You are on page 1of 21

FARMACOLOGA II

FARMACOLOGA DEL APARATO


RESPIRATORIO

HISTAMINA Y BLOQUEANTES
H1

MARIANO H. NUEZ,
R. P. ROTHLIN

2005
2004

INDICE

FARMACOLOGA DEL APARATO RESPIRATORIO..........................................................2


Agonistas 2................................................................................................................................2
Bloqueantes M............................................................................................................................4
Metilxantinas...............................................................................................................................5
Drogas que producen broncoconstriccin...................................................................................9
Glucocorticoides.........................................................................................................................9
Antagonistas de Leucotrienos...................................................................................................10
Antitusgenos, mucolticos y expectorantes..............................................................................12
Oxgeno.....................................................................................................................................14
Histamina y bloqueantes H1...............................................................................................................14

FARMACOLOGIA DEL APARATO RESPIRATORIO


MARIANO H. NEZ, RODOLFO P. ROTHLIN
Las dos patologas ms frecuentes del sistema respiratorio estn representadas por la
Enfermedad Pulmonar Obstructiva Crnica (EPOC) y el Asma, teniendo ambas como proceso
final comn la obstruccin al flujo areo, manifestado por la presencia de broncoconstriccin
con alteraciones en la relacin ventilacin / perfusin, aumento de las presiones pulmonares y
mayor trabajo respiratorio. Como base fisiopatolgica ambas patologas tienen
caractersticamente un aumento de la resistencia de la va area, que en el caso del EPOC est
mediada por prdida de la arquitectura tisular alveolar debido a la destruccin de la misma
producido por diversas noxas (tabaquismo, deficiencia de 1 antitripsina, etc.) y en el Asma,
por tratarse de una enfermedad inflamatoria crnica, por la presencia de clulas y mediadores
de la inflamacin en la va area.
La importancia de destacar estas dos entidades se basa no slo en su frecuencia, sino que
desde el punto de vista farmacolgico son las dos patologas en las que ms desarrollo se ha
alcanzado en el descubrimiento de nuevos frmacos o formas de administracin.
En esta seccin se desarrollarn los frmacos que tienen su sustento fundamental en el
tratamiento del Asma o el EPOC, pero que en el caso de algunas de ellas (como es el caso de
los broncodilatadores), tienen indicacin en cualquier patologa que tenga como sustrato
fisiopatolgico la obstruccin al flujo areo. Adems, se describir la farmacologa de los
antitusivos, mucolticos y expectorantes dada la alta frecuencia de su uso, en particular en
patologas de va area superior.
En relacin al resto de las patologas del sistema respiratorio remitimos al lector a las
secciones correspondientes donde se describe la farmacologa de los diferentes frmacos
utilizados (inmunosupresores, glucocorticoides, prostaglandinas, descongestivos con
agonismo alfa adrenrgico).

DROGAS BRONCODILATADORAS
Son utilizadas para el tratamiento del asma bronquial y otras patologas en las que la
broncoconstriccin cumpla un rol relevante. En la figura 1 se esquematizan los efectos de
diversos frmacos sobre el bronquio. Los glucocorticoides no son broncodilatadores y sern
considerados por separado ms adelante. Los bloqueantes H1 ya han sido considerados. En las
secciones que siguen se analizarn los agonistas B2, los bloqueantes muscarnicos y las
metilxantinas.
AGONISTAS B2 ADRENERGICOS
Los agonistas selectivos B2 ya han sido estudiados en Farmacologa I. Nos referiremos aqu
solamente a algunos aspectos relevantes para su uso como broncodilatadores. Actualmente,
se dispone de agonistas de accin corta como el salbutamol*, fenoterol, terbutalina y de
accin prolongada como el salmeterol y el formoterol.
La principal diferencia entre estos dos grupos radica en que los compuestos de accin
prolongada son tiles en el manejo del asma persistente especialmente cuando existen
sntomas nocturnos lo que permite un ms fcil manejo y a su vez disminuir la frecuencia de
uso de los B2 de accin corta. No obstante este beneficio, dado su pico tardo de accin no
deben utilizarse para la crisis aguda de asma.
* En varios pases se lo denomina albuterol

BLOQUEANTES H1

GLUCOCORTICOIDES
TEOFILINA
Up regulation

AGONISTAS

A1

Gs

HISTAMINA

H1

Gi

ADENILILCICLASA

ACETILCOLINA

Gi

ATP

ADENOSINA

IPRATROPIO

AMPC

IP3 / DAG

FOSFOLIPASA C

VARIOS PASOS INTERMEDIOS

RELAJACION

CONTRACCION

F
O
S
F
O
I
N
O
S
I
T
I
D
O
S

Figura 1. Efectos de drogas, neurotransmisores y autacoides sobre el msculo liso


bronquial.(+) indica estimulacin.(-) indica inhibicin de una enzima o bloqueo de un
receptor. Gs: Protena G que liga toxina colrica. Gi: Protena G que liga toxina pertussis.
Vas de administracin
La va de eleccin para administrar estos agonistas como broncodilatadores es la inhalatoria.
Varios pueden administrarse por va parenteral y oral, pero solamente se consigue aumentar
los riesgos sin aumentar la eficacia, por lo que actualmente el uso de estas dos vas de
administracin ha entrado en desuso.
Mecanismo de accin en el asma bronquial
Como se describi en el captulo de adrenrgicos (Farmacologa I), el msculo liso bronquial
recibe estmulos a travs de receptores 2 que producen broncodilatacin, siendo el
mecanismo de accin mediado por el agonismo de estos frmacos sobre dichos receptores.
Adems del efecto broncodilatador, se han descripto otros como la inhibicin de
degranulacin de mastocitos, la inhibicin de la liberacin de leucotrienos, disminucin de la
quimiotaxis de leucocitos a nivel bronquial, pero su real importancia teraputica est dada por
el efecto broncodilatador.
3

La duracin de la accin est en relacin a la velocidad de desacople del frmaco con el


receptor, siendo de 4-6 hs en el caso de las drogas de accin corta y de 12 hs para el
formoterol y el salmeterol. En relacin a estos ltimos actualmente no se recomienda usarlos
como monoterapia sino que siempre deben utilizarse en combinacin con los corticoides
inhalados.
Efectos cardiovasculares
Los agonistas B2 pueden producir vasodilatacin y taquicardia. Por otra parte, en el ser
humano existen receptores B2 en ndulo sinusal y los frmacos disponibles tienen un leve
efecto agonista sobre el receptor 1, por lo que pueden presentarse efectos a nivel miocrdico,
incluyendo la produccin de arritmias.
Un acceso grave y prolongado de asma bronquial, puede terminar con la vida del paciente. Se
han publicado una serie de evidencias acerca de la asociacin de muerte sbita con accesos
graves de asma y uso de dosis altas de agonistas B2, en particular con el uso por va sistmica
(intravenosa u oral). Lo que no se ha podido establecer hasta ahora, es si la muerte sbita es
debida a los agonistas adrenrgicos, a la severidad del acceso asmtico o a ambas causas y
con el uso casi exclusivo de la va inhalatoria y a las dosis indicadas actualmente, esta posible
asociacin ha sido eliminada.
Otros efectos adversos
Los temblores musculares y la hipokalemia son, junto con las palpitaciones, los efectos
adversos ms frecuentes de los agonistas B2. Tanto los temblores musculares como la
hipokalemia se observan con mayor frecuencia cuando estas drogas se administran por va
sistmica; los primeros son una causa importante de abandono de los tratamiento por va oral.
En los diabticos puede adquirir importancia el efecto hiperglucemiante de este grupo de
frmacos.
Con el uso a dosis adecuadas son drogas bien toleradas y seguras, no se observandose efectos
adversos relevantes salvo la taquicardia sinusal y el temblor.
En relacin al uso de agonistas B2 de accin prolongada, se ha observado que el uso de los
mismos, en especial como monoterapia, podra aumentar el riesgo de muerte por accesos
severos de asma por lo que la Food and Drugs Administration (FDA) ha publicado un alerta a
los mdicos para que utilicen estos compuestos slo en pacientes que no responden a otras
medicaciones, como dosis bajas a moderadas de corticoides inhalados.
LOS AGONISTAS 2 DE ACCIN PROLONGADA NO DEBERAN
UTILIZARSE COMO MONOTERAPIA, NI COMO DROGAS DE PRIMERA
LNEA Y DEBERAN UTILIZARSE SOLO EN PACIENTES QUE NO
RESPONDEN A OTRAS MEDICACIONES PARA CONTROL DEL ASMA
COMO DOSIS BAJAS A MODERADAS DE CORTICOIDES INHALADOS
BLOQUEANTES MUSCARNICOS
En el msculo liso bronquial hay receptores M cuyo estmulo induce la broncoconstriccin y
a nivel del epitelio bronquial el estmulo de repectores M produce secrecin de moco. En muy
pocos asmticos el tono colinrgico parece tener un rol fisiopatolgico de importancia y, en
estos casos, el bloqueo M puede ser de utilidad clnica pero siempre asociados a agonistas B2.
Sin embargo en el EPOC presenta un rol destacado siendo de eleccin para estos pacientes el
bloqueo M.
4

Hasta hace algn tiempo se dispona solamente del ipratropio como bloqueante M de uso
inhalatorio, que tiene la caracterstica de presentar un comienzo de accin rpido (5-15
minutos) con una duracin de accin corta de 4-6 horas (dada su corta vida media),
requiriendo una administracin frecuente.
Recientemente, se desarrollo el tiotropio, bloqueante M de vida media prolongada (5-6 das)
que permite una sola administracin diaria. Debido a esta caracterstica alcanza el estado
estacionario luego de 25 das con el pico mximo de accin a la semana por lo que no puede
utilizarse para la crisis aguda de broncoespasmo y su uso actualmente est orientado hacia el
paciente con EPOC.
LOS AGONISTAS B2 DE ACCIN PROLONGADA Y EL TIOTROPIO
DADO SU PICO DE ACCIN TARDO NO DEBEN UTILIZARSE PARA
LA CRISIS AGUDA DE BRONCOESPASMO.
Una caracterstica relevante de los bloqueantes M utilizados por va inhalatoria es que a
diferencia de su uso por va sistmica no producen disminucin de secreciones que resulta
perjudicial en estos pacientes. Adems, tienen baja absorcin sistmica por lo que carecen de
efectos adversos relevantes a nivel cardiovascular o del sistema nervioso central.
Los efectos adversos son leves y poco frecuentes y estn dados por el bloqueo muscarnico a
nivel gastrointestinal siendo el efecto adverso ms frecuente la sequedad bucal y ms
raramente, en especial con el tiotropio constipacin, retencin urinaria, visin borrosa.
MELIXANTINAS
Las 2 principales metilxantinas utilizadas como frmacos son la teofilina y la cafena (fig. 2).
Se har referencia exclusivamente a ellas en el texto que sigue.
Mecanismo de accin
Bloqueo de receptores para adenosina
Los receptores purinrgicos se clasifican en receptores A y P (fig.3). La adenosina es agonista
selectivo de los A, mientras que el ATP lo es de los P. Los receptores A se subdividen en Al y
A2; el primero est acoplado a una protena Gi (ligadora de toxina pertussis), mientras el
segundo lo est a una protena Gs (ligadora de toxina colrica) .
O
R3

R1

R2

R1

R2

R3

XANTINA

TEOFILINA

CH3

CH3

CH3

CH3

CH3

CAFEINA

Figura 2. Estructuras qumicas de la xantina, la teofilina y la cafena.


5

RECEPTORES PURINERGICOS
AGONISTA

AGONISTA

AM P, ADP, ATP

ADENOSINA

AGONISTA
CICLOP E NT ILADE NOS INA

P2X

P2 Y

P2 Z

P2T

BLOQUEANTE
CICLOP E NT ILTEOF IL INA
(-) ADE NIL ILCIL CASA

PROTEINA GI

(-) CANAL DE
CALCIO
(+) CANAL DE
POTAS IO

(-)

Inhibicin o cierre

(+) apertura

Figura 3. Receptores purinrgicos


Las metilxantinas son bloqueantes competitivos no selectivos de los receptores Al y A2. De
ste ltimo se han descripto subtipos, pero que no pueden diferenciarse mediante las
metilxantinas.
La estimulacin del receptor Al va seguida de inhibicin de la adenililciclasa y (por lo menos
en algunos tejidos) de otros efectos como la apertura de canales de potasio o estimulacin de
la fosfolipasa C. El aumento de AMPc produce relajacin del msculo liso, mientras que la
estimulacin de la fosfolipasa C resulta en liberacin de inositol trifosfato (IP3) y
diacilglicerol (DAG) con contraccin del msculo liso. Cuando la adenosina estimula el
receptor Al se inhibe la adenililciclasa (disminuye la concentracin de AMPc) mientras que
aumenta la de IP3/DAG, todo lo cual contribuye a la contraccin del mismo. Las
metilxantinas, al bloquear estos receptores, pueden relajar el msculo liso cuando la
adenosina endgena juega algn papel en su contraccin.
La apertura de canales de potasio tiende a acelerar la repolarizacin y a disminuir la pendiente
de la despolarizacin diastlica espontnea en las fibras automticas del miocardio. Dado que
la estimulacin Al puede abrir estos canales, el bloqueo de estos receptores puede explicar en
parte la capacidad arritmgena de las metilxantinas.
La estimulacin A2 va seguida. de estimulacin de la adenililciclasa. No est claro qu
efectos de las metilxantinas podran explicarse por el bloqueo de estos receptores, pero puede
especularse que juegan algn papel en los efectos sobre SNC o en la vasoconstriccin
ceflica.
Inhibici6n de fosfodiesterasas
6

Las metilxantinas son inhibidores poco selectivos de todos los subtipos de las
fosfodiesterasas, las enzimas que degradan al AMPc y al GMPc con el consiguiente aumento
de estos segundos mensajeros que llevan a la relajacin del msculo liso bronquial. Algunos
estudios sugieren que la inhibicin de las fosfodiesterasas produce un efecto antiinflamatorio
que podra ser relevante en la su accin teraputica pero esto todava debe confirmarse.
Acciones farmacolgicas
Efectos sobre msculo liso
Las metilxantinas re1ajan la mayora de los msculos lisos no vasculares. Sin embargo,
solamente se usa en teraputica como broncodilatador. Si este es, o no, el nico efecto que
explica su eficacia en el tratamiento del asma bronquial, es un aspecto que sigue en
investigacin. Para este efecto, la teofilina es ms eficaz que la cafena.
Aparentemente, la teofilina no aumenta el mximo efecto teraputico de la asociacin
agonistas B2-beclometasona (ver ms adelante) y su rol en el tratamiento del asma bronquial
(al igual que el de las otras drogas) se encuentra actualmente en activa revisin.
In vitro las metilxantinas relajan el msculo liso vascular. In vivo, este efecto es casi
inexistente a concentraciones teraputicas, lo que indicar la ausencia de estmulo tnico de
adenosina en el rbol vascular perifrico, o la existencia simultnea de efectos Al y A2 que se
antagonizan mutuamente. Si bien aumenta el flujo coronario, el gran aumento de consumo de
oxgeno que inducen en miocardio hace que no sean tiles como drogas antianginosas.
Las metilxantinas tienen un efecto diurtico, de poca eficacia clnica, motivo por el cual ya no
se utilizan con este objetivo. Este efecto podra estar relacionado con un aumento del flujo
glomerular, pero las evidencias experimentales son contradictorias.
Las metilxantinas disminuyen el flujo sanguneo cerebral y aumentan la resistencia vascular
en ese territorio. Para este efecto es ms potente la cafena y se la utiliza, asociada a
ergotamina, para el tratamiento de las migraas.
Efectos sobre miocardio
Con niveles teraputicos, pueden producir una moderada taquicardia. Por otro lado, su efecto
inotrpico positivo no tiene consecuencias hemodinmicas en individuos sanos, pero resulta
en aumento del dbito cardaco en pacientes con insuficiencia cardiaca. Sin embargo, este
efecto es de corta duracin y las metilxantinas no son drogas tiles en el tratamiento de esta
enfermedad.
Con concentraciones sricas superiores a los 20 ug/mL de teofilina, se observa mayor
taquicardia y aparecen arritmias.
La suma del aumento de frecuencia cardiaca y del efecto inotrpico positivo, determinan un
aumento importante en el consumo de oxgeno del miocardio.
Efectos sobre SNC
Las metilxantinas son psicoestimulantes. Con dosis bajas, se observa (igual que con otros
psicoestimulantes) menor fatiga intelectual pero con mayor dificultad para realizar tareas
delicadas o clculos matemticos. Tambin son estimulantes del centro respiratorio.
Con concentraciones sricas superiores a los 20 ug/mL de teofilina, se observa ansiedad,
inquietud, insomnio, hiperestesia y temblores. Ya con 30 ug/mL comienzan a observarse
convulsiones.
Hay evidencias de tolerancia, dependencia psquica y dependencia fsica a las metilxantinas.
Hasta que punto estas sustancias son importantes como drogas de adiccin, no est
7

establecido. Es un aspecto difcil de investigar, si se toma en cuenta que el caf, el t, el mate,


el chocolate y muchas gaseosas (entre ellas todas las colas) contienen cafena y otras
metilxantinas, con lo cual se hace muy difcil conseguir un buen grupo control (individuos
que no tomen ninguna de esas bebidas).
Otros efectos
- Aumentan la capacidad contrctil del msculo esqueltico, disminuyendo la fatiga muscular.
- Inhiben ladegranulaci6n de los mastocitos. Esta accin podra jugar algn papel en el efecto
antiasmtico.
- Estimulan la secrecin clorhdrica en estmago (la adenosina antagoniza la secrecin
inducida por histamina, lo que explicara el efecto de las metilxantinas).
- Aumentan la concentraci6n de cidos grasas libres en plasma.
- Incrementan el metabolismo basal.
Farmacocintica
La biodisponibilidad oral es prcticamente del 100%. El volumen de distribucin es del orden
del agua del organismo: (0,6 L/kq en los adultos, mayor en los neonatos, menor en los
ancianos). La unin a protenas es intermedia y sin relevancia clnica. Se eliminan
fundamentalmente por biotransformacin heptica y la vida media de eliminacin es en el
adulto joven del orden de las 10 horas para la teofilina y de las 5 horas para la cafena.
En los adultos la cafena prcticamente no aparece como tal en orina y menos del 20 de la
teofilina administrada se excreta sin biotransformacin previa. En los prematuros y neonatos,
una fraccin importante de ambas se excretan por orina sin biotransformarse.
Las principales vas metablicas estn representadas en la figura 4. Merecen destacarse 2
hechos:
- En los prematuros una parte clnicamente significativa de teofilina se metila a cafena.
- Las metilxantinas NO originan cido rico. La supresin de bebidas conteniendo Xantinas
que muchas veces se hace a los gotosos o hiperuricmicos, carece de sentido; ms an cuando
se suspenden el caf y el t, pero no las gaseosas que contienen cafena.
Los inductores enzimticos (tabaco, fenobarbital, fenitona, rifampicina, etc.) aceleran la
eliminacin de las metilxantinas. Esta interaccin tiene muchas veces importancia clnica.
Los inhibidores del metabolismo microsomal (cimetidina, bloqueantes de los canales del
calcio tipo L -ver Farmacologa Cardiovascular-, eritromicina, etc.) enlentecen la eliminacin
de las metilxantinas.
En las hepatopatas puede aumentar la vida media de las metilxantinas, mientras que en la
insuficiencia renal prcticamente no se modifica (esto ltimo puede no ser aplicable a nios).
Efectos adversos
Todos los efectos adversos importantes de las metilxantinas son dosis dependientes. Se
consideran como teraputicos niveles sricos de 10 a 20 ug/mL (8-20 ug/mL segn algunos
autores), pero ya por encima de 15 ug/mL algunos pacientes presentan efectos adversos . Los
ms importantes son nuseas y vmitos, temblor muscular y los efectos cardiovasculares y
sobre SNC arriba descriptos.

BIOTRANSF ORMACION
P450: ENZIMAS MICROS OMALES

XO: XA NTINOO XIDASA

METILXANTINAS

50
P4

P450

NO DAN ORIGEN
A ACIDO URIC O

XO

METILXANTINAS
PARCIALMENTE
DEMETILADAS

ACIDOS METILURICOS
P450 XO

EXCRECION RENAL
MONITOREO DE TEOFILINEMIA
g/ml

TOXICO

20
TERAPEUTICO
8
INEFECTIVO

Figura 4. Principales vas de biotransformacin de las metilxantinas.


DROGAS QUE
ADVERSO

PRODUCEN

BRONCOCONSTRICCION

COMO

EFECTO

Muchos frmacos pueden producir broncoconstriccin como efecto adverso que adquiere
importancia clnica y puede llegar a ser fatal en asmticos y en pacientes con insuficiencia
respiratoria. La mayora de las drogas lo producen como parte de una reaccin a1rgica, pero
merecen citarse 3 casos especiales:
- Opiceos: muchos tienen efecto directo constrictor del msculo liso bronquial. Adems, la
morfina puede liberar histamina.
- Expectorantes y mucolticos: todos ellos tienen como efecto adverso la
posibilidad
de
producir broncoconstriccin. Deben usarse con mucha precaucin (o mejor no usarse) en
asmticos.
- Antiinflamatorios no esteroides: algunos asmticos hacen episodios de broncoconstriccin al
ingerir antiinflamatorios no esteroides cidos. Se habla de asma sensible a aspirina y estos
antiinflamatorios no deben utilizarse en estos pacientes. El mecanismo aparente es un
aumento de la produccin de leucotrienos (va de la lipooxigenasa) al inhibirse la actividad de
ciclooxigenasa. Dado que la aspirina es una droga de automedicacin muy difundida, el
interrogatorio del paciente asmtico puede ayudar a identificar a aquellos que son aspirina
sensibles.
- Bloqueantes B adrenrgicos. TODOS los bloqueantes B, an los selectivos B1 pueden
inducir broncoconstricci6n en pacientes asmticos, por lo que el asma bronquial persistente
debe considerarse una contraindicacin para estos frmacos.
EFECTOS DE LOS GLUCOCORTICOIDES EN EL ASMA BRONQUIAL
Los glucocorticoides inducen una up-regulation heterloga de los receptores B2. Adems, sus
efectos antiinflamatorios y antialrgicos tambin contribuyen a mejorar al paciente asmtico.
Actualmente, se considera al efecto antiinflamatorio como el ms importante para la
teraputica del asma.
9

Administrados por va sistmica, tienen todos los efectos adversos estudiados en


Farmacologa I. La aparicin de glucocorticoides activos por va inhalatoria, ha permitido
ampliar su uso en los pacientes asmticos, al punto de convertirse en drogas fundamentales e
ineludibles en el tratamiento del asma bronquial. El fundamento farmacocintico para el uso
de la va inhalatoria radica en el conocimiento de la distribucin de las partculas
aereosolizadas en la va area segn su tamao. Las partculas mayores a 10 um se depositan
primariamente en la boca y orofarnge, mientras que las menores de 0.5 um llegan al alvolo y
luego se exhalan sin depositarse, siendo las partculas de 1 5 um las que logran depositarse
en la pequea va area donde ejercen su accin. Teniendo en cuenta esto se han logrado
sistemas de administracin que liberan partculas del tamao adecuado que permiten utilizar
frmacos que alcanzan gran concentracin en biofase con poca absorcin sistmica que est
representada fundamentalmente por el porcentaje de la dosis administrada que no llega a la
va area y pasa al tubo digestivo con la consiguiente absorcin.
A pesar de la mejora alcanzada en los sistemas de administracin de los frmacos inhalados,
para que realmente llegue una cantidad adecuada de los mismos a biofase es fundamental el
uso de una correcta tcnica de administracin.

Los glucocorticoides no son broncodilatadores


Actualmente, existen 4 corticoides inhalatorios para uso en el tratamiento del asma:
Beclometasona.
Budesonide.
Fluticasona.
Mometasona (recientemente introducida para el uso en el asma por lo que algunos
autores recomiendan no utilizarla hasta que existan mayores datos sobre seguridad a
largo plazo).
El mecanismo de accin de los glucocorticoides en el asma est mediado por su efecto
antiinflamatorio, inhibiendo la produccin de citoquinas proinflamatorias a nivel nuclear de la
misma forma que actan por va sistmica (para mayor detalle del mecanismo de accin
molecular remitimos al lector a la seccin sobre glucocorticoides en Farmacologa I) con el
consiguiente efecto sobre la cascada de la inflamacin llevando a un menor dao sobre la va
area y menor reactividad bronquial.
La principal ventaja del uso de estos compuestos radica en su particular farmacocintica dada
por la forma de administracin inhalatoria, que permite gran concentracin en el sitio de
accin (pulmonar) con muy escasa absorcin sistmica y, por lo tanto, menor accin sobre el
eje hipofisario y el metabolismo seo.
El principal efecto adverso del grupo es la aparicin de moniliasis bucal. Una cuidadosa
higiene bucal luego de su uso es la mejor medida profilctica.
Los efectos adversos estn en relacin a las dosis utilizadas; en dosis altas (superiores a los
800 ug / da en adultos y 400 ug / da en nios de 5 12 aos) hay reportes de alteracin de los
niveles sricos de cortisol, lo que indica un efecto inhibitorio sobre el eje hipotlamohipfisis-suprarrenal as como un efecto potencial sobre el crecimiento, aunque existen
estudios que no han encontrado efectos estadsticamente significativos sobre la estatura en
nios que utilizan corticoides inhalados a largo plazo.
Los corticoides inhalados son drogas altamente efectivas en el asma y han cambiado
radicalmente el desarrollo de la enfermedad, siendo en la gran mayora de los pacientes
seguros y sin efectos adversos relevantes con el uso a las dosis habituales (en general se
utilizan dosis menores a los 1000 ug/ da).
INHIBIDORES DE LEUCOTRIENOS
10

Como se describi anteriormente, hoy en da se considera al asma como una enfermedad


inflamatoria crnica, y su signo-sintomatologa est dada por la obstruccin al flujo areo
producida por la liberacin de mediadores inflamatorios a travs de diversas clulas de la
serie blanca que como efecto final comn, producen la contraccin del msculo liso bronquial
y la hiperreactividad del bronquio a mltiples estmulos. Dos ejemplos de las clulas
reclutadas durante el proceso inflamatorio son los mastocitos y los basfilos, productoras de
leucotrienos (entre otros mediadores proinflamatorios), de los subtipos LTB4, LTE4 y
LTC4. Estos ltimos interactan con el receptor Cys-LT1 desencadenando a travs de la va
del inositol trifosfato y el diacilglicerol una respuesta constrictora a nivel del msculo liso
bronquial, un aumento de la permeabilidad vascular, aumento de la produccin de moco y
reclutamiento de mayor nmero de basfilos y linfocitos. Con el conocimiento de este
proceso, se desarrollaron frmacos que bloquean en forma selectiva el receptor Cys-LT1.
En la actualidad se dispone de varios antagonistas del receptor para leucotrienos, de los cuales
se destacan el zafirlukast y el montelukast.
Mecanismo de accin
El mecanismo de accin (figura 5) est dado por la inhibicin selectiva y competitiva del
receptor para leucotrienos Cys-LT1, que produce un bloqueo de la accin de los leucotrienos
liberados por los basfilos y los mastocitos a nivel de la va area, disminuyendo
fundamentalmente el efecto broncocontrictor y por otro lado inhibiendo los efectos
proinflamatorios anteriormente descriptos. A la luz de los conocimientos actuales el efecto
ms relevante para el uso en el asma est dado por el efecto sobre la broncoconstriccin.
-

BASOFILO

LTB4
LTE4
LTC4

Aumento de la
permeabilidad
vascular.
Aumento de la
produccin de moco.
Reclutamiento de mayor
nmero de basfilos y
linfocitos.

Cys-LT1

MONTELUKAST
ZAFIRLUKAST
MASTOCITO

C
O
N
T
R
A
C
C
I
O
N

M
U
S
C
U
L
O
L
I
S
O
B
R
O
N
Q
U
I
A
L

Figura 5: mecanismo de accin de los antagonistas de leucotrienos. (+) Estmulo; (-)


Inhibicin; LTB4, LTE4, LTC4 leucotrienos B4, E4 y C4, respectivamente.
11

Farmacocintica
Ambas drogas tienen alta biodisponibilidad oral que disminuye significativamente en
presencia de alimentos, por lo que se administran por va oral alejados de las comidas.
Presentan alta unin a protenas plasmticas y se metabolizan a nivel heptico por el
citocromo P450 con una vida mdia de 10 horas para el zafirlukast y de 3-6 horas para el
montelukast.
Se recomienda no utilizarlos en presencia de insuficiencia heptica.
Efectos adversos
En general son drogas bien toleradas, dado que los leucotrienos ejercen su accin
fundamentalmente a nivel del sitio de inflamacin. Los efectos adversos observados ms
frecuentemente son cefaleas, somnolencia, intolerancia gstrica, elevacin de enzimas
hepticas y reacciones paradojales con exacerbacin del asma, aunque estos efectos se han
observado con la misma frecuencia que con el placebo. En raras ocasiones se han reportado
casos de vasculitis tipo Churg-Strauss en relacin al uso de estos frmacos.
Interacciones
El zafirlukast puede aumentar los niveles de anticoagulantes orales por lo que deben
monitorearse los niveles de RIN en el uso concomitante de ambas drogas.
MUCOLITICOS EXPECTORANTES Y ANTITUSIGENOS
Mucolticos y expectorantes
Son drogas que facilitan la movilizacin y expulsin de las secreciones bronquiales. El mismo
efecto puede conseguirse con kinesioterapia o inhalando vapor de agua, siendo estos mtodos
mucho ms convenientes que el uso de frmacos. Todos los Mucolticos y expectorantes
pueden producir broncoconstriccin como reaccin adversa y no han podido demostrar
efectividad por evidencia clnica slida.
Mucolticos
Son drogas que fluidifican las secreciones bronquiales sin aumentar su volumen.
La N-acetilcistena es un potente y eficaz mucoltico, que se administra por va inhalatoria u
oral. Es eficaz en pacientes con mucoviscidosis (fibrosis qustica). No interfiere con el efecto
de los antibiticos. Por va intravenosa, es el tratamiento de eleccin para la intoxicacin
aguda por paracetamol (Farmacologa I). Tiene un olor a huevo podrido que puede producir
vmitos en ciertos pacientes.
La bromhexina es activa por va sistmica y es a la vez mucoltica y expectorante.
Expectorantes
- Expectorantes directos (p. Ej: eucalipto, guayacol): Se administran por va sistmica
llegando a los bronquios donde por irritacin mucosa provocan un aumento de volumen de
las secreciones, con disminucin de su viscosidad.
- Expectorantes reflejos (p. Ej: cloruro de amonio): Irritan la mucosa gstrica, provocando
por reflejo un aumento del volumen de las secreciones bronquiales. Dosis mayores son
12

emetizantes. El cloruro de amonio acidifica la orina.


Antitusgenos
Son drogas que deprimen el reflejo de la tos. Los anestsicos locales lo hacen anestesiando las
terminales nerviosas de la mucosa de la va area. Se utilizan para algunos procedimientos
diagnsticos y en pastillas que anestesian las fauces cuando en ellas se produce el estimulo del
reflejo tusgeno.
Los antitusenos sistmicos inhiben al centro de la tos y solamente estn indicados en la tos
seca irritativa. Muchas veces son ineficaces en la tos inducida por los inhibidores de la enzima
convertidora de angiotensina I. El uso ms frecuente de estas drogas es en asociaciones fijas
(sin fundamento farmacolgico) con expectorantes o mucolticos, con lo que por un lado se
aumentan y/o fluidifican las secreciones y por el otro se dificulta su eliminacin (fig. 6).

ANTITUSIGENOS +
EXPECTORANTES O MUCOLITICOS
MUCOLITICOS

ESPECTORANTES

Fluidifican a

Aumentan volumen de

las secreciones bronquiales para facilitar


su expulsin mediante la
TOS

ANTITUSIGENOS
Figura 6. Interacciones de los mucolticos y expectorantes con los antitusgenos.
Pueden distinguirse 4 tipos de Antitusgenos sistmicos:
- Opiceos analgsicos (codena, dionina). El efecto antitusgeno es compartido por muchos
opiceos analgsicos (una excepcin importante es la meperidina), pero la codena y la
dionina son los ms utilizados por su baja potencia adictiva, que obliga a usar dosis muy altas
para los efectos adictivos, lo que se asocia a efectos adversos y alto costo, por lo que
prcticamente no son utilizadas por los adictos. Las dosis antitusgenas son inferiores a las
analgsicas y, adems, no requieren recetario oficial para su prescripcin.
- Opiceos no analgsicos (dextrometorfano). Son derivados de los analgsicos y
13

aparentemente, no inducen adiccin aunque algunos ya adictos pueden utilizarlos (en dosis
altas) en reemplazo de otros opiceos cuando no consiguen la droga. El dextrometorfano no
est considerado oficialmente como droga de adiccin. Sus efectos antitusgenos no son
antagonizados por la naloxona.
- Noscapina. Es un alcaloide benzilisoquinollnico del opio. No es analgsico ni produce
adiccin.
- otras drogas (clobutinol,butamirato, clofedianol). Representantes 3 ejemplos entre los
muchos frmacos existentes. No se ha demostrado que alguno de estos frmacos tenga
ventajas sobre los dems ni sobre el dextrometorfano.
OXIGENO
El oxgeno en concentraciones altas es usado a veces indiscriminadamente, por lo que es
importante tomar conciencia de que no se trata de un tratamiento inocuo:
- En pacientes con enfermedad pulmonar crnica con hipercapnia importante o en deprimidos
por drogas, la respiracin es mantenida por el estmulo de los quimiorreceptores por la
hipoxia. Al corregir bruscamente esta, el paciente pierde lo que para l es el principal estmulo
del centro respiratorio, observndose una depresin respiratoria.
- La administracin de oxgeno puro durante un perodo prolongado de tiempo produce
irritacin del tracto respiratorio pudiendo llegar hasta edema pulmonar y muerte. Fracciones
inspiradas de oxgeno mayores al 70% con el uso prolongado pueden producir fibrosis
pulmonar.
- Si se administra oxgeno hiperbrico a ms de 2 atmsferas, sobre la presin atmosfrica,
pueden producirse convulsiones. El oxgeno hiperbrico aumenta marcadamente la cantidad
de gas disuelto en plasma (no unido a hemoglobina) y debe administrarse en periodos breves e
intermitentes, para evitar toxicidad.
- En los prematuros, la administracin de oxgeno puro lleva a la produccin de fibrosis
retrolenticular, que si bien puede curar espontneamente puede llevar a la ceguera hasta en el
25 % de los casos.
En los 3 ltimos casos, hay evidencias de que la facilitacin de la produccin de radicales
libres de oxgeno (ver Farmacologa I) juega un papel importante.
La toxicidad pulmonar de la bleomicina se acelera en los pacientes que reciben oxgeno puro
(p. Ej. durante una anestesia).

HISTAMINA Y ANTIHISTAMNICOS
HISTAMINA
La histamina es qumicamente la b-aminoetilimidazol (fig. 1). Biolgicamente, es un
autacoide ya que se caracteriza por biosintetizarse normalmente en diferentes tejidos y por
actuar brevemente cerca de su sitio de sntesis. Por otro lado, la histamina se encuentra como
constituyente de diversos venenos, bacterias y plantas.
CH2CH2NH2
HN

Figura 1: Histamina.

14

Biosntesis y Almacenamiento
Prcticamente, en todos los tejidos del organismo se puede detectar la sntesis de histamina a
partir del aminocido histidina y por accin de la enzima histidina descarboxilasa:
Histidina

Histamina
Histidina descarboxilasa
(cofactor: fosfato de piridoxal)

En los diferentes tejidos perifricos la histamina se almacena en los mastocitos o clulas


cebadas y en la sangre en los basfilos. Adems, en el sistema nervioso central existen, en
diferentes reas, neuronas que sintetizan, almacenan y liberan a la histamina (neuronas
histaminrgicas)
La concentracin de histamina en los tejidos perifricos se correlaciona con la diferente
proporcin de mastocitos en los mismos. De esta manera, las concentraciones ms altas se
observan en piel y mucosas intestinal y del rbol bronquial
Tanto en los mastocitos como en los neutrfilos la histamina se almacena en grnulos de
secrecin conjuntamente con heparina, factor quimiotctico de los eosinfilos, factor
quimiotctico de los neutrfilos y diversas enzimas (proteasas, peroxidasa, superxido
dismutasa y otras). Adems, en ciertos tejidos perifricos se puede detectar la sntesis y
liberacin de histamina por clulas de la epidermis, de la mucosa gstrica y de tejidos en
regeneracin. En estas clulas, donde no se almacena, el recambio de histamina es rpido y su
sntesis depende de una histidino-descarboxilasa inducible.
Liberacin:
Uno de los principales mecanismos de liberacin de la histamina por las clulas cebadas y los
basfilos es el desencadenado en las reacciones inmediatas de hipersensibilidad. En stas, se
produce la interaccin de diversos antgenos con IgE ligada a la superficie celular de
mastocitos y basfilos. Como consecuencia de tal interaccin antgeno-anticuerpo se
promueve la activacin de la fosfolipasa C con la formacin de inositol trifosfato (IP3) y
diacilglicerol (DAG). Estos segundos mensajeros inducen un incremento de la concentracin
de Ca++ en el citoplasma de los mastocitos y basfilos que, a su vez, dispara una serie de
eventos que culminan con la secrecin por exocitosis del contenido granular. El aumento del
AMP cclico inhibe la liberacin mastocitaria. Por lo tanto, los agonistas beta-adrenrgicos y
las metilxantinas (aumentan la concentracin de AMPc) inhiben la liberacin de histamina.
Por otro lado, la liberacin de histamina almacenada en mastocitos y basfilos puede
provocarse sin sensibilizacin previa por la accin directa de una serie de sustancias, entre
ellas frmacos de uso teraputico como tubocurarina, morfina, medios de radiocontraste,
succinilcolina, etc. Adems, la liberacin de histamina se observa en todo tejido que sufre
lesin celular por cualquier causa.

Acciones
Receptores H1, H2 y H3
Las acciones de la histamina se producen por la estimulacin de diferentes receptores
presentes en distintos tejidos y caracterizados farmacolgicamente como H1, H2, y H3 (tablas
1 y 2).
15

Tabla 1. Receptores para histamina: agonistas y antagonistas.


ANTAGONISTAS
Subtipo AGONISTAS
H1

H2

H3

2-Metilhistamina
2-Piridiletilamina
Betahistina
2-Tiazoliletilamina

Tripolidina

4(5)-Metilhistamina
Betazol
Dimaprit
Impromidina
(R)a-Metilhistamina

Cimetidina
Ranitidina
Famotidina
Nizatidina
Tioperamida

Antihistamnicos
Clsicos

Inactivacin biolgica
La inactivacin de la histamina liberada se produce fundamentalmente por su
biotransformacin a metabolitos inactivos. El paso metablico ms importante es la
metilacin de la histamina por accin de la enzima histamina-N-metiltransferasa, actuando la
S-adenosilmetionina (SAMe) como dador de metilos. El metabolito originado, N-metilhistamina es atacado por la monoaminooxidasa (MAO) y convertido en N-metilimidazolactico.
Tabla 2. Receptores para histamina: Acciones y efectos.
Subtipo
ACOPLAMIENTO
PRINCIPALES ACCIONES Y EFECTOS
H1
Fosfolipasa C
Contraccin de msculos lisos bronquial
(aumento de IP3 y DAG)
e intestinal.
Aumento de permeabilidad capilar.
Vasodilatacin por aumento de la
liberacin de NO (xido ntrico) del
endotelio.
Prurito y dolor.
Liberacin de catecolaminas en mdula
adrenal.
H2
Adenilciclasa
Aumento de secrecin de CLH y pepsina
(aumento de AMPc)
en estmago.
Vasodilatacin.
Inhibicin de liberacin de prolactina.
Inhibicin de la citotoxicidad de
linfocitos T.
Inhibicin de la activacin de
neutrfilos.
Inhibicin de la produccin de
linfoquinas.
Inhibicin del quimiotactismo de los
neutrfilos.
Hipotermia.
Efectos inotrpico, cronotrpico y
batmotrpico positivos en miocardio.
H3
Modulacin de la liberacin de
neurotransmisores en sistema nervioso
central y tejidos perifricos.
16

Un paso secundario en el metabolismo de la histamina es su transformacin en imidazol-4acetaldehdo por accin de la diamino-oxidasa, producto que se transforma por oxidasas en
imidazol-4-actico y finalmente por conjugacin en N-ribosil-imidazolactico.
ANTIHISTAMNICOS H1
Los antihistamnicos H1 son un conjunto de drogas que, salvo excepciones como el astemizol,
se caracterizan por comportarse como antagonistas competitivos de los receptores H1. Estos
frmacos son ms efectivos en prevenir las acciones de la histamina que en revertir los
cambios que ya han ocurrido como resultado de la accin de la histamina. El bloqueo de los
receptores H1 en el sistema nervioso central se acompaa de un efecto sedante. De all que a
los antihistamnicos H1 se los clasifica habitualmente en dos grupos:
a) Antihistamnicos H1 clsicos.
b) Antihistamnicos H1 no sedantes.
ANTIHISTAMNICOS H1 CLASICOS.
Los principales antagonistas H1 clsicos se presentan en la tabla 3.
Tabla 3: Antihistamnicos H1 clsicos.
CLASE
EJEMPLOS
Etilendiaminas
Pirilamina
Tripelenamina

CARACTERISTICAS
Dbiles efectos centrales,
pero puede ocurrir somnolencia.
frecuentes efectos adversos
gastrointestinales.
A menudo muy sedantes, relativamente baja incidencia de
Efectos adversos gastrointestinales.

Etanolaminas

Difenhidramina Dimenhidrinato
Carbinoxamina

Alquilaminas

Bromfeniramina
Clorfeniramina
Triprolidina

Moderadamente sedantes. A
veces estimulacin del sistema
nervioso central.

Fenotiazinas

Prometazina
Trimeprazina

Piperazinas

Hidroxizina
Meclizina

Piperidinas

Azatadina

A menudo muy sedantes,


marcada actividad anticolinrgica; tiles como antiemticos
y antipruriginosos.
Efecto sedante moderado a
intenso. Efectos antiemticos
y antivertiginoso.
Disminuye la liberacin de
histamina
y bloquea receptores H1.

Ciproheptadina

Incremento del apetito y ganancia


de
peso

Desde el punto de vista farmacocintico estas drogas se caracterizan por:


17

Se absorben bien del tubo digestivo.

La concentracin pico plasmtica se alcanza en alrededor de 1 a 2 horas.

La distribucin es generalizada; alcanzan el sistema nervioso central, la sangre de la


circulacin fetal y pueden ser excretados por leche materna.

La mayora de estas drogas sufre una muy amplia metabolizacin (cercana al 100%)
que origina productos inactivos, principalmente por hidroxilacin.

El metabolismo es ms efectivo en nios que en adultos.

Inducen enzimas microsomales hepticas, aumentando su propia biotransformacin y


el de otras drogas.

Desde el punto de vista farmacodinmico los anti-H1 presentan:

En general, el comienzo de accin, a continuacin de la administracin oral, se detecta


luego de 30 minutos y alcanzan el efecto mximo antes de las 2 horas.

La duracin de accin es generalmente de 3 a 6 horas (en las formulaciones de


liberacin prolongada sostenida la duracin de accin puede llegar hasta las 12 horas).

El perfil de los principales efectos adversos ha sido indicado en la tabla 3 en relacin a los
diferentes grupos qumicos. Debe indicarse, no obstante, la gran variacin individual en las
manifestaciones de estos efectos.
La sedacin puede ocurrir con el empleo de cualquier agente antihistamnico H1 clsico y es,
en general, el efecto adverso ms comn. Como se observa con otros efectos adversos, la
sedacin puede disminuir en intensidad con el empleo continuo del frmaco. Sin embargo, en
muchas oportunidades se debe suspender la medicacin por los inconvenientes de una
somnolencia marcada durante el da que impide una actividad normal.
El grado de actividad anticolinrgica de estos frmacos es variable, produciendo sequedad de
mucosas, midriasis, visin borrosa, disminucin de la motilidad gastrointestinal
(constipacin) y del tracto urinario (retencin urinaria en la presencia de hipertrofia
prosttica), as como palpitaciones y taquicardia.
Adems del efecto sedativo, a nivel del sistema nervioso central se pueden observar otros
efectos adversos, entre ellos: vrtigo, incoordinacin, sntomas paradjicos de estimulacin
tales como nerviosismo, insomnio y temblor, especialmente en nios y ancianos.
En pacientes con lesiones focales en el sistema nervioso central los anti-H1 pueden
desencadenar un episodio convulsivo.
Entre las interacciones medicamentosas de relevancia clnica detectadas con el empleo de los
anti-H1 se encuentran:

Potenciacin de los efectos depresores sobre el sistema nervioso central cuando se


asocian con alcohol, hipnticos, sedantes, opiceos y ansiolticos.

18

Disminucin de la efectividad de anticoagulantes orales y fenitona por el efecto


inductor enzimtico a nivel microsomal heptico.

ANTIHISTAMNICOS H1 NO SEDANTES.
El efecto adverso de sedacin de los anti-H1 promovi la bsqueda y desarrollo de drogas con
propiedades bloqueantes de los receptores H1 pero carentes de efectos centrales. Nace as este
nuevo grupo de drogas cuya aplicacin clnica ha demostrado que la incidencia de sedacin es
baja (pobre penetracin a travs de barrera hematoenceflica), y con baja incidencia de
efectos adversos relevantes (principalmente sequedad de boca y astenia). En los ltimos aos
los sistemas de farmacovigilancia detectaron la presencia de arritmias graves secundarias a la
prolongacin del intervalo Q-T asociadas al uso de algunos frmacos de este grupo siendo los
mismos retirados del mercado (astemizol y terfenadina).
Entre los principales frmacos de este grupo se encuentran:
o
o
o
o
o

Loratadina
Cetirizina
Fexofenadina
Desloratadina
Epinastina

Loratadina.
Es una droga con potente actividad bloqueante H1 y de accin prolongada. Luego de la
administracin oral se absorbe bien. Sufre una metabolizacin heptica rpida y extensa que
origina metabolitos que retienen actividad anti-H1 (desloratadina) . Los efectos bloqueantes se
observan luego de 1 a 2 horas de su administracin oral y se prolongan entre 12 y 48 horas. Es
una droga muy bien tolerada y sin efectos adversos relevantes. En el embarazo se considera
de clase B.
Cetirizina.
Esta droga es el metabolito activo de la hidroxizina. Presenta propiedades bloqueantes H1 de
tipo competitivo y atraviesa pobremente la barrera hematoenceflica. Se absorbe bien luego
de su administracin oral (no se modifica por la presencia de alimentos), y alcanza su pico de
concentracin plasmtica en 1 hora y no se biotransforma y se elimina como tal por orina. El
comienzo de accin, luego de la administracin oral se observa a partir de 1 a 2 horas y se
prolonga por alrededor de 24 horas. La cetirizina presenta una muy baja incidencia de
sedacin, levemente superior a la detectada con placebo.
Fexofenadina.
Antihistamnico de similar potencia a los anteriores. Tiene buena biodisponibilidad oral, sus
efectos comienzan a aparecer luego de 1 hora de la ingesta y alcanzan su mximo efecto a las
3 horas persistiendo por 12 horas. Es bien tolerada, con baja frecuencia de efectos adversos
que comparte con el resto del grupo. No se han observado efectos a nivel cardiovascular.
Desloratadina
Es el metabolito activo de la loratadina, posee mayor vida media que la droga madre y
comparten los mismos efectos adversos. Se metaboliza a nivel heptico y los productos de su
19

metabolizacin son inactivos. Es clnicamente comparable al resto de las drogas del grupo.
INDICACIONES TERAPEUTICAS
Las principales indicaciones teraputicas de los antihistamnicos H1 son:

Afecciones alrgicas: Rinitis, conjuntivitis, prurito, etc.

Dermatosis alrgicas: Urticaria aguda y crnica, angioedema.

Reacciones alrgicas: Dermatitis atpica y de contacto, fiebre de heno, picaduras de


insectos, reacciones a plantas urticariantes, polinosis, enfermedad del suero, etc.

Reacciones alrgicas graves: Estas drogas se emplean como coadyuvantes de la


adrenalina y los glucocorticoides en el edema de glotis y shock anafilctico.

Mal de movimiento: Se emplean preferentemente el dimenhidrinato y los derivados


piperaznicos (ciclizina y otros).

Enfermedad de Meniere: Tambin el dimenhidrinato y los derivados piperaznicos son


los ms efectivos en esta afeccin vestibular.

Insomnio: La difenhidramina puede ser utilizada por su marcado efecto sobre el


sistema nervioso central.

20