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ARTIGO DE REVISO

Sistema Imunitrio Parte III


O delicado equilbrio do sistema imunolgico
entre os plos de tolerncia e autoimunidade
Alexandre Wagner Silva de Souza1, Danilo Mesquita Jnior2, Jlio Antnio Pereira Arajo3,
Tnia Tieko Takao Catelan4, Wilson de Melo Cruvinel5, Lus Eduardo Coelho Andrade6, Neusa Pereira da Silva6

RESUMO
O sistema imunolgico constitudo por uma intrincada rede de rgos, clulas e molculas e tem por finalidade manter
a homeostase do organismo, combatendo as agresses em geral. A imunidade inata atua em conjunto com a imunidade
adaptativa e caracteriza-se pela rpida resposta agresso, independentemente de estmulo prvio, sendo a primeira linha
de defesa do organismo. Seus mecanismos compreendem barreiras fsicas, qumicas e biolgicas, componentes celulares
e molculas solveis. A primeira defesa do organismo frente a um dano tecidual envolve diversas etapas intimamente
integradas e constitudas pelos diferentes componentes desse sistema. A presente reviso tem como objetivo resgatar os
fundamentos dessa resposta, que apresenta elevada complexidade e constituda por diversos componentes articulados
que convergem para a elaborao da resposta imune adaptativa. Destacamos algumas etapas: reconhecimento molecular
dos agentes agressores; ativao de vias bioqumicas intracelulares que resultam em modificaes vasculares e teciduais;
produo de uma mirade de mediadores com efeitos locais e sistmicos no mbito da ativao e proliferao celulares;
sntese de novos produtos envolvidos na quimioatrao e migrao de clulas especializadas na destruio e remoo
do agente agressor; e finalmente a recuperao tecidual com o restabelecimento funcional do tecido ou rgo.
Palavras-chave: imunidade inata, inflamao, autoimunidade, PAMPs, receptores toll-like.

INTRODUO
Nas doenas autoimunes rgo-especficas e sistmicas,
observa-se perda da capacidade do sistema imunolgico do
indivduo em distinguir o que prprio (self) daquilo que no
prprio (non-self). Essa capacidade, denominada autotolerncia, mantida nas clulas imunocompetentes B e T tanto
por mecanismos centrais quanto por perifricos.
A perda da autotolerncia pode ter causas intrnsecas ou
extrnsecas. Causas intrnsecas, isto , relacionadas a caractersticas do prprio indivduo, esto em geral associadas a

polimorfismos de molculas de histocompatibilidade; componentes da imunidade inata como o sistema Complemento


e receptores Toll-like; componentes da imunidade adquirida
como linfcitos com atividade regulatria e citocinas alm de
fatores hormonais, que esto sob controle gentico. Fatores
ambientais como infeces bacterianas e virais, exposio a
agentes fsicos e qumicos como UV, pesticidas e drogas so
exemplos de causas extrnsecas.
Estudos epidemiolgicos tm demonstrado a importncia
de fatores genticos na susceptibilidade a doenas autoimunes. Alm da agregao familiar, a taxa de concordncia para

Recebido em 18/11/2010. Aprovado, aps reviso, em 18/11/2010. Declaramos a inexistncia de conflitos de interesse.
Universidade Federal de So Paulo UNIFESP.
1. Mdico Assistente da Disciplina de Reumatologia da UNIFESP
2. Doutorando em Reumatologia UNIFESP
3. Mestre em Reumatologia pela UNIFESP
4. Mestranda em Reumatologia da UNIFESP
5. Doutorando em Reumatologia da UNIFESP e Professor Assistente de Imunologia dos cursos de Medicina e Biomedicina da Pontifcia Universidade Catlica
de Gois PUC-GO.
6. Professor Adjunto da Disciplina de Reumatologia da UNIFESP
Correspondncia para: Neusa Pereira da Silva. Rua Botucatu, 740, 3 andar, CEP: 04023-900, So Paulo, Brasil. Tel/fax: 55 (11) 5576-4239.
Email: npsilva@unifesp.br.
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doenas autoimunes maior em gmeos monozigticos do


que em dizigticos. Entretanto, mesmo em um indivduo geneticamente susceptvel, geralmente necessrio um agente
desencadeador ou gatilho, para que a autorreatividade
ocorra. A perda da tolerncia um processo multifatorial do
qual participam tanto fatores intrnsecos quanto extrnsecos.
O papel da susceptibilidade individual determinada por
fatores genticos fica evidente na associao do alelo HLA-B27
com espondilite anquilosante, artrite reativa e artrite psorisica,
bem como dos alelos HLA-DRB1 que apresentam o eptopo
compartilhado com artrite reumatoide. A importncia da associao de fatores ambientais e genticos pode ser avaliada,
por exemplo, na doena celaca, na qual a ingesto de glten
por um indivduo susceptvel (portador de HLA-DQ2 e HLADQ8) leva produo de autoanticorpos e desenvolvimento
da doena.
Com relao a causas extrnsecas, h diversas revises
recentes sobre o papel de infeces no desenvolvimento de doenas autoimunes1-3 e so frequentes as associaes entre infeco e exacerbao de doena autoimune. As infeces podem
desencadear a perda da tolerncia por vrios mecanismos.
Entre eles podemos citar: dano tecidual e necrose celular,
expondo eptopos crpticos presentes em autoantgenos ou
permitindo o acesso de clulas imunocompetentes a antgenos
normalmente isolados; ativao policlonal de clulas T e B por
superantgenos microbianos, como as toxinas produzidas por S.
aureus; ativao de clulas imunocompetentes no diretamente
envolvidas na resposta ao patgeno, uma situao denominada
bystander activation; e mimetismo molecular.
O exemplo clssico de mimetismo molecular a febre
reumtica aps infeco por estreptococos -hemolticos
do grupo A, na qual anticorpos contra a protena M do
estreptococo que reagem cruzadamente com tecido cardaco
so encontrados no soro de pacientes com febre reumtica.
Apoptose, o processo de morte celular programada, de
enorme importncia tanto na manuteno da tolerncia central
e perifrica, quanto no controle das populaes linfocitrias
geradas no curso de uma resposta imune. Um aumento na taxa
de apoptose pode resultar em imunodeficincias e h vrias
evidncias de que falhas nos mecanismos de apoptose ou no
clearance de clulas apoptticas podem levar ao desenvolvimento de autoimunidade e linfomas. Clulas apoptticas
devem ser rapidamente removidas por fagcitos, macrfagos
e clulas dendrticas, impedindo a exposio persistente de autoantgenos. Na sdrome linfoproliferativa autoimune (ALPS),
uma doena humana rara, pode-se avaliar o papel crucial da
apoptose na manuteno da homeostase das populaes de
linfcitos. Nesses doentes, h mutaes em genes responsveis
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pela codificao de protenas da via FAS da apoptose. Em


decorrncia, h progressivo acmulo de linfcitos, por no
sofrerem o habitual processo de controle por apoptose, resultando em linfadenomegalia, hepatoespelnomegalia e linfcitos
T autorreativos. Intrigantemente, as manifestaes autoimunes
nesta sndrome dizem respeito predominantemente ao sistema
hematolgico, principalmente anemia hemoltica e plaquetopenia autoimunes.
No lpus eritematoso sistmico a deficincia na depurao
de clulas apoptticas parece contribuir para a fisiopatologia,
pelo menos de uma parcela de pacientes. Deficincias genticas de C1, C2 e C4 esto associadas a maior prevalncia de
lpus eritematoso sistmico, embora a fora desta associao
seja varivel para cada um desses elementos. Assim, 90% dos
indivduos deficientes em C1q devero desenvolver LES, normalmente com importante acometimento renal. A deficincia
de C4 estaria associada ao desenvolvimento de LES em 75%
dos casos. J deficincias de C2 podem ser assintomticas, mas
uma frao menor de pacientes desenvolver LES, embora de
menor gravidade.
Atualmente acumulam-se evidncias de que a imunidade
inata desempenha um importante papel no desenvolvimento
da autoimunidade. A reconhecida ligao entre deficincias do
sistema Complemento e autoimunidade tem sido explicada pelo
prejuzo na remoo de imunocomplexos e clulas apoptticas. Outro importante elo entre a imunidade inata e adquirida
consiste nos receptores Toll-like que reconhecem padres
moleculares associados a patgenos (PAMPs). Alguns desses
receptores apresentam especificidade para cidos nucleicos,
como os autoantgenos DNA e ribonucleoprotenas. Processos
inflamatrios desencadeados pela imunidade inata podem
ter um efeito de estmulo imunolgico, denominado efeito
adjuvante. Mediadores inflamatrios induzem a expresso de
molculas HLA de classe I e classe II pelas clulas do tecido
lesado, permitindo que essas clulas funcionem como apresentadoras de antgenos. Nessa situao possvel a apresentao
de autoantgenos em um contexto fora do habitual, que pode
resultar em autoimunidade.

TOLERNCIA CENTRAL DE LINFCITOS T


Vrios aspectos so relevantes ao considerarmos a quebra dos
mecanismos de tolerncia com consequente desencadeamento
e manuteno de anormalidades autoimunes. Um deles a
natureza multifatorial e polignica dos quadros autoimunes,
existindo tanto genes vinculados susceptibilidade ao desenvolvimento das doenas, quanto outros estritamente relacionados gravidade das mesmas. Uma vez que os mecanismos de
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recombinao dos mltiplos segmentos gnicos responsveis


por codificar as imunoglobulinas dos linfcitos B (LB) e o
TCR dos linfcitos T (LT) sejam aleatrios, receptores com
capacidade para reconhecimento de estruturas prprias so
certamente produzidos.
Os precursores das clulas T, originados na medula ssea,
migram para o timo, onde sofrem modificaes sequenciais
intensas caracterizando os diferentes estgios de diferenciao
dos LT. Na etapa inicial da maturao h proliferao celular
dos timcitos na regio mais externa do crtex, rearranjo
dos genes do TCR e expresso das molculas de CD3, TCR,
CD4 e CD8 na superfcie celular. medida que os timcitos
maturam, migram do crtex para a medula tmica.4 O estroma
tmico consiste de clulas epiteliais, macrfagos e clulas
dendrticas derivadas da medula ssea alm de fibroblastos
e molculas da matriz extracelular. A interao dos timcitos
com as clulas do microambiente tmico fundamental para a
proliferao, a diferenciao celular, a expresso de molculas
de superfcie, como o CD4 e CD8, e a criao do repertrio
de receptores de LT.5
Os timcitos bem-sucedidos na expresso da molcula
completa de TCR (cadeias ou ) so submetidos a dois
processos diferentes, seleo positiva e, posteriormente, negativa. O processo de seleo positiva baseia-se em critrios
de utilidade, com base na avidez de ligao do TCR com o
complexo de MHC (restrio pelo MHC). A seleo positiva
ocorre no crtex tmico, sendo que os timcitos que apresentam
TCR capazes de se ligar ao complexo peptdeo-MHC prprio
so estimulados a sobreviver e prosseguem na maturao. Os
timcitos cujos receptores no reconhecem as molculas de
MHC prprias morrem por apoptose, assegurando que os LT
sejam restritos ao prprio MHC. A seleo positiva tambm
associa a restrio das molculas de classe I e II do MHC
aos subtipos de LT, garantindo que as clulas T CD8+ sejam
especficas para peptdeos expostos nas molculas de MHC
de classe I e, as CD4+, especficas para peptdeos expostos
por molculas de MHC de classe II. A seleo negativa o
processo pelo qual timcitos cujos TCRs se ligam fortemente
ao complexo peptdeo-MHC prprio so eliminados, evitando
assim a maturao de LT autorreativos. Em tese, o prprio (self)
imunolgico compreende todos os eptopos (determinantes
antignicos) codificados pelo DNA do indivduo, de modo
que todos os demais eptopos sejam reconhecidos como no
prprios.
Durante todo o processo de desenvolvimento dos timcitos
a maior parte morre por apoptose (em torno de 95%). Isso se
deve principalmente aos arranjos mal-sucedidos das cadeias de
TCR e aos processos de seleo positiva e negativa, restando
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apenas uma pequena parcela (3% a 5 %) que se tornam LT


maduros (Figura 1).

Figura 1
A. Ilustrao esquemtica dos mecanismos de seleo positiva
e negativa para clulas T no timo. Os timcitos duplo-positivos
entram em contato com peptdeos prprios ligados s molculas de
MHC sobre clulas epiteliais no crtex tmico e sobre macrfagos
e clulas dendrticas na medula tmica. Os timcitos, cujo TCR
incapaz de reconhecer o MHC e peptdeo prprios, morrem por
apoptose (seleo positiva). Os timcitos, cujos TCRs reconhecem
MHC prprio e peptdeo com elevada afinidade, so removidos
por apoptose (seleo negativa). B. Representao esquemtica
dos mecanismos de tolerncia central e perifrica de linfcitos B.
Linfcitos imaturos que reconhecem os antgenos prprios com
alta afinidade na medula ssea so eliminados por apoptose (1)
ou mudam a sua especificidade antignica (2). Linfcitos no
especficos para antgenos prprios e que sofreram o mecanismo
de recombinao (3) migram para periferia. As clulas que encontram autoantgenos na periferia e so ativadas so eliminadas
por apoptose ou se tornam anrgicas. J as que no possuem
especificidade para antgenos prprios ao encontrarem antgenos
exgenos so capazes de gerar uma resposta imune.
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Estudos recentes sugerem, entretanto, que nem todos os


timcitos com alta afinidade para autoantgenos so destrudos
por seleo negativa no timo. Alguns timcitos de mdia e alta
afinidade sobrevivem e passam por um processo chamado nondeletional central tolerance, que leva gerao de clulas T
CD4+ imunossupressoras, denominadas clulas T regulatrias
de ocorrncia natural ou TREGs.6

TOLERNCIA PERIFRICA DE LINFCITOS T


A tolerncia imunolgica aos antgenos prprios (self) nos LT
ocorre principalmente no timo. As clulas que chegam periferia
deveriam ser imunocompetentes contra antgenos estranhos,
porm incapazes de desenvolver resposta imune contra seus
prprios antgenos. No entanto, no isso o que se observa.
Diversos estudos7 confirmam que clulas autorreativas esto
presentes em baixas quantidades em indivduos sem quadros
autoimunes e podem ser isoladas do sangue perifrico e de
tecidos linfoides perifricos. Essas observaes mostram que
existem na periferia LT autorreativos que conseguiram evadir
as barreiras dos mecanismos de tolerncia, saindo dos rgos
linfoides primrios.8 Portanto, no apenas a deleo intratmica
dos LT autorreativos a responsvel pela tolerncia ao prprio;
sua manuteno envolve, tambm, a interao de diversos mecanismos imunolgicos na periferia que operam continuamente. A
tolerncia imunolgica perifrica est organizada em diferentes e
redundantes mecanismos tais como ignorncia imunolgica, deleo, inibio ou a supresso de clones autorreativos (Figura 2).
A ignorncia imunolgica pode ser decorrente da separao
fsica entre os antgenos e os LT, tal qual ocorre na barreira hematoenceflica, ou de nveis insuficientes de antgeno para provocar
ativao dos respectivos LT. Outro mecanismo muito mais importante consiste na apresentao de antgenos na ausncia de coestimuladores, ou segundo sinal. Nesta situao h falha de ativao
do LT, podendo resultar anergia ou morte celular por apoptose.

Figura 2
Tolerncia perifrica e mecanismos de induo. Clulas T que
esto fisicamente separadas de seus antgenos especficos, por
exemplo, pelo sangue-barreira hematoenceflica, no podem
ser ativadas, uma circunstncia referida como ignorncia imunolgica. Clulas T que expressam a molcula CD95 (FAS) em
sua superfcie podem receber sinais de induo de apoptose
por clulas que expressam o FAS-L, processo referido como
deleo. Um exemplo de inibio pode ser observado pela
ligao do CD152 ao CD80 expresso nas APCs, inibindo a
ativao das clulas T. Clulas T reguladoras podem inibir ou
suprimir outras clulas T, provavelmente pela produo de
citocinas inibitrias como IL-10 e TGF-.
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A morte programada por apoptose do LT desencadeada


por uma via extrnseca da apoptose, que envolve a molcula
Fas e o seu ligante (FasL). O aumento da expresso do ligante
do Fas em clulas apresentadoras, que estejam apresentando
o autoantgeno, pode induzir a apoptose dos LT via ativao
da molcula Fas. Defeitos na sinalizao das vias de ativao
do LT associados a uma resistncia a apoptose podem tornar
clones de LT autorreativos persistentes na circulao perifrica.
Como mencionado anteriormente, um importante mecanismo de tolerncia perifrica consiste na ausncia de um sinal
coestimulador, necessrio ativao dos LT, em adio ao
sinal primrio fornecido pela ligao entre o TCR e o complexo
MHC-antgeno. Este sinal secundrio obtido, principalmente,
pela interao entre a molcula CD28 presente na superfcie dos
LT e as molculas da famlia B7 (CD80 e CD86), expressas na
superfcie de clulas apresentadoras de antgenos (APCs). Na
presena de patgenos, as APCs so ativadas e aumentam a
expresso das molculas B7, em nvel suficiente para fornecer o
sinal secundrio e produzir IL-2 pelos LT.9 Em condies fisiolgicas e ausncia de inflamao, os baixos nveis de molculas
B7 nas APC dificultam a ativao completa dos LT autorreativos,
favorecendo a anergia ou apoptose dos mesmos quando do encontro de autoantgenos para os quais so especficos.
A inibio do LT pode ser tambm obtida pela ligao de
uma molcula competidora das molculas coestimulatrias da
famlia B7. Em determinadas condies, as APCs passam a
expressar a molcula CTL-4 (CD152), que tem maior afinidade
ao CD28 que as molculas B7 (CD86 e CD80). No entanto, ao
contrrio dessas ltimas, a CTLA-4 tem ao inibitria sobre os
LT, induzindo sua apoptose. O bloqueio da molcula CTLA-4,
em camundongos, acelera a progresso do diabetes autoimune.
Os mecanismos de imunossupresso incluem tambm
vrias populaes celulares com funo imunorreguladora,
que apresentam como caracterstica bsica a capacidade de
produo de citocinas imunossupressoras, como IL-4, IL-10
e mTGF-, alm da capacidade de induo de supresso mediada por contato clula-clula por intermdio de molculas
de superfcie como o CTLA-4. Clulas com funo imunorreguladora esto envolvidas na modulao e controle dos
processos de eliminao de patgenos onde h destruio de
tecidos prprios, exposio de autoantgenos e produo de
citocinas pr-inflamatrias, condies que favorecem a induo e a manuteno dos eventos autoimunes e necessitam ser
controlados. Essas clulas atuam em uma complexa rede de
mecanismos reguladores destinados a assegurar a modulao
das respostas imunolgicas frente aos diversos antgenos
provenientes de agentes infecciosos, tumores, aloantgenos,
autoantgenos e alrgenos.
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Entre os LT com funo imunorreguladora temos as clulas T reguladoras de ocorrncia natural (TREGs CD4+ CD25+
CD127Low, Foxp3+), inicialmente descritas por Sakaguchi et
al.,10 as clulas TR1 que regulam mediante a produo de IL-10
e suprimem o desenvolvimento de algumas respostas de LT
in vivo,11 e as clulas TH3, capazes de suprimir clulas-alvo
mediante a produo de TGF-.12 Existem ainda vrias outras
clulas com funo reguladora, como os LT CD8+CD28-, clulas NK/T, clulas T , LT duplo-negativos, LT CD8+Qa1+
e clulas B CD1+. As principais clulas com funo imunorreguladora esto esquematizadas na Figura 3.

Figura 3
Representao esquemtica das principais clulas com funo
imunorregulatria, responsveis pela manuteno dos mecanismos de tolerncia perifrica.
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A relevncia das populaes celulares reguladoras em


doenas reumticas autoimunes tem sido claramente demonstrada em modelos murinos, em que a ausncia de TREGs ou sua
depleo desencadeia doenas autoimunes sistmicas, com
elevados ttulos de anticorpos antincleo, bem como autoanticorpos rgo-especficos.14 Achados importantes, como
defeitos funcionais, fenotpicos e quantitativos de clulas
reguladoras, tm sido relatados em vrias doenas reumticas
autoimunes humanas, evidenciando assim seu importante papel
na manuteno da tolerncia imunolgica e nos mecanismos
fisiopatolgicos dessas enfermidades.
O estudo das clulas T com funo imunorreguladora tem
sido realizado em enfermidades como a artrite reumatoide, lpus eritematoso sistmico, doena mista do tecido conjuntivo,
sndrome de Sjgren primria, doena de Kawasaki e granulomatose de Wegener. Nessas diferentes doenas reumticas
autoimunes tm sido observadas alteraes quantitativas dessas
clulas nos tecidos acometidos e/ou na circulao perifrica,
defeitos funcionais, resistncia supresso por parte das
clulas-alvo e at mesmo frequncia e funo normais. Parte
dos achados conflitantes encontrados na literatura deve-se provavelmente rpida evoluo conceitual e tcnica nessa rea,
o que acarreta abordagem metodolgica heterognea entre os
diversos estudos, com consequente discrepncia de resultados.
Espera-se que os estudos atualmente em curso possam
elucidar com maior preciso o exato papel das clulas reguladoras nas diferentes doenas e o real papel desempenhado por
alteraes funcionais e quantitativas dessas clulas na quebra
de tolerncia observada em doenas autoimunes. Devido ao
carter multifatorial e multignico bem como heterogeneidade clnica de cada doena reumtica autoimune, que mais
se assemelham a sndromes do que a entidades nosolgicas
propriamente ditas, no dever ser surpresa o achado de alteraes numricas e/ou funcionais em apenas uma frao de
pacientes com uma dada doena.

(Th1, Th2, Th3, TREG, Th17), determinadas pelo perfil de


citocinas produzidas e pelas propriedades funcionais.
Conforme esquematizado na Figura 4, as clulas Th1
caracterizam-se principalmente pela produo de grandes
quantidades de INF-, enquanto as clulas Th2 produzem IL-4,
IL-5 e IL-13. As respostas Th1 desencadeiam os mecanismos
de hipersensibilidade tardia, ativam macrfagos e so muito
eficientes na eliminao de patgenos intracelulares. As clulas
Th2 so mais eficientes em auxiliar a resposta imune humoral,
desencadeando produo de imunoglobulinas e inflamao
eosinoflica, respostas estas mais importantes no combate
aos patgenos extracelulares. Os linfcitos Th0 evoluem para
diferenciao Th1 ou Th2 ainda em um estgio inicial da ativao celular. Caracteristicamente, as citocinas do perfil Th1
ou Th2 direcionam para o desenvolvimento de sua respectiva
via, inibindo a expresso do padro oposto. Deste modo, uma
vez polarizada a resposta imune para o padro Th1, a via Th2
ser inibida, e vice-versa. Isso ocorre devido regulao do
nvel de receptores de membrana, da expresso diferencial de
fatores de transcrio e de mudanas epigenticas.4

LINFCITOS T EFETORES E AUTOIMUNIDADE


H cerca de 20 anos, os LT efetores CD4+ comearam a ser
categorizados em dois subtipos distintos, T helper 1 (Th1)
e T helper 2 (Th2), tomando por base o padro de citocinas
produzido. Alguns autores valorizavam ainda a existncia
de uma terceira populao celular, as clulas Th0, representadas por linfcitos indiferenciados capazes de produzir
citocinas do perfil Th1 e Th2. Atualmente est claro que,
aps a estimulao antignica, conforme o ambiente local de
citocinas, os LT CD4+ naive se proliferam e se diferenciam
em diferentes subtipos efetores com caractersticas prprias
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Figura 4
Representao esquemtica das diferentes vias de diferenciao das clulas TH0 com destaque para as citocinas indutoras
da diferenciao Th1, Th2, Th17 e TREG e as principais citocinas
secretadas.
As respostas imunes efetoras desreguladas, ou exacerbadas,
podem levar ao desenvolvimento de doenas alrgicas e autoimunes. As clulas Th1 so potencialmente pr-inflamatrias
e tm sido associadas induo e progresso de doenas autoimunes. Entretanto, estudos em camundongos transgnicos,
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O delicado equilbrio do sistema imunolgico entre os plos de tolerncia e autoimunidade

deficientes de INF- ou de seu receptor, demonstraram que a


perda da sinalizao associada ao INF- no confere resistncia
ao desenvolvimento de autoimunidade. Ao contrrio, esses
animais se apresentam at mais susceptveis. Uma vez que o
INF- uma das principais citocinas das clulas Th1, essas
observaes levaram ao questionamento do papel exclusivo das
clulas Th1 na fisiopatologia de doenas autoimunes, abrindo
perspectivas para a busca de outro subtipo de LT, distinto da
subpopulao Th1, capaz de induzir inflamao tecidual e
autoimunidade.
A necessidade de compreenso dos mecanismos imunolgicos responsveis pelas leses teciduais em diversas enfermidades inflamatrias crnicas e o desenvolvimento de estudos
sobre populaes de LT efetores levaram caracterizao de LT
produtores de IL-17, denominados linfcitos Th17.15 Pesquisas
recentes tm demonstrado que a subpopulao especfica de
linfcitos T CD4+ produtores de IL-17, mais do que clulas
Th1, possui um papel central na patognese de modelos experimentais de doenas autoimunes.
Estudos realizados em doenas autoimunes como artrite
reumatoide, lpus eritematoso sistmico, psorase, esclerose
mltipla, esclerose sistmica, doena inflamatria intestinal,
espondilite anquilosante e artrite idioptica juvenil demonstraram a presena de nveis elevados de produtos inflamatrios
relacionados via efetora Th17 ou mesmo a sua participao
direta nos mecanismos fisiopatognicos.
Os conceitos atuais em imunopatologia das doenas
inflamatrias crnicas apontam para o papel central das clulas Th17, que seriam responsveis por mediar a inflamao
tecidual precoce, produzindo citocinas pro-inflamatrias e
quimiocinas responsveis pelo recrutamento de clulas Th1
aos stios inflamatrios. Mesmo que clulas T reguladoras
(TREGs) se acumulem tambm nesses locais, a presena de altos
nveis de citocinas inflamatrias torna as clulas-alvo menos
susceptveis imunorregulao e diminui o poder imunossupressor das TREGs. Estudos recentes vm demonstrando uma
grande flexibilidade no programa de diferenciao dos LT
CD4+, existindo uma estreita associao entre a via Th17 e
as vias Th1 e TREG.16 Dependendo das condies de estmulo
e do meio no qual se encontram, as clulas Th17 podem se
diferenciar tanto em clulas Th1 como em clulas TREGs, o que
altera significativamente o resultado final da resposta imune.16
Dentro deste contexto atual, uma nova subpopulao de LT
efetores foi proposta, as clulas Th9.17 Os linfcitos Th9 foram
recentemente descritos em murinos como clulas produtoras de
grandes quantidades de IL-9, citocina importante nas respostas
contra parasitas intestinais.18 Foi demonstrado tambm que elas
so o resultado da polarizao de linfcitos Th2 estimulados na
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presena de TGF- e IL-4, e que no apresentam nenhum dos


fatores de transcrio caractersticos das vias Th1, Th2, Th17
ou TREG.17 O papel da IL-9 tem sido muito bem documentado
na fisiopatologia das condies alrgicas crnicas, no entanto,
muito pouco se sabe sobre o papel dessas clulas nas diversas
doenas humanas.
A compreenso destas vias de diferenciao e de seus
desequilbrios nas vrias enfermidades autoimunes poder
ajudar no desenvolvimento de estratgias teraputicas que
visam a ampliar a ao das clulas reguladoras juntamente
com o controle da resposta inflamatria efetora.

TOLERNCIA CENTRAL DE LINFCITOS B


Quando as imunoglobulinas de membrana, os receptores de
LB, so expressas pela primeira vez, ainda na medula ssea,
podem ser produzidos receptores autorreativos em consequncia do processo aleatrio de gerao do repertrio. Para evitar
a liberao de LB autorreativos para a periferia, existem mecanismos de tolerncia central e, no caso de falha na eliminao
desses linfcitos, existem tambm mecanismos de tolerncia
perifricos. Deficincias nesses mecanismos podem levar ao
desenvolvimento de autoimunidade.
Os LB imaturos que reconhecem os antgenos prprios
com alta afinidade na medula ssea so eliminados ou sofrem reativao dos genes RAG1 e RAG2 (que ocasionam
hipermutao somtica nas regies hipervariveis dos genes
de imunoglobulinas) e expressam uma nova cadeia de imunoglobulina, apresentando uma nova especificidade antignica.
Esse processo conhecido como edio de receptor e um
mecanismo importante para que eventuais LB autorreativos
percam sua autorreatividade. Se a edio de receptor falhar em
eliminar a autorreatividade, as clulas so, em geral, deletadas
por apoptose (Figura 1B). Eventualmente o LB que reconhece
antgenos prprios pode sair para a periferia, porm apresentando baixa expresso de imunoglobulinas de membrana.

TOLERNCIA PERIFRICA DE LINFCITOS B


Eventuais LB autorreativos maduros, ao encontrar o autoantgeno solvel na periferia na ausncia de LT auxiliares, isto , do
segundo sinal de ativao, tornam-se anrgicos, impossibilitados de responder aps novos encontros com o antgeno. Se um
LB anrgico encontra um LT auxiliar ativado, pode ser eliminado pela interao entre Fas do LB e FasL do LT. Na ausncia
das vias normais de coestimulao, os linfcitos B anrgicos
demonstram maior sensibilidade apoptose aps a ligao do
Fas ao seu ligante (FasL). Nesse contexto, a exposio crnica
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Souza et al.

aos autoantgenos em ambiente fisiolgico (no inflamatrio)


pode contribuir para a manuteno da tolerncia.
LB que encontram autoantgenos na periferia no conseguem se domiciliar nos folculos linfoides, provavelmente por
falhas na expresso dos receptores de quimiocinas adequados.
Existem evidncias da existncia mecanismo de tolerncia
perifrica para LB que desenvolvem especificidades autorreativas como resultado da hipermutao somtica, durante uma
resposta a um antgeno estranho, nos centros germinativos.
Nesse caso, a hiptese que a presena de alta concentrao
local do antgeno levaria esses clones apoptose.
Todos esses mecanismos enfatizam o fato de que a mera
existncia de LB autoreativos, em si, no lesiva. Antes que
uma resposta imune possa ser iniciada, os LB precisam encontrar seus antgenos, receber auxlio efetivo dos LT, e seu
maquinrio de sinalizao intracelular precisa ser capaz de
responder normalmente.

REDE IDIOTPICA
A teoria da rede idiotpica, introduzida na dcada de 1970, se
baseia na interao recproca entre as regies variveis dos
anticorpos produzidos por um dado indivduo. O idiotopo
a poro da regio varivel da molcula de imunoglobulina
que interage com o antgeno. Cada idiotopo pode atuar como
anticorpo frente ao antgeno que reconhece e como antgeno
frente a um anticorpo anti-idiotipo.19 Este cenrio pode ser
imaginado como uma malha interconectada de anticorpos
com reatividade recproca para idiotopos, de tal maneira que
se forma uma massa crtica que contribui para a estabilidade
do sistema. Estmulos antignicos extrnsecos representariam
distrbios nessa malha, mas tenderiam a ser assimilados com
o retorno ao status quo.
Em tese, o sistema imune, na verdade, enxergaria predominantemente a si prprio e a resposta a um antgeno resultaria no
aumento de um determinado anticorpo da rede, causando uma
perturbao na homeostase do sistema. O aumento do primeiro
anticorpo, AB1, reconhecido por AB2, levaria a um aumento
deste ltimo, que tenderia a promover uma hiporregulao
do primeiro (AB1). O mesmo aconteceria em relao a AB2
e AB3, e assim por diante, tendendo sempre restaurao do
equilbrio do sistema (Figura 5).
Recentemente, renovou-se o interesse em estudar as
interaes idiotpicas, principalmente em contextos clnicos
como, por exemplo, em doenas autoimunes. Na ltima
dcada, as interaes idiotpicas apresentadas por clulas T
tm recebido crescente ateno. Foi proposto que clulas T
anti-idiotpicas funcionam como clulas T reguladoras no
672

RBR 50 - 6.indb 672

Figura 5
Esquema representativo da rede idiotipica. O domnio formado
pelas regies hipervariveis da molcula de imunoglobulina
(AB-1) caracteriza a especificidade antigncia de um dado
anticorpo e denominado idiotopo. Cada idiotopo por sua vez
reconhecido por um anticorpo anti-idiotopo (AB-2), formando
uma rede de reconhecimento idiotipico.
controle das doenas autoimunes. Recentemente, foram obtidas evidncias experimentais de que clulas T idiotpicas e
anti-idiotpicas podem coexistir no organismo e formar uma
dinmica rede idiotpica.20
Efeitos teraputicos expressivos do uso de anticorpos
naturais (imunoglobulinas intravenosas) em condies autoimunes e inflamatrias podem servir como primeiro exemplo
de interveno clnica baseada nessas poderosas interaes
reguladoras. Seguindo o mesmo raciocnio, foi sugerido
que clulas B e/ou imunoglobulinas podem ser usadas de
forma teraputica para aumentar a diversidade e restaurar o
repertrio dos LT a fim de melhorar seu funcionamento em
situaes associadas a um repertrio restrito.21 Assim, os anticorpos exercem um papel no s na interao e sinalizao
entre LB, mas aparentemente modulam tambm o desenvolvimento, a manuteno e a funo do LT. Acredita-se que as
doenas autoimunes podem estar relacionadas a deficincias
no controle de anticorpos autorreativos pela rede idiotpica.
Imunomodulao de doenas autoimunes e inflamatrias
com o uso de imunoglobulina intravenosa pode ter efeitos
teraputicos relevantes. Interaes idiotpicas tm sido estudadas na miastenia gravis e na hemofilia A. Recentemente
foi proposta uma terapia experimental para diabetes tipo I
baseada em vacina composta de peptdeos de idiotipos, e
vacinao com anticorpos idiotpicos e anti-idiotpicos foi
proposta como terapia no cncer.22
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O delicado equilbrio do sistema imunolgico entre os plos de tolerncia e autoimunidade

CLULAS DENDRTICAS E AUTOIMUNIDADE


As clulas dendrticas (DCs) so clulas do sistema imune que
tm como principal funo processar e apresentar antgenos
para outras clulas, sendo consideradas as mais importantes clulas apresentadoras de antgeno do organismo (APC). As DCs
tm um papel fundamental na manuteno tanto da tolerncia
central como perifrica.23,24 Classicamente as DCs podem ser
divididas em 2 subtipos principais, mieloides e plasmocitoides,
que diferem em sua origem, morfologia e produtos secretados.
As DCs mieloides (mDCs) so grandes secretoras de IL-12 e
as plasmocitoides (pDCs) de INF-.
As DCs so encontradas nos mais diversos stios anatmicos e, uma vez ativadas, migram para rgos linfoides secundrios onde iro interagir intensamente com LT e LB. As DCs
tm um papel central no direcionamento das respostas imunes,
regulando a ativao e progresso delas.25 Uma vez que as DCs
devem limitar os danos teciduais, garantindo ao mesmo tempo
a habilidade de responder a patgenos, inmeros mecanismos
de manuteno da tolerncia devem atuar ativamente para
manter esse equilbrio fino.
Durante infeces virais, imunocomplexos contendo DNA
ou RNA de clulas apoptticas ou necrticas so internalizados
por DCs e LB, interagindo com os receptores TLRs 7, 8 e 9,
que por sua vez iro ativar a via de produo de INF tipo I. As
pDCs, em particular, produzem grandes quantidades de INF
tipo I que age de modo parcrino sobre outras DCs, aumentando
mais ainda a ativao imune (Figura 6). Inmeras observaes
clnicas confirmam o papel crtico do INF- na etiopatogenia
de doenas autoimunes, sugerindo que a induo de autoimunidade no requer necessariamente fatores como mimetismo
molecular, mas pode estar relacionada apenas a leso tecidual
e ativao da resposta imune inata em indivduos susceptveis.
Diversas evidncias tm mostrado que a ativao de DCs via
receptores Toll-like (TLRs), em indivduos geneticamente
susceptveis, pode induzir a autoimunidade pela produo de
citocinas pr-inflamatrias, especialmente interferons tipo I
(INF- e INF-).26

CLULAS DENDRTICAS E
DOENAS AUTOIMUNES
As DCs so fundamentais para o incio das respostas imunes
e, em algumas doenas autoimunes como lpus eritematoso
sistmico (LES), tm sua funo imunoestimuladora exacerbada, ou seja, so mais eficientes em estimular respostas de
LT. Vrios estudos tm sugerido que o sangue do paciente
com LES comporta-se como um meio indutor de maturao
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RBR 50 - 6.indb 673

Figura 6
Representao esquemtica das clulas Th1, Th2 e Th17, bem
como do papel central das clulas dendrticas (DCs) no desencadeamento de respostas autoimunes. As DCs podem tornar-se
ativadas pelo reconhecimento dos PAMPs, na presena de
agentes infecciosos, ou por outros fatores desencadeantes
como um processo inflamatrio. Aps ativao as DCs podem
processar e apresentar autoantgenos ativando clones de clulas
T autorreativas e polarizando a resposta imune para diferentes vias (Th1,Th2 ou Th17). Uma vez iniciado o processo de
quebra de tolerncia, a resposta inflamatria, estimulada pela
ao dos INFs tipo I e outras citocinas pr-inflamatrias, ser
perpetuada e os clones autorreativos sero mantidos.
e diferenciao de DCs. A exposio de moncitos de indivduos sadios ao soro de pacientes lpicos resulta em uma
rpida gerao de clulas com morfologia e funo de DCs.
No LES os moncitos agem como DCs, induzindo a proliferao de LT alognicos, representando uma importante fonte
de mDCs imunoestimuladoras. O INF-, no LES, parece ser
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Souza et al.

o grande indutor de maturao e diferenciao de DCs, pois


esta propriedade inibida pelo uso de anticorpos anti-INF-.
A principal fonte desta citocina so as pDCs e o mecanismo
mais aceito para explicar os nveis altos de INF- no soro de
pacientes lpicos o reconhecimento de imunocomplexos, contendo DNA ou RNA de clulas apoptticas ou necrticas, que
so internalizados pelas pDCs, ativando a via de produo de
INF-. Vrias observaes clnicas confirmam o papel crtico
do INF- na etiopatogenia do LES. A terapia com INF- para
doenas tumorais e infecciosas est frequentemente associada
com a induo de autoanticorpos (4%-19%) e uma variedade
de sintomas presentes no LES tem sido observada nesses
pacientes. Mutaes em genes envolvidos na produo de
INF-/ predispem ao desenvolvimento de LES por aumentar
a habilidade das pDCs em liberar essas citocinas aps sua ativao. Outras doenas, como tireoidite e diabetes autoimunes,
so tambm marcadas pela ao do INF-.27
J a artrite reumatoide e a psorase esto mais associadas aos efeitos deletrios do TNF-, uma citocina com alto
poder inflamatrio e ao sobre mltiplas clulas e sistemas
orgnicos. Acredita-se que as mDCs desses pacientes sejam
importantes na quebra da tolerncia e exacerbao da produo
de TNF estimuladas pelo reconhecimento de imunocomplexos
contendo autoantgenos.26
Aprender a manipular apropriadamente o comportamento
dessas clulas em diferentes enfermidades um dos grandes
desafios da imunologia moderna. Se bem-sucedidos, esses
esforos podero representar uma valiosa alternativa teraputica, seja para induzir imunidade ou mesmo para recuperar a
tolerncia.

IMUNOBIOLGICOS
A terapia imunobiolgica empregada inclui principalmente
citocinas, anticorpos monoclonais e receptores solveis de
citocinas. Diversas citocinas e seus receptores, molculas de
adeso e clulas que participam da resposta imune, como linfcitos B e T, so alvos da terapia imunobiolgica. A terapia
imunobiolgica empregada em diferentes especialidades
mdicas, inclundo reumatologia, oncologia, hematologia,
gastroenterologia, neurologia, nefrologia, entre outras.28,29
Anticorpos monoclonais empregados geralmente so da
classe IgG e recebem o sufixo mab derivado do termo monoclonal antibody. Esse sufixo sofre variaes de acordo com
a constituio da poro no varivel do anticorpo monoclonal; se murina, o sufixo passa a ser denominado omab (ex:
edrecolomabe); se quimrica, ou seja, com aproximadamente
30% da molcula de origem murina e 70% de origem humana,
674

RBR 50 - 6.indb 674

o sufixo passa a ser ximab (ex: infliximabe); se humanizado,


com menos de 10% do anticorpo monoclonal de origem murina, o sufixo denominado zumab (ex: epratuzumabe); e se
totalmente humano, o sufixo do anticorpo monoclonal passa
a ser umab (ex: adalimumabe). Os receptores solveis de
citocinas so protenas de fuso (recombinantes) compostas
pelo receptor em questo associado frao Fc da IgG1 e seu
sufixo denominado cept (ex: etanercepte).30
Revisaremos a seguir a terapia imunobiolgica aplicada a
mediadores solveis da resposta imune e aos linfcitos T e B,
empregada principalmente em doenas autoimunes.

Terapia biolgica e citocinas


Agentes biolgicos podem ser empregados para inibir o efeito
de citocinas, como ocorre com anticorpos monoclonais anticitocinas ou com o uso de receptores solveis que se ligam a
citocina e bloqueiam seus efeitos em clulas-alvo. As citocinas so tambm empregadas em terapia biolgica atravs de
protenas recombinantes anlogas que mimetizam o efeito da
citocina original.
Os principais alvos teraputicos na terapia anticitocinas
so as citocinas pr-inflamatrias interleucina-1 (IL-1), TNFa
e IL-6, enquanto que o uso de interferons tipo I a principal
aplicao para a terapia agonista de citocinas.
A anakinra um anlogo no glicosilado recombinante
humano do antagonista do receptor da IL-1 (IL-1Ra). O IL-1Ra
pode ser classificado como uma citocina contrarregulatria
que produzida em perodos de inflamao, em resposta
produo de IL-1 e compete com a IL-1b pela ligao com os
receptores da IL-1 do tipo I, inibindo seus efeitos biolgicos.29
Esse agente foi inicialmente estudado na artrite reumatide
(AR) em diversos ensaios clnicos e teve sua aprovao pelo
FDA (Food and Drug Administration) em 2001 para casos
refratrios a um ou mais DMARDs (drogas modificadoras
de atividade de doenas reumticas). Contudo, o verdadeiro
papel da anakinra na AR ainda est por ser estabelecido,
principalmente aps o advento de outros agentes biolgicos.31
Todavia, novos estudos tm demonstrado bons resultados com
seu uso em indivduos com diabetes melitus, crise aguda de
gota, doena de Still do adulto, na forma sistmica da artrite
idioptica juvenil e em sndromes autoinflamatrias como a
febre familiar do Mediterrneo, a sndrome TRAPS (tumor
necrosis factor receptor associated periodic syndrome), a
sndrome de Muckle-Wells e a sndrome de Schnitzler.32,33,34
Dois novos agentes antagonistas da IL-1, o canakinumabe e
o rilonacepte vm sendo recentemente utilizados no tratamento
de doenas raras. O canakinumabe um anticorpo monoclonal
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O delicado equilbrio do sistema imunolgico entre os plos de tolerncia e autoimunidade

humano contra a IL-1, j liberado na Europa e nos Estados


Unidos para o uso na forma sistmica da artrite idioptica
juvenil e nas criopirinopatias (sndromes autoinflamatrias
associadas a defeitos nos genes da criopirina ou pirina). O
rilonacepte, conhecido como IL-1Trap, uma protena de
fuso composta pelo receptor tipo I da IL-1, pela protena
acessria do receptor da IL-1 e pela frao Fc da IgG1 humana.
O rilonacepte se liga e neutraliza a IL-1 circulante, antes que
ela se ligue a seus receptores na superfcie celular. Ele j foi
estudado em pacientes com sndromes autoinflamatrias e na
crise aguda de gota com bons resultados.35
Os agentes anti-TNFa so os principais medicamentos
biolgicos utilizados na reumatologia na atualidade. Seus
principais representantes so o etanercepte, o infliximabe e
o adalimumabe. O etanercepte um dmero que inclui o receptor p75 do TNF ligado frao Fc da IgG. O etanercepte
atua ligando-se a molculas de TNFa circulantes ou ligadas a
clulas efetoras, inibindo a ligao a seu receptor e evitando
os efeitos biolgicos do TNFa e do TNFb (linfotoxina), mas
no causa citotoxidade de clulas que expressam o TNFa na
superfcie.36
O infliximabe um anticorpo monoclonal anti-TNFa
quimrico, ou seja, com uma poro de IgG1k humana e uma
regio murina Fc, oriunda de anticorpos murinos neutralizadores de alta afinidade anti-TNFa humano. O infliximabe se
liga tanto ao TNFa livre quanto ao TNFa ligado superfcie
celular, induzindo lise dessas clulas por citotoxidade mediada por anticorpos. Diferente do etanercepte, o infliximabe no
se liga ao TNF-b. O adalimumabe um anticorpo monoclonal
anti-TNFa IgG1 recombinante totalmente humano que tem
meia vida prolongada e necessita de administrao subcutnea
a cada duas semanas.36
Etanercepte, infliximabe e adalimumabe so agentes bastante estudados e aprovados no tratamento da AR, artrite idioptica
juvenil, espondilite anquilosante (EA) e da artrite psoritica.
No tratamento da doena de Crohn (DC), o infliximabe e o
adalimumabe tambm se mostraram eficazes no controle da
atividade da doena e na manuteno da remisso, enquanto
o infliximabe parece ser o nico agente eficaz no controle de
fstulas associadas DC. Uma segunda gerao de agentes
anti-TNF est em avaliao em diferentes estudos. Esses
agentes incluem o certolizumabe pegol e o golimumabe.37,38
O certolizumabe pegol (CDP870) o fragmento peguilado
da poro Fab de um anticorpo monoclonal anti-TNF humanizado, cuja eficcia foi demonstrada no tratamento da AR e
da DC. Devido a sua meia vida longa, o certolizumabe pegol
pode ser administrado mensalmente por via subcutnea.39 O
golimumabe um anticorpo monoclonal humano anti-TNF
Rev Bras Reumatol 2010;50(6):665-94

RBR 50 - 6.indb 675

que vem sendo avaliado em pacientes com AR, artrite psoritica


e espondilite anquilosante (EA), com bons resultados.40,41,42
O lenercepte e o CDP571 so agentes anti-TNF que no
demonstraram benefcio clnico no tratamento de condies
como a DC e AR, sendo seu desenvolvimento suspenso. O
Pegsunercepte foi avaliado em pacientes com AR e se mostrou
superior ao placebo apenas em um estudo fase II. O onercepte
o receptor solvel p55 recombinante do TNF que vem sendo
estudado no tratamento da psorase moderada a grave. Esse
agente no se mostrou eficaz na terapia de induo da DC.29
A IL-6 uma citocina que atua em diferentes clulas, sendo
encontrada em altos nveis em diversas doenas inflamatrias.
A IL-6 estimula hepatcitos a produzirem protenas de fase
aguda, como protena C reativa, fibrinognio, protena amiloide A, ao mesmo tempo que diminui a produo de albumina.
Recentemente, se descreveu que IL-6 estimula a produo do
peptdeo hepcedina que participa da patogenia de anemia associada a quadros inflamatrios. O tocilizumabe um anticorpo
monoclonal humanizado contra o receptor solvel da IL-6
que inibe os efeitos pr-inflamatrios dessa citocina. Ensaios
clnicos tm demonstrado a eficcia desse agente biolgico
no tratamento da AR, da artrite idioptica juvenil e na doena
de Castleman.43
A IL-5 uma citocina com perfil Th2 e que atua estimulando a produo, a ativao e a maturao de eosinfilos. O mepolizumabe um anticorpo monoclonal anti-IL-5 que tem sido
estudado em pacientes com asma brnquica, polipose nasal e
sndromes hipereosinoflicas. Na sndrome de Churg-Strauss,
o mepolizumabe vem sendo avaliado em ensaio clnico fase
I/II.44 A IL-9 uma citocina produzida por clulas Th2 e Th9
que est associada a uma maior hiper-reatividade brnquica
e tem papel patognico na asma. Um anticorpo monoclonal
humanizado anti-IL-9 (MEDI-528) vem sendo avaliado para
o tratamento de pacientes asmticos.45
A IL-17 uma citocina pr-inflamatria produzida por
clulas Th17 e tem papel importante na resposta imune a
certos patgenos, como bactrias extracelulares e fungos, e
na patognese de doenas autoimunes, incluindo a AR. Um
anticorpo monoclonal IgG4 anti-IL-17 (LY2439821) teve
segurana demonstrada quando avaliado em estudo fase I que
incluiu pacientes com AR.46
A IL-15 uma citocina que tem importante papel na ativao de LT, incluindo clulas de memria, e de clulas NK. Um
anticorpo monoclonal IgG1 anti-IL-15 (HuMax-IL15) foi bem
tolerado e apresentou eficcia em estudo fase I-II que incluiu
pacientes com AR.47
As citocinas pr-inflamatrias IL-12 e IL23 compartilham
a mesma subunidade p40 e participam da ativao de clulas
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Souza et al.

NK e da diferenciao de LT CD4+ nos fentipos Th1, em


resposta a IL-12, e Th17 em resposta a IL-23, juntamente com
as citocinas IL-1, TGF- e IL-6. Dois agentes que atuam na
subunidade p40 da IL-12 e IL-23 foram desenvolvidos (ustekinumabe e briakinumabe), e apresentam bons resultados no
tratamento da psorase.48 O ustekinumabe tambm foi eficaz
no tratamento da artrite psoritica.49
O TGF uma citocina que possui trs isoformas (TGF1,
TGF2 e TGF3), mas diversas outras protenas fazem parte
da superfamlia TGF. Expresso aberrante do TGF1 e
TGF2 observada em pacientes com esclerose sistmica e
est implicada na patognese da fibrose cutnea e pulmonar.
Entretanto, em ensaio clnico recente, o uso de anticorpo
monoclonal anti-TGF1 (CAT-192) no demonstrou eficcia
em pacientes com esclerose sistmica.50 O lerdelimumabe
(CAT-152) um anticorpo monoclonal humano anti-TGF2
que foi estudado em ps-operatrio de trabeculectomia para
tratamento de glaucoma com o objetivo de evitar cicatrizao
excessiva e apresentou resultados controversos.51
Na famlia de interferons (INF) tipo I, protenas recombinantes do INF e o INF so utilizadas na prtica clnica
principalmente para o tratamento de hepatites virais (vrus da
hepatite B e C)52,53 e da esclerose mltipla, respectivamente.
Nessa ltima, o mecanismo de ao proposto o antagonismo
que o INF exerce contra o INFg, que tem grande importncia
na fisiopatologia da esclerose mltipla.54 O INF tambm tem
sido utilizado no tratamento de manifestaes mucocutneas,
oculares e neurolgicas da doena de Behet55 e na sndrome
de Churg-Strauss.56 O fontolizumabe um agente humanizado
anti-INFg que vem sendo avaliado em pacientes com DC com
bons resultados.56
O RANKL (Receptor Activator for Nuclear Factor B
Ligand) uma citocina da superfamlia do TNF, produzida
pelo linfcito T ativado e atua na diferenciao e maturao do
osteoclasto, estimulando a reabsoro ssea. O RANKL tem
importncia na fisiopatologia da AR, da artrite psoritica e da
osteoporose em doenas inflamatrias sistmicas.58 O denosumabe um anticorpo monoclonal humano anti-RANKL que
vem sendo estudado no tratamento da AR,58 osteoporose,58,59
em tumores sseos, mieloma mltiplo e metstases sseas.60

Terapia biolgica e o sistema complemento


O eculizumabe um anticorpo monoclonal humanizado antiC5 que se liga subunidade 2b da enzima C5 convertase e
bloqueia a clivagem do C5 no componente pr-inflamatrio
C5a, bem como a formao do complexo de ataque de membrana C5b-C9, inibindo assim a lise celular.28 O eculizumabe
676

RBR 50 - 6.indb 676

comprovadamente eficaz no tratamento da hemoglobinria


paroxstica noturna.61
O pexelizumabe um anticorpo monoclonal de alta afinidade ao componente C5, inibindo tambm a clivagem deste pela
C5 convertase. Esse agente biolgico vem sendo estudado em
pacientes com infarto agudo do miocrdio, mas no demonstrou efeito sobre a reduo da rea do infarto em pacientes
submetidos angioplastia primria, e dados sobre seu efeito
na reduo da mortalidade no infarto agudo do miocrdio so
controversos.62

Terapia biolgica antilinfcito T


A terapia com agentes biolgicos direcionados para alvos
teraputicos em LT j foi bastante estudada. Os principais
alvos so suas molculas de superfcie [CD3, CD4, CD5,
CD7, CD40 ligante (CD40L) e CD25], contudo, tambm se
pode atuar indiretamente sobre a ativao dos LT por meio
da inibio de sua interao com clulas apresentadoras de
antgenos e com LB.28
O abatacepte o principal agente biolgico anti-LT atualmente em uso e atua inibindo a ativao de LT dependente da
coestimulao a partir de clulas apresentadoras de antgeno.
O abatacepte uma protena solvel de fuso que consiste no
domnio extracelular do CTLA-4 (cytotoxic-T lymphocyteassociated-antigen 4) ligada poro Fc da IgG1 humana. O
abatacepte inibe a ativao do LT se ligando s molculas CD80
e CD86 de clulas apresentadoras de antgenos, bloqueando a
interao com a molcula de CD28 dos LT. Como o CTLA-4
tem afinidade para CD80 e CD86 muito superior do CD28,
ele previne a ligao de CD80/86 a este ltimo, impedindo
assim a deflagrao do segundo sinal, fundamental para a
ativao do LT. O abatacepte foi amplamente estudado na AR
e tem eficcia comprovada em diversos ensaios clnicos.43,63
Alguns estudos esto em andamento para avaliar a eficcia
do abatacepte no LES, em vasculites associadas ao ANCA,
arterite de clulas gigantes, arterite de Takayasu, na esclerose
sistmica e na EA.64
O belatacepte uma molcula semelhante ao abatacepte
que apresenta afinidade dez vezes maior para a interao
com as molculas CD80 e CD86 em relao a este. Alguns
estudos em pacientes submetidos a transplante renal tm demonstrado eficcia semelhante da ciclosporina para evitar a
rejeio aguda e superior a esta para evitar a nefropatia crnica
ps-transplante.65
Os agentes ipilimumabe e o tremelimumabe so anticorpos
monoclonais anti-CTLA-4 que tm o objetivo de aumentar a
ativao de LT e de melhorar a imunidade contra o cncer.
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O delicado equilbrio do sistema imunolgico entre os plos de tolerncia e autoimunidade

Esses agentes j foram avaliados em pacientes com melanoma e em neoplasia de prstata, pulmo e de bexiga, alm do
carcinoma hepatocelular.66
O alefacepte outro agente biolgico que inibe a interao
entre clulas apresentadoras de antgeno e linfcitos T. Ele
uma protena de fuso dimrica composta pela poro extracelular da LFA-3 (leukocyte function antigen-3) e a poro
Fc da IgG1. O alefacepte se liga molcula do CD2 presente
na superfcie do LT e inibe a interao da LFA-3 com essa
molcula, bloqueando a ativao de LT. Esse agente tem sido
utilizado com sucesso no tratamento da psorase em pacientes
com leses crnicas e indicao de terapia sistmica ou de
fototerapia.67
O efalizumabe um anticorpo monoclonal contra a LFA-1
(leukocyte functional antigen 1) que uma molcula de adeso
presente no linfcito T e que se liga ICAM-1, permitindo a
migrao do linfcito T ativado da corrente sangunea para os
tecidos. O efalizumabe atualmente indicado no tratamento da
psorase, mas foi retirado do mercado americano devido ao risco aumentado de leucoencefalopatia multifocal progressiva.67
Natalizumabe um anticorpo monoclonal anti-integrina
a4b1, molcula encontrada na superfcie de leuccitos, exceto
de neutrfilos. O natalizumabe bloqueia a integrao entre a
integrina a4b1 e a molcula de adeso VCAM-1. Esse agente
biolgico foi estudado no tratamento da esclerose mltipla68
e na DC,69 porm casos de leucoencefalopatia multifocal
progressiva sinalizam cautela para sua introduo na prtica
clnica diria.68
Anticorpos anti-CD40L foram desenvolvidos com o objetivo de se inibir a estimulao de linfcitos T pelas clulas
apresentadoras de antgeno e de linfcitos B pelos linfcitos
T. Dois anticorpos monoclonais anti-CD40L foram estudados
em pacientes com LES. O anticorpo Hu5c9 foi estudado em
pacientes com nefrite lpica e apresentou bons resultados,
mas o estudo foi suspenso devido ocorrncia de eventos
tromboemblicos. O outro anticorpo anti-CD40L (IDEC 131)
tambm foi estudado em pacientes com nefrite lpica, mas no
demonstrou benefcios.70
A terapia anti-LT pode ser dividida em depleo e em modulao de sua funo. Diferentes agentes biolgicos foram
desenvolvidos para depleo de linfcitos T. O primeiro foi o
anticorpo monoclonal anti-CD7, mas a falta de eficcia clnica
dos anticorpos murino e quimrico em pacientes com AR fez
com que estudos subsequentes fossem abandonados. CD5 plus
um conjugado imune composto por um anticorpo monoclonal
murino anti-CD5 e a cadeia A da toxina ricina. Embora estudos
abertos tenham demonstrado resultados promissores, um ensaio
clnico controlado e randomizado no demonstrou benefcios
Rev Bras Reumatol 2010;50(6):665-94

RBR 50 - 6.indb 677

na AR. Outro anticorpo monoclonal murino testado na AR foi


o anti-CD4 (cM-T412), mas estudos clnicos com este anticorpo
no demonstraram benefcios.28
Quatro anticorpos monoclonais anti-CD4 no depletores
de linfcitos T, ou seja, moduladores de sua funo foram
desenvolvidos. Os compostos 4162W94 e IDEC-CE9.1/SB-210396
foram os primeiros a serem investigados, mas suas pesquisas
foram suspensas devido aos eventos adversos. Pesquisas com
os compostos no depletores de linfcitos T Humax-CD4/
HM6G IgG1 anti-CD4 e o anti-CD4 Mab OKT4-cdr4a esto
em andamento. Em modelos experimentais de transplante, o uso combinado de anticorpo no depletor anti-CD4
YTS177 e anti-CD8 YTS105 vem sendo estudado com bons
resultados.28
O visilizumabe um anticorpo monoclonal anti-CD3 humanizado que induz a apoptose de LT ativados e diversos estudos
demonstraram segurana e eficcia na preveno da doena
do enxerto versus hospedeiro (GVHD)71 e no tratamento da
doena inflamatria intestinal.69 O muronomabe (OKT3)
outro anticorpo anti-CD3 utilizado em pacientes tranplantados
para a preveno de rejeio de transplante.72
O receptor da interleucina-2 (IL-2) em linfcitos T ativados
(CD25) tambm foi alvo teraputico em alguns estudos. O
IL2-DAB (IL-2 recombinate humana conjugada cadeia alfa
da toxina difitrica) apresentou bons resultados em estudo que
avaliou pacientes com AR, mas houve alta frequncia de elevao de enzimas hepticas.1 O basiliximabe e o daclizumabe
so anticorpos monoclonais antireceptor da IL-2 em linfcitos
T ativados que vm sendo utilizados principalmente para evitar
a rejeio em pacientes transplantados.73,74
O alemtuzumabe um anticorpo monoclonal anti-CD52,
que uma molcula de superfcie presente em linfcitos maduros e moncitos. O alemtuzumabe vem sendo utilizado em
leucemia linfoctica crnica e em linfoma cutneo de clulas
T.74 Estudos recentes tm demonstrado algum benefcio no
tratamento da esclerose mltipla.74

Terapia biolgica antilinfcito B


Os LB tm importante papel na patogenia de diversas doenas
autoimunes, o que tem estimulado a investigao de agentes
biolgicos que atuem em alvos teraputicos nessas clulas,
levando depleo ou ao bloqueio de sua ao. Atualmente,
os principais alvos teraputicos em LB so suas molculas de
superfcie (ex: CD20 e CD22), a citocina BLyS (B lymphocyte
stimulator) e APRIL (a proliferating inducing ligand), alm
de seu receptor solvel (TACI transmembrane activator and
CAML interactor).77
677

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Souza et al.

O rituximabe o principal medicamento desenvolvido e


estudado como terapia anti-LB. Ele um anticorpo monoclonal quimrico anti-CD20. A molcula CD20 encontrada
na superfcie apenas de LB maduros e de clulas pr-B, no
sendo encontrada em clulas tronco e nem em plasmcitos.
O uso do rituximabe leva depleo seletiva de LB (CD20+)
por at 6 meses, havendo recuperao dos nveis normais em
9-12 meses.77,78 Trs mecanismos principais so responsveis
pela depleo de LB induzida pelo rituximabe:78

Citotoxidade celular mediada por anticorpo:


clulas NK, macrfagos e moncitos se ligam
ao complexo formado pelo rituximabe e pelo
CD20 na superfcie celular atravs de seus
receptores Fcg, produzindo a citlise do LB.
Citotoxidade dependente do complemento: o
complexo rituximabe-CD20 se liga ao C1q e ativa a
cascata do complemento pela via clssica, o que leva
lise do LB pelo complexo de ataque de membrana.
Induo da apoptose de LB CD20+

Em 1997, o rituximabe foi aprovado para o tratamento


do linfoma no Hodgkin de clulas B, folicular e de baixo
grau, refratrio e com recidivas. Aps a aprovao para
uso no linfoma, o rituximabe foi utilizado em outros tipos
de linfoma, em doenas de linfcitos B (macroglobulinemia de Wldenstrom e mieloma mltiplo) e na doena de
Castleman.77 O rituximabe tem seu uso aprovado para o
tratamento da artrite reumatoide em pacientes que falharam
ao uso de anti-TNFa. No LES, o rituximabe foi estudado
em diversas sries de casos e tem apresentado resultados
variados no controle de diversas manifestaes da doena,
principalmente na nefrite e no envolvimento neurolgico
refratrios. Curiosamente, os ensaios clnicos controlados
no conseguiram evidenciar eficcia em pacientes com nefrite
e em pacientes com outras manifestaes do LES.79 Na sndrome de Sjgren, o rituximabe foi avaliado em dois ensaios
clnicos com resultados pouco significativos em relao
melhora da fadiga e da xerostomia/xeroftalmia.80 Em vasculites sistmicas, o rituximabe foi avaliado principalmente em
pacientes com granulomatose de Wegener e poliangite microscpica em dois ensaios clnicos que demonstraram a no
inferioridade dele em relao ciclofosfamida no tratamento
de induo.81,82 Outras doenas autoimunes como a prpura
trombocitopnica imunolgica, a crioglobulinemia mista
do tipo II e miopatias inflamatrias apresentam resultados
promissores em sries de casos e so perspectivas futuras de
benefcio com o uso do rituximabe.78
678

RBR 50 - 6.indb 678

O ocrelizumabe o anticorpo monoclonal anti-CD20 de


segunda gerao, humanizado e que tem a mesma especificidade do rituximabe.77 Ensaios clnicos fase III esto em
andamento para avaliar sua eficcia em pacientes com linfoma
no Hodgkin, mas estudos que avaliaram esse agente na AR
e no LES foram suspensos por falta de eficcia. Na esclerose
mltipla, planeja-se realizar estudo fase II para casos que
apresentam reativao e remisso.83
O ofatumumabe e o veltuzumabe so anticorpos monoclonais anti-CD20 que atuam inibindo a ativao de linfcitos
B.77 Encontram-se em estudos fase III para leucemia linfoctica
crnica e linfoma no Hodgkin. Na AR, o ofatumumabe vem
sendo avaliado em pacientes com resposta inadequada ao
metotrexate e ao anti-TNFa em estudos fase II.84
O epratuzumabe um anticorpo monoclonal humanizado
anti-CD22. O CD22 uma glicoprotena de superfcie restrita
ao linfcito B que regula sua ativao e a interao com os
linfcitos T. O CD22 encontrado no citoplasma de linfcitos
pr e pr B, mas migra para a superfcie do linfcito B maduro
e desaparece quando este se diferencia em plasmcito.77 O
epratuzumabe vem sendo estudado no linfoma no Hodgkin
em recidiva ou refratrio ao tratamento convencional, incluindo
rituximabe; tambm vem sendo estudado no LES, na sndrome
de Sjgren e na AR.85 Resultados preliminares tem demonstrado boa tolerabilidade e eficcia deste agente biolgico.86
O belimumabe (LymphoStat-B) um anticorpo monoclonal
totalmente humano que reconhece especificamente e inibe a
atividade biolgica do BLyS (tambm conhecido como BAFF),
que uma molcula da superfamlia TNF e atua na sobrevida,
maturao e na ativao do linfcito B. Diversas clulas (moncitos, macrfagos, clulas estromais da medula ssea, sinovicitos
e astrcitos) produzem o BLyS principalmente sob o estmulo
do interferon g. Apesar do uso do belimumabe se associar diminuio do nmero de linfcitos B circulantes, ele age apenas
sobre o BLyS solvel e no induz citotoxidade.77,87 Estudos fase
II com o uso de belimumabe esto em andamento em pacientes
com LES e AR.88 No LES, o belimumabe foi bem tolerado, mas
no foi observada diferena significativa quanto ao placebo em
relao atividade da doena ou ao nmero de reativaes.89
O atacicepte (TACI-Ig) uma protena de fuso recombinante que simula o receptor solvel (TACI) e bloqueia a
ao de BLyS e de APRIL. Esse medicamento foi avaliado
em estudo fase I no LES e foi observada boa segurana em
diferentes doses aplicadas.90 Estudos fase II em pacientes com
LES e AR esto em fase de recrutamento de pacientes. O atacicepte tambm vem sendo avaliado em estudo com pacientes
com esclerose mltipla, leucemia linfoctica crnica, mieloma
mltiplo e linfoma no Hodgkin.91
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