Capítulo 1: Incretinas.

¿Qué son las incretinas?
Las incretinas son hormonas que se forman en el intestino en respuesta al
consumo de alimentos. Uno de sus funciones más importantes es la secreción de
insulina en el páncreas y la reducción en los niveles de glucosa (azúcar) en
sangre, causada por que la insulina es la principal hormona hipoglucemiante. (1, 2,
3,4, 5)

Tipos de incretinas:
1. Naturales
Las incretinas principales son el polipéptido

insulinotrópico dependiente de

glucosa (GIP) y el péptido-1 similar al glucagón (GLP-1), El GLP-1 se secreta en
las células L intestinales, encontradas normalmente en el duodeno, íleon e
intestino grueso. El GIP los secretas las células K ubicadas en el duodeno y el
yeyuno, estas dos sustancias han sido objeto de investigaciones para diseñar
nuevos fármacos que sean eficaces en el tratamiento de la diabetes Mellitus tipo
2. (1, 5, 6,7) “Ambos son secretados en respuesta al consumo de alimentos, mayormente los
ricos en grasas e hidratos de carbono (“Efecto Incretina”).” (3)

Síntesis de las hormonas de las incretinas
GIP:
GIP fue descubierto en 1973 por su propiedad de inhibir la secreción de ácido en
bolsas gástricas desnervadas por lo cual se le denominó polipéptido inhibidor
gástrico (GIP); luego de algún tiempo, sus propiedades insulinotrópicas
dependientes de glucosa fueron descifradas, denominándolas desde entonces a
como polipéptido insulinotrópico dependiente de glucosa (GIP). (6, 7, 8)

pero presentes a lo largo de toda la mucosa del intestino delgado.GIP es un péptido de 42 aminoácidos de la familia peptídica glucagón-secretina y se produce del Pro-GIP constituido por 153 aminoácidos. GLP. (4. Su secreción es estimulada por el consumo de alimentos con cantidades grandes de carbohidratos y grasas que producen un aumento de 10 a 20 veces en su concentración plasmática. GIP es liberado por células entero-endocrinas específicas. mientras que la PC tipo 2 lo es de la secreción del glucagón en las células α del páncreas. siendo la última la principal forma circulante en plasma. incluyendo a el glucagón en las células α del páncreas. las células K. ubicadas normalmente en el duodeno. 10. seguido por un segundo pico secretor aproximadamente 1-2 horas después. Enzimas endoproteolíticas que separa en pares de aminoácidos en el extremo carboxilo de pro hormonas. (6. La enzima convertasa de pro hormonas tipo 1/3 (PC1/3) es la responsable de secretar GLP-1 y GLP-2 del pro-glucagón en las células L ubicadas en el íleon y colon. Ambos péptidos son equipotentes en la estimulación de insulina.1 y péptido parecido al glucagón tipo 2 (GLP-2). glicentina. a las cuales se les llama convertasas de pro hormonas (PC). 8) GLP-1 El pro-glucagón es un péptido de 160 aminoácidos que es sometido a un proceso post-transcripcional específico de tejidos que produce en el intestino y cerebro varios péptidos biológicamente activos. GLP1(7-37) extremo amino truncada y GLP-1(7-36) amida. observándose un pico temprano a los 15-20 minutos. 10. tienen la misma vida media e igual actividad en el receptor. 11) La liberación de GLP-1 por las células L ocurre en dos formas bio-activas. 6. 7. 11) . (4. La administración oral de nutrientes en personas crea en plasma un incremento bifásico de GLP-1. oxintomodulina. son las responsables de la secreción de estas hormonas. 6.

tallo cerebral. intestino. (4. corazón y diversas regiones del cerebro. novedades en terapia hipoglucemiantes: fármacos con acción incretina Receptores de GIP y GLP-1: Los receptores de ambas hormonas ya mencionadas pertenecen al grupo de receptores acoplados a la proteína G. es el que contribuye de manera relevante en su secreción. normalmente en las células β. hueso. es poco probable que la fase secretora temprana sea consecuencia del contacto directo de los nutrientes con las células L. hipófisis. 11) Fuente: Gonzales boillos M. riñones. Nuevo estudios sugieren que el nervio vagal. 6. - Función de las incretinas: (4) . Los receptores de GIP son expresados en células de los islotes del páncreas. Los receptores de GLP-1 se ubican en las células de los islotes pancreáticos. tejido adiposo. corazón. corteza adrenal. Se considera que la liberación de GLP-1 es comenzada por factores neurales y endocrinos que se originan por el ingreso de los nutrientes al tracto gastrointestinal. Un sólo tipo de receptor ha sido identificado y es estructuralmente igual en todos los tejidos. hipotálamo e hipófisis. a través de receptores muscarínicos. intestino. que dominan en las células β y α. estómago.Por la localización distal de las células L y la liberación temprana de GLP1. 10. pulmones.

que es un acrónimo de Intestinal secretion of insulin (Secreción Intestinal de Insulina. la literatura científica ya menciona el "efecto incretina" y es en 1986 cuando se comprobó la alteración de este fenómeno en los pacientes con diabetes tipo 2. (4) Fue en 1932 cuando se describió la relación entre estas sustancias y la segregación endocrina del páncreas. por su traducción del inglés). (12) . En 1964. se usó por primera vez este término incretina. (4) Puede ser una palabra difícil y desconocida. disminuyen la segregación de glucagón (hormona que aumenta la glucemia)(4)  Retrasan el vaciamiento del estómago (con disminución de los niveles del contenido glucosa en sangre) (4)  causa sensación de plenitud luego de las comidas (lo que provoca disminución en la ingesta de alimentos) (4)  Uno de los resultados más significativos que tienen es la secreción de insulina por parte del páncreas. disminuyendo así los niveles de glucosa en la sangre. pero lo cierto es que las hormonas incretinas fueron identificadas ya en la década de 1930.

(13) 1. disponibles en el mercado dentro de este grupo: 1. Fármacos miméticos o análogos de la incretina GLP-1 (simulan la acción. tanto la producción como la segregación de GLP-1 son reducidas. contribuyendo a controlar la presión y la reducción del peso del paciente .2. Actualmente hay 2 fármacos (inyectables).2. que se encuentra alterada en los diabéticos tipo 2). por lo que los esfuerzos se han centrado en la GLP-1. de reciente lanzamiento en Chile) los cuales son los mas desarrollados. (13) En personas que padecen diabetes tipo 2.1. Incretinas análogas: Los descubrimientos basados en estudios clínicos han dado paso para el desarrollo de distintas formas terapéuticas para la diabetes tipo 2. Exenatide (BYETTA®) 2 aplicaciones/día 1. (13) un ejemplo de ellos son los llamados miméticos de incretina (entre los que se encuentran Victoza®. Liraglutide (VICTOZA®) 1 aplicación/día . (13) Lo interesante es que ha comprobado ser eficaz ya sea para ser suministrada como única terapia en diabetes tipo 2 o combinado con terapia oral en distintas fases. formando fármacos para suministrar GLP-1 exógenamente. (13) Actualmente hay dos tipos de medicamentos basados en este efecto que optimizan la acción de GLP-1 para controlar los niveles glucosa en la sangre. lo que no ocurre con el GIP.

Saxagliptina (ONGLYZA®) .1. la forma de administración es oral (comprimidos) 1 o 2 veces al día. aumenta el tiempo de acción de GLP-1). En este grupo.2. Fármacos inhibidores de la DPP-IV (dipeptidil peptidasa IV. Sitagliptina (JANUVIA®) 2.3.2. dependiendo la droga. (13) 2. enzima que frecuentemente elimina al GLP-1 luego de su acción. es decir. Vildagliptina (GALVUS® – ZOMARIST®) 2.

ya que estimula la formación de músculo y tejido adiposo. ya que capta los aminoácidos por parte de músculos y esto contribuye a la síntesis de proteína en ella. (14) La relación glucosa y glucemia se debe a que los niveles de glucosa deben de estar estables y por lo cual el cuerpo utilizan mecanismos sensibles que evitan que el organismo tenga niveles bajos de azúcar (hipoglucemia) o por el contrario niveles altos de glucosa (hiperglucemia). (14) El organismo humano dispone de mecanismos como adrenalina. se les denomina hormonas hiperglucemiantes ya que su labor es subir la glucosa en sangre. ya que estas hormonas se activan cuando los niveles de azúcar son bajos. esto se miden en miligramos de glucosa por decilitro de sangre.Capítulo 2: Glucemia. (14) Cuando los niveles de azúcar están por encima de lo normal. usualmente los valores rondas entre 75-100 mg/dl en ayunas. por eso se considera que es una hormona hipoglucemiante. glucagón y lo glucocorticoides todas hormonas que entran en funcionamiento cuando los niveles de azúcar dajan (hipoglucemia). - Glucemia: Cuando se menciona el término glucemia se refiere a los índices de glucosa en sangre. los cuales funcionan al estimular la secreción de glucosa por medio de la utilización de proteínas del músculo y grasa almacenada en el tejido adiposo. - (14) Glucosa: La glucosa es el combustible energético para casi todos los tejidos y por consiguiente para todo el organismo humano. y menos de 200 mg-dl luego de la ingesta de alimentos. la insulina es la encargada de mantenerlo de forma normal por medio de entrada de glucosa para poder almacenarla en músculos y tejido adiposo. (14) . todo se realiza en el hígado y en el músculo ya que estimula la formación de grasa.

la forma de cocinado es decir con que se prepara como el tipo de aceites que se utilicen y acompañamientos.- Factores que influyen en los niveles de glucemia: Esto se debe al tipo y cantidad de hidratos de carbono que se consume por medio de alimentos. Los alimentos ingeridos en la misma comida: las grasas y las proteínas tienden a retrasar el vaciamiento gástrico. permitiendo una rápida digestión y por consiguiente un aumento del índice de glucemia. Contenido de fibra: los productos integrales tienden a tener menor índice de glucemia en comparación de productos refinados. (14) . (14) Luego de haber consumido normalmente los niveles de glucosa son alterados luego de 2-3 horas. El cocinado: la cocción prologan en algunos alimentos el rompimiento del almidón en moléculas diminutas. Tamaño de las partículas: cuanto menor sea el tamaño de partículas. (14) 3. pero como se mencionó antes los alimentos pueden influenciar en los niveles de glucemia que son: 1. (14) 4. (14) 2. por lo que disminuye el índice de glucemia. mayor será el índice de glucemia.

inhibe la secreción ácido gástrico y en el hipotálamo actúa al producir sensación de saciedad y reducir el consumo alimentaria. los transportadores de glucosa que se utilizan son los transportadores (SGLT) asociados a sodio. inhibe la segregación del glucagón. en ayunas. reduce la glucosa plasmática post-prandial y. Los (GLUT) se pueden encontrar en las células que componen el organismo y estos se encargan mover de un lugar a otro la glucosa. Además de ellos varios estudios han demostrado que la GLP-1 inhibe la apoptosis de las . específicamente en la membrana plasmática es donde ocurre uno de los pasos más importantes para el transporte de ella ya que la glucosa tiene un rol crucial para el funcionamiento metabólico de la célula. excepto en caso hipoglucemia (bajo nivel de glucosa en sangre). (GLUT) que son los facilitadores de transporte celular de la glucosa. El viaje de la glucosa a través de las células de nuestro organismo se realiza gracias a dos tipos de transportadores importantísimos ya que la glucosa por si sola no podrá ingresar a la celular.Capitulo 3: Mecanismo de acción - En incretinas y transportadores de glucosa: Transportadores de glucosa: El transporte de glucosa es muy importante ya que a través de la célula. estimula la secreción de insulina en caso de hiperglucemia (aumento de la cantidad de glucosa en sangre). Incretinas en contribución sobre el aprovechamiento de la glucosa: La GLP-1 provoca un mejoramiento en la sensibilidad a la glucosa en células alfa y beta. Los (SGLT) estos se encuentran mayormente en epitelios ya que estos son los encargados de la absorción y reabsorción de los nutrientes necesarios específicamente los epitelios tubulares renales y epitelios de intestino delgado. disminuye la hemoglobina glucosilada (HbA1c) retarda el vaciado gástrico.

pero no solo sirve para el transporte de glucosa. Los primeros se expresan principalmente en epitelios que se encargan de absorber y reabsorber nutrientes. tanto cardíacas como cerebrales. es un proceso básico para el metabolismo energético y en consecuencia. (14. (15) En tanto. lo que devendría una secreción excesiva de insulina. (13) Como se ha mencionando la glucosa es el monosacárido más importante de la naturaleza. el transporte de este azúcar al medio interior de la célula. Hoy se sabe que cuando la GLP-1 interactúa con su receptor en la célula beta. con el aumento de la proliferación de estas y la inducción de sus neogénesis a partir de células precursoras. el GLP-1 también es caracterizada como una molécula de supervivencia por sus acciones cito-protectoras. para los procesos que sustentan la vida. 20) El transporte de la glucosa en el interior de la membrana celular. así como una desactivación de los fenómenos de apoptosis por razón de la inhibición de caspasas y otras formas de señalización dentro de la célula.células beta. 19) Tanto el GIP y GLP-1 es dependiente de las concentraciones de glucosa en plasma de una forma directamente proporcional. lo cual causa la existencia de un mecanismo de seguridad contra la hipoglucemia. se lleva por medio de las proteínas de membrana: (SGLT) y las (GLUT). mayor efecto insulinotrópico de las incretinas. de manera que resulta muy poco probable que en presencia de concentraciones bajas o normales de glucosa en plasma. (16. provoca una serie de manera de señalización pos-receptorial y se causa la activación de los fenómenos de proliferación y neo génesis. es decir. siendo unos minutos por la acción de la enzima DPP-4 (dipeptidil peptidasa 4) y dando lugar a péptidos inactivos que no tiene efectos biológicos conocidos. pues le otorga energía a las células para su organismo. Tanto la GLP-1 y GIP tienen una vida media muy corta. 17. (14. se liberes grandes cantidades de incretinas. a mayor glucemia. 18. 21) .

Igualmente todos parecen estar glicosilados en alguna de sus asas extracelulares. (14. 23) En el epitelio intestinal y epitelio de los túbulos contorneados proximal y distal existen sistemas de co-transporte de glucosa acoplados a Na+ que permiten la absorción rápida de esta molécula desde el íleo hacia el sistema portal y además de la reabsorción de la glucosa filtrada en el glomérulo nuevamente al torrente circulatorio. Estas biomoléculas pertenecen a un grupo de transportadores constituida por 2 familias de proteínas: la familia de los Glut´s (del inglés Glucose Transporters) y el de los co-transportadores de Na (sodio) y glucosa. (22. 22) Según los datos obtenidos de la secuencia de aminoácidos por medio de librerías de cADN todos poseen una estructura básica similar: 12 (Gluts) o 14 (SGLT) dominios tras membrana. del cual se conocen 6 isoformas (SGTL1-6) que aprovechan el transporte del Na+ a favor de su gradiente de concentración para generar una corriente electroquímica que produce los cambios conformacionales necesarios para la traslocación de la glucosa a través de la membrana plasmática. Permiten un transporte de la glucosa muy regulado al expresarse de forma diferencial en los tejidos y al depender de varios estímulos . Este sistema se denomina SGLT (Sodium/Glucose Transporters). Estas moléculas no pueden difundirse directamente a través de las membranas celulares por lo que necesitan proteínas transportadoras especializadas para ingresar a las células. (6) Los transportadores de la glucosa SGLT y GLUT contribuyen en el control hormonal del metabolismo al ser mediadores de la entrada. (20) El ingreso de la glucosa a las células se realiza mediante dos tipos de proteínas acarreadoras: los transportadores de glucosa asociados a sodio (SGLT) y los sistemas facilitadores del transporte de glucosa (GLUT).Además otras hexosas como la galactosa y fructosa tienen funciones importantes en las células eucariotas. utilizando y almacenando glucosa.

su cinética. como por ejemplo. como la segregación de su expresión en los tejidos. degradación. Actualmente se ha investigado a profundidad varios aspectos de estos transportadores. los mecanismos de traslocación. el mecanismo de incorporación a las vesículas intracelulares.  Efectos en la conducta alimenticia (21. Sin embargo.humorales para regular su función. 25) Capítulo 4: Efecto fisiológico. internalización. nos permitirán diseñar estrategias terapéuticas más eficientes en el caso de su mal funcionamiento. en algunos casos. su papel fisiológico. 23. su especificidad al sustrato. los mecanismos mediante los cuales se regula su síntesis. aun se siguen descrubriendo diversos aspectos. . etc. El conocimiento a profundidad de estos sistemas de transporte y el de su regulación. 22.

neo-génicas y anti-apoptóicas en las neuronas. GLP-1 puede también ejercer efectos cardio-protectores bajo algunas condiciones. Además. que también produce distensión gástrica con la consecuente sensación de saciedad. Se ha propuesto que varias acciones las realiza de manera indirecta a través de la reducción del vaciamiento gástrico. en el hipotálamo y el núcleo solitario. (28)  Efectos en el metabolismo de la grasa . acciones que recientemente han sido demostradas en humanos.GLP-1 disminuye la ingesta calórica y promueve la saciedad en sujetos normales. El efecto antihipertensivo es atribuido a un incremento en la excreción de sal y agua dependiente de GLP-1. (27)  Efectos en sistema nervioso GLP-1 ejerce acciones proliferativas. La disolución continua de GLP-1 previene el desarrollo de hipertensión arterial. mejora el funcionamiento endotelial y disminuye el daño renal y cardiaco sensibles a la sal. (26)  Efectos en el sistema cardiovascular Muchas pruebas han demostrado su importancia en la estimulación del receptor para la función del corazón y mantenimiento normal de la estructura. se localizan receptores para GLP-1 por lo que una interactúan de forma directa con GIP con estos centros pudiera ser otro mecanismo participante. con sujetos con diabetes y obesidad. en ratas se ha observado que la administración de agonistas de GLP-1R se asocia a un incremento del aprendizaje. regiones consideradas trascendentes en la regulación del apetito y la saciedad. Además.

incluyendo un aumento en la incorporación de los ácidos grasos a triglicéridos inducida por insulina. En sujetos con diabetes tipo 2 las investigaciones iniciales resultaron contradictorios respecto a la respuesta secretora de GLP-1 luego al estímulo con una carga de glucosa oral.se demostró in vitro mostró que en presencia de GIP el porcentaje de osteoblastos sometidos a apoptosis disminuía significantemente. sugiriendo que en el adipocito GIP posee efectos lipogénicos semejantes a la insulina. impulsa la actividad de la lipasa de lipoproteínas y sobre la síntesis de ácidos grasos. La reducción del efecto incretínico en pacientes con diabetes tipo 2 dio lugar a una suposición de que defectos en la secreción y/o en la acción de GIP y GLP-1 pudieran tener un papel sobresaliente en la patogénesis de la diabetes tipo 2. GIP de manera significativa incrementa la re-esterificación.” (29)  Efectos en el hueso Utilizando ratones con knockout del receptor GIP (GIPr -/-) se observaron parámetros de formación ósea significativamente más bajos y un mayor número de osteoclastos en comparación con ratones sin knockout (GIPr +/+). De manera contraria. En los adipocitos. ratones transgénicos que presentan una sobreexpresión de los receptores de GIP demostraron un incremento importante de los marcadores de formación ósea y disminución de los de resorción.“Experimentos sugieren que GIP regula el metabolismo de las grasas en los adipocitos.  (30) Hormonas incretinas y diabetes. . Debido a que los ratones GIPr -/mostraron un aumento en la concentración de calcio plasmático luego de la ingesta de alimentos. se piensa que esta hormona pudiera promover el depósito óseo del calcio proveniente de la dieta. así como un incremento considerable en la masa ósea.45. estimula la lipólisis y atenúa la resolución lipolítica al isoproterenol. Estas cualidades fueron similares a las mostradas por insulina in vitro.

encontraron una disminución en respuesta de GLP-1. La probabilidad de que esta alteración en pacientes con diabetes tipo 2 demuestren un defecto temprano específico que colabora en el desarrollo de hiperglucemia o que formará parte de un deterioro del funcionamiento óptimo de la células β ha sido respondida favor de esta última. el retardo en el vaciamiento gástrico y el efecto sobre el apetito y la saciedad son parecidas en pacientes con y sin diabetes. la diferencia postprandial entre ambos grupos fue tan sólo de 5 pmol/L por lo cual se simboliza poco probable sea responsable del deterioro tan severo de la segregación postprandial de insulina normalmente observado en individuos con diabetes tipo 2. normalmente en su fase tardía. los estudios recientes no demuestran diferencias significativas en la segregación de GIP entre controles sanos y pacientes con diabetes tipo 2. Lo opuesto se ha demostrado en aquellos que han examinado el efecto insulinotrópico de GIP. principalmente dos horas luego de la ingesta de nutrientes en sujetos con diabetes respecto a sujetos sin diabetes. (31) .Recientes estudios realizados con mayor número de sujetos y utilizando ensayos de cálculos capaces de distinguir las formas intactas y las degradadas de GLP1. A diferencia de investigaciones que se realizaron en los años setentas y ochentas. en que la mayor parte de ellos han respondido a un severo deterioro secretor. El resto de las acciones más importantes de GLP-1 se encuentran conservados en sujetos con diabetes tipo 2: la supresión de la segregación de glucagón. No obstante.