCIDOS GRAXOS
(Profª. Maria Auxiliadora)
A lipólise consiste no processo de obtenção de energia a
partir dos triglicerídeos, por meio da oxidação dos ácidos graxos.
Com a síntese dos ácidos graxos e seu armazenamento,
eles agora podem servir como fonte de energia caso haja uma
necessidade energética, sendo eles metabolizados pelo sistema da
β-oxidação.
Os lipídios constituem a maior fonte de energia para o nosso
organismo, com destaque para os ácidos graxos. Porém, a glicólise
é imprescindível para os eritrócitos e células do SNC.
O processo de lipogênese, ou seja, a armazenagem de carbono na forma de triglicerídeo (TGL), é mediado pela
insulina. Quando a glicemia e a oferta de carboidratos exógena diminuem, estimula-se a liberação do glucagon, que tem
função glicogenolítica, em nível de tecido hepático.
Como a reserva de glicogênio é baixa, para manter a glicemia, o fígado começa a realizar a gliconeogênese. E
para que ocorram essas vias, é necessário o fornecimento de energia, função esta garantida pelo metabolismo dos
ácidos graxos.
No adipócito, rico em TGL estocado, o glucagon liga-se ao seu receptor, formando o AMPc como segundo
mensageiro. Este então, ativa a PKA, fazendo fosforilar uma lipase no interior do adipócito. Essa lipase começa a
degradar os TGL armazenados, liberando então, ácidos graxos livres para o sangue.

ENZIMAS TRIACILGLICEROL LIPASES
• Lipase pancreática: (suco pancreático) digestão dos triacilgliceróis da dieta, com especificidade para ésteres
primários.
• Lipase endotelial: ativada pela apo CII e degrada os TGL das lipoproteínas.
• Lipase sensível ao hormônio: (adipócitos) mobilização das gorduras, sendo estimulado pela fosforilação do
glucagon. Os ácidos graxos livres são distribuídos para os tecidos servindo como fonte de energia. Os
hormônios glucagon e epinefrina, secretado em respostas a níveis baixos de glicose no sangue, ativam a
adenilato ciclase presente na membrana plasmática do adipócito, aumentado a concentração intracelular de
AMPc. O AMPc fosforila uma proteína quinase dependente de AMPc. Deste modo, a enzima lipase de
triacilglicerol sensível a hormônio é ativada hidrolisando os triacilglicerol em ácido graxo e glicerol.
• Lipase ácida: (lisossomos) catabolismo intracelular das lipoproteínas presentes nos lisossomos.
• Lipoproteína lipase: (capilares) hidrólise dos triacilglicerois das lipoproteínas.
• Lipase hepatica: (fígado) catabolismo de lipoproteínas.
HIDRÓLISE DO TRIACIGLICEROL
O passo inicial da lipólise consiste na
hidrólise dos triglicerídios, formando glicerol e
três moléculas de ácidos graxos. A degradação
dos ácidos graxos representa uma energia 2,5
vezes maior que a energia liberada pela
glicose, ou seja, é de 9cal/g de lipídios.

ÁCIDO GRAXO
Ácidos graxos são ácidos monocarboxílicos de cadeia normal
que apresentam o grupo carboxila (COOH) ligado a uma longa cadeia
alquílica, saturada ou insaturada. Como nas células vivas dos animais e
vegetais os ácidos graxos são produzidos a partir da combinação de
acetilcoenzima A, a estrutura destas moléculas contém números pares
de átomos de carbono. Mas existem também ácidos graxos ímpares,
apesar de mais raros.

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onde se ligam à albumina (por serem hidrofóbicos) para ser transportados para os músculos esqueléticos.  Na matriz mitocondrial. Ao entrar no citoplasma. aqueles que foram hidrolisados do glicerol do TGL. OBS²: Apenas o glicerol dos TGL são gliconeogênicos. A β-oxidação ocorre por meio de duas etapas: (1) ativação dos ácidos graxos e (2) β-oxidação propriamente dita. o catabolismo dos ácidos graxos ocorre na mitocôndria é denominado de β-oxidação. O glucagon estimula a ação da enzima lipase sensível ao hormônio. entrando na via glicolítica. as hemácias e a medula adrenal não podem utilizar os ácidos graxos livres plasmáticos como fonte de energia – utilizam apenas a glicose. a acilCoA graxo se liga a carnitina.1 A numeração dos ácidos graxos é feita a partir do carbono do grupo carboxila. não podem passar diretamente para o interior da mitocôndria.Arlindo Ugulino Netto – BIOQUÍMICA II – MEDICINA P2 – 2008. A degradação dos ácidos graxos é necessária tanto para fornecer ATP para que ocorra a gliconeogênese. DESTINO DO GLICEROL O glicerol liberado. Em outras palavras. na qual fragmentos de 2 carbonos são sucessivamente removidos da extremidade carboxílica da acilCoA. ATIVAÇÃO DOS ÁCIDOS GRAXOS Por ser hidrofóbico. com numeração crescente até o grupo metil. em que α é o segundo carbono (ligada ao COOH) e o último carbono é chamado de carbono ω (ômega). o grupo acil-carnitina se liga a outra molécula de acetil-CoA. DESTINO DOS ÁCIDOS GRAXOS Os ácidos graxos livres (AGL). ligado ao grupo carboxila) e β (terceiro carbono) da cadeia do AG. e convertido a gliceraldeído 3-fosfato (pela triose fosfato isomerase).  Componentes dos fosfolipídeos. 2 . Ele pode ser oxidado para formar triacilglicerol no fígado ou pode ser oxidado a diidroxiacetona fosfato. Seus carbonos podem ser designados também por letras gregas. como também para fornecer energia pela própria degradação dos AG. regenerando a acil-CoA graxo. sofre uma fosforilação para ser aprisionada). os ácidos graxos passam para o interior da célula por simples difusão. que é transportado para a membrana mitocondrial interna. os ácidos graxos são convertidos em acil-CoA graxo pela tiocinase (acil-CoA graxo sintetase). deveria passar por uma reação reversível. ela transporta ácidos graxos (hidrofóbicos) livres para distribuí-los aos tecidos. 1 OBS : O tecido nervoso. OBS3: O metabolismo dos AG é assim chamada – β-oxidação – devido à quebra sucessiva da ligação entre os carbonos α (segundo carbono. A ativação do AG é o processo de incorporação de CoA-SH à sua estrutura (ainda no citosol) para a sua futura entrada na mitocôndria. formando glicerol-3-fosfato. A albumina. por um transportador específico chamado carnitina-acil transferase I. ele sofre uma ativação (bem como ocorre com a glicose. para formar piruvato. que é oxidado por um conjunto de enzimas existente na matriz mitocondrial.  São armazenados na forma de triglicerídeos. que quando entra na célula. coração e córtex renal. além de uma importante função na manutenção da pressão coloidosmótica. o AG atravessa a membrana plasmática passivamente. Como a membrana das células é lipoprotéica. produzindo acetilCoA. β-OXIDAÇÃO A β-Oxidação é a quebra de ácidos graxos para obtenção de energia. Nesse processo. é transportado através do sangue até o fígado onde é fosforilado pela glicerol cinase. hidrolisando triglicerídios (armazenados no tecido adiposo) em ácidos graxos. o que não acontece: a formação de acetil CoA a partir de piruvato por meio do complexo da piruvato desidrogenase é uma reação irreversível. sendo necessária uma série de três reações. os ácidos graxos livres provenientes da corrente sanguínea que entram no citosol das células (são permeáveis na membrana plasmática). FUNÇÕES DOS ÁCIDOS GRAXOS  Utilizados como fonte de energia. formando um acil-CoA (o termo acil é designado para AG com número indeterminado de carbonos) por meio da enzima acil-CoA sintetase (tiocinase). que se ligam a albumina para serem transportados pelo sangue (por serem hidrofóbicos). Deste modo. No entanto. pois os ácidos graxos formam acetil CoA.  A membrana mitocondrial interna é impermeável a moléculas grandes e polares como a CoA. formando acil-carnitina graxo. há um gasto de 2 ATPs independetemente do tamanho da cadeia do AG.  No citosol. são liberados na corrente sanguínea. e esta.

β-OXIDAÇÃO Após a ativação do AG. forma-se uma cetona no carbono β. não há degradação dos lipídios. formando o coposto acil-carnitina. Inicialmente. o álcool (3-L-Hidroxiacil-CoA) sofre uma oxidação em que uma molécula de NAD é reduzida. a acil-CoA se liga ao aminoácido carnitina. quando em relação ao primeiro).  3. presente na camada interna da membrana mitocondrial interna. Este volta ao início para sofrer as quatro reações. Estando formada a Acil-CoA na matriz mitocondrial. ele vai sofrer a β-oxidação propriamente dita em quatro etapas iniciais:  1. formando acil-CoA. Dessa oxidação. uma vez que eles não serão transportados por intermédio dela até a matriz mitocondrial. Para o seu transporte para a matriz dessa mitocôndria.  2. que é carreado para dentro da matriz mitocondrial por intermédio da carnitina. esta irá sofrer metabolismo por meio da β-oxidação. 3 . formando acetil CoA e um composto acil com dois carbonos a menos. Essa nova molécula.Arlindo Ugulino Netto – BIOQUÍMICA II – MEDICINA P2 – 2008. a trans-∆²-enoil-CoA.  4. sofre uma hidratação por meio da enzima enoil-CoAhidratase. A canitina é incorporada ao acil-CoA por meio da enzima Carnitina Acil Transferase I. Essa carnitina é resultado da reação inversa realizada pela enzima Carnitina-Acil Transferase II. por meio da enzima 3-L-Hidroxiacil-CoA desidrogenase. vai sofrer uma desidrogenação entre o carbono α e β. formando um álcool. produzindo uma insaturação entre esses dois carbonos. A acil-carnitina entra na matriz mitocondrial por simporte. presente na camada externa da membrana mitocondrinal interna. reduzindo uma molécula de FAD. OBS5: O suprimento de carnitina emagrece por aumentar a degradação dos lipídios. Em seguida. liberando a CoA-SH. Um hidrogênio da água se liga ao carbono α e a hidroxila se liga ao carbono β. em troca da carnitina (que atravessará mais acil-Coa). em que há produção de acil-CoA e carnitina a partir da Acil-Carnitina que entrou na matriz. produzindo novamente outra molécula de acetil CoA e outro composto acil com dois carbonos a menos (quatro a menos. a acil-CoA. Essa cetona (β-acil-CoA) é quebrada pela enzima β-acil-CoA tiolase.1 A acil-CoA não é permeável à membrana mitocondrial interna. que entrou na matriz mitocondrial carreado pela carnitina. 4 OBS : Quando há uma deficiência de carnitina. Essa reação é catabolizada pela enzima acil-CoAdesidrogenase.

Arlindo Ugulino Netto – BIOQUÍMICA II – MEDICINA P2 – 2008. há apenas uma reação para converter essa insaturação na forma Cis para a forma Trans. Os três carbonos finais formam o propianil CoA (C3). há a formação de FADH2. continuando. formando o Succinil-CoA. que é metabolizado através de 3 etapas. Nesse momento. por exemplo. Isso acontece porque alguma das enzimas envolvidas na β-oxidação tem capacidade apenas de quebrar ligações trans. a partir daí. OXIDAÇÃO DE ÁCIDOS GRAXOS INSATURADOS Ácidos graxos insaturados são degradados normalmente pela β-oxidação até aparecer a primeira insaturação (dupla ligação) na forma Cis. 4 . NADH2 e Acetil CoA (cujo destino será o ciclo de Krebs) e uma nova molécula de AG com dois carbonos a menos que a quantidade inicial. que também é intermediário do ciclo de Krebs. a cada βoxidação. Caso a β-oxidação fosse do ácido palmítico (16C).1 Percebe-se então que. ele sofreria 7 βoxidações. Caso o AG seja insaturado na forma trans. tem-se o seguinte rendimento (vide ao lado): OXIDAÇÃO DE ÁCIDOS GRAXOS DE CADEIA ÍMPAR Os ácidos graxos saturados com um número ímpar de carbono são oxidados pela mesma via de oxidação dos ácidos graxos pares. a β-oxidação. Com isso. haverá βoxidação normal com a ausência da 1ª reação (desidrogenação pela desidrogenase). causando uma carência de uma molécula de FAD reduzido (FADH2  2 ATPs).

deixando o carbono β livre para sofrer β-oxidação. No entanto. A degradação do ácido fitânico dá-se primeiramente por meio da α-oxidação: a enzima α-hidroxilase ocorre a formação de CO2 com participação do carbono α. apresentará um acúmulo de ácido fitânico no sangue. e o β-hidroxi-butirato (formado pela oxidação do acetoacetato por meio do NAD em uma reação reversível). diferentemente do β-hidroxibutirato e do acetoacetato. para um novo carbono α. que persiste mesmo com a dieta. que sofre ação da hidroximetilglutaril-CoA liase. Este acúmulo causa a Doença de Refsum. a acetona não é utilizada na produção de energia. uma molécula de propionil CoA e de acetil CoA. causando baixa acuidade visual) e ataxia (perda da coordenação motora).1 α-OXIDAÇÃO DOS ÁCIDOS FITÂNICOS DE CADEIAS RAMIFICADAS O ácido fitânico é um composto instaturado com 15 carbonos presente no fitol das verduras. OBS8: Produção excessiva de corpos cetônicos no diabetes mellitus (tipo I): Quando a velocidade de formação dos corpos cetônicos é maior que a velocidade de sua utilização. formando os corpos cetônicos: acetoacetato e acetil CoA. diabetes). que representa outro corpo cetônico. característico de acetona. Um indivíduo com cetose. automaticamente. por meio da enzima tiolase. alternadamente. o que não é o padrão normalidade. quando a reação ocorre no sentido contrário.Arlindo Ugulino Netto – BIOQUÍMICA II – MEDICINA P2 – 2008. A entrada da acetil CoA no ciclo do ácido cítrico. Deste modo. O excesso de ácido fitânico no sangue. passa a apresentar hálito com odor adocicado. A degradação do ácido fitânico fornece. será formado a acetona (formada por uma descarboxilação espontânea do acetoacetato). passa a ser quebrado pela ω-oxidação (degradação da extremidade oposta à carboxila). Logo. O tratamento é feito por meio de uma exclusão dos derivados de leite e vegetais da dieta. ocorre uma elevação em seus níveis sanguíneos 5 . O ácido fitânico é constituído. por grupos metil em que o primeiro está na posição β. sendo eliminada pela expiração. depende da disponibilidade de oxaloacetato para formar citrato. o oxaloacetato é usado pela via da gliconeogênese para formar glicose. há a formação de NADH (3 ATPs). apenas a acetona não vai ser encontrada no sangue por ser volátil. 7 OBS : Dentre os três tipos de corpos cetônicos. o que causa hálito característico da cetoacidose. No sangue. o que transfere o grupo metil. Em seguida. A partir deste acetato. O β-hidroxibutirato é considerado mais energético que o acetoacetato pois. A formação de corpos cetônicos se inicia com a condensação de duas moléculas de acetil CoA. 6 OBS : Indivíduos com deficiência na enzima α-hidroxilase. o acetil CoA em excesso forma corpos cetônicos (acetoacetato. impedindo a β-oxidação. na carde de gado e no leite. que é liberada pela respiração por ser volátil. formando o β-hidroxi-β-metil-glutaril-CoA (HMG-CoA). outra molécula de acetil CoA é adicionada ao acetoacil-CoA.  Formação da acetona: O acetoacetato sofre descarboxilação não-enzimática produzindo acetona e CO2. formando acetoacil-CoA. estando presente também. ao longo de sua cadeia. durante o jejum prolongado. sua concentração é desprezível de tão pequena. β-hidroxibutirato e acetona). quadro caracterizado por retinite pigmentosa (degeneração da retina. BIOSSÍNTESE E UTILIZAÇÃO DOS CORPOS CETÔNICOS O excesso de acetil CoA vai ocasionar a formação de corpos cetônicos. uma condição patológica na qual o acetoacetato é produzido mais rapidamente do que pode ser metabolizado (jejum prolongado. A acetil CoA formada na oxidação dos ácidos graxos só entra no ciclo do ácido cítrico se a degradação de lipídeos e carboidratos estiverem equilibradas. vegetais em geral. ou diabetes.  Formação da β-hidroxibutirato: O acetoacetato pode ser reduzido a β-hidroxibutirato pela β-hidroxibutirato desidrogenase em uma reação reversível.

surgem náuseas e vômitos. Alguns pacientes podem estar em cetoacidose e ter uma glicemia normal caso tenham usado insulina pouco tempo antes de virem para a Unidade de Emergência. Já os corpos cetônicos. glucagon.3 ou bicarbonato sérico < 15 mEq/l). OBS11: O cérebro utiliza o corpo cetônico β-hidroxibutirato como fonte de energia transformando-o novamente em acetoacetato. coma). dor abdominal e distúrbios neurológicos. O ácido fitânico é formado a partir do fitol. Cetoacidose diabética A cetoacidose diabética é definida como uma disfunção metabólica grave causada pela deficiência relativa ou absoluta de insulina. À medida que os corpos cetônicos circulam no sangue. a respiração torna-se rápida e profunda (respiração de Kussmaul). O estágio mais grave é caracterizado por depressão do nível de consciência (confusão. respiração acidótica e alteração do sensório. A cetoacidose é rara nos pacientes de diabetes tipo II porque os adipócitos permanecem sensíveis a insulina (que inibe a lipólise). sinais de desidratação grave ou choque hipovolêmico. formando succinato + acetil CoA.  Cetonemia (cetonas totais > 3 mmol/l) e cetonúria. polifagia. hormônio do crescimento). resultando no acúmulo de ácido fitânico no sangue. com uma dieta equilibrada. o cérebro e as hemácias utilizam a glicose como única fonte de energia. 6 . O ácido fitânico possui um grupo metila no carbono 3 (beta).  Em indivíduos bem nutridos. 9 OBS : A cetoacidose é um quadro mais comum para pacientes acometidos de Diabetes tipo I devido a lipólise acelerada e ao acúmulo de corpos cetônicos e íons H+ no sangue desses pacientes. nos animais. o aumento de H+ pode causar uma acidose severa (cetoacidose). durante o jejum prolongado e em diabetes. podem ser utilizados como fonte de energia para o sistema nervoso e muscular.9. a excreção de glicose e corpos cetônicos pela urina resulta em desidratação. aparece o hálito cetônico.  O acetoacetato é convertido em duas moléculas de acetil-CoA pela ação da CoA transferase específica. Normalmente uma α–oxidação remove o grupo metila. que bloqueia a β-oxidação.  Acidose metabólica (pH < 7. Indivíduos com a doença de Refsum apresenta deficiência da enzima α-hidroxilase. A cetoacidose caracteriza-se clinicamente por desidratação. perda ponderal. por serem moléculas pequenas. Uma elevação da concentração de corpos cetônicos no sangue resulta em acidemia.1 (cetonemia) e na urina (cetonúria). Outros podem ter glicemia > 250 mg/dl e não estarem em cetoacidose caso não preencham os demais requisitos para o seu diagnóstico. Portanto. resultando na diminuição do pH sanguíneo denominado acidose. que podem entrar no ciclo do ácido cítrico. podendo ser confundido com broncoespasmo. UTILIZAÇÃO DE CORPOS CETÔNICOS PELOS TECIDOS PERIFÉRICOS  O fígado libera acetoacetato e β-hidroxibutirato. associada ou não a uma maior atividade dos hormônios contra-reguladores (cortisol. polidipsia. encontrado em plantas comestíveis. o cérebro utiliza o acetoacetato como fonte de energia. CONSIDERAÇÕES CLÍNICAS Doença de Refsum Distúrbio neurológico raro causado pelo acúmulo de ácido fitânico no sangue. que são transportados pela corrente sanguínea aos tecidos periféricos para serem usados como combustível alternativo. OBS10: O SNC não utiliza ácidos graxos para produção de energia por serem muito pouco permeáveis à barreira hematoencefálica. Em indivíduos diabéticos com cetose severa. a acetilCoA é consumida liberando duas moléculas de CO2. arritmia cardíaca e redução dos movimentos respiratórios quando o pH é < 6. a desidratação se acentua. perda da audição. De fato. graças a falta de produção de insulina. Importância clínica: retinite pigmentosa. que reage com o succinil CoA. Ao entrar no ciclo do ácido cítrico. a excreção urinária de corpos cetônicos é bastante elevada. um constituinte da clorofila. o paciente torna-se irritado e pode ocorrer dor abdominal simulando o abdome agudo. pneumonia. catecolaminas. torpor.  Os animais são incapazes de transformar ácidos graxos em glicose.Arlindo Ugulino Netto – BIOQUÍMICA II – MEDICINA P2 – 2008. a acetil-CoA ao entrar no ciclo do ácido cítrico não pode ser transformado em piruvato ou oxaloacetato. Essa condição ocorre em casos de jejum prolongado ou diabetes mellitus não controlado. ocorre a liberação de íons prótons (H+). A princípio o paciente apresenta um quadro clínico semelhante ao inicio do diabetes com poliúra. Por isso. Além disso. infecção urinária. o músculo cardíaco e o córtex renal dão preferência ao acetoacetato sobre a glicose. Com a maior elevação e maior duração da hiperglicemia. a polifagia é substituída por anorexia. e laboratorialmente por:  Hiperglicemia (glicemia > 250 mg/dl). No entanto. catarata e arritimia. Em recém-nascidos e lactentes jovens o quadro clínico não é tão claro. astenia e desidratação leve. para que a glicose seja apenas utilizada pelo cérebro.